JP2019172622A - Therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis - Google Patents
Therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019172622A JP2019172622A JP2018064300A JP2018064300A JP2019172622A JP 2019172622 A JP2019172622 A JP 2019172622A JP 2018064300 A JP2018064300 A JP 2018064300A JP 2018064300 A JP2018064300 A JP 2018064300A JP 2019172622 A JP2019172622 A JP 2019172622A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liver
- antibody
- alcoholic steatohepatitis
- adipose tissue
- steatohepatitis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本発明は、抗ＩＬ１７抗体を含む非アルコール性脂肪性肝炎治療剤及び非アルコール性脂肪性肝炎における肝線維化抑制剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis containing an anti-IL17 antibody and an inhibitor of liver fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis.
（慢性肝疾患）
慢性肝疾患では、肝内炎症と肝細胞障害が持続し、それに伴い肝線維化が進展し、終末状態では肝硬変に至る（参照：非特許文献１）。肝硬変では、門脈圧亢進症による食道静脈瘤破裂など様々な重篤な合併症を発症し、さらに肝不全へ進行する。また、肝硬変は肝細胞癌発生の高危険状態である。これらのため、肝硬変では、生活の質の著しい低下、予後の悪化が大きな問題である。慢性肝疾患には、B型、C型ウイルス肝炎、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎等がある。
(Chronic liver disease)
In chronic liver disease, intrahepatic inflammation and hepatocellular injury persist, and as a result, liver fibrosis develops, and in the terminal state, cirrhosis results (see Non-patent Document 1). In cirrhosis, various serious complications such as rupture of esophageal varices due to portal hypertension develop, and further progress to liver failure. In addition, cirrhosis is a high-risk state for the development of hepatocellular carcinoma. For these reasons, a significant decrease in quality of life and worsening prognosis are major problems in cirrhosis. Chronic liver diseases include type B, type C viral hepatitis, alcoholic liver injury, non-alcoholic steatohepatitis, autoimmune hepatitis, primary bile cholangitis and the like.
（非アルコール性脂肪性肝疾患）
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD：non alcoholic fatty liver disease）は、アルコールの飲酒歴がないにも関わらず、アルコール性肝炎類似の大滴性の脂肪沈着を呈する疾患である。該疾患には、肝炎を伴わない単純性脂肪肝（SS：simple steatosis）と、炎症や肝細胞障害を伴い肝硬変へ進展する非アルコール性脂肪性肝炎（NASH：non alcoholic steatohepatitis）が含まれる。肥満・脂質異常症・糖尿病などの生活習慣病がNASHの病態に関与していることが示唆されている。
近年、生活習慣病増加に伴い慢性肝疾患に占めるNASHの割合が増加している。現在のところNASHの発症、病態進展の機序が明らかにされておらず、NASH発症予防、NASHから肝硬変への進展の抑制や、肝発癌を抑制する確立した予防・治療法はない。
(Non-alcoholic fatty liver disease)
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a disease that exhibits large droplet fat deposition similar to alcoholic hepatitis, despite having no history of alcohol consumption. The disease includes simple steatosis (SS) without hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) that progresses to cirrhosis with inflammation and hepatocellular injury. It has been suggested that lifestyle-related diseases such as obesity, dyslipidemia, and diabetes are involved in the pathology of NASH.
In recent years, with the increase in lifestyle-related diseases, the proportion of NASH in chronic liver diseases has increased. At present, the mechanism of NASH development and pathological progression has not been clarified, and there is no established preventive / therapeutic method for preventing the onset of NASH, suppressing the progression from NASH to cirrhosis, and suppressing liver carcinogenesis.
（先行技術）
以下の先行技術が知られている。
特許文献１は、「肝細胞を含み、生体の肝臓切離面に移植して肝組織を再生するための製剤」を開示している。
特許文献２は、「肝細胞増殖因子を有効成分とする移植肝機能改善・再生促進剤」を開示している。
特許文献３は、「肝不全の治療におけるおよび/またはアポトーシスに対する肝細胞の保護のためのおよび/または肝細胞の再生のための薬剤として用いるための、配列番号1204のmRNAによってコードされるMKK4の活性の阻害剤である化合物」を開示している。
特許文献４は、「ベタインを有効成分に含む肝の再生を促進する薬学的組成物」を開示している。
しかしながら、上記いずれの文献も、抗ＩＬ１７抗体を含む非アルコール性脂肪性肝炎治療剤を開示又は示唆をしていない。
(Prior art)
The following prior art is known.
Patent Document 1 discloses a “formulation for regenerating liver tissue containing hepatocytes and transplanted to a living liver dissection surface”.
Patent Document 2 discloses “transplanted liver function improving / regenerating promoter containing hepatocyte growth factor as an active ingredient”.
US Pat. No. 6,057,031 describes "MKK4 encoded by the mRNA of SEQ ID NO: 1204 for use in the treatment of liver failure and / or for the protection of hepatocytes against apoptosis and / or for the regeneration of hepatocytes. Compounds that are inhibitors of activity "are disclosed.
Patent Document 4 discloses a “pharmaceutical composition that promotes regeneration of the liver containing betaine as an active ingredient”.
However, none of the above references disclose or suggest a non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent containing an anti-IL17 antibody.
非アルコール性脂肪性肝炎は、比較的炎症が軽度な場合には、運動及び食事療法並びに必要に応じて薬物療法が適用されるが、患者の日々の生活の負担が重い。
そこで、本発明者らは、肝組織の線維化（肝線維化）を抑制することによる非アルコール性脂肪性肝炎治療剤を開発することを目的とした。
Non-alcoholic steatohepatitis, when inflammation is relatively mild, exercise and diet therapy and, if necessary, drug therapy are applied, but the burden on the patient's daily life is heavy.
Then, the present inventors aimed at developing a non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent by suppressing fibrosis (liver fibrosis) of liver tissue.
