JP2019052103A - 爆風由来の脳障害防御剤 - Google Patents
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Abstract
Description
<実験動物>
本発明に関わる動物実験はすべて防衛医科大学校の動物実験倫理ガイドラインに準拠して行われ、また防衛医科大学校の動物実験委員会により承認された。本実験には近交系のC57BL/6系マウスを用いた。すべての実験に使用したマウスは同年齢で同腹の雄であった。マウスは室温24±1℃で、12時間の明暗サイクルの飼育室内で飼育し、飲水と飼料を自由に与えた。
本発明者らは研究所に設置可能な圧力ガスで駆動できる衝撃波管を設計した。衝撃波管は駆動部と被駆動部で構成され、これらの部分は図1に示すようなポリエステル製の隔膜で隔てられている。駆動部にはガス流入バルブを通して窒素ガスが充満し圧縮され、このバルブは駆動部にガスが一度、充満されると閉鎖される。トリガーをかけると針がポリエステルの隔膜を破裂させ、駆動部のガスが急速に膨張して被駆動部に沿って移動することにより爆風圧が形成される。
10週齢のマウスに塩酸メデトミジン(0.3 mg/kg、Domitol、明治製菓ファーマ社)、ミダゾラム(4.0 mg/kg、Dormice、アステラス製薬社)およびブドルファノール(5.0 mg/kg、Vetorphale、明治製菓ファーマ社)を含む混合麻酔薬を腹腔内投与し麻酔した。図1に示すように衝撃波管の出口から5cmに位置に頭部がくるように、マウスホルダーでマウスを固定した。マウスの身体の長軸は衝撃波管と平行になるようにした。爆風暴露の終了後にマウスを麻酔から回復させ、その後、飼育ケージに戻した。
衝撃波の圧力を圧電センサ(PCB113B26、Piezotoronics社、Depew、ニューヨーク)を使い0.5 MHzの共振頻度で測定した。圧電センサのアナログ出力を解析しオシロスコープ(DSO7104A、Agilent Technologies社、Santa Clara、カルフォルニア)に20 MSa/sのサンプリングレートで記録した。
爆風暴露の直後から7日間、図2に示すようにマウスに水素ガスを吸入させた。水素ガスを吸引させるため湿度が保たれたチャンバー内に1日当たり6時間、マウスを収容させた。水素ガス供給装置(MiZ社)により空気で希釈された水素ガス(4%)を2L/分の供給量でチャンバー内に供給した。チャンバー内でマウスに飲水と飼料を自由摂取させた。
ROSの産生を評価するためにヒドロエチジン(ジヒドロエチジウム)を用いた組織化学染色を行った。マウスを爆風暴露の6日後に安楽死させ、脳を摘出後、直ちに凍結保存した。脳は10μmの凍結切片としてスライドグラス上に乗せ、再蒸留水で3分間洗浄し、1μMのジヒドロエチジウム(DHE)溶液内で暗条件の下、30分間静置した。酸化産物であるエチジウムはROSによりDHEから生成され、細胞内に蓄積された。その後、スライドグラスを洗浄し、電子倍増(EM)CCDカメラ(ImageEM、浜松ホトニクス社)を接続させた蛍光顕微鏡(ニコン社)でエチジウム由来の赤色蛍光を観察した。4匹のマウスから得た4スライドの検体を1群当たりの実験に用いた。
爆風暴露の7日後に行動学的解析を行った。行動解析に使用したすべてのマウスは同週齢で同腹の雄であった。各々のマウスの行動は、特別に記載しない限りコンピュータ制御のビデオ追跡システム(SMART、Panlab社、バルセロナ、スペイン)でモニターし解析した。アーム装置を使う試験では、マウスの4本の肢が各アームに入った時にアームに入ったとカウントした。各試験の後でこの装置を洗浄した。行動研究には11〜12週齢のマウスを用いて行った。
オープンフィールドテストを用いて新しい環境に対する情動反応を測定した。マウスの活動性は10分間に移動した総距離(メートル)として測定した。
ロータロッド(大原社)は回転する棒を使って協調運動と平衡性を評価する方法である。この方法は、他の行動試験において影響が出やすい運動障害をスクリーニングするために行われている。マウスを棒の上に置き、マウスが平衡を保ったら、その棒を4分間かけて2.5〜70 r.p.mまで加速させた。マウスは回転する棒の上でバランスを取るが、その後棒を回転させると、マウスが耐え切れなくなり、落下または回転棒の上でマウスが回転する。そこで、マウスが落下または回転するまでの時間を測定した。少なくとも30分間隔で3回の連続した実験を行った。
高架式十字迷路テストを常法に従い行った。一般的にマウスは開放された環境よりも閉鎖された環境を好む性質がある。オープンアームで費やした時間の比率(%)を不安様行動の指標として評価した。
Y迷路テストを常法に従い行った。本テストは空間の作業記憶の評価方法として位置付けられる。11週齢のマウスを使用した。
