JP2019187692A - Hydrogel and manufacturing method therefor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医療分野に特に適したハイドロゲルに関する。 The present invention relates to a hydrogel particularly suitable for the medical field.
ハイドロゲルの用途の一つとして、手術時の生体組織吻合部から体液や空気が漏れるのを防ぐシーラントがある。シーラントは生体に対して用いることから、安全性が重要である。また、伸び縮みや曲がりといった動きのある生体組織の吻合部を、漏れなく被覆する必要があることから、塗布後に迅速にゲル化すること、および組織の動きに追従して剥がれないための柔軟性と粘着性も重要である。 One of the uses of hydrogel is a sealant that prevents body fluid and air from leaking from a living tissue anastomosis during surgery. Since sealants are used for living organisms, safety is important. In addition, it is necessary to cover the anastomosis part of living tissue with movement such as expansion and contraction and bending without leakage, so it is possible to gel quickly after application and flexibility to not peel off following the movement of the tissue And stickiness is also important.
シーラントとしては、ゼラチン／グルタルアルデヒドからなるハイドロゲルが知られているが、グルタルアルデヒドに毒性があること、また、動物由来であるゼラチンによる感染リスクが排除できないことが問題である。 As a sealant, a hydrogel composed of gelatin / glutaraldehyde is known. However, there are problems that glutaraldehyde is toxic and that the risk of infection by animal-derived gelatin cannot be excluded.
一方、非特許文献１には、ポリエチレンイミンと末端アルデヒド化ブロックポリマーミセルからなるハイドロゲルが記載されている。合成系化合物のため感染の心配はないが、ポリエチレンイミンに毒性があることが問題である。 On the other hand, Non-Patent Document 1 describes a hydrogel composed of polyethyleneimine and terminal aldehyde-blocked polymer micelles. Although it is a synthetic compound, there is no worry of infection, but the problem is that polyethyleneimine is toxic.
また、非特許文献２には、末端アミノ化４分岐ポリエチレングリコール（末端アミノ化ペンタエリスリトールテトラキス（ポリエチレングリコール）エーテル）と末端活性エステル化４分岐ポリエチレングリコール（末端スクシンイミジルグルタレート化ペンタエリスリトールテトラキス（ポリエチレングリコール）エーテル）の組合せからなるハイドロゲルも知られている。合成系化合物で感染リスクがなく、毒性もない。しかしながら、柔軟性、粘着性といった、ハイドロゲルの力学的特性については、分子量と架橋点（反応点）密度しか変えることができないため、コントロールが困難である。 Non-Patent Document 2 discloses terminal aminated 4-branched polyethylene glycol (terminal aminated pentaerythritol tetrakis (polyethylene glycol) ether) and terminal active esterified 4-branched polyethylene glycol (terminal succinimidyl glutarated pentaerythritol tetrakis). Hydrogels comprising combinations of (polyethylene glycol) ethers are also known. Synthetic compounds with no risk of infection and no toxicity. However, the hydrogel's mechanical properties such as flexibility and adhesiveness are difficult to control because only the molecular weight and the crosslinking point (reaction point) density can be changed.
ハイドロゲルの力学的特性をコントロールする方法として、非特許文献３において、末端アシルヒドラジン化３分岐ポリエチレングリコールと、両末端アルデヒド化トリブロックポリマー（ポリエチレングリコール−ｂｌｏｃｋ−ポリプロピレングリコール−ｂｌｏｃｋ−ポリエチレングリコール）ミセルからなるハイドロゲルが記載されており、伸縮性と靭性が向上することが開示されている。しかし、前記トリブロックポリマーは周囲の温度や塩濃度によってミセルの形態を変化させるため、生体内に留置されるシーラントには適していない。 As a method for controlling the mechanical properties of hydrogel, in Non-Patent Document 3, terminal acyl hydrazine-modified tri-branched polyethylene glycol and both terminal aldehyde-modified triblock polymer (polyethylene glycol-block-polypropylene glycol-block-polyethylene glycol) micelles are used. It is disclosed that stretchability and toughness are improved. However, since the triblock polymer changes the micelle shape depending on the ambient temperature and salt concentration, it is not suitable for a sealant placed in a living body.
このように、合成系で感染リスクがなく、毒性のないポリマーで構成され、迅速にゲル化し、組織追従に必要な柔軟性と粘着性を持つハイドロゲルは開発されていない。 Thus, a hydrogel that is composed of a non-toxic polymer in a synthetic system, is composed of a non-toxic polymer, rapidly gels, and has the flexibility and adhesiveness necessary for tissue following has not been developed.
本発明の課題は、迅速にゲル化し、柔軟性と粘着性を持つハイドロゲルおよびその作製方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a hydrogel that rapidly gels and has flexibility and adhesiveness, and a method for producing the hydrogel.
種々検討したところ、末端官能基の異なる２種類の４分岐ポリエチレングリコールと、表面に官能基を持つブロックポリマーミセルを所定比で含むハイドロゲルが、ポリエチレングリコールの架橋構造中にポリマーミセルが組み込まれたゲル構造を迅速に形成し、柔軟性および粘着性を有することを見出し、本発明を完成した。 As a result of various studies, a hydrogel containing two types of 4-branched polyethylene glycol having different terminal functional groups and a block polymer micelle having a functional group on the surface in a predetermined ratio has been incorporated into the crosslinked structure of polyethylene glycol. It was found that the gel structure was rapidly formed and had flexibility and tackiness, and the present invention was completed.
即ち、本発明は、下記の［１］〜［７］を提供する。
［１］ 下記成分Ａ、成分Ｂおよび成分Ｃを含み、下記式（ｆ１）、式（ｆ２）および式（ｆ３）を満足することを特徴とする、ハイドロゲル。
成分Ａ：
式（１）
（式（１）中、
Ｘは１つのアミノ基または１つのチオール基を含む有機基を表し、
ｍは２５〜５００の整数を表す。）
で表されるポリエチレングリコール誘導体
成分Ｂ：式（２）
（式（２）中、
Ｙは１つの活性エステル基または１つのマレイミド基を含む有機基を表し、
ｎは２５〜５００の整数を表す。）
で表されるポリエチレングリコール誘導体
成分Ｃ：式（３）
Ｚ−ＰＥＧ−ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ ・・・（３）
（式（３）中、
Ｚは１つのアルデヒド基または１つのマレイミド基を含む有機基を表し、
ＰＥＧはポリエチレングリコール鎖を表し、
ｐｏｌｙｅｓｔｅｒは生分解性ポリエステルを表す。）
で表されるジブロックポリマーを含み、表面に少なくとも１つ以上の前記有機基Ｚを有するポリマーミセル
１．２ｍｍｏｌ／Ｌ≦（成分Ａのモル濃度）＋（成分Ｂのモル濃度）≦４．０ｍｍｏｌ／Ｌ ・・・（ｆ１）
１．０≦（成分Ａのモル濃度）÷（成分Ｂのモル濃度）≦４．０・・・（ｆ２）
０．１≦（成分Ｂのモル濃度）÷（成分Ｃのポリマーのモル濃度）≦０．７５・・・（ｆ３）
That is, the present invention provides the following [1] to [7].