本発明者らは、上記課題を解決するために、非アルコール性脂肪性肝炎モデルと単純性脂肪肝モデルでの遺伝子発現を比較し、非アルコール性脂肪性肝炎モデルで発現が向上しているＩＬ１７に注目した。
そして、本発明者らは、抗ＩＬ１７抗体が非アルコール性脂肪性肝炎における肝組織の線維化を抑制することを確認し、抗ＩＬ１７抗体を含む非アルコール性脂肪性肝炎治療剤を完成した。
In order to solve the above problems, the present inventors compared gene expression in a non-alcoholic steatohepatitis model and a simple fatty liver model, and IL17 whose expression is improved in the non-alcoholic steatohepatitis model. I paid attention to.
And the present inventors confirmed that anti-IL17 antibody suppresses the fibrosis of the liver tissue in nonalcoholic steatohepatitis, and completed the non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent containing anti-IL17 antibody.
本発明は以下を含む。
１．抗ＩＬ１７抗体を含む、非アルコール性脂肪性肝炎治療剤。
２．抗ＩＬ１７抗体を含む、非アルコール性脂肪性肝炎における肝線維化抑制剤。
３．脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎におけるIL17A分泌抑制剤。
４．脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎における肝線維化抑制剤。
５．脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎での肝内炎症細胞のIL17A分泌の減少を介してIL17A関連肝炎の抑制による肝線維化抑制剤。
６．脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎に起因する慢性肝炎予防剤。
The present invention includes the following.
1. A non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent comprising an anti-IL17 antibody.
2. An inhibitor of liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis, comprising an anti-IL17 antibody.
3. IL17A secretion inhibitor in nonalcoholic steatohepatitis, including adipose tissue-derived stromal cells.
4). A hepatic fibrosis inhibitor in nonalcoholic steatohepatitis, comprising an adipose tissue-derived stromal cell group.
5. A hepatic fibrosis inhibitor by suppressing IL17A-related hepatitis through a decrease in IL17A secretion of inflammatory cells in the liver in nonalcoholic steatohepatitis, including adipose tissue-derived stromal cells.
6). A preventive agent for chronic hepatitis caused by non-alcoholic steatohepatitis, comprising an adipose tissue-derived stromal cell group.
本発明の非アルコール性脂肪性肝炎治療剤は、肝組織の線維化を抑制できる。 The therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis of the present invention can suppress liver tissue fibrosis.
（本発明の対象）
本発明は、以下の治療剤を対象とする。
抗ＩＬ１７抗体を含む、非アルコール性脂肪性肝炎治療剤。
抗ＩＬ１７抗体を含む、非アルコール性脂肪性肝炎における肝線維化抑制剤。
脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎におけるIL17A分泌抑制剤。
脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎における肝線維化抑制剤。
脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎に起因する慢性肝炎予防剤。
脂肪組織由来間質細胞群を含む、非アルコール性脂肪性肝炎での肝内炎症細胞のIL17A分泌の減少を介してIL17A関連肝炎の抑制による肝線維化抑制剤。
(Subject of the present invention)
The present invention is directed to the following therapeutic agents.
A non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent comprising an anti-IL17 antibody.
An inhibitor of liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis, comprising an anti-IL17 antibody.
IL17A secretion inhibitor in nonalcoholic steatohepatitis, including adipose tissue-derived stromal cells.
A hepatic fibrosis inhibitor in nonalcoholic steatohepatitis, comprising an adipose tissue-derived stromal cell group.
A preventive agent for chronic hepatitis caused by non-alcoholic steatohepatitis, comprising an adipose tissue-derived stromal cell group.
A hepatic fibrosis inhibitor by suppressing IL17A-related hepatitis through a decrease in IL17A secretion of inflammatory cells in the liver in nonalcoholic steatohepatitis, including adipose tissue-derived stromal cells.
（非アルコール性脂肪性肝炎治療剤）
本発明の非アルコール性脂肪性肝炎治療剤は、肝組織を修復でき、及び／又は肝組織の線維化（肝線維化）を抑制できる。
本発明での肝組織とは、毛細胆管、門脈、肝静脈、及び／又は肝動脈を有する複数の肝細胞の集合体を意味する。
本発明での肝組織の修復とは、肝組織がなんらかの理由（例えば、肝炎、肝毒性物質等）により肝組織が有する機能、構造が欠失、欠損、喪失、消失した場合（例、肝組織障害、ネクローシス等）において、本来の機能・構造に戻す（再生）、又は本来の機能・構造を１００とした場合において、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上回復（再生）することを意味するだけでなく、新しい肝組織が創生することも意味する。
本発明での肝組織の線維化の抑制とは、肝組織がなんらかの理由（例えば、肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂肪アテローム性物質等）により肝組織が有する構造が線維化（肝線維化）する場合において、本来の構造を維持する、又は本来の非線維化構造を１００とした場合において、９０％以上、８０％以上、７０％以上、６０％以上、５０％以上、４０％以上、３０％以上、２０％以上、１０％以上又は１％以上維持することを意味するだけでなく、本来の非線維化構造に戻す（再生）、又は本来の非線維化構造を１００とした場合において、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上回復（再生）すること、及び新しい肝組織が創生することも意味する。
(Non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent)
The therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis of the present invention can repair liver tissue and / or suppress fibrosis (liver fibrosis) of liver tissue.
The liver tissue in the present invention means an aggregate of a plurality of hepatocytes having capillaries, portal veins, hepatic veins, and / or hepatic arteries.
The liver tissue repair in the present invention is a case where the function or structure of the liver tissue is lost, deleted, lost, or disappeared for some reason (eg, hepatitis, hepatotoxic substance, etc.) (eg, liver tissue) In case of failure, necrosis, etc.) (regeneration) to original function / structure, or when original function / structure is 100, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more , 70% or more, 80% or more, or 90% or more recovery (regeneration), as well as the creation of new liver tissue.
