JP2019143083A - Polymer, method for producing polymer, drug conjugate, and micelle - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ポリマー、ポリマーの製造方法、薬物複合体及びミセルに関する。 The present invention relates to a polymer, a method for producing the polymer, a drug complex, and a micelle.
アルデヒド基又はケトン基を含有するポリマー（以下、「アルデヒド／ケトン含有ポリマー」という場合がある。）は、アミノ基、イミノ基、ヒドラジド基等の官能基を有する生理活性分子を、ｐＨ感受性シッフ塩基形成により結合させるのに用いることが出来る。
また、アルデヒド基含有ポリマーは、カチオン性ポリペプチドのコア架橋にも用いることが出来る。このため、アルデヒド／ケトン含有ポリマーは、薬物送達のキャリアとして、特に医薬分野において注目されている。
アルデヒドをポリマーに導入する方法として、４−ビニルベンズアルデヒドのＲＡＦＴ重合によりアルデヒド導入ポリマーを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１〜４参照）。
A polymer containing an aldehyde group or a ketone group (hereinafter sometimes referred to as “aldehyde / ketone-containing polymer”) is a physiologically active molecule having a functional group such as an amino group, an imino group, or a hydrazide group. Can be used to bond by formation.
The aldehyde group-containing polymer can also be used for core crosslinking of cationic polypeptides. For this reason, aldehyde / ketone-containing polymers have attracted attention, particularly in the pharmaceutical field, as carriers for drug delivery.
As a method of introducing an aldehyde into a polymer, a method of obtaining an aldehyde-introduced polymer by RAFT polymerization of 4-vinylbenzaldehyde is known (for example, see Non-Patent Documents 1 to 4).
しかしながら、非特許文献１〜４の方法では、芳香族アルデヒドしか導入出来ないため、脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド、脂肪族ケトン及び芳香族ケトンを選択的に導入することが出来ないという問題があった。また、非特許文献１〜４の方法はＲＡＦＴ重合のため、ホモポリマーしか得られず、他の官能基を導入する場合、反応工程が煩雑になるという問題もあった。
非特許文献４では、アセタール基導入メタクリレートが用いられている。しかし、エステル結合を介してベースポリマーに結合しているため、生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）では解離してしまい、薬物送達には不適切であった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、新規なポリマー、その製造方法、ならびに該ポリマーを含有する薬物複合体を提供することを課題とする。
However, since the methods of Non-Patent Documents 1 to 4 can introduce only aromatic aldehydes, there is a problem that aliphatic aldehydes, aromatic aldehydes, aliphatic ketones and aromatic ketones cannot be selectively introduced. It was. In addition, the methods of Non-Patent Documents 1 to 4 have only a homopolymer because of RAFT polymerization, and there is a problem that the reaction process becomes complicated when other functional groups are introduced.
In Non-Patent Document 4, acetal group-introduced methacrylate is used. However, since it is bonded to the base polymer via an ester bond, it is dissociated at physiological pH (pH 7.4), which is inappropriate for drug delivery.
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a novel polymer, a method for producing the same, and a drug complex containing the polymer.
上記課題を解決するために、本発明は以下の構成を採用した。
（１）下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、
下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有することを特徴とするポリマー。
In order to solve the above problems, the present invention employs the following configuration.
(1) Repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1),
The repeating unit (I-2) represented by the following general formula (I-2), and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II)
A polymer characterized by having
（２） ポリマーの製造方法であって、
下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）と、下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’−１）で表される繰り返し単位（Ｉ’−１）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び下記一般式（ＩＩ−１）で表される繰り返し単位（ＩＩ−１）を有するポリマーを得る工程（２）と、
を含むことを特徴とするポリマーの製造方法。
(2) A method for producing a polymer,
The polymer (P1) having a repeating unit (II ′) represented by the following general formula (II ′), the compound (1a-1) represented by the following general formula (1a-1), and the following general formula (1a) -2) is reacted with the compound (1a-2) represented by the following general formula (I'-1), the repeating unit (I'-1) represented by the following general formula (I'-2) A step (1) of obtaining a polymer (P2) having a repeating unit (I′-2) represented by formula (I) and the repeating unit (II ′);
The polymer (P2) is hydrolyzed under neutral or weakly acidic conditions, and the repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1) or the following general formula (I-2) A step (2) of obtaining a polymer having a repeating unit (I-2) represented by formula (II-1) and a repeating unit (II-1) represented by the following general formula (II-1):
A process for producing a polymer, comprising:
（３）下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）と、下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’−１）で表される繰り返し単位（Ｉ’−１）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｉ’−１）、前記繰り返し単位（Ｉ’−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２ａ）と、
前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２ｂ）と、
を含むポリマーの製造方法。
(3) A polymer (P1) having a repeating unit (II ′) represented by the following general formula (II ′), a compound (1a-1) represented by the following general formula (1a-1), and the following general formula The compound (1a-2) represented by the formula (1a-2) is reacted to give a repeating unit (I′-1) represented by the following general formula (I′-1), the following general formula (I ′ -2) to obtain a polymer (P2) having the repeating unit (I'-2) represented by formula (I'-2) and the repeating unit (II ');
The polymer (P2) is subjected to at least one treatment selected from the group consisting of hydrolysis under alkaline conditions, transesterification, aminolysis, and hydrolysis under alkaline conditions and amide coupling. '-1), a step (2a) for obtaining a polymer (P3) having the repeating unit (I'-2) and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II):
The polymer (P3) is hydrolyzed under neutral or weakly acidic conditions, and the repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1) or the following general formula (I-2) A step (2b) of obtaining a polymer having the repeating unit (I-2) represented above and the repeating unit (II);
A process for producing a polymer comprising
（４）前記（１）に記載のポリマー、及び
前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物
を含有する薬物複合体。
(4) A drug complex comprising the polymer according to (1) and at least one drug bonded to the polymer.
（５）下記一般式（ＩＡ−１）で表される繰り返し単位（ＩＡ−１）、
下記一般式（ＩＡ−２）で表される繰り返し単位（ＩＡ−２）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有するポリマーを含有する前記（４）に記載の薬物複合体。
(5) Repeating unit (IA-1) represented by the following general formula (IA-1),
The repeating unit (IA-2) represented by the following general formula (IA-2), and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II)
The drug conjugate according to the above (4), which contains a polymer having
（６）前記（５）の薬物複合体を含有するミセル。 (6) A micelle containing the drug complex of (5).
本発明によれば、脂肪族アルデヒド及び／又は脂肪族ケトンと、芳香族アルデヒド及び／又は芳香族ケトンとが選択的に導入された新規なポリマー、その製造方法、ならびに該ポリマーに薬物を結合させた薬物複合体が提供出来る。 According to the present invention, a novel polymer in which an aliphatic aldehyde and / or an aliphatic ketone and an aromatic aldehyde and / or an aromatic ketone are selectively introduced, a production method thereof, and a drug is bonded to the polymer. Drug conjugates can be provided.
＜ポリマー＞
本実施形態のポリマーは、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ） を有する。
<Polymer>
The polymer of this embodiment includes a repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1), a repeating unit (I-2) represented by the following general formula (I-2), and the following general formula. It has a repeating unit (II) represented by (II).
前記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ＩＩ）中、ｍは１又は２であり、１が好ましい。
前記一般式（Ｉ−１）中、Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。
Ｌ１１の２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレン基、ベンジレン基等が挙げられる。
Ｌ１１の２価の芳香族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ニトロ基、ハロゲン化物等が挙げられる。
なかでも、Ｌ１１としては、ベンジレン基が好ましい。
In the general formulas (I-1), (I-2) and (II), m is 1 or 2, and 1 is preferable.
In the general formula (I-1), L 11 represents a divalent aromatic hydrocarbon group.
Examples of the divalent aromatic hydrocarbon group for L 11 include a phenylene group and a benzylene group.
The divalent aromatic hydrocarbon group for L 11 may have a substituent. Examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a nitro group, and a halide.
Among these, as L 11 , a benzylene group is preferable.
前記一般式（Ｉ−２）中、Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｌ１２の２価の脂肪族炭化水素基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。Ｌの２価の脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。
該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン化物等が挙げられる。
なかでも、Ｌ１２としては、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基が好ましく、メチレン基又はエチレン基がより好ましい。
In the general formula (I-2), L 12 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group. Examples of the divalent aliphatic hydrocarbon group for L 12 include an ethylene group, a propylene group, a butylene group, and a pentylene group. The divalent aliphatic hydrocarbon group for L may have a substituent.
Examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, and a halide.
Among them, as the L 12, a methylene group, an ethylene group or a propylene group is preferable, and a methylene group or an ethylene group is more preferable.
前記一般式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ１１及びＲ１２の脂肪族炭化水素基としては、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。Ｒ１１及びＲ１２の脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ニトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
なかでも、Ｒ１１としては、水素原子又は脂肪族炭化水素基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましく、水素原子が更に好ましい。
また、Ｒ１２としては、水素原子又は脂肪族炭化水素基が好ましく、脂肪族炭化水素基がより好ましく、メチル基が更に好ましい。
In the general formulas (I-1) and (I-2), R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, or an aromatic hydrocarbon group.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group for R 11 and R 12 include an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group. The aliphatic hydrocarbon group for R 11 and R 12 may have a substituent. Examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a tert-pentyl group, a cyclohexyl group, and a trihalomethyl group. .