[1] A hydrogel comprising the following component A, component B and component C and satisfying the following formula (f1), formula (f2) and formula (f3):
Component A:
Formula (1)
(In the formula (1),
X represents an organic group containing one amino group or one thiol group,
m represents an integer of 25 to 500. )
Polyethylene glycol derivative represented by
Component B: Formula (2)
(In the formula (2),
Y represents an organic group containing one active ester group or one maleimide group;
n represents an integer of 25 to 500. )
Polyethylene glycol derivative represented by
Component C: Formula (3)
Z-PEG-polyester (3)
(In formula (3),
Z represents an organic group containing one aldehyde group or one maleimide group;
PEG represents a polyethylene glycol chain,
Polyester represents a biodegradable polyester. )
A polymer micelle comprising a diblock polymer represented by the formula (1) and having at least one organic group Z on the surface
1.2 mmol / L ≦ (Molar concentration of component A) + (Molar concentration of component B) ≦ 4.0 mmol / L (f1)
1.0 ≦ (Molar concentration of component A) ÷ (Molar concentration of component B) ≦ 4.0 (f2)
0.1 ≦ (Molar concentration of component B) ÷ (Molar concentration of polymer of component C) ≦ 0.75 (f3)
［２］ 前記式（３）中、前記生分解性ポリエステルが、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸およびグリコール酸からなる群より選択される一種以上のモノマーの重合体からなることを特徴とする、［１］のハイドロゲル。 [2] In the formula (3), the biodegradable polyester is composed of a polymer of one or more monomers selected from the group consisting of D-lactic acid, L-lactic acid, and glycolic acid. 1] hydrogel.
［３］ 式（１）中、Ｘが、１つのアミノ基を含む有機基であり、式（２）中、Ｙが、１つの活性エステル基を含む有機基であり、式（３）中、Ｚが、１つのアルデヒド基を含む有機基であることを特徴とする、［１］または［２］のハイドロゲル。 [3] In formula (1), X is an organic group containing one amino group, in formula (2), Y is an organic group containing one active ester group, and in formula (3), The hydrogel according to [1] or [2], wherein Z is an organic group containing one aldehyde group.
［４］ 前記ポリマーミセルが、式（３）中、Ｚが１つのアルデヒド基を含む有機基である前記ジブロックポリマーのみからなることを特徴とする、［３］のハイドロゲル。 [4] The hydrogel according to [3], wherein the polymer micelle is composed of only the diblock polymer in which Z is an organic group containing one aldehyde group in the formula (3).
［５］ 式（１）中、ｍが５０〜３００の整数であり、式（２）中、ｎが５０〜３００の整数であることを特徴とする、［１］〜［４］のいずれか一つのハイドロゲル。 [5] Any one of [1] to [4], wherein m is an integer of 50 to 300 in formula (1), and n is an integer of 50 to 300 in formula (2). One hydrogel.
［６］ 式（３）中、前記ポリエチレングリコール鎖の分子量が２５００〜５０００、前記生分解性ポリエステルの分子量が２５００〜５０００であることを特徴とする、［１］〜［５］のいずれか一つのハイドロゲル。 [6] In the formula (3), the molecular weight of the polyethylene glycol chain is 2500 to 5000, and the molecular weight of the biodegradable polyester is 2500 to 5000. Any one of [1] to [5] Hydrogels.
［７］ ［１］〜［６］のいずれか一つのハイドロゲルを製造する方法であって、
前記成分Ａを含む調製液ａを作製する工程、
前記成分Ｂと成分Ｃを含む調製液ｂを作製する工程、および
前記調製液ａと前記調製液ｂを混合して塗布し、ゲルを形成する工程
を含む、ハイドロゲルの製造方法。
[7] A method for producing a hydrogel according to any one of [1] to [6],
Producing a preparation liquid a containing the component A;
A method for producing a hydrogel, comprising: a step of producing a preparation liquid b containing the component B and the component C; and a step of mixing and applying the preparation liquid a and the preparation liquid b to form a gel.
本発明のハイドロゲルは、毒性がなく感染リスクのないポリエチレングリコールおよびブロックポリマーから構成される。さらに、迅速にゲル化し、柔軟性と粘着性を示すため、外科シーラントとして適している。 The hydrogel of the present invention is composed of polyethylene glycol and a block polymer that are non-toxic and have no risk of infection. Furthermore, it is suitable as a surgical sealant because it gels rapidly and exhibits flexibility and tackiness.
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のハイドロゲルは、成分Ａ：前記式（１）で表されるポリエチレングリコール誘導体と、成分Ｂ：前記式（２）で表されるポリエチレングリコール誘導体と、成分Ｃ：前記式（３）で表されるジブロックポリマーを含み、表面に少なくとも１つ以上の有機基Ｚを有するポリマーミセルとを含む。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The hydrogel of the present invention comprises component A: a polyethylene glycol derivative represented by the formula (1), component B: a polyethylene glycol derivative represented by the formula (2), and component C: the formula (3). And a polymer micelle having at least one organic group Z on the surface.
式（１）で表されるポリエチレングリコール誘導体において、Ｘは、１つのアミノ基または１つのチオール基を含む有機基を表す。前記式（１）中、１つのアミノ基を含む有機基としては、成分Ｂの活性エステル基、成分Ｃのアルデヒド基と反応すれば問題ないが、例えば下記式（４）で表される基が挙げられる。
−Ｏ−（ＣＨ２）ａ１−ＮＨ２ ・・・（４）
In the polyethylene glycol derivative represented by the formula (1), X represents an organic group containing one amino group or one thiol group. In the formula (1), as the organic group containing one amino group, there is no problem if it reacts with the active ester group of component B and the aldehyde group of component C. For example, a group represented by the following formula (4) is Can be mentioned.
—O— (CH 2 ) a1 —NH 2 (4)
式（４）中、ａ１は２〜６の整数を表し、化合物の入手のし易さからａ１は２または３が好ましい。 In formula (4), a1 represents an integer of 2 to 6, and a1 is preferably 2 or 3 from the viewpoint of availability of the compound.
式（１）中、１つのチオール基を含む有機基としては、成分Ｂのマレイミド基、成分Ｃのマレイミド基と反応すれば問題ないが、例えば下記式（５）で表される基が挙げられる。
−Ｏ−（ＣＨ２）ａ２−ＳＨ ・・・（５）
式（５）中、ａ２は２〜６の整数を表し、化合物の入手のし易さからａ２は２または３が好ましい。
In the formula (1), the organic group containing one thiol group is not problematic as long as it reacts with the maleimide group of the component B and the maleimide group of the component C, but examples thereof include a group represented by the following formula (5). .
-O- (CH 2) a2 -SH ··· (5)
In formula (5), a2 represents an integer of 2 to 6, and a2 is preferably 2 or 3 from the viewpoint of availability of the compound.
式（１）中、ｍは２５〜５００の整数を表し、好ましくは５０〜３００、より好ましくは１００〜２５０である。ｍが２５より小さい場合、架橋点（反応点）間の距離が短くなるために、形成されるハイドロゲルの柔軟性が低下し、ｍが５００を超える場合、ポリエチレングリコール鎖が架橋反応の立体的な障害となるため、ハイドロゲルが形成されない恐れがある。 In formula (1), m represents an integer of 25 to 500, preferably 50 to 300, and more preferably 100 to 250. When m is smaller than 25, the distance between the cross-linking points (reaction points) becomes short, so the flexibility of the formed hydrogel is reduced. When m exceeds 500, the polyethylene glycol chain is three-dimensional in the cross-linking reaction. There is a risk that the hydrogel may not be formed.