In the present invention, suppression of fibrosis of liver tissue means that liver tissue has fibrosis due to some reason (for example, hepatitis, chronic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, high fat atheromatous substance, etc.) In the case of (liver fibrosis), when maintaining the original structure or when the original non-fibrotic structure is 100, 90% or more, 80% or more, 70% or more, 60% or more, 50% or more, Not only means maintaining 40% or more, 30% or more, 20% or more, 10% or more, or 1% or more, but also returning to the original non-fibrotic structure (regeneration) or converting the original non-fibrotic structure to 100 , 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more or 90% or more recovery (regeneration), and creation of new liver tissue It also means to do.
（非アルコール性脂肪性肝炎治療剤）
本発明の非アルコール性脂肪性肝炎治療剤は、有効成分として、抗ＩＬ１７抗体及び／又は脂肪組織由来間質細胞群を含む。
なお、脂肪組織由来間質細胞群は、好ましくは、自家性又は同系である。自家性脂肪組織由来間質細胞群とは、投与対象から得られた脂肪組織由来間質細胞群を意味する。また、同系脂肪組織由来間質細胞群とは、投与対象と同じ種から得られた脂肪組織由来間質細胞群を意味する。例えば、投与対象がヒトであるなら、同系脂肪組織由来間質細胞群は投与対象以外のヒトから得られる。
(Non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent)
The therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis of the present invention contains an anti-IL17 antibody and / or adipose tissue-derived stromal cell group as active ingredients.
The adipose tissue-derived stromal cell group is preferably autologous or syngeneic. The autologous adipose tissue-derived stromal cell group means the adipose tissue-derived stromal cell group obtained from the administration subject. The syngeneic adipose tissue-derived stromal cell group means an adipose tissue-derived stromal cell group obtained from the same species as the administration subject. For example, if the administration subject is a human, the syngeneic adipose tissue-derived stromal cell group is obtained from a human other than the administration subject.
（非アルコール性脂肪性肝炎）
本発明の非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、アルコールに起因しない肝臓に脂肪が蓄積することで起こる肝炎を対象とするが、単純性脂肪肝とは異なることを意味する。より詳しくは、非アルコール性脂肪性肝疾患が肝炎を伴わない単純性脂肪肝ではなく、炎症や肝細胞障害を伴い肝硬変へ進展する非アルコール性脂肪性肝炎である。
さらに、本発明の肝組織修復剤は、非アルコール性脂肪性肝炎予防にも利用できる。
特に、本発明の各治療剤は、好ましくは、非アルコール性脂肪性肝炎の初期段階（肝線維化がみられないか、ごくわずかみられる段階）に投与することが好ましい。
(Non-alcoholic steatohepatitis)
The non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of the present invention is intended for hepatitis caused by fat accumulation in the liver not caused by alcohol, but means different from simple fatty liver. More specifically, nonalcoholic fatty liver disease is not simple fatty liver without hepatitis but nonalcoholic steatohepatitis that progresses to cirrhosis with inflammation and hepatocellular injury.
Furthermore, the liver tissue repair agent of the present invention can be used for preventing nonalcoholic steatohepatitis.
In particular, it is preferable to administer each therapeutic agent of the present invention at an early stage of non-alcoholic steatohepatitis (a stage in which liver fibrosis is not observed or very slight).
（治療対象）
本発明の各治療剤の治療対象は、哺乳動物を包括的に含む。哺乳動物の例として、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル等であるが、特に限定されない。
(Treatment target)
The treatment target of each therapeutic agent of the present invention comprehensively includes mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, humans, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, and the like.
（生理活性物質）
本発明の各治療剤には、生理活性物質が含まれていても良い。生理活性物質は、例えば、タンパク質、ポリペプチド、多糖（例えばヘパリン）、オリゴ糖、単糖、二糖、有機化合物、有機金属化合物、又は無機化合物等が挙げられるが特に限定されない。より詳しくは、生物学的に活性な分子、例えば、ホルモン、増殖因子、増殖因子産生ウイルス、増殖因子阻害薬、増殖因子受容体、抗炎症薬、代謝拮抗薬、インテグリン遮断薬、又はセンス遺伝子若しくはアンチセンス遺伝子等が挙げられる。
さらにより詳しくは、増殖因子の例としては、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ヒト成長ホルモン、血小板誘発増殖因子（ＰＤＧＦ）、インターロイキン、サイトカイン、又はそれらの組み合わせ等が挙げられる。
(Bioactive substance)
Each therapeutic agent of the present invention may contain a physiologically active substance. Examples of the physiologically active substance include, but are not limited to, proteins, polypeptides, polysaccharides (eg, heparin), oligosaccharides, monosaccharides, disaccharides, organic compounds, organometallic compounds, and inorganic compounds. More particularly, biologically active molecules such as hormones, growth factors, growth factor producing viruses, growth factor inhibitors, growth factor receptors, anti-inflammatory agents, antimetabolites, integrin blockers, or sense genes or An antisense gene etc. are mentioned.
More particularly, examples of growth factors include leukemia inhibitory factor (LIF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), transforming growth factor-beta (TGF-β), insulin-like growth. Factor (IGF), and vascular endothelial growth factor (VEGF), human growth hormone, platelet-induced growth factor (PDGF), interleukin, cytokine, or combinations thereof.
（免疫抑制剤）
本発明の各治療剤には、免疫抑制剤が含まれていても良い。例えば、自家性ではない脂肪組織由来間質細胞群を含む非アルコール性脂肪性肝炎治療剤の場合には、免疫拒絶反応を抑えるために、好ましくは免疫抑制剤を含める。
(Immunosuppressant)
Each therapeutic agent of the present invention may contain an immunosuppressive agent. For example, in the case of a non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent containing a non-autologous adipose tissue-derived stromal cell group, an immunosuppressive agent is preferably included in order to suppress immune rejection.
（担体）
本発明の各治療剤には、担体が含まれていても良い。担体の例としては、生理食塩水、溶媒、分散培地、細胞培養液、水溶性緩衝、抗酸化剤等が挙げられるが特に限定されない。
(Carrier)
Each therapeutic agent of the present invention may contain a carrier. Examples of the carrier include, but are not limited to, physiological saline, a solvent, a dispersion medium, a cell culture solution, a water-soluble buffer, and an antioxidant.