Examples of the aromatic hydrocarbon group of R 11 and R 12 include phenyl group, benzyl group, pyridyl group, naphthyl group, hydroxyphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, xylyl group, methylphenyl group, nitrophenyl group, chlorophenyl Group, fluorophenyl group, iodophenyl group, bromophenyl group and the like.
Among these, as R 11, preferably a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, a hydrogen atom more preferred.
R 12 is preferably a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group, more preferably an aliphatic hydrocarbon group, and still more preferably a methyl group.
前記一般式（ＩＩ）中、ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。
前記一般式（ＩＩ）中、Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘの脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒｘの芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ニトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒｘ１及びＲｘ２の脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基挙げられる。
Ｒｘ１及びＲｘ２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ヒトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
中でも、ＸとしてはＯＲｘが好ましく、ＯＨ（ヒドロキシ基）がより好ましい。
In the general formula (II), X represents OR x , SR x or NR x1 R x2 .
In the general formula (II), R x represents a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group. Examples of the aliphatic hydrocarbon group for R x include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, cyclohexyl group, and trifluoro group. A methyl group etc. are mentioned.
The aromatic hydrocarbon group for R x includes phenyl, benzyl, pyridyl, naphthyl, hydroxyphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, xylyl, methylphenyl, nitrophenyl, chlorophenyl, fluoro, Examples include an orophenyl group, an iodophenyl group, and a bromophenyl group.
R x1 and R x2 each independently represent a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group represented by R x1 and R x2 include methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, cyclohexyl group, and trihalomethyl. Group.
Examples of the aromatic hydrocarbon group represented by R x1 and R x2 include phenyl group, benzyl group, pyridyl group, naphthyl group, hydroxyphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, xylyl group, methylphenyl group, humanlophenyl group, and chlorophenyl. Group, fluorophenyl group, iodophenyl group, bromophenyl group and the like.
Among them, X is preferably OR x and more preferably OH (hydroxy group).
本実施形態のポリマーは、前記繰り返し単位（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ＩＩ）以外の他の繰り返し単位（以下、「繰り返し単位（ＩＩＩ）」という場合がある）を有していてもよい。
繰り返し単位（ＩＩＩ）としては、親水性の繰り返し単位が好ましく、例えば、ポリエチレングリコールから誘導される繰り返し単位、ポリ（エチルエチレンホスフェート）から誘導される繰り返し単位、ポリビニルアルコールから誘導される繰り返し単位、ポリビニルピロリドンから誘導される繰り返し単位、ポリ（オキサゾリン）から誘導される繰り返し単位、ポリ（Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド）（ＰＨＰＭＡ）から誘導される繰り返し単位等が挙げられる。中でも、繰り返し単位（ＩＩＩ）としては、ポリエチレングリコールから誘導される繰り返し単位が好ましい。
The polymer of the present embodiment has a repeating unit other than the repeating units (I-1), (I-2) and (II) (hereinafter sometimes referred to as “repeating unit (III)”). May be.
The repeating unit (III) is preferably a hydrophilic repeating unit. For example, a repeating unit derived from polyethylene glycol, a repeating unit derived from poly (ethylethylene phosphate), a repeating unit derived from polyvinyl alcohol, polyvinyl Examples thereof include a repeating unit derived from pyrrolidone, a repeating unit derived from poly (oxazoline), and a repeating unit derived from poly (N- (2-hydroxypropyl) methacrylamide) (PHPMA). Among them, the repeating unit (III) is preferably a repeating unit derived from polyethylene glycol.
本実施形態において、繰り返し単位（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の含有量は特に限定されない。
繰り返し単位（Ｉ−１）及び繰り返し単位（Ｉ−２）の合計含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、５〜１００モル％が好ましく、１０〜８０モル％がより好ましく、２０〜５０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（ＩＩ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、０〜８０モル％が好ましく、１０〜６０モル％がより好ましく、２０〜４０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（ＩＩＩ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、０〜９５モル％が好ましく、２０〜９０モル％がより好ましく、５０〜８０モル％が更に好ましい。
In the present embodiment, the content of the repeating units (I-1), (I-2), (II) and (III) is not particularly limited.
The total content of the repeating unit (I-1) and the repeating unit (I-2) is preferably from 5 to 100 mol%, preferably from 10 to 80 mol based on the total (100 mol%) of all repeating units constituting the polymer. % Is more preferable, and 20-50 mol% is still more preferable.
The content of the repeating unit (II) is preferably from 0 to 80 mol%, more preferably from 10 to 60 mol%, more preferably from 20 to 40 mol%, based on the total (100 mol%) of all repeating units constituting the polymer. Further preferred.
The content of the repeating unit (III) is preferably from 0 to 95 mol%, more preferably from 20 to 90 mol%, more preferably from 50 to 80 mol%, based on the total (100 mol%) of all repeating units constituting the polymer. Further preferred.
繰り返し単位（Ｉ−１）と繰り返し単位（Ｉ−２）との比率（モル比）は、ポリマーに結合する薬物の種類に応じて適宜調整できるが、繰り返し単位（Ｉ−１）／繰り返し単位（Ｉ−２）＝１／９９〜９９／１が好ましく、５／９５〜９５／５がより好ましく、１０／９０〜９０／１０が更に好ましい。
繰り返し単位（Ｉ−１）と繰り返し単位（Ｉ−２）との比率が上記範囲内である場合、本実施形態に係るポリマーに薬物を結合した薬物複合体とした際に毒性を緩和することができるとともに、最大耐性用量（ＭＴＤ）を適切にコントロールできる。
また、例えば、より毒性の高い薬物を繰り返し単位（Ｉ−１）に結合し、より毒性の低い薬物を繰り返し単位（Ｉ−２）に結合する場合、繰り返し単位（Ｉ−１）と繰り返し単位（Ｉ−２）との比率を上記範囲内で調整することにより、相乗的な治療効果を得ることが出来る。
The ratio (molar ratio) between the repeating unit (I-1) and the repeating unit (I-2) can be adjusted as appropriate according to the type of the drug bound to the polymer, but the repeating unit (I-1) / repeating unit ( I-2) = 1/99 to 99/1 is preferable, 5/95 to 95/5 is more preferable, and 10/90 to 90/10 is still more preferable.
When the ratio between the repeating unit (I-1) and the repeating unit (I-2) is within the above range, toxicity can be alleviated when the drug conjugate is obtained by binding the drug to the polymer according to this embodiment. As well as adequate control of the maximum tolerated dose (MTD).
For example, when a more toxic drug is bonded to the repeating unit (I-1) and a less toxic drug is bonded to the repeating unit (I-2), the repeating unit (I-1) and the repeating unit ( By adjusting the ratio with I-2) within the above range, a synergistic therapeutic effect can be obtained.
本実施形態のポリマーの分子量は、２０００〜１００００００Ｄが好ましく、５０００〜１０００００Ｄがより好ましく、１００００〜４００００Ｄがさらに好ましい。 The molecular weight of the polymer of this embodiment is preferably from 2,000 to 1,000,000 D, more preferably from 5,000 to 100,000 D, and even more preferably from 10,000 to 40,000 D.
＜ポリマーの製造方法（１）＞
本実施形態のポリマーの製造方法（以下、「製造方法（１）」という場合がある）は、下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）と、下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’−１）で表される繰り返し単位（Ｉ’−１）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、前記ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び下記一般式（ＩＩ−１）で表される繰り返し単位（ＩＩ−１）を有するポリマーを得る工程（２）と、を含む。
<Polymer production method (1)>
The polymer production method of the present embodiment (hereinafter sometimes referred to as “production method (1)”) includes a polymer (P1) having a repeating unit (II ′) represented by the following general formula (II ′): A compound (1a-1) represented by the following general formula (1a-1) is reacted with a compound (1a-2) represented by the following general formula (1a-2) to give the following general formula (I ′ -1) a repeating unit (I′-1), a repeating unit (I′-2) represented by the following general formula (I′-2), and a polymer (P2) having the repeating unit (II ′) And the repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1) by hydrolyzing the polymer (P2) under neutral or weakly acidic conditions: The repeating unit (I-2) represented by the following general formula (I-2) and the repeating unit represented by the following general formula (II-1) And (2) obtaining a polymer having a returning unit (II-1).
前記式一般式（Ｉ’−１）、（Ｉ’−２）、（ＩＩ’）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ＩＩ−１）中、ｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲｘは前記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲｘと同様である。
前記一般式（１ａ−１）及び（Ｉ’−１）中、Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２が相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す場合、化合物（１ａ−１）は環状アセタール又は環状ケタールとなる。
前記一般式（１ａ−２）及び（Ｉ’−２）中、Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４が相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す場合、化合物（１ａ−２）は環状アセタール又は環状ケタールとなる。
In the formulas (I′-1), (I′-2), (II ′), (I-1), (I-2) and (II-1), m, L 11 , L 12 , R 11 , R 12 and R x are the same as m, L 11 , L 12 , R 11 , R 12 and R x in the general formulas (I-1), (I-2) and (II).
In the general formulas (1a-1) and (I′-1), Ra 11 and Ra 12 each independently represent a methyl group or an ethyl group, or Ra 11 and Ra 12 are bonded to each other to form an ethylene group or propylene. Represents a group. When Ra 11 and Ra 12 are bonded to each other to represent an ethylene group or a propylene group, the compound (1a-1) becomes a cyclic acetal or a cyclic ketal.