式（１）で表されるポリエチレングリコール誘導体の分子量は４５００〜９００００、好ましくは９０００〜５４０００、より好ましくは１８０００〜４５０００である。 The molecular weight of the polyethylene glycol derivative represented by the formula (1) is 4500 to 90000, preferably 9000 to 54000, and more preferably 18000 to 45000.
式（２）で表されるポリエチレングリコール誘導体において、Ｙは１つの活性エステル基または１つのマレイミド基を含む有機基を表す。本発明の活性エステル基とは、成分Ａのアミノ基やチオール基等の求核性基と反応する基であれば問題ないが、前記式（２）中、１つの活性エステル基としては、例えば下記式（６）で表される基が挙げられる。
−Ｏ−Ｗ−（ＣＨ２）ａ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１・・・（６）
In the polyethylene glycol derivative represented by the formula (2), Y represents an organic group containing one active ester group or one maleimide group. The active ester group of the present invention is not a problem as long as it is a group that reacts with a nucleophilic group such as an amino group or a thiol group of component A. In the formula (2), as one active ester group, for example, Examples include groups represented by the following formula (6).
—O—W— (CH 2 ) a 3 —C (═O) —R 1 (6)
式（６）中、Ｗは単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ａ３は２〜６の整数を表し、Ｒ１はフェニル基、３−ピリジル基、スクシンイミド基、２−ベンゾチアゾール基、または１−ベンゾトリアゾール基である。化合物の入手のし易さから、１つの活性エステル基を含む有機基としては、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−であることが好ましく、ａ３は２または３であることが好ましく、Ｒ１はスクシンイミド基であることが好ましい。 In formula (6), W is a single bond or —C (═O) —, a3 represents an integer of 2 to 6, and R 1 is a phenyl group, a 3-pyridyl group, a succinimide group, or a 2-benzothiazole group. Or a 1-benzotriazole group. From the viewpoint of easy availability of the compound, as the organic group containing one active ester group, W is preferably —C (═O) —, a3 is preferably 2 or 3, and R 1 is A succinimide group is preferred.
式（２）中、１つのマレイミド基を含む有機基としては、成分Ａのチオール基と反応すれば問題ないが、例えば下記式（７）で表される基が挙げられる。 In the formula (2), as the organic group containing one maleimide group, there is no problem as long as it reacts with the thiol group of the component A, but examples include a group represented by the following formula (7).
式（７）中、ａ４は２〜６の整数を表し、ａ５は２〜６の整数を表し、Ｒ２は水素原子またはメチル基を表す。化合物の入手のし易さから、１つのマレイミド基を含む有機基としては、ａ４が２または３であることが好ましく、ａ５が２または５であることが好ましく、Ｒ２が水素原子であることが好ましい。 Wherein (7), a4 represents an integer of 2 to 6, a5 represents an integer of 2 to 6, R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group. From easy availability of the compound, as the organic group containing one maleimide group, it preferably has a4 is 2 or 3, preferably a5 is 2 or 5, is R 2 is hydrogen atom Is preferred.
前記式（２）中、ｎは２５〜５００の整数を表し、好ましくは５０〜３００、より好ましくは１００〜２５０である。ｎが２５より小さい場合、架橋点（反応点）間の距離が短くなるために、形成されるハイドロゲルの柔軟性が低下し、ｎが５００を超える場合、ポリエチレングリコール鎖が架橋反応の立体的な障害となるため、ハイドロゲルが形成されない恐れがある。 In said Formula (2), n represents the integer of 25-500, Preferably it is 50-300, More preferably, it is 100-250. When n is smaller than 25, the distance between the cross-linking points (reaction points) is shortened, so that the flexibility of the formed hydrogel is reduced. When n exceeds 500, the polyethylene glycol chain is three-dimensional in the cross-linking reaction. There is a risk that the hydrogel may not be formed.
式（２）で表されるポリエチレングリコール誘導体の分子量は４５００〜９００００、好ましくは９０００〜５４０００、より好ましくは１８０００〜４５０００である。 The molecular weight of the polyethylene glycol derivative represented by the formula (2) is 4500 to 90000, preferably 9000 to 54000, and more preferably 18000 to 45000.
本発明の成分Ｃは、前記式（３）で表されるジブロックポリマーを含み、表面に少なくとも１つ以上のＺを有するポリマーミセルである。
前記式（３）で表されるジブロックポリマーにおいて、Ｚは１つのアルデヒド基または１つのマレイミド基を含む有機基を表す。
Component C of the present invention is a polymer micelle containing a diblock polymer represented by the formula (3) and having at least one Z on the surface.
In the diblock polymer represented by the formula (3), Z represents an organic group containing one aldehyde group or one maleimide group.
式（３）中、１つのアルデヒド基を含む有機基としては、成分Ａのアミノ基と反応すれば問題ないが、例えば下記式（８）で表される基が挙げられる。
−（ＣＨ２）ａ６−ＣＨＯ ・・・（８）
In formula (3), the organic group containing one aldehyde group is not problematic as long as it reacts with the amino group of component A, but examples thereof include a group represented by the following formula (8).
— (CH 2 ) a6 —CHO (8)
式（８）中、ａ６は２〜６の整数を表し、化合物の入手のし易さからａ６は２または３が好ましい。 In formula (8), a6 represents an integer of 2 to 6, and a6 is preferably 2 or 3 from the viewpoint of availability of the compound.
式（３）中、１つのマレイミド基を含む有機基としては、成分Ａのチオール基と反応すれば問題ないが、例えば下記式（９）で表される基が挙げられる。 In the formula (3), as the organic group containing one maleimide group, there is no problem if it reacts with the thiol group of Component A, but examples thereof include a group represented by the following formula (9).
式（９）中、ａ７は２〜６の整数を表し、ａ８は２〜６の整数を表し、Ｒ３は水素原子またはメチル基を表す。化合物の入手のし易さから、１つのマレイミド基を含む有機基としては、ａ７が２または３であることが好ましく、ａ８が２または５であることが好ましく、Ｒ３が水素原子であることが好ましい。 Wherein (9), a7 represents an integer of 2 to 6, a8 represents an integer of 2 to 6, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. From easy availability of the compound, as the organic group containing one maleimide group preferably has a7 is 2 or 3, preferably a8 is 2 or 5, R 3 is a hydrogen atom Is preferred.
式（３）で表されるジブロックポリマー中、ＰＥＧはポリエチレングリコール鎖を表す。ポリエチレングリコール鎖とは、エチレンオキシドの重合体からなる、オキシエチレン単位の結合体からなる重合体部分である。ポリエチレングリコール鎖の分子量はポリマーミセルが形成可能な範囲で特に制限はなく、通常１０００〜１００００であり、好ましくは２５００〜５０００である。ポリエチレングリコール鎖の分子量が１０００より小さい場合、安定なポリマーミセルが得られない恐れがあり、１００００を超える場合、ポリエチレングリコール鎖がポリマーミセル表面のＺの架橋反応の障害となるためにハイドロゲルが形成されない恐れがある。 In the diblock polymer represented by the formula (3), PEG represents a polyethylene glycol chain. The polyethylene glycol chain is a polymer portion composed of a combination of oxyethylene units composed of a polymer of ethylene oxide. The molecular weight of the polyethylene glycol chain is not particularly limited as long as polymer micelles can be formed, and is usually 1000 to 10,000, preferably 2500 to 5000. If the molecular weight of the polyethylene glycol chain is less than 1000, stable polymer micelles may not be obtained. If it exceeds 10,000, a hydrogel is formed because the polyethylene glycol chain hinders the crosslinking reaction of Z on the polymer micelle surface. There is a fear that it will not be.