（投与形態）
本発明の各治療剤の投与経路は特に限定されない。例えば、静脈内注射、動脈内注射、門脈内注射、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、又は腹腔内注射等を利用することができる。
また、本発明の各治療剤の投与量は、例えば、１回の１治療部位当たり約1×102〜1×1015個、約1×102〜1×106個、約1×106〜1×1010個又は約1×1010〜1×1015個、好ましくは約1×105〜1×1012個、より好ましくは約1×107〜1×109個の脂肪組織由来間質細胞群又は約1 μg〜10 g、約1 μg〜1000 mg、約1000 mg〜3000 mg、約3000 mg〜10 g好ましくは約200 μg〜5000 mg、より好ましくは約100 mg〜2500 mgの抗ＩＬ１７抗体を該治療部位に投与できるが、特に限定されない。
(Dosage form)
The administration route of each therapeutic agent of the present invention is not particularly limited. For example, intravenous injection, intraarterial injection, intraportal injection, intradermal injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, or the like can be used.
The dosage of each therapeutic agent of the present invention is, for example, about 1 × 10 2 to 1 × 10 15 , about 1 × 10 2 to 1 × 10 6 , about 1 × 10 10 per treatment site. 6 to 1 × 10 10 or about 1 × 10 10 to 1 × 10 15 fat, preferably about 1 × 10 5 to 1 × 10 12 and more preferably about 1 × 10 7 to 1 × 10 9 fat Tissue-derived stromal cell group or about 1 μg to 10 g, about 1 μg to 1000 mg, about 1000 mg to 3000 mg, about 3000 mg to 10 g, preferably about 200 μg to 5000 mg, more preferably about 100 mg to Although 2500 mg of anti-IL17 antibody can be administered to the treatment site, it is not particularly limited.
（抗ＩＬ１７抗体）
本発明の抗ＩＬ１７抗体は、抗ＩＬ１７Ａ抗体、抗ＩＬ１７Ｂ抗体、抗ＩＬ１７Ｃ抗体、抗ＩＬ１７Ｄ抗体、抗ＩＬ１７Ｅ抗体、抗ＩＬ１７Ｆ抗体を含み、市販の抗体（例：BD Biosciences社製品、abcam社製品、Santa CruzBiotechnology社製品等）を利用することができ、例えばBD Biosciences社のPurified NA/LE Rat Anti-MouseIL-17A等が挙げられるが、天然由来の抗体、自体公知の方法等により作製しても良い。
抗ＩＬ１７抗体は、好ましくは、ＩＬ１７に対するモノクローナル抗体である。好ましくは、前記抗ＩＬ１７抗体は、ヒトＩＬ１７に対するモノクローナル抗体である。あるいは、好ましくは、前記抗ＩＬ１７抗体は、マウスＩＬ１７に対するモノクローナル抗体である。好ましくは、前記抗ＩＬ１７抗体は組換え型抗体である。前記抗体は更に、ＩＬ１７に対するキメラ抗体、ヒト型化抗体またはヒト抗体であってもよい。
(Anti-IL17 antibody)
The anti-IL17 antibody of the present invention includes anti-IL17A antibody, anti-IL17B antibody, anti-IL17C antibody, anti-IL17D antibody, anti-IL17E antibody, anti-IL17F antibody, and commercially available antibodies (eg, BD Biosciences product, abcam product, Santa CruzBiotechnology, etc.) can be used, for example, Purified NA / LE Rat Anti-Mouse IL-17A from BD Biosciences, etc., but may be produced by a naturally occurring antibody or a method known per se.
The anti-IL17 antibody is preferably a monoclonal antibody against IL17. Preferably, the anti-IL17 antibody is a monoclonal antibody against human IL17. Alternatively, preferably, the anti-IL17 antibody is a monoclonal antibody against mouse IL17. Preferably, the anti-IL17 antibody is a recombinant antibody. The antibody may further be a chimeric antibody, humanized antibody or human antibody against IL17.
（抗ＩＬ１７抗体の調製方法）
本発明で使用される抗ＩＬ１７抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗ＩＬ１７抗体として、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマに産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主に産生されるものがある。
抗ＩＬ１７モノクローナル抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、ＩＬ１７を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナル抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトＩＬ１７Ａは、アクセッション番号NM_002190に開示されたＩＬ１７遺伝子／アミノ酸配列を用いることによって得られる。
(Method for preparing anti-IL17 antibody)
The anti-IL17 antibody used in the present invention can be obtained as a polyclonal or monoclonal antibody using known means. As the anti-IL17 antibody used in the present invention, a monoclonal antibody derived from a mammal is particularly preferable. Mammal-derived monoclonal antibodies include those produced by hybridomas and those produced by hosts transformed with expression vectors containing antibody genes by genetic engineering techniques.
An anti-IL17 monoclonal antibody-producing hybridoma can be basically produced using a known technique as follows. That is, using IL17 as a sensitizing antigen, this is immunized according to a normal immunization method, and the resulting immune cells are fused with a known parent cell by a normal cell fusion method, and a monoclonal antibody is obtained by a normal screening method. It can be produced by screening production cells.
Specifically, the monoclonal antibody can be produced as follows. For example, human IL17A used as a sensitizing antigen for obtaining antibodies can be obtained by using the IL17 gene / amino acid sequence disclosed in Accession No. NM_002190.
（脂肪組織由来間質細胞群）
本発明の脂肪組織由来間質細胞群とは、分取した脂肪組織を酵素処理（好ましくは、コラゲナーゼ処理）して得られた細胞群を意味する。
脂肪組織由来間質細胞群は、少なくとも内皮細胞、血球系細胞を含み、好ましくは、内皮細胞、血球系細胞、線維芽細胞、血管周囲細胞、平滑筋細胞を含む。
本発明の肝組織修復剤では、取得した脂肪組織由来間質細胞群を自体公知の培養方法により培養しない非培養脂肪組織由来間質細胞群が好ましい。
(Adipose tissue-derived stromal cell group)
The adipose tissue-derived stromal cell group of the present invention means a cell group obtained by subjecting a sorted adipose tissue to an enzyme treatment (preferably collagenase treatment).
