JP2019203027A - パルボウイルスを用いたベバシズマブを併用するがん治療 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん治療の改善のための手段を提供する。【解決手段】（ａ）パルボウイルスと（ｂ）ベバシズマブとを含む医薬組成物、並びに、例えば固形腫瘍などのがんの治療のための該組成物の使用について開示する。【選択図】なし
Description
本発明は、（ａ）パルボウイルスＨ−１を（ｂ）ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））と組み合わせて含む医薬組成物、及び、例えば固形腫瘍などのがんの治療のための上記組合せの使用に関する。
がんは、世界で２番目に多い死亡原因である。男性の半分及び女性の３分の１が人生において何らかの種類のがんであると診断されるだろうと推定されている。さらには、がんは、主に加齢に伴う疾患であることから、世界のがんによる死亡者数は、高齢者の割合増加に起因して、２００７年から２０３０年までに約４５％増加（死亡者数は７９０万人から１１５０万人に増加）すると予測される（ＷＨＯ予測、２００８年）。がんはまた、最も費用のかかる疾患でもある。全米国立がん研究所による最新の推定値によれば、２００７年の米国におけるがんの全体的な経済コストは２２６８億ドルであり、より成功率の高い予防介入、早期発見、及びより効率的な治療が開発されない限り、この以前からの莫大な経済的負担がこれからの２０年の間にさらに増加すると予測されることが示されている。過去３０年にわたる米国及び欧州におけるがんの５年生存率のパーセンテージの増加によって実証される、多くの形態のがんの予防、発見、診断、及び治療における著しい進歩にもかかわらず、膵臓、肝臓、肺、脳などの幾つかの腫瘍型は、依然として効果的治療が非常に少なく、新しい治療法の選択肢の開発が求められる。正常細胞を保護しつつ、がん特異的な脆弱性を利用してがん細胞を死滅させる腫瘍溶解性ウイルスが、がんと闘うための有望なツールとして急成長している（非特許文献１及び２）。１２種類以上の異なる腫瘍溶解性ウイルスについて、さまざまな悪性病変に対して単独で又は他の抗がん剤と組み合わせて使用する、フェーズＩ〜ＩＩＩの臨床試験が、現在、行われている（非特許文献２）。それらの中でもとりわけ、腫瘍溶解性ラットパルボウイルスＨ−１ＰＶは、再発性の多形膠芽腫（ＧＢＭ）を有する患者におけるフェーズＩ／ＩＩａの臨床試験において、安全性及び有効性の最初の兆候について、現在、評価されている（非特許文献３）。
Ｈ−１ＰＶは、５．１ｋｂの長鎖の一本鎖ＤＮＡゲノムを含む、小さい（直径およそ２５ｎｍ）、非エンベロープの正２０面体の粒子である（非特許文献４）。Ｈ−１ＰＶのゲノム構造は、２つのプロモータ、すなわち、Ｐ４初期プロモータとＰ３８後期プロモータの制御下の２つの転写ユニットからなる。Ｐ４は、非構造（ＮＳ）タンパク質（ＮＳ１及びＮＳ２）をコードする遺伝子の発現を調節し、Ｐ３８は、カプシド（ＶＰ）タンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３）をコードする遺伝子の発現を調節する（非特許文献４）。ウイルスは、急速に分裂するがん細胞内で選択的に増殖する。この腫瘍選択性は、がん性細胞による、ウイルスのより良好な取り込みに基づくのではなく、むしろ、がん細胞が、ウイルスのＤＮＡ複製に必要とされるサイクリンＡ、Ｅ２Ｆ、又はＣＲＥＢ／ＡＴＦなどの因子を過剰発現するという事実に起因する。さらには、がん細胞は、ウイルス増殖に働く効率的な抗ウイルス免疫反応を開始する能力に欠陥があることが多い（非特許文献５）。ウイルスは、多数の細胞死経路を活性化することが知られている。細胞型及び増殖条件に応じて、Ｈ−１ＰＶはアポトーシス（非特許文献６〜９）、壊死（非特許文献１０）、又はカテプシンＢ依存性の細胞死（非特許文献１１）を誘発しうる。ウイルスは、ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド）のシスプラチンに対して耐性のがん細胞においてでさえも、また、Ｂｃｌ−２を過剰発現したときでさえ、腫瘍崩壊を誘発することができた（非特許文献１１）。後者の結果は、Ｂｃｌ−２がパルボウイルス細胞毒性の負の調節因子ではないことを示唆している。パルボウイルスを使用するがん治療及びその化学療法又はＨＤＡＣ阻害剤との組合せについて、最近、開示がなされている（特許文献１、２）。