式（３）中、ｐｏｌｙｅｓｔｅｒは、生体内で分解性を示す生分解性ポリエステルを表す。好ましくは、生分解性ポリエステルは、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、グリコール酸からなる群より選ばれた一種以上のモノマーの単独重合体または共重合体である。生分解性ポリエステルとしては、形成されるハイドロゲルの柔軟性や粘着性、分解性に応じて、上記の群より選択することができるが、ポリ（ＤＬ−乳酸）、および（ＤＬ−乳酸）とグリコール酸の共重合体が好ましい。 In formula (3), polyester represents a biodegradable polyester exhibiting degradability in vivo. Preferably, the biodegradable polyester is a homopolymer or copolymer of one or more monomers selected from the group consisting of D-lactic acid, L-lactic acid, and glycolic acid. The biodegradable polyester can be selected from the above group depending on the flexibility, tackiness, and degradability of the hydrogel to be formed. Poly (DL-lactic acid) and (DL-lactic acid) A copolymer of glycolic acid is preferred.
また、生分解性ポリエステルの分子量はポリマーミセルが形成可能な範囲で特に制限はなく、通常２０００〜２００００であり、好ましくは２５００〜５０００である。生分解性ポリエステルの分子量が２０００より小さい場合、あるいは２００００を超える場合は、安定なポリマーミセルが得られない恐れがある。 The molecular weight of the biodegradable polyester is not particularly limited as long as polymer micelles can be formed, and is usually 2000 to 20000, preferably 2500 to 5000. If the molecular weight of the biodegradable polyester is less than 2000 or exceeds 20000, stable polymer micelles may not be obtained.
式（３）で表されるジブロックポリマーは、好ましくは下記式（１０）や（１１）のポリマーである。 The diblock polymer represented by the formula (3) is preferably a polymer represented by the following formula (10) or (11).
式（１０）、（１１）中、Ｚは、式（８）の置換基または式（９）の置換基である。ｊは２０〜２５０の整数を表し、好ましくは５０〜１５０である。ｋは２５〜３００の整数を表し、好ましくは３５〜７０である。ｋ１およびｋ２はその和が２５〜３００、好ましくは３５〜７０となるそれぞれ１以上の整数の組合せを表す。 In formulas (10) and (11), Z is a substituent of formula (8) or a substituent of formula (9). j represents an integer of 20 to 250, preferably 50 to 150. k represents an integer of 25 to 300, preferably 35 to 70. k1 and k2 each represent a combination of 1 or more integers, the sum of which is 25 to 300, preferably 35 to 70.
式（３）で表されるジブロックポリマーの分子量は、ポリマーミセルが形成可能な範囲で特に制限はなく、通常２７００〜３５０００である。 The molecular weight of the diblock polymer represented by the formula (3) is not particularly limited as long as the polymer micelle can be formed, and is usually 2700 to 35000.
前記式（３）で表されるジブロックポリマーは、市販のジブロックポリマーを購入し使用できるほか、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２０１５， ６， ３６などに記載の公知の手法により合成して用いることができる。 As the diblock polymer represented by the formula (3), a commercially available diblock polymer can be purchased and used, or synthesized by a known method described in Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology, 2015, 6, 36, etc. Can do.
成分Ｃのポリマーミセルは、式（３）で表されるジブロックポリマーを含み、表面に少なくとも１つ以上の有機基Ｚを有するポリマーミセルである。成分Ｃのポリマーミセルは、式（３）で表されるジブロックポリマー中のＰｏｌｙｅｓｔｅｒがコア、ＰＥＧがシェルとなった会合体であり、さらに式（３）中の有機基Ｚがポリマーミセル表面に存在している。 The polymer micelle of component C is a polymer micelle containing a diblock polymer represented by the formula (3) and having at least one organic group Z on the surface. The polymer micelle of component C is an aggregate in which the polyester in the diblock polymer represented by formula (3) is the core and PEG is the shell, and the organic group Z in formula (3) is on the polymer micelle surface. Existing.
なお、成分（Ｃ）のポリマーミセルは、ポリマーミセルを形成可能な範囲で他のポリマーを含んでいてもよい。他のポリマーとしては例えば、式（３）中、Ｚがメチル基であるジブロックポリマーや生分解性ポリエステル等があげられる。成分（Ｃ）は、好ましくは前記式（３）で表されるジブロックポリマーのみからなるポリマーミセルである。
成分Ｃのポリマーミセルの粒子径は、動的光散乱法で測定される流体力学的直径が１０〜４０ｎｍであることが好ましい。
In addition, the polymer micelle of the component (C) may contain other polymers as long as the polymer micelle can be formed. Examples of other polymers include diblock polymers and biodegradable polyesters in which Z is a methyl group in formula (3). The component (C) is preferably a polymer micelle consisting only of the diblock polymer represented by the formula (3).
The particle diameter of the polymer micelle of component C is preferably 10 to 40 nm in hydrodynamic diameter measured by a dynamic light scattering method.
また成分Ｃのポリマーミセルの作製法については特に限定はなく、公知のエマルジョン法、薄膜水和法、透析法を用いることができる。また、ポリマーミセル作製時に薬剤を内包させることで、本発明のハイドロゲルに薬剤徐放機能を付与することもできる。 Moreover, there is no limitation in particular about the preparation method of the polymer micelle of the component C, A well-known emulsion method, the thin film hydration method, and the dialysis method can be used. Moreover, a drug sustained release function can be imparted to the hydrogel of the present invention by encapsulating the drug at the time of polymer micelle production.
好適な製法は、成分Ａの溶液である調製液ａを作製する工程と、成分Ｂと成分Ｃを含む調製液ｂを作製する工程と、調製液ａと調製液ｂを混合して塗布してハイドロゲルを形成する工程を有する。 A suitable production method includes a step of preparing preparation liquid a which is a solution of component A, a step of preparing preparation liquid b containing component B and component C, and mixing and applying preparation liquid a and preparation liquid b. A step of forming a hydrogel.
調製液ａは成分Ａを水性媒体（緩衝剤を含んでいてもよい水溶液、さらに、適用または塗布される組織および上記の反応の進行に悪影響を及ぼさない範囲で、水混和性の有機溶媒、例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を含んでいてもよい。）
中に溶解させて作製することができる。
Preparation liquid a contains component A in an aqueous medium (an aqueous solution that may contain a buffer, and a water-miscible organic solvent, for example, within a range that does not adversely affect the applied or applied tissue and the above-described reaction progress). , Ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
It can be prepared by dissolving in.
調製液ｂは成分Ｂと成分Ｃを水性媒体（緩衝剤を含んでいてもよい水溶液、さらに、適用または塗布される組織および上記の反応の進行に悪影響を及ぼさない範囲で、水混和性の有機溶媒、例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を含んでいてもよい。）中に可溶化（もしくは溶解した）または分散させた混合溶液である。 Preparation solution b contains component B and component C in an aqueous medium (an aqueous solution that may contain a buffer, and a water-miscible organic solution as long as it does not adversely affect the tissue to be applied or applied and the progress of the above reaction). It may contain a solvent such as ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.) A mixed solution solubilized (or dissolved) or dispersed in a solvent.