The adipose tissue-derived stromal cell group includes at least endothelial cells and blood cells, and preferably includes endothelial cells, blood cells, fibroblasts, perivascular cells, and smooth muscle cells.
In the liver tissue repair agent of the present invention, an uncultured adipose tissue-derived stromal cell group in which the obtained adipose tissue-derived stromal cell group is not cultured by a known culture method is preferable.
（脂肪組織由来間質細胞群の調製方法）
本発明の脂肪組織由来間質細胞群の調製方法を以下に記載するが、特に限定されない。
脂肪組織（皮下脂肪、内臓脂肪、筋肉内脂肪、筋肉間脂肪）を動物から切除、吸引などの手段で採取する。免疫拒絶を回避するため、治療対象と同一の個体から脂肪組織を採取することが好ましい。
採取した脂肪組織は、必要に応じて、付着した血液成分の除去及び細片化を経た後、酵素処理に供される。酵素処理は、脂肪組織をコラゲナーゼ、トリプシン、ディスパーゼ等の酵素によって消化する。
なお、脂肪組織を適当な緩衝液や培養液中で洗浄することによって血液成分等を除去することができる。
加えて、必要に応じて、初代間質細胞群を、自体公知の培養液（例、抗真菌および抗生物質を含む10%FBS添加DMEM/F12(1:1)培養液）で培養し、非選択的に継代培養増殖を行うことで、培養脂肪組織由来間質細胞群を得ることができる。
(Method for preparing adipose tissue-derived stromal cells)
Although the preparation method of the adipose tissue origin stromal cell group of this invention is described below, it is not specifically limited.
Adipose tissue (subcutaneous fat, visceral fat, intramuscular fat, intermuscular fat) is collected from the animal by means such as excision and suction. In order to avoid immune rejection, it is preferable to collect adipose tissue from the same individual as the treatment target.
The collected adipose tissue is subjected to enzyme treatment after removal of adhering blood components and fragmentation as necessary. In the enzyme treatment, adipose tissue is digested with enzymes such as collagenase, trypsin, and dispase.
In addition, a blood component etc. can be removed by wash | cleaning a fat tissue in a suitable buffer solution or a culture solution.
In addition, if necessary, the primary stromal cell group is cultured in a medium known per se (eg, DMEM / F12 (1: 1) medium supplemented with 10% FBS containing antifungal and antibiotics), and non-cultured. By selectively performing subculture growth, a cultured adipose tissue-derived stromal cell group can be obtained.
（脂肪組織由来間質細胞群の調製方法の例）
脂肪組織由来間質細胞群の調製方法の具体例を以下に示すが、特に限定されない。
ヒトから採取した脂肪を、緩衝液を含有する培養皿に置き、洗浄し、さらに別の緩衝液を含有する培養皿に移す。該脂肪を微細な小片に刻み、2mg/mLコラゲナーゼＩを用いて数時間、約30〜39℃で消化する。消化済みの脂肪の懸濁液をＤＭＥＭ−１０（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％ペニシリン/アンピリシン）中で洗浄する。そして、消化されなかった脂肪組織を除去し、細胞ペレットを５ｍＬのＤＭＥＭ−１０中に懸濁させる。さらに、脂肪細胞懸濁液を、フィルターメッシュに通し、大きな粒子および凝集塊を除去して、脂肪組織由来間質細胞群を得る。
(Example of method for preparing adipose tissue-derived stromal cells)
Although the specific example of the preparation method of an adipose tissue origin stromal cell group is shown below, it is not specifically limited.
Fat collected from humans is placed in a culture dish containing a buffer, washed, and transferred to a culture dish containing another buffer. The fat is minced into small pieces and digested with 2 mg / mL collagenase I for several hours at about 30-39 ° C. The digested fat suspension is washed in DMEM-10 (DMEM + 10% FBS + 1% penicillin / ampicillin). Undigested adipose tissue is then removed and the cell pellet is suspended in 5 mL of DMEM-10. Furthermore, the fat cell suspension is passed through a filter mesh to remove large particles and aggregates, thereby obtaining a group of adipose tissue-derived stromal cells.
下記の実施例より、以下の効果を確認している。
（１）抗ＩＬ１７抗体による、非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）における肝組織の繊維化（肝線維化）の抑制。
（２）脂肪組織由来間質細胞群による、非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）におけるIL17A分泌の抑制。
（３）脂肪組織由来間質細胞群による、非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）に起因する慢性肝炎の予防。
（４）脂肪組織由来間質細胞群による、非アルコール性脂肪性肝炎初期の肝内炎症細胞からのIL17A分泌の減少を介してIL17A関連肝炎の抑制による肝線維化の発症及び進展の抑制並びに肝線維化の改善。
From the following examples, the following effects have been confirmed.
(1) Suppression of fibrosis (liver fibrosis) of liver tissue in non-alcoholic steatohepatitis (particularly non-alcoholic steatohepatitis at an early stage) by anti-IL17 antibody.
(2) Suppression of IL17A secretion in nonalcoholic steatohepatitis (especially early-stage nonalcoholic steatohepatitis) by an adipose tissue-derived stromal cell group.
(3) Prevention of chronic hepatitis caused by nonalcoholic steatohepatitis (particularly, early-stage nonalcoholic steatohepatitis) by a group of adipose tissue-derived stromal cells.
(4) The suppression of the onset and progression of liver fibrosis due to suppression of IL17A-related hepatitis through the decrease of IL17A secretion from inflammatory cells in the early stage of nonalcoholic steatohepatitis by the adipose tissue-derived stromal cells group and the liver Improved fibrosis.
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited at all by these Examples.