主要な非構造タンパク質ＮＳ１は、ウイルスのＤＮＡ複製、ウイルス遺伝子発現及び細胞毒性の主要制御因子である。ＮＳ１の単独発現は、全ウイルスと同様に、活性酸素種の蓄積及びＤＮＡ損傷を介した、細胞周期停止、アポトーシス及び細胞溶解を誘発するのに十分である（非特許文献６）。その腫瘍崩壊活性の結果として、ウイルスが多くの動物モデルにおいて実証されるがん抑制特性を有することが示されており、これは、ＧＢＭに対する臨床試験の開始の基礎を築くものである（非特許文献３）。
固形腫瘍の増殖及び転移は、いずれも、血管新生依存性である（非特許文献１２〜１４）。例えば、直径２ｍｍ超に肥大する腫瘍は、それら自体の血液供給を獲得しなくてはならず、新しい毛細血管の成長を誘発することによって肥大することが分かる。これらの新しい血管が腫瘍内に埋め込まれると、それらは、腫瘍成長に必要な栄養素及び増殖因子、並びに、腫瘍細胞が循環血液中に入る手段を提供し、肝臓、肺又は骨などの遠位部位へ転移する（非特許文献１５）。担がん動物における薬剤として使用される場合、血管新生の天然阻害剤は、小さい腫瘍の成長を防止することができる（非特許文献１６）。実際、幾つかのプロトコルでは、このような阻害剤の適用により、治療の中止後でさえも、腫瘍の退縮及び休眠を生じる（非特許文献１７）。さらには、血管新生阻害剤をある特定の腫瘍に供給することによって、他の治療計画（例えば化学療法）に対する応答が増強されうる（例えば、非特許文献１８を参照）。
血管新生の阻害剤として臨床的に承認された候補薬剤の１つは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を認識し遮断するヒト化モノクローナル抗体である、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）−Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社）である。ＶＥＧＦは、新しい血管の成長（血管新生）を刺激する化学信号である。この化合物及びその調剤は、特許文献３に開示されている。
特許文献４は、腫瘍選択的な毒性ウイルスと、腫瘍血管形成を低減する又は腫瘍血管系に損傷を与える１つ以上の治療薬とを含む、併用療法に関する。
膠芽腫を治療するための最近の臨床フェーズＩＩＩ試験（「ＡＶＡｇｌｉｏ」試験、Ｒｏｃｈｅ社）では、ベバシズマブが、化学療法剤テモゾロミド及び放射線と併用して投与された。結果は、全生存に関しては期待できるものではなく、２０１３年の米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）の会合において、専門家は、第一選択治療の期待値を満たしていないと結論付けた。
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したがって、本発明の目的は、がん治療の改善のための手段を提供することである。
本発明によれば、これは、特許請求の範囲に定められた主題によって達成される。
本発明に至る研究では、例えばベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体が、がん細胞の死滅において、例えばＨ−１ＰＶなどのパルボウイルス又は関連する齧歯動物のパルボウイルスと相乗的に作用するかどうかが問われた。ベバシズマブの投与は、数人の患者において、相乗的な様式でパルボウイルスの腫瘍崩壊活性を増強することが示された。
本発明は、（ａ）パルボウイルスＨ−１を、（ｂ）ベバシズマブと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該医薬組成物中に、パルボウイルスＨ−１及びベバシズマブは、有効量で、かつ、薬学的に許容される担体と組み合わせて存在する。「薬学的に許容される」とは、有効成分の生物活性の有効性に干渉せず、また、投与される患者に対して毒性ではない、あらゆる担体を包含することが意図される。適切な医薬担体の例は当技術分野でよく知られており、リン酸緩衝生理食塩水、水、水中油型エマルションなどのエマルション、さまざまな種類の湿潤剤、滅菌溶液等が挙げられる。このような担体は、通常の方法で配合することができ、対象に有効量で投与することができる。