調製液ｂの作製方法としては、例えば、成分Ｂを水性媒体中に溶解させた調整液ｂＢと、成分Ｃを水性媒体中に分散させた調整液ｂＣを混合することで作製することができる。 As a manufacturing method for preparing solution b, for example, be prepared by mixing the adjusting liquid b B dissolved in an aqueous medium a component B, and adjusted solution b C obtained by dispersing component C in an aqueous medium it can.
更にこれらの調製液のいずれか一方または両方に、医薬注射剤を調製するときに常用される添加剤、単糖類、天然アミノ酸類、無機塩類、等を、本発明の目的に反しない限り、加えてもよい。さらに、適用する患部の組織に適する場合には、例えば、創傷治癒に有効な各種増殖因子（ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ−ＡＢ等）を含んでいてもよい。 Furthermore, additives, monosaccharides, natural amino acids, inorganic salts, etc. that are commonly used when preparing pharmaceutical injections are added to either or both of these preparation solutions unless they are contrary to the object of the present invention. May be. Furthermore, when suitable for the tissue of the affected part to be applied, for example, various growth factors (TGF-β, PDGF-AB, etc.) effective for wound healing may be included.
更にまた、本調整液ａと調整液ｂのｐＨは生体内で使用することから、５〜１０に調節するのがよい。 Furthermore, the pH of the adjustment liquid a and the adjustment liquid b is preferably adjusted to 5 to 10 because it is used in vivo.
本発明の調製液ａと調製液ｂを混合して塗布しハイドロゲルを形成する工程において、本発明のハイドロゲルは下記式（ｆ１）、（ｆ２）、（ｆ３）で表される条件を共に満たす。
１．２ｍｍｏｌ／Ｌ≦（成分Ａのモル濃度）＋（成分Ｂのモル濃度）≦４．０ｍｍｏｌ／Ｌ・・・（ｆ１）
１．０≦（成分Ａのモル濃度）÷（成分Ｂのモル濃度）≦４．０・・・（ｆ２）
０．１≦（成分Ｂのモル濃度）÷（成分Ｃのポリマーのモル濃度）≦０．７５ ・・・（ｆ３）
In the step of mixing and applying the preparation liquid a and the preparation liquid b of the present invention to form a hydrogel, the hydrogel of the present invention has both the conditions represented by the following formulas (f1), (f2), and (f3). Fulfill.
1.2 mmol / L ≦ (Molar concentration of component A) + (Molar concentration of component B) ≦ 4.0 mmol / L (f1)
1.0 ≦ (Molar concentration of component A) ÷ (Molar concentration of component B) ≦ 4.0 (f2)
0.1 ≦ (Molar concentration of component B) ÷ (Molar concentration of polymer of component C) ≦ 0.75 (f3)
（成分Ａのモル濃度）は、調製液ａ作製時に溶解させた前記式（１）で表されるポリエチレングリコール誘導体の仕込みｍｏｌ数と、調整液ａ、調整液ｂに使用した水性媒体の総容量より算出することができる。 (Molar concentration of component A) is the total number of mols of the polyethylene glycol derivative represented by the formula (1) dissolved during preparation of preparation liquid a, and the total volume of the aqueous medium used for adjustment liquid a and adjustment liquid b. Can be calculated.
また、（成分Ｂのモル濃度）は、調製液ｂＢ作製時に溶解させた前記式（２）で表されるポリエチレングリコール誘導体の仕込みｍｏｌ数と、調整液ａ、調整液ｂに使用した水性媒体の総容量より算出することができる。 (Molar concentration of component B) is the number of moles of the polyethylene glycol derivative represented by the formula (2) dissolved during preparation of preparation liquid b B , and the aqueous medium used for adjustment liquid a and adjustment liquid b. The total capacity can be calculated.
更に、（成分Ｃのポリマーのモル濃度）は、調製液ｂＣ作製時に溶解させた前記式（３）で表されるジブロックポリマーの仕込みｍｏｌ数と、調整液ａ、調整液ｂに使用した水性媒体の総容量より算出することができる。 Furthermore, (the molar concentration of the polymer of component C) was used for the preparation mol number of the diblock polymer represented by the formula (3) dissolved during preparation of the preparation liquid b C , the adjustment liquid a, and the adjustment liquid b. It can be calculated from the total volume of the aqueous medium.
式（ｆ１）において、「（成分Ａのモル濃度）＋（成分Ｂのモル濃度）」の値は、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ以上、４．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下であり、好ましくは１．５〜２．５ｍｍｏｌ／Ｌである。「（成分Ａのモル濃度）＋（成分Ｂのモル濃度）」の値が４．０ｍｍｏｌ／Ｌを超える場合、架橋構造を構成するポリマー鎖が多いため、得られるハイドロゲルの柔軟性が不足する恐れがある。「（成分Ａのモル濃度）＋（成分Ｂのモル濃度）」の値が１．２ｍｍｏｌ／Ｌ未満の場合、架橋構造を構成するためのポリマー鎖が足りず、ハイドロゲルが形成しない恐れがある。 In the formula (f1), the value of “(Molar concentration of component A) + (Molar concentration of component B)” is 1.2 mmol / L or more and 4.0 mmol / L or less, preferably 1.5-2. 0.5 mmol / L. When the value of “(Molar concentration of component A) + (Molar concentration of component B)” exceeds 4.0 mmol / L, the polymer structure constituting the crosslinked structure is large, and the resulting hydrogel lacks flexibility. There is a fear. When the value of “(Molar concentration of component A) + (Molar concentration of component B)” is less than 1.2 mmol / L, there is a fear that the polymer chain for forming the crosslinked structure is insufficient and the hydrogel is not formed. .
式（ｆ２）において、「（成分Ａのモル濃度）÷（成分Ｂのモル濃度）」の値は１．０以上、４．０以下であり、好ましくは１．５〜３．０である。「（成分Ａのモル濃度）÷（成分Ｂのモル濃度）」の値が４．０を超える場合、架橋反応のできない成分Ａが多量に残存し、ハイドロゲルが形成しない恐れがある。「（成分Ａのモル濃度）÷（成分Ｂのモル濃度）」の値が１．０未満の場合、成分Ｃと反応するための成分Ａが不足し、架橋構造にミセルが組み込まれず、ハイドロゲルの粘着性が不足する恐れがある。 In the formula (f2), the value of “(Molar concentration of component A) ÷ (Molar concentration of component B)” is 1.0 or more and 4.0 or less, preferably 1.5 to 3.0. When the value of “(Molar concentration of component A) ÷ (Molar concentration of component B)” exceeds 4.0, a large amount of component A that cannot undergo a crosslinking reaction may remain and hydrogel may not be formed. When the value of “(Molar concentration of component A) ÷ (Molar concentration of component B)” is less than 1.0, component A for reacting with component C is insufficient, micelles are not incorporated into the crosslinked structure, and the hydrogel There is a risk of lack of adhesiveness.