＜材料と方法＞
（マウスモデル）
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルは、C57Bl/6Jマウスに高脂肪アテローム性飼料（AT-HF）を給餌し、NASHを発症させた（AT-HF給餌NASHマウスモデル）。
単純性脂肪肝（SS）モデルは、C57Bl/6JマウスにHFD-60を給餌し、単純性脂肪肝を発症させた（HFD-60給餌SSマウスモデル）。
野生型マウスは、C57Bl/6Jマウスに通常飼料を給餌した（対照）。
<Materials and methods>
(Mouse model)
In the non-alcoholic steatohepatitis (NASH) model, C57Bl / 6J mice were fed a high fat atheromatous diet (AT-HF) to develop NASH (AT-HF fed NASH mouse model).
In the simple fatty liver (SS) model, C57Bl / 6J mice were fed HFD-60 to develop simple fatty liver (HFD-60 fed SS mouse model).
Wild-type mice were fed normal diet to C57Bl / 6J mice (control).
（ADSCの培養）
マウスの皮下脂肪組織をリベラーゼで消化し、脂肪細胞を除去し、間質細胞を培養し、20％ウシ胎仔血清を添加したDMEM/F12で増殖させた。脂肪組織由来間質/幹細胞（ADSC）として4回継代した間質細胞を使用した。
(ADSC culture)
Mouse subcutaneous adipose tissue was digested with liberase, adipocytes were removed, stromal cells were cultured and grown in DMEM / F12 supplemented with 20% fetal calf serum. Stromal cells passaged 4 times were used as adipose tissue-derived stromal / stem cells (ADSC).
（肝内炎症細胞（HIC）単離）
マウスの肝臓組織の一部をホモジナイズし、I型コラゲナーゼと共にインキュベートし、肝実質細胞および炎症細胞をパーコール勾配法により単離した。
(Intrahepatic inflammatory cell (HIC) isolation)
A portion of mouse liver tissue was homogenized and incubated with type I collagenase, and hepatocytes and inflammatory cells were isolated by the Percoll gradient method.
（非アルコール性脂肪性肝炎マウスと脂肪肝マウスの肝病態の比較）
AT-HF又はHFD-60を給餌し4、8週目における組織所見と肝内炎症細胞の遺伝子発現を評価した。
肝細胞においてはAT-HF給餌NASHマウスモデル、HFD-60給餌SSマウスモデルの4、8週目いずれも同程度の脂肪沈着が認められた（図１Ａ）。しかし、AT-HF給餌NASHマウスモデルでは、肝内にGr-1やF4/80陽性の炎症細胞の集簇がみられ、8週目では線維化をきたした（図１Ａ）。これらの組織所見から、AT-HF給餌NASHマウスモデルは非アルコール性脂肪性肝炎類似病態を示す一方、HFD-60給餌SSマウスモデルは単純性脂肪肝に類似した病態を示すことを確認した。
(Comparison of liver pathology between non-alcoholic steatohepatitis mice and fatty liver mice)
Tissue findings and gene expression of inflammatory cells in the liver were evaluated at 4 and 8 weeks after feeding AT-HF or HFD-60.
In hepatocytes, the same level of fat deposition was observed in the 4th and 8th weeks of the AT-HF fed NASH mouse model and the HFD-60 fed SS mouse model (FIG. 1A). However, in the AT-HF fed NASH mouse model, Gr-1 and F4 / 80 positive inflammatory cells were collected in the liver, and fibrosis occurred at 8 weeks (FIG. 1A). From these histological findings, it was confirmed that the AT-HF-fed NASH mouse model shows a non-alcoholic steatohepatitis-like pathology, while the HFD-60-fed SS mouse model shows a pathology similar to simple fatty liver.
AT-HF給餌NASHマウスモデルとHFD-60給餌SSマウスモデルの肝内炎症細胞の遺伝子発現を比較した。フィルターを通過した9356個の遺伝子発現を全て用いた階層クラスタリング解析では、AT+HF給餌NASHマウスモデルとHFD-60給餌SSマウスモデルの2群を完全に判別するクラスターを形成した（図１Ｂ）。
HICの遺伝子発現解析により、SS-HICと比較してNASH-HICにおける868個の上方制御された遺伝子を同定した。
さらに、HFD-60給餌SSマウスモデルのHICと比較してAT-HF給餌NASHマウスモデルのHICで発現が上昇していた868遺伝子について生物学的プロセスを解析したところ、上方制御された遺伝子の生物学的プロセスは、IL6、IL10、IL17A、IL17F、RORγによって特徴付けられるCD4＋T細胞免疫応答に関連するものであった（図１Ｃ）。
The gene expression of inflammatory cells in the liver was compared between the AT-HF fed NASH mouse model and the HFD-60 fed SS mouse model. In the hierarchical clustering analysis using all 9356 gene expressions that passed through the filter, a cluster that completely discriminates two groups of the AT + HF feeding NASH mouse model and the HFD-60 feeding SS mouse model was formed (FIG. 1B).
HIC gene expression analysis identified 868 up-regulated genes in NASH-HIC compared to SS-HIC.
Furthermore, we analyzed the biological process of 868 genes whose expression was increased in HIC of AT-HF fed NASH mouse model compared with HIC of HFD-60 fed SS mouse model. The clinical process was associated with a CD4 + T cell immune response characterized by IL6, IL10, IL17A, IL17F, RORγ (FIG. 1C).
（非アルコール性脂肪性肝炎マウスの肝内炎細胞のサイトカイン分泌アッセイ）
AT-HF給餌NASHマウスモデル及び対照の野生型マウスの給餌開始から4週後にHICを単離した。単離したHICをCD3e/CD28（T cellactivation/expansion kit、Miltenyi Biotec社）で刺激した。実験の概要を図２Ａに示す。
各HICのタンパク質発現を、蛍光物質PE（Phycoerythrin）で標識した抗IL17A抗体（IL17PE）を使用してFACS解析（フローサイトメトリー）により評価した。
NASHマウスモデルにおけるIL17分泌細胞の頻度は、野生型より高かった（37％対15％）（図２Ｂ）。
当該結果より、IL17が非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）に関与していると考えられる。
(Cytokine secretion assay of hepatitis cells in nonalcoholic steatohepatitis mice)
HIC was isolated 4 weeks after the start of feeding in the AT-HF fed NASH mouse model and control wild type mice. Isolated HIC was stimulated with CD3e / CD28 (T cellactivation / expansion kit, Miltenyi Biotec). An outline of the experiment is shown in FIG. 2A.