In the general formulas (1a-2) and (I′-2), Ra 13 and Ra 14 each independently represent a methyl group or an ethyl group, or Ra 13 and Ra 14 are bonded to each other to form an ethylene group or propylene. Represents a group. When Ra 13 and Ra 14 are bonded to each other to represent an ethylene group or a propylene group, the compound (1a-2) becomes a cyclic acetal or a cyclic ketal.
（工程（１））
製造方法（１）の工程（１）は、ポリマー（Ｐ１）と化合物（１ａ−１）と化合物（１ａ−２）とのアミノリシス反応である。工程（１）により、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−１）及び化合物（１ａ−２）のアセタール構造又はケタール構造が導入される。
工程（１）における化合物（１ａ−１）及び化合物（１ａ−２）の量は特に限定されないが、化合物（１ａ−１）と化合物（１ａ−２）との体積比で化合物（１ａ−１）／化合物（１ａ−２）＝１０／９０〜９０／１０が好ましく、１５／８５〜８０／２０がより好ましく、２０／８０〜６０／４０が更に好ましい。
工程（１）の反応温度は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−１）及び化合物（１ａ−２）のアセタール構造又はケタール構造が導入される条件であれば特に限定されないが、通常４℃〜１００℃であり、室温〜４５℃が好ましい。
工程（１）の反応時間は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−１）及び化合物（１ａ−２）のアセタール構造又はケタール構造が導入される条件であれば特に限定されず、反応時間、化合物（１ａ）の種類や量によって選択できるが、通常４時間〜５日間である。
また、工程（１）では、反応ポリマー（Ｐ１）と化合物（１ａ−１）とを反応させた後に、化合物（１ａ−２）を反応させることもできる。この場合、反応温度は通常４℃〜１００℃であり、室温〜４５℃が好ましい。また、反応時間は、全反応の合計で４時間〜５日間の範囲であることが好ましい。
(Process (1))
Step (1) of production method (1) is an aminolysis reaction of polymer (P1), compound (1a-1) and compound (1a-2). By the step (1), the acetal structure or ketal structure of the compound (1a-1) and the compound (1a-2) is introduced into the side chain of the polymer (P1).
The amount of compound (1a-1) and compound (1a-2) in step (1) is not particularly limited, but compound (1a-1) is a volume ratio of compound (1a-1) and compound (1a-2). / Compound (1a-2) = 10/90 to 90/10 is preferable, 15/85 to 80/20 is more preferable, and 20/80 to 60/40 is still more preferable.
The reaction temperature in the step (1) is not particularly limited as long as the acetal structure or the ketal structure of the compound (1a-1) and the compound (1a-2) is introduced into the side chain of the polymer (P1). It is 4 degreeC-100 degreeC, and room temperature-45 degreeC is preferable.
The reaction time in the step (1) is not particularly limited as long as the acetal structure or the ketal structure of the compound (1a-1) and the compound (1a-2) is introduced into the side chain of the polymer (P1). Although it can be selected depending on the time and the type and amount of compound (1a), it is usually 4 hours to 5 days.
In step (1), compound (1a-2) can also be reacted after reacting reactive polymer (P1) with compound (1a-1). In this case, the reaction temperature is usually 4 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 45 ° C. The reaction time is preferably in the range of 4 hours to 5 days in total for all reactions.
（工程（２））
製造方法（１）の工程（２）において、ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解し、ポリマー（Ｐ２）の繰り返し単位（Ｉ’−１）及び（Ｉ’−２）のアセタール構造をアルデヒド、又はケタール構造をケトンに変換する。
加水分解は、ポリマー（Ｐ２）の繰り返し単位（Ｉ’−１）及び（Ｉ’−２）のアセタール構造をアルデヒド、又はケタール構造をケトンに変換できる条件であれば特に限定されない。例えば、（ｉ）０．１Ｎ塩酸で３０分〜９０分処理する方法、（ｉｉ）アセトン及びインジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（触媒）の存在下で処理する方法、（ｉｉｉ）３０℃の水中で触媒量のテトラキス（３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸ナトリウムを用いる方法、（ｉｖ）室温でウェットニトロメタン中、１〜５モル％のＥｒ（ＯＴｆ）３を用いる方法、（ｖ）ほぼ中性のｐＨ条件下、室温でウェットニトロメタン中、触媒量のセリウム（ＩＩＩ）トリフレートを用いる方法等、公知の方法が挙げられる。
(Process (2))
In the step (2) of the production method (1), the polymer (P2) is hydrolyzed under neutral or weakly acidic conditions, and the repeating units (I′-1) and (I′-2) of the polymer (P2) are obtained. ) Or a ketal structure is converted to a ketone.
Hydrolysis is not particularly limited as long as the acetal structure of the repeating units (I′-1) and (I′-2) of the polymer (P2) can be converted into an aldehyde or a ketal structure into a ketone. For example, (i) a method of treating with 0.1N hydrochloric acid for 30 to 90 minutes, (ii) a method of treating in the presence of acetone and indium (III) trifluoromethanesulfonate (catalyst), and (iii) in water at 30 ° C. A method using a catalytic amount of sodium tetrakis (3,5-trifluoromethylphenyl) borate, (iv) a method using 1-5 mol% Er (OTf) 3 in wet nitromethane at room temperature, (v) almost in the middle Known methods such as a method using a catalytic amount of cerium (III) triflate in wet nitromethane at room temperature under neutral pH conditions.
＜ポリマーの製造方法（２）＞
本実施形態のポリマーの製造方法（以下、「製造方法（２）」という場合がある）は、下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）と、下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’−１）で表される繰り返し単位（Ｉ’−１）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、前記ポリマー（Ｐ２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｉ’−１）、前記繰り返し単位（Ｉ’−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２ａ）と、前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２ｂ）と、を含む。
<Polymer production method (2)>
The polymer production method of the present embodiment (hereinafter sometimes referred to as “production method (2)”) includes a polymer (P1) having a repeating unit (II ′) represented by the following general formula (II ′): A compound (1a-1) represented by the following general formula (1a-1) is reacted with a compound (1a-2) represented by the following general formula (1a-2) to give the following general formula (I ′ -1) a repeating unit (I′-1), a repeating unit (I′-2) represented by the following general formula (I′-2), and a polymer (P2) having the repeating unit (II ′) And at least one treatment selected from the group consisting of hydrolysis under alkaline conditions, transesterification, aminolysis, hydrolysis under alkaline conditions, and amide coupling. And the repeating unit (I′-1) A step (2a) of obtaining the polymer (P3) having the repeating unit (I′-2) and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II), and the polymer (P3) under neutral conditions or Hydrolysis under mildly acidic conditions, repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1), repeating unit (I-2) represented by the following general formula (I-2) and And (2b) obtaining a polymer having the repeating unit (II).
前記一般式（Ｉ’−１）、（Ｉ’−２）、（ＩＩ’）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ＩＩ）中、ｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ，Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２と同様である。
前記一般式（１ａ−１）、（１ａ−２）、（Ｉ’−１）及び（Ｉ’−２）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ１１、Ｒａ１２、Ｒａ１３及びＲａ１４は前記と同様である。
In the general formulas (I′-1), (I′-2), (II ′), (I-1), (I-2) and (II), m, L 11 , L 12 , X, R x , R x1 and R x2 are the same as m, L, X, R x , R x1 and R x2 in the general formulas (I) and (II).
In the general formulas (1a-1), (1a-2), (I′-1) and (I′-2), R 11 , R 12 , Ra 11 , Ra 12 , Ra 13 and Ra 14 are as described above. It is the same.
（工程（１））
製造方法（２）の工程（１）は、製造方法（１）の工程（１）と同様である。
(Process (1))
Step (1) of production method (2) is the same as step (1) of production method (1).
（工程（２ａ））
製造方法（２）の工程（２ａ）では、ポリマー（Ｐ２）を所定の処理に付すことにより、繰り返し単位（Ｉ’−１）及び（Ｉ’−２）がアセタール構造で保護された状態で、繰り返し単位（ＩＩ’）の側鎖に所望の官能基を導入することができる。
アルカリ条件下の加水分解は、例えば、０．５ＮのＮａＯＨ溶液とＤＭＳＯとの混合物（体積比：５０／５０）中、室温で３０分処理する方法、ＤＭＳＯ中トリエチルアミンで室温にて１時間処理する方法、ＤＭＳＯ中ジイソプロピルエチルアミンで室温にて１時間処理する方法等が挙げられる。アルカリ条件下の加水分解により得られるカルボン酸残基は、後述するミセルのコア中のプロトンを引き寄せ、ヒドラゾン結合の加水分解を容易にし、低ｐＨ条件下において生体材料の放出を可能とする。
アミノリシスは、例えば、エチレンジアミン又はジアミノプロパンによりエステルを開裂してアミノ官能基を導入することができる。アミノ基導入により、蛍光色素と結合させることができる。また、他のカルボン酸基を有する画像診断剤と、公知のアミノカップリングに付すこともできる。アセタール構造及びケタール構造は、このようなアミノ基導入条件下では安定なので、ポリマーの多官能ナノキャリアデザインに供することができる。
アルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングは、例えば、アルカリ条件下の加水分解によりエステル残基を処理後、生成したカルボン酸をエステル交換反応もしくは公知のカップリング剤を用いたアミドカップリングに付すことができる。ヒドロキシ／アミン官能基による適切な構造モチーフにより、ポリマーの親水性／疎水性のバランスを所望のものとすることができ、極性又は非極性溶媒中での自己組織化に寄与する。
(Process (2a))
In the step (2a) of the production method (2), the polymer (P2) is subjected to a predetermined treatment so that the repeating units (I′-1) and (I′-2) are protected with an acetal structure, A desired functional group can be introduced into the side chain of the repeating unit (II ′).