本明細書で用いられる用語「パルボウイルス」は、野生型又はそれらの改変された複製可能な誘導体、並びに、このようなウイルス又は誘導体に基づいた関連ウイルス又はベクターを含む。適切なパルボウイルス、誘導体等、並びに、該パルボウイルスの活発な産生に使用可能であり、かつ、治療に有用な細胞は、過度の実験労力なしに、本明細書の開示に基づき、当業者の技能の範囲内で容易に決定することができる。
「有効量」とは、疾患の経過及び重篤度に影響を与え、このような病態の低減又は緩和を生じるのに十分な有効成分の量のことを指す。これらの疾患又は障害を治療及び／又は予防するのに有用な「有効量」は、当業者に知られた方法を使用して決定されうる。
さらなる薬学的に受容可能な担体としては、ゲル、生体吸収性のマトリクス材料、治療薬を含む注入要素、又は任意の他の適切なビヒクル、供給又は分配の手段又は材料が挙げられうる。
化合物の投与は、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的、腫瘍内、又は皮内投与など、様々な方法によって達成されうる。投与経路は、当然ながら、治療の種類、及び医薬組成物に含まれる化合物の種類に応じて決まる。パルボウイルス及びベバシズマブの投与計画は、例えば、患者の寸法、体表面積、年齢、性別、特定のパルボウイルス、投与される特定の阻害剤等、投与の時間及び経路、腫瘍の種類及び特性、患者の全体的な健康、及び患者が受けている他の薬物療法を含む、患者のデータ、所見及び他の臨床因子に基づいて、主治医によって、当業者の技能の範囲内で容易に決定可能である。ベバシズマブに関しては、ここに参照することによって取り込まれる、添付文書及び患者のインフォメーションシートが参照される。
本発明に従ったベバシズマブと組み合わせたパルボウイルスが血液脳関門を通過する能力を有する感染性ウイルス粒子を含む場合には、治療は、ウイルスの静脈内注入によって行われうる、又は少なくとも開始されうる。しかしながら、好ましい投与経路は腫瘍内投与である。
長期間の静脈内処置は、ウイルスに対する中和抗体が形成される結果として、効果がなくなりやすいことから、初期計画の静脈内ウイルス投与後に、異なる投与モードを導入してもよく、又は、例えば、頭蓋内又は腫瘍内ウイルス投与などの異なる投与法を、パルボウイルス治療の全過程を通じて代替的に使用してもよい。
別の特定の投与法として、パルボウイルス（ウイルス、ベクター及び／又は細胞の薬剤）を、患者に移植された放出源から、患者に投与してもよい。例として、例えば、シリコーン又は他の生体適合性材料のカテーテルを、腫瘍摘除の間に又は別個の手順により患者に導入した小型の皮下リザーバ（Ｒｉｃｋｈａｍリザーバ）に接続して、さらなる外科的介入を行わずに、パルボウイルス組成物をさまざまな回数で局所的に注入することができる。パルボウイルス又は由来ベクターはまた、定位手術法により、又はニューロナビゲーションターゲッティング法により、腫瘍内に注入することもできる。
パルボウイルスの投与は、埋め込まれたカテーテルを通じて低流速で、適切なポンプ系、例えば、蠕動式輸液ポンプ又は対流増加送達（ＣＥＤ）ポンプを用いて、ウイルス粒子又はウイルス粒子を含む流体の持続注入によって実施することもできる。
パルボウイルス組成物のさらに別の投与方法は、パルボウイルスを所望のがん組織に分配するように構成及び配置された埋め込み物品によるものである。例えば、パルボウイルスＨ−１を含浸させたウエハを用いることができ、該ウエハは外科的腫瘍摘除の終わりに切除腔の端部に取り付けられる。複数のウエハをこのような治療的介入に用いることができる。パルボウイルスＨ−１、又はＨ−１系ベクターを活発に産生する細胞を、腫瘍摘除後に腫瘍又は腫瘍腔内に注入することができる。
化合物の組合せを用いた治療は、特に（しかし排他的ではないが）、脳腫瘍、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんなどのがんの治療処置に有用であり、前記疾患の予後を大幅に改善することができる。それはまた、安全性を増加させ、かつ副作用を低減及び／又は回避するとともに、抗がん効果を維持又は高めさえする、より低い治療用量でのウイルス及び／又はベバシズマブの臨床使用も可能にする。パルボウイルスとベバシズマブとの強い相乗効果を考えると、例えば、以前に用いられた単一成分投与の半分又は３分の１などの低減された治療用量で、所望の治療効果が維持されることを予見することができる。用量の低減を考慮すると、（重篤な）副作用は低減又は回避さえも可能かもしれない。