Protein expression of each HIC was evaluated by FACS analysis (flow cytometry) using an anti-IL17A antibody (IL17PE) labeled with a fluorescent substance PE (Phycoerythrin).
The frequency of IL17 secreting cells in the NASH mouse model was higher than wild type (37% vs. 15%) (FIG. 2B).
From these results, it is considered that IL17 is involved in nonalcoholic steatohepatitis (particularly, early-stage nonalcoholic steatohepatitis).
（非アルコール性脂肪性肝炎マウスの抗IL17A抗体処理）
抗IL17A抗体（Ab）（Purified NA/LERat Anti-Mouse IL-17A、BD Biosciences社）、抗CD4抗体又は抗IgG抗体を8週間週1回腹腔内注射し、4、8週目に肝臓組織を得た。実験の概要を図２Ｃに示す。
4週目の肝臓組織についてqRT-PCRによる遺伝子発現解析を行った。
8週目の肝臓組織についてAZAN染色により肝線維化を評価した（図２Ｆ）。
抗IL17A抗体の投与によりNASHマウスの肝臓組織のIVa型コラーゲンの遺伝子発現（図２Ｄ）を下方制御し（p <0.05）、及び線維化面積（p <0.01）（図２Ｅ）を有意に低下させたが、抗CD4抗体はこれらを有意に低下しなかった。
当該結果より、抗IL17A抗体が非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）における肝線維化を抑制できることを確認した。
(Non-alcoholic steatohepatitis mouse treated with anti-IL17A antibody)
Anti-IL17A antibody (Ab) (Purified NA / LERat Anti-Mouse IL-17A, BD Biosciences), anti-CD4 antibody or anti-IgG antibody was injected intraperitoneally once a week for 8 weeks. Obtained. An outline of the experiment is shown in FIG. 2C.
The gene expression analysis was performed on the liver tissue at 4 weeks by qRT-PCR.
Liver fibrosis was evaluated by AZAN staining of the liver tissue at 8 weeks (FIG. 2F).
Administration of anti-IL17A antibody down-regulates the gene expression of collagen type IVa (FIG. 2D) in liver tissue of NASH mice (p <0.05) and significantly reduced fibrosis area (p <0.01) (FIG. 2E). However, anti-CD4 antibody did not significantly reduce these.
From the results, it was confirmed that the anti-IL17A antibody can suppress liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (particularly, early-stage nonalcoholic steatohepatitis).
（非アルコール性脂肪性肝炎マウスのADSC処理１）
AT-HF給餌NASHマウスモデルの給餌開始後4週目にADSC（1×105個）又は対照としてPBSを脾臓被膜下に注射し、72時間後にHICを単離した。単離したHICをCD3e/CD28で刺激した。実験の概要を図３Ａに示す。
各HICのタンパク質発現を、抗IL17A抗体を使用してFACS解析（フローサイトメトリー）により評価した。
HICのIL17A分泌細胞集団は、対照と比較してADSC処理によって減少した（25％対37％）（図３Ｂ）。
当該結果より、ADSCが非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）におけるIL17A分泌を抑制できることを確認した。
(ADSC treatment of non-alcoholic steatohepatitis mice 1)
At 4 weeks after the start of feeding in the AT-HF fed NASH mouse model, ADSC (1 × 10 5 ) or PBS as a control was injected under the spleen capsule, and HIC was isolated 72 hours later. Isolated HIC was stimulated with CD3e / CD28. An outline of the experiment is shown in FIG. 3A.
Protein expression of each HIC was assessed by FACS analysis (flow cytometry) using anti-IL17A antibody.
The HIC IL17A-secreting cell population was reduced by ADSC treatment compared to controls (25% vs. 37%) (FIG. 3B).
From the results, it was confirmed that ADSC can suppress IL17A secretion in nonalcoholic steatohepatitis (particularly, early-stage nonalcoholic steatohepatitis).
（非アルコール性脂肪性肝炎マウスのADSC処理２）
給餌開始後4週目及び8週目にADSC（1×105個）を脾臓被膜下に注射し、12週目に肝臓組織を採取し、HICを単離した。実験の概要を図４Ａに示す。
採取した肝臓組織について、qRT-PCRによる遺伝子発現解析、AZAN染色による線維症の評価（図４Ｃ）及びFACSを行った。
NASHマウスモデルへのADSC処理は、肝臓組織のIa型およびIVa型コラーゲンの遺伝子発現（p <0.05）（図４Ｂ）及び肝臓線維症面積（p <0.01）（図４Ｄ）を減少させた。
NASHマウスモデルへのADSC処理は、NASH-HICのIL17F及びIL17A遺伝子発現を減少させた（図４Ｅ）。
当該結果より、ADSCが非アルコール性脂肪性肝炎（特に初期段階の非アルコール性脂肪性肝炎）における肝線維化を抑制できることを確認した。
(ADSC treatment of non-alcoholic steatohepatitis mice 2)
ADSC (1 × 10 5 ) was injected under the spleen capsule at 4 and 8 weeks after feeding was started, and liver tissue was collected at 12 weeks to isolate HIC. An outline of the experiment is shown in FIG. 4A.
The collected liver tissue was subjected to gene expression analysis by qRT-PCR, fibrosis evaluation by AZAN staining (FIG. 4C), and FACS.
ADSC treatment on the NASH mouse model reduced liver tissue type Ia and IVa collagen gene expression (p <0.05) (FIG. 4B) and liver fibrosis area (p <0.01) (FIG. 4D).
ADSC treatment on the NASH mouse model decreased IL17F and IL17A gene expression of NASH-HIC (FIG. 4E).
From the results, it was confirmed that ADSC can suppress liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (particularly, early-stage nonalcoholic steatohepatitis).