Hydrolysis under alkaline conditions is, for example, a method of treating in a mixture of 0.5N NaOH solution and DMSO (volume ratio: 50/50) at room temperature for 30 minutes, or treating with triethylamine in DMSO at room temperature for 1 hour. And a method of treating with diisopropylethylamine in DMSO for 1 hour at room temperature. Carboxylic acid residues obtained by hydrolysis under alkaline conditions attract protons in the core of micelles described later, facilitate hydrolysis of hydrazone bonds, and allow release of biomaterials under low pH conditions.
Aminolysis can introduce an amino functional group by cleaving the ester with, for example, ethylenediamine or diaminopropane. By introducing an amino group, it can be combined with a fluorescent dye. Moreover, it can also attach | subject to the diagnostic imaging agent which has another carboxylic acid group, and well-known amino coupling. Since the acetal structure and the ketal structure are stable under such amino group introduction conditions, the acetal structure and the ketal structure can be used for the polyfunctional nanocarrier design of the polymer.
For hydrolysis and amide coupling under alkaline conditions, for example, after the ester residue is treated by hydrolysis under alkaline conditions, the resulting carboxylic acid is subjected to transesterification or amide coupling using a known coupling agent. be able to. With appropriate structural motifs with hydroxy / amine functional groups, the hydrophilic / hydrophobic balance of the polymer can be made desirable, contributing to self-assembly in polar or non-polar solvents.
（工程（２ｂ））
製造方法（２）の工程（２ｂ）において、ポリマー（Ｐ３）を弱酸性条件下で加水分解し、ポリマー（Ｐ３）の繰り返し単位（Ｉ’−１）及び（Ｉ’−２）のアセタール構造をアルデヒドに変換する。加水分解の条件は、製造方法（１）の工程（２）と同様である。
(Process (2b))
In step (2b) of production method (2), polymer (P3) is hydrolyzed under mildly acidic conditions, and the acetal structure of repeating units (I′-1) and (I′-2) of polymer (P3) is converted. Convert to aldehyde. Hydrolysis conditions are the same as in step (2) of production method (1).
＜薬物複合体＞
本実施形態の薬物複合体は、前記ポリマー、及び前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物を含有する。
前記薬物は、特に限定されず、所望の活性を有する薬物を結合させることができる。なお、本明細書において、前記薬物は、「活性分子」と表記されることもある。ここで、活性分子とは、何らかの生理学的又は化学的活性を有する分子をいう。活性分子が有する生理学的活性又は化学的活性の種類は特に限定されず、医薬品の有効成分として公知の化合物が有する生理活性や、体内に投与されて使用される診断薬が有する化学的又は生理学的活性を含み得る。前記薬物（活性分子）の例としては、例えば、抗癌剤、シグナル伝達阻害剤、代謝拮抗剤、鎮痛剤、抗炎症剤、造影剤等が挙げられるが、これらに限定されない。抗癌剤としては、例えば、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、ＯＳＵ−０３０１２などのＣＯＸ−２選択的非ステロイド性抗炎症剤、（＋）−ＪＱ１などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、ヒドララジンなどの脱メチル化剤、ベンダムスチン及びクロラムブシルなどのアルキル化剤、ＡＺＤ３９などのファシネルトランスフェラーゼ阻害剤、フルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤等を挙げることができる。前記ポリマーとの薬物複合体とすることにより、副作用により用量が制限される抗癌剤のような薬物であっても、副作用の緩和が期待できる。そのため、そのような薬物は、前記ポリマーと結合させる薬物の好適な例である。そのような薬物の例としては、例えば、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド系化合物を挙げることができる。
なかでも、前記薬物としては、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、（＋）−ＪＱ１などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤が好ましい。
<Drug complex>
The drug complex of the present embodiment contains the polymer and at least one drug bonded to the polymer.
The drug is not particularly limited, and a drug having a desired activity can be bound. In the present specification, the drug may be referred to as an “active molecule”. Here, the active molecule refers to a molecule having some physiological or chemical activity. The type of physiological activity or chemical activity possessed by the active molecule is not particularly limited, and the physiological activity possessed by a compound known as an active ingredient of a pharmaceutical or the chemical or physiological possessed by a diagnostic agent administered and used in the body May include activity. Examples of the drug (active molecule) include, but are not limited to, an anticancer agent, a signal transduction inhibitor, an antimetabolite, an analgesic, an anti-inflammatory agent, a contrast agent, and the like. Examples of anticancer agents include vinca alkaloids such as vinblastine, COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory agents such as OSU-03012, BET bromodomain inhibitors such as (+)-JQ1, and staurosporine analogues such as K252A And demethylating agents such as hydralazine, alkylating agents such as bendamustine and chlorambucil, fasinel transferase inhibitors such as AZD39, non-steroidal anti-inflammatory agents such as flurbiprofen, and the like. By using a drug complex with the polymer, side effects can be expected to be reduced even with drugs such as anticancer drugs whose dose is limited by side effects. Therefore, such a drug is a preferred example of a drug that is conjugated to the polymer. Examples of such drugs include vinca alkaloid compounds such as vinblastine.
Among these, as the drug, vinca alkaloids such as vinblastine, staurosporine analogs such as K252A, and BET bromodomain inhibitors such as (+)-JQ1 are preferable.
前記ポリマーと前記薬物との結合は、前記薬物にアルデヒド基とシッフ塩基を形成し得る窒素原子含有基（以下、「シッフ塩基形成基」という場合がある）がある場合には、当該シッフ塩基形成基と、前記ポリマーの繰り返し単位（Ｉ）に含まれるアルデヒド基とを反応させることにより行うことができる。そのようなシッフ塩基としては、例えば、アミノ基、イミノ基、ヒドラジド基等が挙げられる。また。前記薬物がシッフ塩基形成基を有しない場合には、シッフ塩基形成基を当該薬物に導入すればよい。シッフ塩基形成基の導入は、公知の方法により行うことができる。 When the polymer has a nitrogen atom-containing group capable of forming an aldehyde group and a Schiff base (hereinafter sometimes referred to as “Schiff base-forming group”), the drug and the drug are bonded. It can be carried out by reacting a group with an aldehyde group contained in the repeating unit (I) of the polymer. Examples of such a Schiff base include an amino group, an imino group, and a hydrazide group. Also. When the drug does not have a Schiff base forming group, the Schiff base forming group may be introduced into the drug. The introduction of the Schiff base forming group can be performed by a known method.
例えば、ビンブラスチンにはシッフ塩基形成基が存在しないため、ヒドラジド基を導入してデスアセチルビンブラスチン・ヒドラジド（ＤＡＶＢＮＨ）とすることにより、前記ポリマーに結合させることができる。また、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、ＢＥＴブロモドメインインヒビター（＋）−ＪＱ１についても、同様の方法によりシッフ塩基形成基を導入することが出来る。 For example, since vinblastine has no Schiff base-forming group, it can be bound to the polymer by introducing a hydrazide group into desacetylvinblastine hydrazide (DAVBNH). In addition, a Schiff base-forming group can be introduced by a similar method for staurosporine analogs such as K252A and BET bromodomain inhibitor (+)-JQ1.
本実施形態の薬物複合体は、下記一般式（ＩＡ−１）で表される繰り返し単位（ＩＡ−１）、下記一般式（ＩＡ−２）で表される繰り返し単位（ＩＡ−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーであることが好ましい。 The drug conjugate of the present embodiment includes a repeating unit (IA-1) represented by the following general formula (IA-1), a repeating unit (IA-2) represented by the following general formula (IA-2), and the following A polymer having the repeating unit (II) represented by the general formula (II) is preferable.
前記一般式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）及び（ＩＩ）中、ｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、前記一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２と同様である。
前記一般式（ＩＡ−１）及び（ＩＡ−２）中、ＢＭは活性分子を表す。活性分子としては、前記薬物において例示した化合物等が挙げられる。
In the general formulas (IA-1), (IA-2) and (II), m, L 11 , L 12 , R 11 , R 12 , X, R x , R x1 and R x2 are represented by the general formula ( It is the same as m, L 11 , L 12 , R 11 , R 12 , X, R x , R x1 and R x2 in I-1), (I-2) and (II).
In the general formulas (IA-1) and (IA-2), BM represents an active molecule. Examples of the active molecule include the compounds exemplified in the drug.