式（ｆ３）において、「（成分Ｂのモル濃度）÷（成分Ｃのポリマーのモル濃度）」の値は０．１以上、０．７５以下であり、好ましくは０．１１〜０．５である。「（成分Ｂのモル濃度）÷（成分Ｃのポリマーのモル濃度）」の値が０．１未満の場合、成分Ａと成分Ｂの反応による架橋構造が十分に形成されず、ハイドロゲルが形成しない恐れがある。「（成分Ｂのモル濃度）÷（成分Ｃのポリマーのモル濃度）」の値が０．７５を超える場合、架橋構造に導入されるポリマーミセルが少ないため、得られるハイドロゲルの粘着性が不足する恐れがある。 In the formula (f3), the value of “(Molar concentration of component B) ÷ (Molar concentration of polymer of component C)” is 0.1 or more and 0.75 or less, preferably 0.11 to 0.5. is there. When the value of “(Molar concentration of component B) ÷ (Molar concentration of polymer of component C)” is less than 0.1, a crosslinked structure due to the reaction of component A and component B is not sufficiently formed, and a hydrogel is formed. There is a fear of not. When the value of “(Molar concentration of Component B) ÷ (Molar concentration of Polymer of Component C)” exceeds 0.75, the resulting hydrogel has insufficient adhesiveness because there are few polymer micelles introduced into the crosslinked structure. There is a fear.
また、各成分のモル濃度は、上記式（ｆ１）、（ｆ２）、（ｆ３）を共に満たし、且つハイドロゲルを形成可能な範囲で適宜選択できるが、通常（成分Ａのモル濃度）は０．６〜３．０ｍｍｏｌ／Ｌであり、（成分Ｂのモル濃度）は０．３〜２．３ｍｍｏｌ／Ｌであり、（成分Ｃのポリマーのモル濃度）は１．０〜１０．０ｍｍｏｌ／Ｌである。 In addition, the molar concentration of each component can be appropriately selected as long as the above formulas (f1), (f2), and (f3) are satisfied and a hydrogel can be formed, but usually (the molar concentration of component A) is 0. 0.6 to 3.0 mmol / L, (Molar concentration of component B) is 0.3 to 2.3 mmol / L, and (Molar concentration of polymer of component C) is 1.0 to 10.0 mmol / L. It is.
式（ｆ１）、（ｆ２）、（ｆ３）を共に満たす本発明のハイドロゲルは、成分Ａと成分Ｂの架橋構造に成分Ｃのポリマーミセルを組み込むことにより、ハイドロゲル中に運動が束縛されていないポリマー鎖、すなわち、前記式（１）または（２）で表されるポリエチレングリコール誘導体に架橋反応に関与しないポリエチレングリコール鎖が残存する。このポリエチレングリコール鎖は高分子としての粘性を有しているため、本発明のハイドロゲル内に存在することで、ハイドロゲルに粘着性を付与することができる。 In the hydrogel of the present invention satisfying both the formulas (f1), (f2), and (f3), the movement is restricted in the hydrogel by incorporating the polymer micelle of the component C into the crosslinked structure of the component A and the component B. No polymer chain, that is, a polyethylene glycol chain that does not participate in the crosslinking reaction remains in the polyethylene glycol derivative represented by the formula (1) or (2). Since this polyethylene glycol chain has a viscosity as a polymer, the presence of the polyethylene glycol chain in the hydrogel of the present invention can impart adhesiveness to the hydrogel.
更に、本発明のハイドロゲルは、一般的な化学架橋ハイドロゲルと異なり、架橋構造の中にポリマーミセルを有する。ポリマーミセルはジブロックポリマーの疎水性相互作用による会合体であるため、ポリマーミセル内のジブロックポリマーはすべり運動が可能である。このすべり運動が可能なことにより、本発明のハイドロゲルは粘性体としての性質が強くなるため、粘着性や柔軟性を付与することができる。 Furthermore, the hydrogel of this invention has a polymer micelle in a crosslinked structure unlike a general chemical crosslinking hydrogel. Since the polymer micelle is an aggregate due to the hydrophobic interaction of the diblock polymer, the diblock polymer in the polymer micelle can slide. Since the sliding motion is possible, the hydrogel of the present invention has a strong property as a viscous body, and thus can impart adhesiveness and flexibility.
本発明の調製液ａと調製液ｂを混合して塗布しゲルを形成する工程において、本発明のハイドロゲルにおける、前記式（１）中のＸと、前記式（２）中のＹと、前記式（３）に由来するポリマーミセル表面のＺの組み合わせとしては、ハイドロゲルを形成可能であれば問題ないが、例えばＸが１つのアミノ基を含む有機基、Ｙが１つの活性エステル基を含む有機基、Ｚが１つのアルデヒド基を含む有機基の組み合わせ、Ｘが１つのチオール基を含む有機基、Ｙが１つの活性エステル基を含む有機基、Ｚが１つのマレイミド基を含む有機基の組み合わせ、Ｘが１つのチオール基を含む有機基、Ｙが１つのマレイミド基を含む有機基、Ｚが１つのマレイミド基を含む有機基の組み合わせが挙げられる。アルデヒド基を介した生体組織との可逆的な結合により、粘着性が向上することから、Ｘが１つのアミノ基を含む有機基、Ｙが１つの活性エステル基を含む有機基、Ｚが１つのアルデヒド基を含む有機基の組み合わせが好ましい。 In the step of mixing and applying the preparation liquid a and the preparation liquid b of the present invention to form a gel, in the hydrogel of the present invention, X in the formula (1), Y in the formula (2), As a combination of Z on the surface of the polymer micelle derived from the formula (3), there is no problem as long as a hydrogel can be formed. For example, X is an organic group containing one amino group, and Y is one active ester group. A combination of organic groups including Z, an organic group including one aldehyde group, an organic group including one thiol group, an organic group including one active ester group, and an organic group including one maleimide group , X is an organic group containing one thiol group, Y is an organic group containing one maleimide group, and Z is a combination of organic groups containing one maleimide group. Since the adhesiveness is improved by reversible bonding with a living tissue via an aldehyde group, X is an organic group containing one amino group, Y is an organic group containing one active ester group, and Z is one Combinations of organic groups containing aldehyde groups are preferred.
また、調製液ａと調製液ｂを混合する方法としては、公知の方法が利用可能であり、例えば塗布前に混合し、ゲル化前に患部に塗布する方法の他、２成分を別個のチャンバー内に保管できるシリンジから、混合チップまたはスプレーすることで２成分を混合し、患部に塗布することができる。 Moreover, as a method of mixing the preparation liquid a and the preparation liquid b, known methods can be used. For example, in addition to the method of mixing before application and applying to the affected area before gelation, two components are separated into separate chambers. Two components can be mixed by a mixing tip or spraying from a syringe that can be stored inside and applied to the affected area.
以上のように、本発明のハイドロゲルは、合成系で感染リスクがなく、毒性のないポリマーで構成されているほか、柔軟性と粘着性に優れているため肺や血管等の組織の動きに追従する必要がある箇所のシーラントとして適している。更に生体組織と結合可能な有機基を有していることから組織接着性にも優れるため、吻合部を剥がれや漏れなく安定的に被覆することが可能である。 As described above, the hydrogel of the present invention is composed of a non-toxic polymer with no risk of infection in a synthetic system, and is excellent in flexibility and adhesiveness, so it is effective in the movement of tissues such as lungs and blood vessels. Suitable as sealant for places that need to be followed. Furthermore, since it has an organic group capable of binding to a living tissue, it is excellent in tissue adhesion, so that the anastomosis portion can be stably coated without peeling off or leaking.