＜総論＞
以上の結果より、IL17AはNASHの初期段階において線維化を進行する重要なサイトカインであった。また、ADSCは肝線維化の発症及び進展を抑制でき、肝線維化を改善できるが、 その背景には、NASH初期のHICからのIL17A分泌の減少を介する機序があるが、この機序に限定されない機序もある。
抗IL17A抗体投与は、NASHにおいて線維化発症を抑制できる。
ADSC投与は、NASHに起因する慢性肝炎において予防的に有効であると考えられる。
<Overview>
From these results, IL17A was an important cytokine that promotes fibrosis in the early stage of NASH. In addition, ADSC can suppress the onset and progression of liver fibrosis and improve liver fibrosis, but there is a mechanism through the decrease in IL17A secretion from HIC in the early stages of NASH. Some mechanisms are not limited.
Anti-IL17A antibody administration can suppress the onset of fibrosis in NASH.
ADSC administration is considered prophylactically effective in chronic hepatitis caused by NASH.
本発明では、肝組織の線維化（肝線維化）を抑制できる非アルコール性脂肪性肝炎治療剤を提供できる。 In the present invention, a therapeutic agent for nonalcoholic steatohepatitis that can suppress fibrosis of the liver tissue (liver fibrosis) can be provided.
Claims (6)
A non-alcoholic steatohepatitis therapeutic agent comprising an anti-IL17 antibody.
An inhibitor of liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis, comprising an anti-IL17 antibody.
IL17A secretion inhibitor in nonalcoholic steatohepatitis, including adipose tissue-derived stromal cells.
A hepatic fibrosis inhibitor in nonalcoholic steatohepatitis, comprising an adipose tissue-derived stromal cell group.
A hepatic fibrosis inhibitor by suppressing IL17A-related hepatitis through a decrease in IL17A secretion of inflammatory cells in the liver in nonalcoholic steatohepatitis, including adipose tissue-derived stromal cells.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018064300A JP2019172622A (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018064300A JP2019172622A (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019172622A true JP2019172622A (en) | 2019-10-10 |
Family
ID=68167715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018064300A Pending JP2019172622A (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2019172622A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112646030A (en) * | 2021-01-11 | 2021-04-13 | 北京欣颂生物科技有限公司 | Application of pharmaceutical composition containing mesenchymal stem cell exosomes in treating diseases |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016017067A (en) * | 2014-07-10 | 2016-02-01 | 国立大学法人金沢大学 | Therapeutic agent for acute hepatitis and therapeutic agent for metabolic abnormality |
-
2018
- 2018-03-29 JP JP2018064300A patent/JP2019172622A/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016017067A (en) * | 2014-07-10 | 2016-02-01 | 国立大学法人金沢大学 | Therapeutic agent for acute hepatitis and therapeutic agent for metabolic abnormality |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ACTA BIOCHEMICA ET BIOPHYSICA SINICA, vol. 45(9), JPN6022010803, 2013, pages 726 - 733, ISSN: 0004729860 * |
| HEPATOLOGY, vol. 58(3), JPN6022010801, 2013, pages 1133 - 1142, ISSN: 0004729861 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112646030A (en) * | 2021-01-11 | 2021-04-13 | 北京欣颂生物科技有限公司 | Application of pharmaceutical composition containing mesenchymal stem cell exosomes in treating diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10105396B2 (en) | Adult stem cells/progenitor cells and stem cell proteins for treatment of eye injuries and diseases | |
| Bellini et al. | The role of the fibrocyte, a bone marrow-derived mesenchymal progenitor, in reactive and reparative fibroses | |
| Yao et al. | Role of mesenchymal stem cells on cornea wound healing induced by acute alkali burn | |
| JP6601687B2 (en) | Preventive and therapeutic agent for progressive ossification fibrodysplasia | |
| Rosin et al. | Regulation and role of connective tissue growth factor in AngII-induced myocardial fibrosis | |
| JP2022031662A (en) | Method for treating or preventing pancreatic dysfunction | |
| JP2015038059A (en) | Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using combined therapy | |
| KR20140027901A (en) | Compositions and methods to inhibit stem cell and progenitor cell binding to lymphoid tissue and for regenerating germinal centers in lymphatic tissues | |
| WO2007019107A2 (en) | Adipose tissue stem cells, perivascular cells and pericytes | |
| JP2003505475A (en) | Muscle cells and their use in heart repair | |
| Zhao et al. | Human umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomes inhibit ovarian granulosa cells inflammatory response through inhibition of NF-κB signaling in polycystic ovary syndrome | |
| EP4305070A1 (en) | Modulation of wnt signaling in gastrointestinal disorders | |
| TW201000110A (en) | Method of differentiating mammalian progenitor cells into insulin producing pancreatic islet cells | |
| US20240158488A1 (en) | Methods of restoring functional capacity and lineage composition of an aging blood and vascular system | |
| JP2019172622A (en) | Therapeutic agents for non-alcoholic steatohepatitis | |
| JPWO2005094846A1 (en) | Prion disease therapeutic agent and method for producing the same | |
| CA3173216A1 (en) | Method for treating hyperinflammation using mesenchymal lineage precursor or stem cells | |
| KR20220035926A (en) | Methods and compositions for hepatocyte production | |
| CN109749981B (en) | Hepatocyte-like cells derived from human adipose-derived stem cells, and preparation method and application thereof | |
| KR20220152240A (en) | Methods of treating inflammatory bowel disease II | |
| JP2016017067A (en) | Therapeutic agent for acute hepatitis and therapeutic agent for metabolic abnormality | |
| WO2022143905A1 (en) | Drug for treatment of diabetes, and method therefor | |
| Tamaki et al. | Treatment with hepatocyte transplantation in a novel mouse model of persistent liver failure | |
| JP2018145096A (en) | Liver tissue repair agent | |
| Choi et al. | Human umbilical cord/placenta-derived mesenchymal stem cell secretome attenuates intestinal fibrosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20180413 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210226 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220513 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220530 |