パルボウイルス感染は、腫瘍細胞の死滅をもたらすが、正常細胞を損傷するものではなく、このような感染は、例えば、有害な神経学的副作用又は他の副作用のない、腫瘍特異的な療法を達成するために、例えばパルボウイルスＨ−１などの適切なパルボウイルス、若しくは、このようなウイルスに基づいた関連ウイルス又はベクターの脳内使用によって行われうる。
本発明はまた、がんの治療のための医薬組成物又は組合せの調製のための（ａ）パルボウイルスＨ−１及び（ｂ）ベバシズマブの使用にも関する。
（ａ）と（ｂ）の投与モードは、同時であっても連続的であってもよく、好ましくは、（ａ）と（ｂ）は連続的に（又は別々に）投与される。これは、（ａ）と（ｂ）が、一緒に、若しくは、同時に又はある特定の時間差を伴って投与される分離した実体として（例えば別々の容器で）、摂取するための単位剤形で提供されうることを意味する。この時間差は、１時間〜１週間、好ましくは１２時間〜３日間でありうる。さらには、ベバシズマブとは別の投与経路でパルボウイルスを投与することも可能である。この点に関して、パルボウイルス又はベバシズマブの一方を腫瘍内に、他方を全身的に又は経口的に投与することが有益でありうる。特に好ましい実施形態では、パルボウイルスは腫瘍内に投与され、ベバシズマブは静脈内に投与される。好ましくは、パルボウイルスとベバシズマブは、別々の化合物として投与される。２種類の薬剤を用いた併用治療もまた可能である。
本発明の１つの好ましい実施形態では、薬剤の組合せが固形腫瘍及びその転移の治療に用いられる。例としては、脳腫瘍、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんがある。好ましい実施形態では、これらの腫瘍は、パルボウイルス毒性に対して耐性である。さらに好ましい実施形態では、治療されるこれらの腫瘍は、再発性の腫瘍である。本発明の医薬組成物の特定の利点は、発がん性幹細胞であっても首尾よく治療可能であることである。これは、腫瘍の再発及び転移形成の回避に関して、プラスの効果を有する。
本発明によれば、組成物のパルボウイルスは、パルボウイルスＨ−１（Ｈ−１ＰＶ）である。
本発明に従った薬剤の組合せによって治療可能な患者には、ヒト並びに非ヒト動物が含まれる。後者の例としては、限定はしないが、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコなどの動物が挙げられる。
本発明はさらに、第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含むキットに関し、ここで、第１の容器は少なくとも単回用量のパルボウイルスＨ−１を含む医薬組成物を含み、第２の容器は少なくとも単回用量のベバシズマブを含む医薬組成物を含み、添付文書は、医薬組成物を使用したがんを有する個体の治療のための指示書を含む。
本発明において、パルボウイルスＨ−１ＰＶとベバシズマブとの併用が、がん、特に神経膠腫及び膵がんに対する有効なアプローチでありうることが、初めて示された。
脳腫瘍の治療に関しては、他の腫瘍溶解性ウイルスとは異なり、Ｈ−１ＰＶは血液脳関門を通過し、脳内腫瘍を感染させることが示された。これは、開頭の必要のない、連続的な静脈内投与による初期の局所療法、又は、間隔をあけた再治療を促進する機会を提供する。
概して、パルボウイルスＨ−１ＰＶは、腫瘍関連抗原の放出及びそれに続く免疫刺激に基づいて、抗がんワクチンの効果を惹起すると考えられている。これは、初期の腫瘍崩壊に加えて、潜在的に、疾患の再発予防における長期効果を生じうる。この効果は、抗ＶＥＧＦ抗体であり、抗血管形成剤として作用するベバシズマブを使用することによって、増強される。言い換えれば、ベバシズマブは、腫瘍の周囲への新しい血管の形成を低減又は正常化するとともに、ＶＥＧＦの免疫抑制効果も低減する。この効果の組合せは、特にパルボウイルスを用いた前治療の後に、腫瘍を免疫系に対してより感受性にする。患者事例は、この併用療法により、これらの患者が進行性の再発性ＧＢＭを患っている場合でさえも、疾患の緩和又は安定のいずれかが生じることを示している。