以下、本発明を実施例により説明する。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
（作製例１：調製液ａの作製）
日油（株）社製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−２００ＰＡ（前記式（１）中、ｍが１１４、Ｘがアミノプロピル基）２５ｍｇ（１．２５μｍｏｌ）をＣａｒｍｏｄｙ緩衝液（ｐＨ＝８）０．５ｍＬに溶解させ、調製液ａ−１を得た。また、調製液ａ−１をＣａｒｍｏｄｙ緩衝液（ｐＨ＝８）で１０倍に希釈することによって、調製液ａ−２を得た。
(Production Example 1: Production of preparation liquid a)
NOF Corporation SUNBRIGHT PTE-200PA (in the above formula (1), m is 114, X is an aminopropyl group) 25 mg (1.25 μmol) is dissolved in 0.5 mL of Carmody buffer (pH = 8). Preparation liquid a-1 was obtained. Moreover, the preparation liquid a-2 was obtained by diluting the preparation liquid a-1 10 times with Carmody buffer (pH = 8).
日油（株）社製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＰＡ（前記式（１）中、ｍが２２７、Ｘがアミノプロピル基）５０ｍｇ（１．２５μｍｏｌ）をＣａｒｍｏｄｙ緩衝液（ｐＨ＝８）０．５ｍＬに溶解させ、調製液ａ−３を得た。 50 mg (1.25 μmol) of SUNBRIGHT PTE-400PA manufactured by NOF Corporation (m is 227 and X is an aminopropyl group in the above formula (1)) is dissolved in 0.5 mL of Carmody buffer (pH = 8). Preparation liquid a-3 was obtained.
（作製例２：調製液ｂの作製）
（調整液ｂＣの作製）
（作製例２−１）
末端ジエトキシプロピル化ポリエチレングリコール−ｂｌｏｃｋ−ポリ（ＤＬ−乳酸）（ポリエチレングリコール分子量４４００−ポリ乳酸分子量４２００）１００ｍｇをジメチルアセトアミド０．４ｍＬに溶解させ、水に対して透析することでポリマーミセルを形成させた。回収したポリマーミセル溶液について、塩酸でｐＨを２として室温で２時間撹拌し、アセタール基をアルデヒド基へと脱保護した。ｐＨを８に調整した後、脱塩のため再び水に対して透析した。最後に濃縮を行い、ポリマー濃度が２０ｗｔ％（２３．３μｍｏｌ／ｍＬ）のポリマーミセル溶液を作製した。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ社製 Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＮａｎｏＺＳ）により測定した、ポリマーミセルの流体力学的直径は２７ｎｍであった。
(Production Example 2: Production of Preparation Solution b)
(Preparation of adjustment liquid b C )
(Production Example 2-1)
Polymer micelles are formed by dissolving 100 mg of terminal diethoxypropylated polyethylene glycol-block-poly (DL-lactic acid) (polyethylene glycol molecular weight 4400-polylactic acid molecular weight 4200) in 0.4 mL of dimethylacetamide and dialyzing against water. I let you. About the collected polymer micelle solution, the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid and stirred at room temperature for 2 hours to deprotect the acetal group to an aldehyde group. After adjusting the pH to 8, it was dialyzed again against water for desalting. Finally, concentration was performed to prepare a polymer micelle solution having a polymer concentration of 20 wt% (23.3 μmol / mL). The hydrodynamic diameter of the polymer micelles, measured by dynamic light scattering (Malvern Zetasizer NanoZS), was 27 nm.
（作製例２−２）
末端ジエトキシプロピル化ポリエチレングリコール−ｂｌｏｃｋ−ポリ（ＤＬ−乳酸）（ポリエチレングリコール分子量４０００−ポリ乳酸分子量３６００）３０ｍｇをジメチルアセトアミド０．１２ｍＬに溶解させ、水に対して透析することでポリマーミセルを形成させた。回収したポリマーミセル溶液について、塩酸でｐＨを２として室温で２時間撹拌し、アセタール基をアルデヒド基へと脱保護した。ｐＨを８に調整した後、脱塩のため再び水に対して透析した。最後に濃縮を行い、ポリマー濃度が７．５５ｗｔ％（１０μｍｏｌ／ｍＬ）のポリマーミセル溶液を作製した。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ社製 Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＮａｎｏＺＳ）により測定した、ポリマーミセルの流体力学的直径は２２ｎｍであった。
(Production Example 2-2)
Polymer micelles are formed by dissolving 30 mg of terminal diethoxypropylated polyethylene glycol-block-poly (DL-lactic acid) (polyethylene glycol molecular weight 4000-polylactic acid molecular weight 3600) in 0.12 mL of dimethylacetamide and dialyzing against water. I let you. About the collected polymer micelle solution, the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid and stirred at room temperature for 2 hours to deprotect the acetal group to an aldehyde group. After adjusting the pH to 8, it was dialyzed again against water for desalting. Finally, concentration was performed to prepare a polymer micelle solution having a polymer concentration of 7.55 wt% (10 μmol / mL). The hydrodynamic diameter of the polymer micelles, measured by dynamic light scattering (Malvern Zetasizer NanoZS), was 22 nm.
（調整液ｂＢと調整液ｂの作製）
（作製例２−３）
日油（株）社製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−２００ＧＳ（前記式（２）中、ｎが１１４、Ｘがスクシンイミジルグルタレート基）１２．５ｍｇ（０．６３μｍｏｌ）をＣａｒｍｏｄｙ緩衝液（ｐＨ＝８）０．２５ｍＬに溶解させた。これに作製例２−１のミセル溶液０．２５ｍＬを混合して調整液ｂ−１を作製した。
(Preparation of adjustment liquid b B and adjustment liquid b)
(Production Example 2-3)
NOF Corporation SUNBRIGHT PTE-200GS (wherein n is 114, X is succinimidyl glutarate group) 12.5 mg (0.63 μmol) in Carmody buffer (pH = 8) Dissolved in 0.25 mL. To this, 0.25 mL of the micelle solution of Preparation Example 2-1 was mixed to prepare Adjustment Solution b-1.
（作製例２−４）
日油（株）社製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＧＳ（前記式（２）中、ｎが２２７、Ｘがスクシンイミジルグルタレート基）２５ｍｇ（０．６３μｍｏｌ）をＣａｒｍｏｄｙ緩衝液（ｐＨ＝８）０．２５ｍＬに溶解させた。これに作製例２−２のミセル溶液０．２５ｍＬを混合して調整液ｂ−２を作製した。
(Production Example 2-4)
NOF Corporation SUNBRIGHT PTE-400GS (wherein n is 227 and X is a succinimidyl glutarate group) 25 mg (0.63 μmol) in Carmody buffer (pH = 8) Dissolved in 25 mL. This was mixed with 0.25 mL of the micelle solution of Preparation Example 2-2 to prepare Adjustment Solution b-2.
（作製例２−４）
日油（株）社製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ−４００ＧＳ（前記式（２）中、ｎが２２７、Ｘがスクシンイミジルグルタレート基）１２．５ｍｇ（０．３１μｍｏｌ）をＣａｒｍｏｄｙ緩衝液（ｐＨ＝８）０．１２５ｍＬに溶解させた。これに作製例２−２のミセル溶液０．３７５ｍＬを混合して調整液ｂ−３を作製した。
(Production Example 2-4)
NOF Corporation SUNBRIGHT PTE-400GS (wherein n is 227 and X is succinimidyl glutarate group) 12.5 mg (0.31 μmol) in Carmody buffer (pH = 8) Dissolved in 0.125 mL. This was mixed with 0.375 mL of the micelle solution of Preparation Example 2-2 to prepare Adjustment Solution b-3.
（作製例２−５）
作製例２−１のミセル溶液０．５ｍＬをそのまま調製液ｂ−４とした。
(Production Example 2-5)
0.5 mL of the micelle solution of Preparation Example 2-1 was directly used as Preparation Solution b-4.