本実施形態の薬物複合体によれば、種々の薬物をポリマーに担持して生体内に搬送できる。前記ポリマーでは、導入するアルデヒド基又はケトン基の量を制御することができ、アルデヒド基又はケトン基に結合させる薬物の量も制御することができる。そのため、薬剤投与量を適切に制御することができる。
また、前記ポリマーにおいては、導入するアルデヒド基又はケトン基を、芳香族アルデヒド基、脂肪族アルデヒド基、芳香族ケトン基、脂肪族ケトン基から選択することができる。
芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基のシッフ塩基は、脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基のシッフ塩基よりも安定であるため、芳香族アルデヒド基を導入した場合には、薬物がより安定に保持される。そのため、疾患の状態や薬物の種類により、導入するアルデヒド基又はケトン基の種類を選択することにより、薬物の徐放性を制御することができる。さらに、本実施形態の薬物複合体では、薬物が前記ポリマーに保持されている間、薬物は安定に維持され、毒性も緩和されるため、副作用を軽減して治療効果を高めることができる。
According to the drug complex of this embodiment, various drugs can be carried on a polymer by being carried on a polymer. In the polymer, the amount of aldehyde group or ketone group to be introduced can be controlled, and the amount of drug bonded to the aldehyde group or ketone group can also be controlled. Therefore, the drug dosage can be controlled appropriately.
In the polymer, the aldehyde group or ketone group to be introduced can be selected from an aromatic aldehyde group, an aliphatic aldehyde group, an aromatic ketone group, and an aliphatic ketone group.
A Schiff base of an aromatic aldehyde group or an aromatic ketone group is more stable than a Schiff base of an aliphatic aldehyde group or an aliphatic ketone group, so that when an aromatic aldehyde group is introduced, the drug is held more stably. Is done. Therefore, the sustained release of the drug can be controlled by selecting the type of aldehyde group or ketone group to be introduced according to the disease state or the type of drug. Furthermore, in the drug conjugate of the present embodiment, since the drug is stably maintained and the toxicity is alleviated while the drug is held in the polymer, side effects can be reduced and the therapeutic effect can be enhanced.
前記薬物複合体は、そのまま生体に投与することもできるが、公知の手法により、適宜他の成分と混合して製剤化されてもよい。したがって、本発明はまた、前記薬物複合体を含む医薬組成物も提供する。前記薬物複合体が製剤化される場合、剤型は特に限定されず、乳剤、エマルション剤、液剤、ゲル状剤、カプセル剤、軟膏剤、貼付剤、バップ剤、顆粒剤、錠剤、造影剤等とすることができる。また、前記薬物複合体は、ミセルの形態としてもよい。前記薬物複合体を含有するミセルは、公知の手法により調製することができる。例えば、前記薬物複合体を親油性又は親水性の溶媒に溶解又は懸濁し、当該溶解液又は懸濁液を親水性又は親油性の溶媒に滴下して撹拌することにより、前記薬物複合体を含有するミセルを調製することができる。
前記薬物複合体を含む医薬組成物は、任意に前記薬物複合体の他の成分を含んでもよい。他の成分は、医薬品分野において一般的に使用される成分を特に制限なく使用することができる。例えば、前記医薬組成物は、前記薬物複合体を薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁したものであってもよい。薬学的に許容される担体としては、医薬分野において常用されるものを特に制限なく使用することができ、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝液、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、エタノール、グリセロール、ミネラルオイル等を挙げることができる。また、他の成分としては、その他に、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、防腐剤、着色剤、香料等が挙げられる。
The drug complex can be administered to a living body as it is, but may be formulated by appropriately mixing with other components by a known technique. Accordingly, the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the drug conjugate. When the drug complex is formulated, the dosage form is not particularly limited, and emulsions, emulsions, liquids, gels, capsules, ointments, patches, patches, granules, tablets, contrast agents, etc. It can be. The drug complex may be in the form of a micelle. The micelle containing the drug complex can be prepared by a known method. For example, the drug conjugate is dissolved or suspended in a lipophilic or hydrophilic solvent, and the solution or suspension is dropped into a hydrophilic or lipophilic solvent and stirred to contain the drug conjugate. Micelles can be prepared.
The pharmaceutical composition containing the drug conjugate may optionally contain other components of the drug conjugate. As other components, components generally used in the pharmaceutical field can be used without particular limitation. For example, the pharmaceutical composition may be obtained by dissolving or suspending the drug complex in a pharmaceutically acceptable carrier. As the pharmaceutically acceptable carrier, those commonly used in the pharmaceutical field can be used without particular limitation. For example, water, physiological saline, phosphate buffer, DMSO, dimethylacetamide, ethanol, glycerol, mineral An oil etc. can be mentioned. Other components include, in addition, solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, pH adjusting agents, excipients, stabilizers, antioxidants, osmotic pressure adjusting agents, Preservatives, colorants, fragrances and the like can be mentioned.
前記医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口経路で投与することができる。なお、非経口経路は、経口以外の全ての投与経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内及び腹腔内等への投与を包含する。また、投与は、局所投与であっても全身投与であってもよい。
前記医薬組成物は、単回投与又は複数回投与を行うことが可能であり、その投与期間及び間隔は、薬物の種類、疾患の種類及び状態等、投与経路、投与対象の年齢、体重及び性別等によって、適宜選択することができる。
前記医薬組成物の投与量は、その投与期間及び間隔は、薬物の種類、疾患の種類及び状態等、投与経路、投与対象の年齢、体重及び性別等によって、適宜選択することができる。前記医薬組成物の投与量は、治療的有効量とすることができ、例えば、１回につき体重１ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇ程度とすることができる。
The administration route of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be administered by an oral or parenteral route. The parenteral route includes all routes other than oral administration such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, etc. To do. Administration may be local administration or systemic administration.
The pharmaceutical composition can be administered in a single dose or in multiple doses, and the administration period and interval are the type of drug, the type and condition of the disease, the administration route, the age, weight and sex of the administration subject. It can be appropriately selected depending on the above.
The dosage of the pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the administration period and interval, the type of drug, the type and condition of the disease, the administration route, the age, weight and sex of the administration subject. The dosage of the pharmaceutical composition can be a therapeutically effective amount, for example, about 0.01 to 1000 mg per kg of body weight per time.
また、本実施形態の薬物複合体は、特にミセルの形態とした場合、ｐＨ感受性薬剤リリースの特性を示す。特に、生体内の環境を考えると、酸性化しているがんの周辺環境（ｐＨ６．６）および細胞質内に取り込まれた後エンドソーム（ｐＨ５）での薬剤リリースは、脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基を導入した薬物複合体が優れている。
したがって、ビンブラスチン等の毒性の高い薬剤を用いる場合、ｐＨ５〜６．６での薬剤リリースが緩やかな芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基を導入した薬物複合体が好ましい。一方、Ｋ２５２ａやＪＱ−１等の比較的毒性の低い薬剤を用いる場合、ｐＨ５〜６．６での薬剤リリースが速い脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基を導入した薬物複合体が好ましい。
本実施形態の薬物複合体は、繰り返し単位（ＩＡ−１）に芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基が導入されており、繰り返し単位（ＩＡ−２）に脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基が導入されている。そのため、本実施形態の薬物複合体は、薬物の毒性を緩和することができるとともに、最大耐性用量（ＭＴＤ）を適切にコントロールできる。
また、本実施形態の薬物複合体は、繰り返し単位（ＩＡ−１）と繰り返し単位（ＩＡ−２）との併用により、薬物のリリースプロファイルを精度高く設計し、治療効能をコントロールすることができる。
In addition, the drug conjugate of this embodiment exhibits pH sensitive drug release characteristics, particularly when in the form of micelles. In particular, considering the environment in vivo, drug release in the surrounding environment of acidified cancer (pH 6.6) and endosome (pH 5) after being taken into the cytoplasm is an aliphatic aldehyde group or an aliphatic ketone. Drug conjugates with introduced groups are excellent.
Therefore, when a highly toxic drug such as vinblastine is used, a drug complex into which an aromatic aldehyde group or an aromatic ketone group with a slow drug release at pH 5 to 6.6 is introduced is preferable. On the other hand, when a relatively low toxicity drug such as K252a or JQ-1 is used, a drug complex into which an aliphatic aldehyde group or an aliphatic ketone group with a fast drug release at pH 5 to 6.6 is introduced is preferable.
In the drug conjugate of this embodiment, an aromatic aldehyde group or an aromatic ketone group is introduced into the repeating unit (IA-1), and an aliphatic aldehyde group or an aliphatic ketone group is introduced into the repeating unit (IA-2). Has been introduced. Therefore, the drug conjugate of the present embodiment can alleviate drug toxicity and appropriately control the maximum tolerated dose (MTD).
Moreover, the drug complex of this embodiment can design the release profile of a drug with high precision and control the therapeutic efficacy by the combined use of the repeating unit (IA-1) and the repeating unit (IA-2).
また、本実施形態の薬物複合体は、特にミセルの形態とした場合、薬物が前記ポリマーに保持されている間、薬物は安定に維持され、毒性も緩和されるため、副作用を軽減できる。そのため、本実施形態の薬物複合体のミセルは、薬剤単体よりも最大耐性用量（ＭＴＤ）が伸びる。 In addition, when the drug conjugate of the present embodiment is in the form of micelles, side effects can be reduced because the drug is stably maintained and toxicity is reduced while the drug is held in the polymer. Therefore, the micelle of the drug complex of this embodiment has a maximum tolerated dose (MTD) that is longer than that of the drug alone.
本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施態様は、これら実施例の記載に限定されるものではない。 The present invention will be described based on examples. However, the embodiment of the present invention is not limited to the description of these examples.