下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。
実施例１
ベバシズマブは相乗的な様式でＨ−１ＰＶの腫瘍崩壊活性を増強する
再発性の悪性神経膠腫を患う１８名の患者における臨床フェーズＩ／ＩＩａの試験を開始した。この試験は、パルボウイルスＨ−１の安全性、生体内分布、最大耐量、及び抗腫瘍活性の兆候を調べることを目的とする。前臨床データによれば、パルボウイルスは、腫瘍内へのウイルス投与のみならず、静脈内治療も含む。
ベバシズマブは相乗的な様式でＨ−１ＰＶの腫瘍崩壊活性を増強する
再発性の悪性神経膠腫を患う１８名の患者における臨床フェーズＩ／ＩＩａの試験を開始した。この試験は、パルボウイルスＨ−１の安全性、生体内分布、最大耐量、及び抗腫瘍活性の兆候を調べることを目的とする。前臨床データによれば、パルボウイルスは、腫瘍内へのウイルス投与のみならず、静脈内治療も含む。
１２名（第Ｉ群）及び６名（第ＩＩ群）の患者の２つの群において、パルボウイルスＨ−１（ＧＭＰグレードの調剤）の投与を行った。投与経路は、第１群と第２群で異なる（図１）。
各群内で投与モードは同一であるが、用量制限事象が観察されない場合には投与量を増加させる。第Ｉ群では、パルボウイルスＨ−１（「治験薬」；ＩＭＰとも呼ばれる）を４つの用量レベルで投与し、第ＩＩ群では２つの用量レベルで投与した（表１）。
第１群では、患者は、１日目に、腫瘍組織内への画像誘導注入によって、ＩＭＰを投与された。この日に、患者は、予定される全投与量の５０％の量を注入される。９日間の観察期間の後、１０日目に腫瘍を切除した。腫瘍の摘除後、投与量の残りの半分を、切除腔の壁内に直接注入によって投与した。開腹術の間のこの注入により、ＩＭＰの投与を完了し、追加的なウイルス投与は行わなかった。
第２群では、ＩＭＰの最初の投与を静脈内経路で行った。対象は、１日目から５日目の５回の注入によって、予定される全投与量の５０％の量を投与され、各注入は、総投与量の１０％の量を含んでいた。５日目の最後の注入後、９日目まで観察期間をおき、１０日目に第１群と同じく腫瘍切除を行った。第１群と同様に、患者は、腫瘍の摘除後、腫瘍腔を取り囲む組織内への注入によって投与量の残りの半分を投与され、試験の過程で各個体へのさらなるウイルス注入は行われなかった。
６名の患者は、再発腫瘍の切除の間のコンパッショネート・ユース合意書に基づいて別のＨ−１ＰＶ注入を希望した：
・第Ｉ群、 レベル１（腫瘍内）：患者２名
・第Ｉ群、 レベル２（腫瘍内）：患者１名
・第Ｉ群、 レベル３（腫瘍内）：患者１名
・第ＩＩ群、レベル３（静脈内）：患者２名
・第Ｉ群、 レベル１（腫瘍内）：患者２名
・第Ｉ群、 レベル２（腫瘍内）：患者１名
・第Ｉ群、 レベル３（腫瘍内）：患者１名
・第ＩＩ群、レベル３（静脈内）：患者２名
腫瘍切除後、ウイルスを腫瘍腔の壁に再投与したが、すべての患者に、５ｘ１０８ＰＦＵの同じ用量のウイルスが投与された。
２０１３年に開始されたコンパッショネート・ユースプログラムの一環として、これらの患者は、腫瘍再発の切除後に、ベバシズマブを用いた治療を受けた。
以下の生存データのまとめ（表２）は、６名の患者のうちの５名において、今までのところ、２回目のウイルス注入と２回目の再発又は死亡との間の期間（ＰＦＳ２）が、１回目のウイルス注入と１回目の再発との間の期間（ＰＦＳ１）よりも長かったという、興味深い結果を示している。これは、多形膠芽腫にとって典型的ではなく、非常に驚くべき結果である。
ＤＧ：用量群（レベル）、Ｔｕ：腫瘍サイズ、Ｓ：外科手術、ｔ：全切除、ｓｔ：部分切除、ｍ：月、ＯＳ：全生存（月）、ＰＦＳ：無増悪生存（月）、ＰＦＳ１：ウイルス療法開始、１回目のウイルス注入−再発、ＰＦＳ２：コンパッショネート・ユース開始、２回目のウイルス注入−再発又は死亡
２０１５年の治療計画（すべての処置は１．２Ｅ９ ｐｆｕの単回投与のＩＭＰ）は以下の通りであった：
患者５−１３：２０１５年９月２日、静脈内処置；２０１５年９月３日、腫瘍周囲処置
患者５−１４：２０１５年８月３１日、静脈内処置；２０１５年９月１日、経動脈内処置
患者５−１３：２０１５年９月２日、静脈内処置；２０１５年９月３日、腫瘍周囲処置
患者５−１４：２０１５年８月３１日、静脈内処置；２０１５年９月１日、経動脈内処置