（実施例１−１、１−２の調製）
実施例１−１、実施例１−２について、調製液ａおよび調製液ｂを０．５ｍＬずつバイアル中で混合した。調製液ａと調整液ｂの組合せ、および組成物中の成分Ａ、成分Ｂ、成分Ｃの含量ならびに各比率を表１に示す。
(Preparation of Examples 1-1 and 1-2)
About Example 1-1 and Example 1-2, 0.5 mL of preparation liquid a and preparation liquid b were mixed in the vial. Table 1 shows the combinations of the preparation liquid a and the adjustment liquid b, the contents of the components A, B and C in the composition, and the respective ratios.
（ゲル化の有無）
次いで、静置した後にバイアルを傾け、液体の流動性がなくなった時点でゲル化とし、ゲル化の有無、およびゲル化までに要した時間（ゲル化時間）を記録した。結果を表１に示す。
(With or without gelation)
Next, the vial was tilted after standing, and when the fluidity of the liquid disappeared, gelation was performed, and the presence or absence of gelation and the time required for gelation (gelation time) were recorded. The results are shown in Table 1.
（ハイドロゲルの動的粘弾性測定）
ゲルが形成した実施例１−１および実施例１−２について、調製液ａと調製液ｂ等量を２液混合シリンジで混合しながらレオメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社製、ＲｈｅｏＳｔｒｅｓｓ６００）上に０．１ｍＬ吐出し、吐出６０分後の貯蔵弾性率および損失弾性率を測定した。
(Dynamic viscoelasticity measurement of hydrogel)
About Example 1-1 and Example 1-2 in which the gel was formed, 0.1 mL on a rheometer (Thermo Electron, Rheo Stress 600) while mixing the same amounts of Preparation Solution a and Preparation Solution b with a two-component mixing syringe After discharging, the storage elastic modulus and loss elastic modulus 60 minutes after the discharge were measured.
（ハイドロゲルの粘着性評価）
実施例１−１および実施例１−２で形成した、バイアル中のハイドロゲルに対し、直径１．５ｍｍの木製の棒を５ｍｍ押し込んだ後、棒を持ち上げた。持ち上げた際にハイドロゲルが粘りつき一緒に持ち上がった場合を「粘着性あり」、ゲルが棒に粘りつかず元の形状に戻った場合を「粘着性なし」とした。
動的粘弾性測定および粘着性評価の結果を表１に示す。
(Hydrogel adhesion evaluation)
A wooden rod having a diameter of 1.5 mm was pushed into the hydrogel formed in Example 1-1 and Example 1-2 by 5 mm, and then the rod was lifted. When the hydrogel sticks and lifts together when lifted, it is “sticky”, and when the gel does not stick to the rod and returns to its original shape, it is “not sticky”.
Table 1 shows the results of dynamic viscoelasticity measurement and adhesion evaluation.
以上の結果より、実施例のハイドロゲルは迅速にゲル化し、低い貯蔵弾性率および損失弾性率を示し柔軟性に優れ、また粘着性を示すことがわかった。 From the above results, it was found that the hydrogels of the examples rapidly gelled, exhibited low storage elastic modulus and loss elastic modulus, excellent flexibility, and adhesiveness.
（比較例１−１、１−２）
比較例１−１、比較例１−２について、調製液ａおよび調製液ｂを０．５ｍＬずつバイアル中で混合した。調製液ａと調整液ｂの組合せ、および組成物中の成分Ａ、成分Ｂ、成分Ｃの含量ならびに各比率を表２に示す。
静置した後にバイアルを傾け、液体の流動性がなくなった時点でゲル化とし、ゲル化の有無、およびゲル化までに要した時間（ゲル化時間）を記録した。結果を表２に示す。
(Comparative Examples 1-1, 1-2)
About Comparative Example 1-1 and Comparative Example 1-2, 0.5 mL of preparation liquid a and preparation liquid b were mixed in a vial. Table 2 shows the combinations of the preparation liquid a and the adjustment liquid b, the contents of the components A, B and C in the composition, and the respective ratios.
After allowing to stand, the vial was tilted, and when the fluidity of the liquid ceased, gelation was performed. The results are shown in Table 2.
このように、比較例では、ゲル化が観察されなかった。 Thus, gelation was not observed in the comparative example.
Claims (7)
成分Ａ：
式（１）
（式（１）中、
Ｘは１つのアミノ基または１つのチオール基を含む有機基を表し、
ｍは２５〜５００の整数を表す。）
で表されるポリエチレングリコール誘導体
成分Ｂ：式（２）
（式（２）中、
Ｙは１つの活性エステル基または１つのマレイミド基を含む有機基を表し、
ｎは２５〜５００の整数を表す。）
で表されるポリエチレングリコール誘導体
成分Ｃ：式（３）
Ｚ−ＰＥＧ−ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ ・・・（３）
（式（３）中、
Ｚは１つのアルデヒド基または１つのマレイミド基を含む有機基を表し、
ＰＥＧはポリエチレングリコール鎖を表し、
ｐｏｌｙｅｓｔｅｒは生分解性ポリエステルを表す。）
で表されるジブロックポリマーを含み、表面に少なくとも１つ以上の前記有機基Ｚを有するポリマーミセル
１．２ｍｍｏｌ／Ｌ≦（成分Ａのモル濃度）＋（成分Ｂのモル濃度）≦４．０ｍｍｏｌ／Ｌ・・・（ｆ１）
１．０≦（成分Ａのモル濃度）÷（成分Ｂのモル濃度）≦４．０・・・（ｆ２）
０．１≦（成分Ｂのモル濃度）÷（成分Ｃのポリマーのモル濃度）≦０．７５・・・（ｆ３）
A hydrogel comprising the following component A, component B and component C and satisfying the following formula (f1), formula (f2) and formula (f3):
Component A:
Formula (1)
(In the formula (1),
X represents an organic group containing one amino group or one thiol group,
m represents an integer of 25 to 500. )
Polyethylene glycol derivative represented by
Component B: Formula (2)
(In the formula (2),
Y represents an organic group containing one active ester group or one maleimide group;
n represents an integer of 25 to 500. )
Polyethylene glycol derivative represented by
Component C: Formula (3)
Z-PEG-polyester (3)
(In formula (3),
Z represents an organic group containing one aldehyde group or one maleimide group;
PEG represents a polyethylene glycol chain,
Polyester represents a biodegradable polyester. )
A polymer micelle comprising a diblock polymer represented by the formula (1) and having at least one organic group Z on the surface
1.2 mmol / L ≦ (Molar concentration of component A) + (Molar concentration of component B) ≦ 4.0 mmol / L (f1)
1.0 ≦ (Molar concentration of component A) ÷ (Molar concentration of component B) ≦ 4.0 (f2)
0.1 ≦ (Molar concentration of component B) ÷ (Molar concentration of polymer of component C) ≦ 0.75 (f3)
前記成分Ａを含む調製液ａを作製する工程、
前記成分Ｂと成分Ｃを含む調製液ｂを作製する工程、および
前記調製液ａと前記調製液ｂを混合して塗布し、ゲルを形成する工程
を含む、ハイドロゲルの製造方法。 A method for producing a hydrogel according to any one of claims 1-6,
Producing a preparation liquid a containing the component A;
A method for producing a hydrogel, comprising: preparing a preparation liquid b containing the component B and the component C; and mixing and applying the preparation liquid a and the preparation liquid b to form a gel.
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