社交性テストを常法に従い行った。嗅覚と最小限の触覚が得られる2個の円筒状ケージを使ったオープンフィールドを用いて、生きたマウスおよびぬいぐるみのマウスへ近づいた時間を計測した。円筒状ケージの高さ、側面の直径および格子の間隔はそれぞれ10cm、9cmおよび7mmであった。
嗅覚テストを常法に従い行った。すなわち、新しい食物(ブルーベリーチーズ)の風味にマウスを慣れさせた。その後、マウスを48時間断食させ、ブルーベリーチーズ1個を新鮮なケージの床敷きの下2cmに埋めた。マウスが埋められたブルーベリーチーズを発見するまでの時間を測定した。
新奇性テストを常法に従い行った。マウスの活動度を10分の間に無生命の新奇な対象物(赤いチューブ)と関わる総時間として測定した。
うつ様行動の別の評価方法である尾懸垂テストを行った。すなわち、マウスの尾を接着テープで机の端に貼り付けマウスを吊した。接着テープは尾の先端から約5〜10mmの位置に取り付けた。懸垂されたマウスは床から600mm離した。マウスの無動(頭の下向きを伴う肢の動きの欠如)時間を6分間測定した。
強制水泳テストは行動的な絶望試験として知られているが、げっ歯類のうつ様行動として評価されている。強制水泳テストを常法に従い行った。すなわち、シリンダー(直径25cm、深さ46cm)の2/3まで水(25±1℃)を満たし、その中にマウス1匹を6分間入れた。マウスはシリンダーから逃げることができず、また後肢を底に付けることもできない。マウスは水の中で逃げ道を捜して泳ぐ。この試験は尾懸垂テストの24時間後に行った。マウスが水の中で浮かぶ時間に対する泳ぐ時間を測定した。遊泳行動は単に頭を水の上に置く行動と比べて活動的な水平行動と位置付け、さらに「希望に満ちた行動」として評価した。マウスが平衡を保ち、水の上に鼻を上げる行動だけでなく、動かないで浮かぶ行動はうつ様行動のサインで、「希望のない行動」として評価した。各試験の後でマウスを軽くタオルで拭き、ケージに戻した。シリンダー内の水は試験毎に交換した。
測定値について統計解析ソフト(GraphPad Prism 6.0、GraphPadソフトウェア社、サンジェゴ、カルフォルニア)を用いた統計学的な解析を行った。すなわち、2群間の比較の場合はStudentのt検定を用い、また多群間の比較の場合はOne−way ANOVA(一元配置分散分析)またはTwo−way repeated measured ANOVA(反復測定二元配置分散分析)を行い、これらの検定で統計学的に有意差があれば、さらに多重比較検定であるBonferroniのPost hoc Test(事後検定)を実施してControl群、bmTBI群、およびbmTBI+H2群の間の統計学的な有意差を調べた。測定データは平均値±標準誤差を求め、各群間の統計学的有意差はp<0.05の場合を統計学的に有意とした。
<衝撃波の解析>
図3は0.8MPaと2.0MPaで駆動させた爆風波により、測定ポイント(マウスの頭)に圧力センサで置いて駆動部の圧を測定した圧―時間関係を示している。駆動部で0.8MPaと2.0MPaの圧力を測定した時のピーク圧はそれぞれ25.0kPaと38.0kPaであった(図3)。波形は衝撃波に相当する急激な上昇圧とその後に続く圧の減少と陰性相から成り立っていた(図3)。本発明者らは駆動部の圧とピークの平均圧の間の関係が20〜60kPa の間にあり、ほぼ直線関係にあることを確認している。生成された圧波形と駆動部における平均ピーク波形が一致し、再現性があった。本発明者らは、0.8MPaで生成された25kPaの衝撃波を本研究における行動研究に使用した。
25.0kPaの衝撃は図4に示すように、明確な脳出血を起こさなかった。しかし、脳浮腫、攣縮、頭蓋内出血、皮質の細胞損失、および軸索変性症の可能性は否定できなかった。
ROS産生の評価のため、爆風暴露の6日後にヒドロエチジン組織化学染色を行った。図5は対照(Sham)(図5A)に比べて爆風暴露(bmTBI)(図5B)では、より多くのROSが産生されていることを示している。これに比べて爆風後に水素を吸入されたマウス(bmTBI+H2)(図5C)では爆風単独(bmTBI、図5B)に比べてROSが顕著に減少していた。この結果は衝撃波が脳の酸化ストレスを誘発し、水素ガス吸入がそれを減少させることを示している。
新しい環境での行動の活動度を評価するために、オープンフィールドテストを行った。総移動距離によって評価した結果、偽対照(Sham)と比較して、爆風暴露をうけたマウス(bmTBI)は、水素ガス吸入にかかわらず、異常動作を示さなかった。(図6A、一元配置ANOVAのp>0.05)。