ウイルス投与の１〜２週間後、患者に、添付文書に従った投与計画でＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）を再投与した。
患者の新たな再評価は以下の結果を示した：
患者１−０１：不変
患者１−０３：不変
患者２−０４：ＯＳ ４０．９カ月；患者死亡；ＰＦＳ２ ２４．２カ月
患者３−０８：不変
患者５−１３：ＯＳ ２１．３カ月；患者死亡；ＰＦＳ２ １４カ月
患者５−１４：ＯＳ ２４．１カ月；ＰＦＳ２ １８．４カ月；患者存命中。
患者１−０１：不変
患者１−０３：不変
患者２−０４：ＯＳ ４０．９カ月；患者死亡；ＰＦＳ２ ２４．２カ月
患者３−０８：不変
患者５−１３：ＯＳ ２１．３カ月；患者死亡；ＰＦＳ２ １４カ月
患者５−１４：ＯＳ ２４．１カ月；ＰＦＳ２ １８．４カ月；患者存命中。
上記表２では、最初の４名の患者（１−０１、１−０３、２−０４、３−０８）は腫瘍内処置群（第Ｉ群）に由来し、最後の２名の患者（５−１３及び５−１４）は静脈内処置群（第ＩＩ群）に由来する。
４名の患者は、Ｈ−１ＰＶ注入の反復とそれに続くベバシズマブを用いた治療の組合せに対し、きわめて好ましい応答を示した。４名の患者のうちの２名［２−０４及び５−１４］は疾患の緩和又は安定に入った。これらのデータは、Ｈ−１ＰＶ注入の反復による免疫刺激の可能性を示唆しており、ベバシズマブの効果を高める可能性がある。
２名の患者２−０４及び５−１３について、治療プロトコル及びＭＲＩスキャン画像を図２及び３に示す。
患者２−０４のＥｌｉＳｐｏｔデータを図４に示す。ウイルス特異的なＮＳ１ペプチド（Ｐｏｌｌ３；パルボＮＳ）に対するＣＴＬ応答が６２５日目に現れるとは、非常に驚くべきことである。
他の実施形態
１．（ａ）パルボウイルスを（ｂ）ベバシズマブと組み合わせて含む医薬組成物であって、前記パルボウイルスが、Ｈ−１（Ｈ−１ＰＶ）である、医薬組成物。
２．（ａ）前記パルボウイルスと（ｂ）ベバシズマブとを含み、前記パルボウイルスが腫瘍内又は静脈内投与用に配合され、前記ベバシズマブが静脈内投与用に配合されることを特徴とする、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．がんの治療方法における使用のための実施形態１又は２に記載の医薬組成物。
４．前記パルボウイルス及びベバシズマブが連続的に投与されることを特徴とする、実施形態３に記載の使用のための医薬組成物。
５．前記使用が、固形腫瘍及び／又は発がん性幹細胞の治療のためであることを特徴とする、
６．前記使用が、パルボウイルス細胞毒性に対して耐性の腫瘍の治療のためであることを特徴とする、実施形態３〜５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
７．前記腫瘍が、脳腫瘍、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんであることを特徴とする、実施形態３〜６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
８．前記使用が、神経膠腫又は再発性の多形膠芽腫の治療のためであることを特徴とする、実施形態３〜７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
９．前記パルボウイルス及び／又は前記ベバシズマブが、腫瘍内投与又は静脈内投与によって投与されることを特徴とする、実施形態３〜８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
１０．第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、少なくとも単回用量の、パルボウイルスＨ−１を含む医薬組成物を含み、前記第２の容器が、少なくとも単回用量の、ベバシズマブを含む医薬組成物を含み、前記添付文書が、前記医薬組成物を使用したがんを有する個体の治療のための指示書を含むことを特徴とする、キット。
１１．前記がんが、脳腫瘍、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんであることを特徴とする、実施形態１０に記載のキット。
１２．前記脳腫瘍が、神経膠腫又は再発性の多形膠芽腫であることを特徴とする、実施形態１１に記載のキット。