［合成例１］メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジル−アスパルタミド）の合成
α−メトキシ−ω−アミノ ポリ（エチレングリコール）の末端第一級アミノ基によって開始される、β−ベンジルアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシアルデヒドの開環重合により、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジル−アスパルタミド）（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＰＢＬＡ；ＰＥＧ分子量＝１２ｋＤａ；ＰＢＬＡの重合度＝４０）コポリマーを合成した。ω−アミン基は、アセチル化によりブロックし、ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマーを得た。
Synthesis Example 1 Synthesis of methoxy-poly (ethylene glycol) -b-poly (β-benzyl-aspartamide) α-methoxy-ω-amino β-initiated by the terminal primary amino group of poly (ethylene glycol) -Benzylaspartic acid By ring-opening polymerization of N-carboxaldehyde, methoxy-poly (ethylene glycol) -b-poly (β-benzyl-aspartamide) (MeO-PEG-PBLA; PEG molecular weight = 12 kDa; degree of polymerization of PBLA = 40 ) A copolymer was synthesized. The ω-amine group was blocked by acetylation to obtain a PEG-PBLA polymer.
［実施例１］ポリマー１の合成
ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマー（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、３，３−ジメトキシブタン−１−アミン（１２０μＬ）及び｛〔４−（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（６０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で４８時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（３００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ−ＮＭＲ解析結果を図２に示す。３１個の脂肪族ケトンユニット及び４個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
Example 1 Synthesis of Polymer 1 PEG-PBLA polymer (300 mg) was dissolved in DMF (3 mL), and 3,3-dimethoxybutan-1-amine (120 μL) and {[4- (dimethoxymethyl) phenyl] methanamine } (60 μL) was added. The reaction was stirred at 40 ° C. for 48 hours, HCl solution (300 μL, 0.1N) was added and stirred for 1 hour.
Polymer 1 was recovered by dialyzing against water and freeze-drying the polymer.
The reaction scheme is shown in FIG. Also, Figure 2 shows the 1 H-NMR analysis results of the resulting polymer 1. It was confirmed that 31 aliphatic ketone units and 4 aromatic aldehyde units were introduced into polymer 1.
［実施例２］ポリマー２の合成
ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマー（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）で溶解し、３，３−ジメトキシブタン−１−アミン（７５μＬ）及び｛〔４−（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（２５μＬ）を添加した。反応液を４０℃で４８時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ−ＮＭＲ解析結果を図３に示す。３１個の脂肪族ケトンユニット及び６個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
[Example 2] Synthesis of polymer 2 PEG-PBLA polymer (100 mg) was dissolved in DMF (1 mL), and 3,3-dimethoxybutan-1-amine (75 μL) and {[4- (dimethoxymethyl) phenyl] methanamine were dissolved. } (25 μL) was added. The reaction was stirred at 40 ° C. for 48 hours, HCl solution (100 μL, 0.1N) was added and stirred for 1 hour.
Polymer 1 was recovered by dialyzing against water and freeze-drying the polymer.
The reaction scheme is shown in FIG. Moreover, the 1 H-NMR analysis result of the obtained polymer 1 is shown in FIG. It was confirmed that 31 aliphatic ketone units and 6 aromatic aldehyde units were introduced into polymer 1.
［実施例３］ポリマー３の合成
ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマー（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）で溶解し、３，３−ジメトキシブタン−１−アミン（５０μＬ）及び｛〔４−（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（５０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で４０時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ−ＮＭＲ解析結果を図４に示す。２１個の脂肪族ケトンユニット及び９個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
[Example 3] Synthesis of polymer 3 PEG-PBLA polymer (100 mg) was dissolved in DMF (1 mL), and 3,3-dimethoxybutan-1-amine (50 μL) and {[4- (dimethoxymethyl) phenyl] methanamine were dissolved. } (50 μL) was added. The reaction was stirred at 40 ° C. for 40 hours, HCl solution (100 μL, 0.1 N) was added and stirred for 1 hour.
Polymer 1 was recovered by dialyzing against water and freeze-drying the polymer.
The reaction scheme is shown in FIG. Also, Figure 4 shows the 1 H-NMR analysis results of the resulting polymer 1. It was confirmed that 21 aliphatic ketone units and 9 aromatic aldehyde units were introduced into polymer 1.
［実施例４］ポリマー４の合成
ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマー（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、３，３−ジメトキシブタン−１−アミン（５０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で１６時間撹拌し、｛〔４−（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（５０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で２４時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）を添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ−ＮＭＲ解析結果を図５に示す。９個の脂肪族ケトンユニット及び１９個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
Example 4 Synthesis of Polymer 4 PEG-PBLA polymer (100 mg) was dissolved in DMF (3 mL), and 3,3-dimethoxybutan-1-amine (50 μL) was added. The reaction was stirred at 40 ° C. for 16 hours and {[4- (dimethoxymethyl) phenyl] methanamine} (50 μL) was added. The reaction was stirred at 40 ° C. for 24 hours, HCl solution (100 μL, 0.1 N) was added and stirred for 1 hour.
Polymer 1 was recovered by dialyzing against water and freeze-drying the polymer.
The reaction scheme is shown in FIG. Moreover, the 1 H-NMR analysis result of the obtained polymer 1 is shown in FIG. It was confirmed that 9 aliphatic ketone units and 19 aromatic aldehyde units were introduced into polymer 1.
［参考例１］参考ポリマー１の合成
ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマー（２２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）で溶解し、｛〔４−（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で４日間撹拌し、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ １００μＬ）を添加して３０分撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、参考ポリマー１を回収した。
Reference Example 1 Synthesis of Reference Polymer 1 PEG-PBLA polymer (220 mg, 0.011 mmol) was dissolved in DMF (2 mL), and {[4- (dimethoxymethyl) phenyl] methanamine} (100 μL, 0.58 mmol) was dissolved. Added. The reaction was stirred at 40 ° C. for 4 days, HCl solution (0.1 N 100 μL) was added and stirred for 30 minutes.
The reference polymer 1 was recovered by dialysis with water and freeze-drying the polymer.
［参考例２］参考ポリマー２の合成
ＰＥＧ−ＰＢＬＡポリマー（３１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、得られた溶液に３，３−ジメトキシブタン（２００μＬ）を添加した。反応液を４０℃で７２時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、参考ポリマー２を回収した。
Reference Example 2 Synthesis of Reference Polymer 2 PEG-PBLA polymer (318 mg, 0.016 mmol) was dissolved in DMF (3 mL), and 3,3-dimethoxybutane (200 μL) was added to the resulting solution. The reaction was stirred at 40 ° C. for 72 hours, HCl solution (100 μL, 0.1 N) was added and stirred for 1 hour. The reference polymer 2 was recovered by dialysis with water and freeze-drying the polymer.
［実施例５］薬物複合体１の調製
ビンブラスチンにヒドラジド基を導入した化合物（ＤＡＶＢＮＨ：ＤＳＫ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製。以下同じ。）とポリマー１とを２：１の割合で混合して得られたポリマー混合物１５ｍｇをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４０℃で３日間撹拌した。その後、反応混合物を透析により溶媒をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）に交換した。この溶媒交換により透明なＤＭＡｃ溶液が生成された。
得られたＤＭＡｃ溶液を、容量比で水１０に対して１の割合で、撹拌しながら水に滴下し、ミセルを調製した。この溶液を、水で透析し、有機溶媒を除去した。得られた溶液を１００ｋＤａ ＭＷＣＯのフィルターメンブランを用いた限外濾過により濃縮し、薬物複合体１を得た。
[Example 5] Preparation of drug conjugate 1 15 mg of a polymer mixture obtained by mixing a compound having a hydrazide group introduced into vinblastine (DAVBNH: manufactured by DSK BioPharmacia, the same shall apply hereinafter) and polymer 1 in a ratio of 2: 1. Was dissolved in DMSO (1 mL). The reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 3 days. Thereafter, the reaction mixture was dialyzed to exchange the solvent with dimethylacetamide (DMAc). This solvent exchange produced a clear DMAc solution.
The obtained DMAc solution was added dropwise to water with stirring at a ratio of 1 to 10 water by volume to prepare micelles. This solution was dialyzed against water to remove the organic solvent. The resulting solution was concentrated by ultrafiltration using a 100 kDa MWCO filter membrane to obtain Drug Complex 1.
［実施例６］薬物複合体２の調製
ポリマー１に替えてポリマー２を用いた以外は実施例５と同様にして薬物複合体２を得た。
[Example 6] Preparation of drug conjugate 2 Drug conjugate 2 was obtained in the same manner as in Example 5 except that polymer 2 was used instead of polymer 1.
［実施例７］薬物複合体３の調製
ポリマー１に替えてポリマー３を用いた以外は実施例５と同様にして薬物複合体３を得た。
[Example 7] Preparation of drug conjugate 3 Drug conjugate 3 was obtained in the same manner as in Example 5 except that polymer 3 was used instead of polymer 1.
［実施例８］薬物複合体４の調製
ポリマー１に替えてポリマー４を用いた以外は実施例５と同様にして薬物複合体４を得た。
[Example 8] Preparation of drug conjugate 4 Drug conjugate 4 was obtained in the same manner as in Example 5 except that polymer 4 was used instead of polymer 1.