爆風暴露が不安関連行動に影響を与えるかどうかを調べるために高架十字迷路テストを行った。不安関連行動はオープンアームで費やした時間のパーセントを指標とした。その結果、対照(Sham)群、bmTBI群、bmTBI+H2群のマウスはオープンアームで費やした時間のパーセントに有意な差を示さなかった(図7、一元配置ANOVAのp>0.05)。この結果は、爆風暴露のマウスの不安関連行動が水素ガス吸入に関係なく影響を受けないことを示している。
作業記憶は複雑な認知作業を形成するために一時的に情報を保持することができる能力である。空間作業記憶を評価するためにマウスにY迷路試験を行なった。この試験はマウスが先行したアームの位置を覚えているかどうかを試験するものである。元来、げっ歯類は先に選んだものと異なるアームを捜すものである。しかし、作業記憶が損なわれていれば、正しい選択の数が減少する。
その結果、対照(Sham)群、bmTBI群、およびbmTBI+H2群における正しい選択はそれぞれ、62.6±1.8%、62.3±3.4%、および60.4±3.4%であった(図8、一元配置ANOVAのp>0.05)。対照(Sham)群、bmTBI群、およびbmTBI+H2群の選択結果はランダムに選択した結果よりも優れていた(ランダム選択=50%、上記ケースにおけるt検定はp<0.0001)。
マウスは社会性のある種であり、また社会的な相互作用の行動を示す。社交性テストは無生命的な対象物(ぬいぐるみマウス)に対する社交性対象物(生きたマウス)に近づいた時間を調べるために行った。その結果、対照(Sham)群に比べて、爆風暴露されたマウス(bmTBI群)は生きたマウスに近づいた時間が減少した(図9A)。一方、bmTBI+H2群では対照群と同等な生きたマウスに近づいた時間を示した(図9A)。一元配置ANOVAでは統計学的な有意差が確認された(F=5.02、p=0.014)。
さらに、対照(Sham)群に比べて爆風暴露されたマウス(bmTBI群)はぬいぐるみマウスに近づいた時間が増加した。しかし、bmTBI+H2群では対照群と同等なぬいぐるみマウスに近づいた時間を示した(図9A図、一元配置ANOVAのF=5.06、p=0.013)。
対照(Sham)群のマウスやbmTBI+H2群のマウスはぬいぐるみマウスよりも生きたマウスに近づいた時間が多かったが(図9A、両者のt検定p<0.001)、bmTBI+H2群のぬいぐるみマウスと生きたマウスに近づいたそれぞれの時間に差が認められなかった(図9A、t検定p>0.05)。
社交性テストで見られたような差は嗅覚テスト(図9B、一元配置のANOVAのp>0.05)や新奇性テスト(図9C、一元配置ANOVAのp>0.05)では認められなかった。従って、爆風に由来した異常な社会行動は水素ガスの吸入により抑制されたと結論付けられる。
爆風暴露がうつ様行動に及ぼす影響を調べるため、うつ様行動の評価法として広く使われている尾懸垂テストにマウスを供した。このテストでは、6分間における不動時間の合計と同様に最初に不動になるまでの時間を評価した。しかし、爆風暴露後に水素ガスを吸入したマウス(bmTBI+H2群)は対照(Sham)群と同等な時間を示した(図10A左)。一元配置ANOVAにより統計学的な有意差が認められた(F=6.42、p=0.0051)。
さらに、爆風を暴露されたマウス(bmTBI群)は対照マウス(Sham)に比べて不動時間を延長させた。しかし、水素ガス吸入マウス(bmTBI+H2群)は対照マウス(Sham)と同等な不動時間を示した(図10A1、右、一元配置ANOVAのF=6.94、p=0.0036)。
マウスを別のうつ様行動の評価方法である強制水泳テストに供した。爆風を受けたマウス(bmTBI群)の活動的な遊泳時間は対照マウス(Sham群)に比べて減少した。しかし、水素ガスを吸入されたマウス(bmTBI+H2群)は対照マウス(Sham群)と同等の遊泳時間を示した(図10B、左、一元配置AVOVAのF=5.95、p=0.059)。
さらに、爆風を受けたマウス(bmTBI群)の浮遊時間は対照マウス(Sham群)に比べて増加した。しかし、水素ガスを吸入されたマウス(bmTBI+H2群)は対照マウス(Sham群)と同等の浮遊時間を示した(図10B、右、一元配置ANOVAのF=11.52、p<0.0001)。これらの結果は水素ガス吸入が爆風暴露によるうつ様行動を減弱させることを示している。
この研究において、本発明者らは水素ガスの吸入が爆風暴露による社会行動の障害とうつ様行動を顕著に減弱することを示した。この結果は水素ガスの吸入が爆風暴露の酸化ストレスを抑制した免疫組織化学試験からも支持された。すなわち、水素ガスは抗酸化作用により爆風暴露により生じた異常行動を抑制する可能性があることが示された。
Claims (2)
- 水素を含有する気体または液体を含む爆風由来の脳障害防御剤。
- 前記脳障害防御剤は、社会行動の障害やうつ様行動に改善効果を示す請求項1に記載の脳障害防御剤。
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