１．（ａ）パルボウイルスを（ｂ）ベバシズマブと組み合わせて含む医薬組成物であって、前記パルボウイルスが、Ｈ−１（Ｈ−１ＰＶ）である、医薬組成物。
２．（ａ）前記パルボウイルスと（ｂ）ベバシズマブとを含み、前記パルボウイルスが腫瘍内又は静脈内投与用に配合され、前記ベバシズマブが静脈内投与用に配合されることを特徴とする、実施形態１に記載の医薬組成物。
３．がんの治療方法における使用のための実施形態１又は２に記載の医薬組成物。
４．前記パルボウイルス及びベバシズマブが連続的に投与されることを特徴とする、実施形態３に記載の使用のための医薬組成物。
５．前記使用が、固形腫瘍及び／又は発がん性幹細胞の治療のためであることを特徴とする、
６．前記使用が、パルボウイルス細胞毒性に対して耐性の腫瘍の治療のためであることを特徴とする、実施形態３〜５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
７．前記腫瘍が、脳腫瘍、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんであることを特徴とする、実施形態３〜６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
８．前記使用が、神経膠腫又は再発性の多形膠芽腫の治療のためであることを特徴とする、実施形態３〜７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
９．前記パルボウイルス及び／又は前記ベバシズマブが、腫瘍内投与又は静脈内投与によって投与されることを特徴とする、実施形態３〜８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
１０．第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、少なくとも単回用量の、パルボウイルスＨ−１を含む医薬組成物を含み、前記第２の容器が、少なくとも単回用量の、ベバシズマブを含む医薬組成物を含み、前記添付文書が、前記医薬組成物を使用したがんを有する個体の治療のための指示書を含むことを特徴とする、キット。
１１．前記がんが、脳腫瘍、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんであることを特徴とする、実施形態１０に記載のキット。
１２．前記脳腫瘍が、神経膠腫又は再発性の多形膠芽腫であることを特徴とする、実施形態１１に記載のキット。
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Claims (5)
- （ａ）パルボウイルス、及び（ｂ）ベバシズマブを含む、腫瘍の治療に使用するための組合せ医薬であって、前記パルボウイルスがＨ−１（Ｈ−１ＰＶ）であり、前記腫瘍が、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんである、組合せ医薬。
- 前記パルボウイルスが腫瘍内又は静脈内投与用に配合され、かつ前記ベバシズマブが静脈内投与用に配合されている、請求項１に記載の組合せ医薬。
- 前記パルボウイルス及びベバシズマブが連続的に投与される、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
- 前記パルボウイルス、ベバシズマブ又はその両方が、腫瘍内投与又は静脈内投与によって投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
- 第１の容器、第２の容器、及び添付文書を含む、腫瘍の治療に使用するためのキットであって、前記第１の容器が、少なくとも単回用量の、パルボウイルスＨ−１を含む医薬組成物を含み、前記第２の容器が、少なくとも単回用量の、ベバシズマブを含む医薬組成物を含み、前記添付文書が、前記医薬組成物を使用して腫瘍を有する個体を治療するための指示書を含み、前記腫瘍が、膵がん、子宮頚がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん又は結腸がんである、キット。
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