［参考例３］参考薬物複合体１の調製
ポリマー１に替えて参考ポリマー１を用いた以外は実施例５と同様にして参考薬物複合体１を得た。
[Reference Example 3] Preparation of Reference Drug Complex 1 Reference drug complex 1 was obtained in the same manner as in Example 5 except that Reference Polymer 1 was used instead of Polymer 1.
［参考例４］参考薬物複合体２の調製
ポリマー１に替えて参考ポリマー２を用いた以外は実施例５と同様にして参考薬物複合体２を得た。
[Reference Example 4] Preparation of Reference Drug Complex 2 Reference drug complex 2 was obtained in the same manner as in Example 5 except that Reference Polymer 2 was used instead of Polymer 1.
＜ミセルサイズとＰＤＩの測定＞
薬物複合体１〜４について、ミセルのサイズと多分散指数（ＰＤＩ）を、動的光散乱（ＤＬＳ）手法により求めた。
測定は、入射ビームとして緑色レーザー（５３２ｎｍ）を用い、１７３°の検出角度で、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）を使用して、２５℃の温度条件で行った。薬物複合体１〜４のミセルサイズの結果を、それぞれ図６〜９に示す。なお、図６〜９中の各指標の説明を表１に記載した。
<Measurement of micelle size and PDI>
For drug conjugates 1-4, micelle size and polydispersity index (PDI) were determined by dynamic light scattering (DLS) techniques.
The measurement was performed using a green laser (532 nm) as an incident beam and a Zetasizer nano ZS (Malvern instruments, UK) at a detection angle of 173 ° and a temperature condition of 25 ° C. The result of the micelle size of the drug conjugates 1 to 4 is shown in FIGS. In addition, description of each index in FIGS.
図６〜９の結果に示されるように、繰り返し単位（Ｉ−１）（芳香族アルデヒド基／芳香族ケトン基導入ユニット）と繰り返し単位（Ｉ−２）（脂肪族アルデヒド基／脂肪族ケトン基導入ユニット）との含有比率を調整することにより、ミセルサイズを調整できることが確認された。 As shown in the results of FIGS. 6 to 9, the repeating unit (I-1) (aromatic aldehyde group / aromatic ketone group introduction unit) and the repeating unit (I-2) (aliphatic aldehyde group / aliphatic ketone group). It was confirmed that the micelle size can be adjusted by adjusting the content ratio with the introduction unit).
＜ｐＨ感受性リリースの評価＞
参考例３の参考薬物複合体１、参考例４の参考薬物複合体２及び実施例５の薬物複合体１をそれぞれリン酸バッファー９７５μＬで異なるｐＨで希釈し、３７℃で４８時間培養した。逆相クロマトグラフィ−（ＲＰＬＣ）により、所定の時間における薬物複合体からの薬剤リリースを測定した。ＨＰＬＣ解析の条件は以下の通りである。
ＨＰＬＣ （東ソー製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｍ Ｃ１８ カラム ４．６×１５０ｍｍ）
溶媒：２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）とメタノールとの１：１混合均一溶媒
流速：０．６ｍＬ／分
ＵＶ検出：波長２２０ｎｍ
<Evaluation of pH sensitive release>
Reference drug complex 1 of Reference Example 3, Reference drug complex 2 of Reference Example 4 and Drug complex 1 of Example 5 were each diluted with 975 μL of phosphate buffer at different pH and cultured at 37 ° C. for 48 hours. Drug release from the drug complex at a given time was measured by reverse phase chromatography (RPLC). The conditions for HPLC analysis are as follows.
HPLC (Tosoh TSKgel ODS-80Tm C18 column 4.6 × 150 mm)
Solvent: 1: 1 mixture of 20 mM phosphate buffer (pH 2.5) and methanol Uniform solvent flow rate: 0.6 mL / min UV detection: wavelength 220 nm
ｐＨ感受性リリースの評価の結果を図１０〜１２に示す。図１０は、参考薬物複合体１のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。図１１は、参考薬物複合体２のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。図１２は、薬物複合体１のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。
図１０に示される結果から、芳香族アルデヒド基のみが導入されている参考薬物複合体１は、ｐＨ５以上での薬剤リリースは遅いことが確認できる。
図１１に示される結果から、脂肪族ケトン基のみが導入されている参考薬物複合体２は、ｐＨ５以上での薬剤リリースに優れていることが確認される。生体内の環境を考えると、酸性化しているがんの周辺環境（ｐＨ６．６）および細胞質内に取り込まれた後エンドソーム（ｐＨ５）での薬剤リリースは重要である。
図１２に示される結果から、本願発明を適用した実施例５の薬物複合体１は、ｐＨ感受性薬剤リリースが確認された。また、薬物複合体１は、ｐＨ５以上での薬剤リリースに優れていることが確認される。
上記の結果から、繰り返し単位（Ｉ−１）（芳香族アルデヒド基／芳香族ケトン基導入ユニット）と繰り返し単位（Ｉ−２）（脂肪族アルデヒド基／脂肪族ケトン基導入ユニット）とを併用することにより、ｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを調整することができることが確認された。
The results of evaluation of pH sensitive release are shown in FIGS. FIG. 10 is a graph showing the pH sensitive drug release profile of Reference Drug Complex 1. FIG. 11 is a graph showing the pH sensitive drug release profile of Reference Drug Complex 2. FIG. 12 is a graph showing the pH sensitive drug release profile of Drug Complex 1.
From the results shown in FIG. 10, it can be confirmed that the reference drug complex 1 into which only the aromatic aldehyde group is introduced has a slow drug release at pH 5 or higher.
From the results shown in FIG. 11, it is confirmed that the reference drug complex 2 into which only the aliphatic ketone group is introduced is excellent in drug release at pH 5 or higher. Considering the environment in vivo, drug release in the environment surrounding acidified cancer (pH 6.6) and endosome (pH 5) after being taken into the cytoplasm is important.
From the results shown in FIG. 12, it was confirmed that the drug complex 1 of Example 5 to which the present invention was applied released a pH sensitive drug. Moreover, it is confirmed that the drug complex 1 is excellent in drug release at pH 5 or higher.
From the above results, the repeating unit (I-1) (aromatic aldehyde group / aromatic ketone group introduction unit) and the repeating unit (I-2) (aliphatic aldehyde group / aliphatic ketone group introduction unit) are used in combination. Thus, it was confirmed that the pH sensitive drug release profile can be adjusted.
＜薬物複合体の最大耐性用量（ＭＴＤ）の評価＞
薬剤をマウス（ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ、雌、６週齢）に４日後毎に４回（０日、３日、６日、９日）投与し、最大耐性用量（ＭＴＤ）を評価した。投与群は以下の通りとし、各群の個体数は３とした。結果を図１３に示す。
投与群１：薬物複合体１（実施例５） ８ｍｇ／ｋｇ
投与群２：薬物複合体２（実施例６） ８ｍｇ／ｋｇ
投与群３：薬物複合体３（実施例７） ８ｍｇ／ｋｇ
<Evaluation of Maximum Tolerated Dose (MTD) of Drug Complex>
The drug was administered to mice (BALB / c Nude, female, 6 weeks old) 4 times every 4 days (0 days, 3 days, 6 days, 9 days) and the maximum tolerated dose (MTD) was evaluated. The administration groups were as follows, and the number of individuals in each group was 3. The results are shown in FIG.
Administration group 1: Drug complex 1 (Example 5) 8 mg / kg
Administration group 2: Drug complex 2 (Example 6) 8 mg / kg
Administration group 3: Drug complex 3 (Example 7) 8 mg / kg
図１３に示されるように、繰り返し単位（Ｉ−１）（芳香族アルデヒド基／芳香族ケトン基導入ユニット）と繰り返し単位（Ｉ−２）（脂肪族アルデヒド基／脂肪族ケトン基導入ユニット）との比率を調整することにより、最大耐性用量（ＭＴＤ）が調整できることが確認された。特に、繰り返し単位（Ｉ−１）の含有割合を増やすことにより、薬物複合体の毒性を抑えられることが確認された。 As shown in FIG. 13, repeating unit (I-1) (aromatic aldehyde group / aromatic ketone group introduction unit) and repeating unit (I-2) (aliphatic aldehyde group / aliphatic ketone group introduction unit) It was confirmed that the maximum tolerated dose (MTD) can be adjusted by adjusting the ratio of. In particular, it was confirmed that the toxicity of the drug conjugate can be suppressed by increasing the content ratio of the repeating unit (I-1).
＜薬物複合体の脳腫瘍細胞に対する細胞毒性試験＞
硫酸ビンブラスチン、参考薬物複合体１、参考薬物複合体２及び薬物複合体１のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を、ｃｅｌｌ−ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８を用いて、Ｕ８７ＭＧ及びＵ３７３１に対して評価した。
Ｕ８７ＭＧ又はＵ３７３１細胞（３０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートを用いて、１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で培養した。その後、Ｕ８７ＭＧ細胞又はＵ３７３１細胞を異なる用量の硫酸ビンブラスチン又は薬物複合体に曝露した。曝露後４８時間と７２時間における細胞生存率を、４５０ｎｍでのホルマザン吸光度４５０ｎｍを測定することにより求めた。結果を表２に示す。
<Cytotoxicity test of drug conjugate against brain tumor cells>
The in vitro cytotoxicity of vinblastine sulfate, reference drug conjugate 1, reference drug conjugate 2 and drug conjugate 1 was evaluated against U87MG and U3731 using cell-counting kit-8.
U87MG or U3731 cells (3000 cells / well) were cultured in DMEM medium containing 10% FBS using 96-well plates. Thereafter, U87MG cells or U3731 cells were exposed to different doses of vinblastine sulfate or drug conjugates. Cell viability at 48 and 72 hours after exposure was determined by measuring the formazan absorbance at 450 nm, 450 nm. The results are shown in Table 2.
［脳腫瘍同所モデルの評価］
Ｕ８７ＭＧ−Ｌｕｃ２（２μＬ中１．０×１０ ５個の細胞）をブレグマの１．０ｍｍ前部および２．０ｍｍに頭蓋内に移植し、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの脳表面に３．０ｍｍの深さに移植した。
腫瘍を６日間増殖させ、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの５群（ｎ＝９）において抗腫瘍活性アッセイを開始した。
投与群は以下の通りとした。
投与群１：対照としてのＰＢＳ
投与群２：ＤＡＶＢＮＨ ２ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）
投与群３：参考薬物複合体１（参考例３） １６ｍｇ／ｋｇ（安全耐性用量）
投与群４：参考薬物複合体２（参考例４） ２ｍｇ／ｋｇ
投与群５：薬物複合体１（実施例５） ４ｍｇ／ｋｇ
治療スケジュールは、以下の通りとした。
第１フェーズ：２日間隔（０日、３日、６日及び９日）で４回の注射に設定。
第２フェーズ：マウスが死亡するまで、１週間に１回注射。
ＩＶＩＳスペクトル（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてインビボイメージングを行い、Ｄ−ルシフェリンカリウム塩溶液をルシフェラーゼの基質として使用した。
また、投与群１〜５について、治療開始後２８日目のＭＲＩを撮影した。投与群４及び５については、治療開始後５０日目のＭＲＩも撮影した。ＭＲＩ撮影にはＢｉｏＳｐｅｃ１Ｔ（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いた。
[Evaluation of orthotopic model of brain tumor]
U87MG-Luc2 (1.0 × 10 5 cells in 2 μL) was transplanted intracranial 1.0 mm anterior and 2.0 mm of bregma, and 3.0 mm deep on the brain surface of Balb / c nude mice. Transplanted.
Tumors were allowed to grow for 6 days and anti-tumor activity assays were initiated in 5 groups of BALB / c nude mice (n = 9).
The administration groups were as follows.
Administration group 1: PBS as control
Administration group 2: DAVBNH 2 mg / kg (MTD)
Administration group 3: Reference drug complex 1 (Reference example 3) 16 mg / kg (safety tolerance dose)
Administration group 4: Reference drug complex 2 (Reference example 4) 2 mg / kg
Administration group 5: Drug complex 1 (Example 5) 4 mg / kg
The treatment schedule was as follows.
First phase: set to 4 injections at 2 day intervals (0, 3, 6, and 9 days).
Second phase: injection once a week until the mouse dies.
In vivo imaging was performed using IVIS spectra (Xenogen Corporation), and D-luciferin potassium salt solution was used as a substrate for luciferase.
In addition, for the administration groups 1 to 5, MRI was taken on the 28th day after the start of treatment. For administration groups 4 and 5, MRI on the 50th day after the start of treatment was also taken. BioSpec1T (manufactured by Bruker) was used for MRI imaging.
図１４及び１５は、脳腫瘍同所モデルの評価の各投与群における腫瘍増殖曲線を示すグラフである。
図１６は、脳腫瘍同所モデルの評価における生存率の経時変化を示すグラフである。
図１４〜１６に示される結果から、実施例５の薬物複合体１は、脳腫瘍同所移植モデルにおいて尾静脈注射で有意に脳腫瘍を縮小させ、有意に生存を延長させることが確認された。特に、薬物複合体１を用いた投与群５では、治療開始から７０日を経過しても、約８０％のマウスが生存していることが確認された。
14 and 15 are graphs showing tumor growth curves in each administration group in the evaluation of the brain tumor orthotopic model.
FIG. 16 is a graph showing the time course of survival rate in the evaluation of the brain tumor orthotopic model.
From the results shown in FIGS. 14 to 16, it was confirmed that the drug complex 1 of Example 5 significantly reduced the brain tumor by tail vein injection and significantly prolonged the survival in the brain tumor orthotopic transplantation model. In particular, in the administration group 5 using the drug complex 1, it was confirmed that about 80% of the mice survived even after 70 days from the start of treatment.
図１７は、脳腫瘍同所モデルの評価の各投与群における、治療開始後２８日目のマウスの脳のＭＲＩ画像である。
図１７に示されるように、投与群１（対照としてのＰＢＳ）では、ほとんどのマウスに大きい腫瘍（ＭＲＩ画像の白い部分）が出来ていることが確認された。
投与群２（ＤＡＶＢＮＨ）は、約５０％のマウスに大きい腫瘍が出来ていることが確認された。
投与群３（参考薬物複合体１、参考例３）では、約２０％のマウスに大きい腫瘍が出来ていることが確認された。
投与群４（参考薬物複合体２、参考例４）及び投与群５（薬物複合体１、実施例５）では、全てのマウスの脳腫瘍が縮小されていることが確認された。
FIG. 17 is an MRI image of the brain of a mouse on the 28th day after the start of treatment in each administration group for evaluation of a brain tumor orthotopic model.
As shown in FIG. 17, in the administration group 1 (PBS as a control), it was confirmed that most mice had a large tumor (white portion of the MRI image).
In administration group 2 (DAVBNH), it was confirmed that about 50% of mice had large tumors.
In administration group 3 (reference drug complex 1, reference example 3), it was confirmed that about 20% of mice had large tumors.
In administration group 4 (reference drug conjugate 2, reference example 4) and administration group 5 (drug conjugate 1, example 5), it was confirmed that the brain tumors of all mice were reduced.
図１８は、脳腫瘍同所モデルの評価の投与群４及び５における、治療開始後５０日目のマウスの脳のＭＲＩ画像である。
投与群１（対照としてのＰＢＳ）では、治療開始後５０日目にはほとんどのマウスが死亡していた。また、投与群２（ＤＡＶＢＮＨ）及び投与群３（参考薬物複合体１、参考例３）では、治療開始後５０日目には数匹のマウスしか生存していなかった。
投与群４（参考薬物複合体２、参考例４）では、治療開始後５０日目に約９０％のマウスが生存していたが、ほとんどのマウスに大きい腫瘍が出来ていることが確認された。
一方、投与群５（薬物複合体１、実施例５）では、治療開始後５０日目に全てのマウスが生存しており、約２０％のマウスにしか大きい腫瘍が出来ていないことが確認された。
FIG. 18 is an MRI image of the brain of a mouse 50 days after the start of treatment in administration groups 4 and 5 for evaluation of an orthotopic brain tumor model.
In administration group 1 (PBS as a control), most mice died 50 days after the start of treatment. In addition, in the administration group 2 (DAVBNH) and the administration group 3 (reference drug complex 1, reference example 3), only a few mice survived on the 50th day after the start of treatment.
In administration group 4 (reference drug complex 2, reference example 4), about 90% of mice survived on the 50th day after the start of treatment, but it was confirmed that most mice had large tumors. .
On the other hand, in the administration group 5 (drug complex 1, Example 5), it was confirmed that all mice survived on the 50th day after the start of treatment, and only about 20% of mice had large tumors. It was.
Claims (6)
下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有することを特徴とするポリマー。
The repeating unit (I-2) represented by the following general formula (I-2), and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II)
A polymer characterized by having
前記ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び下記一般式（ＩＩ−１）で表される繰り返し単位（ＩＩ−１）を有するポリマーを得る工程（２）と、
を含むことを特徴とするポリマーの製造方法。
The polymer (P2) is hydrolyzed under neutral or weakly acidic conditions, and the repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1) or the following general formula (I-2) A step (2) of obtaining a polymer having a repeating unit (I-2) represented by formula (II-1) and a repeating unit (II-1) represented by the following general formula (II-1):
A process for producing a polymer, comprising:
前記ポリマー（Ｐ２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｉ’−１）、前記繰り返し単位（Ｉ’−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２ａ）と、
前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２ｂ）と、
を含むポリマーの製造方法。
The polymer (P2) is subjected to at least one treatment selected from the group consisting of hydrolysis under alkaline conditions, transesterification, aminolysis, and hydrolysis under alkaline conditions and amide coupling. '-1), a step (2a) for obtaining a polymer (P3) having the repeating unit (I'-2) and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II):
The polymer (P3) is hydrolyzed under neutral or weakly acidic conditions, and the repeating unit (I-1) represented by the following general formula (I-1) or the following general formula (I-2) A step (2b) of obtaining a polymer having the repeating unit (I-2) represented above and the repeating unit (II);
A process for producing a polymer comprising
前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物
を含有する薬物複合体。 A drug complex comprising the polymer according to claim 1 and at least one drug bound to the polymer.
下記一般式（ＩＡ−２）で表される繰り返し単位（ＩＡ−２）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有するポリマーを含有する請求項４に記載の薬物複合体。
The repeating unit (IA-2) represented by the following general formula (IA-2), and the repeating unit (II) represented by the following general formula (II)
The drug conjugate according to claim 4, comprising a polymer having
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