JP2019038758A - Pharmaceutical composition containing palonosetron or pharmaceutically acceptable salt thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びその安定化方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is stable over time and a method for stabilizing the same.
癌に対する化学療法として、シスプラチン等の抗悪性腫瘍薬が投与されると、神経伝達物質である５−ＨＴ３（セロトニン、５−ヒドロキシトリプタミン）が分泌されることにより、悪心及び嘔吐が引き起こされる。この悪心及び嘔吐を予防又は治療するために、パロノセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン及びインジセトロン等の様々な種類の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを用いることが知られている。 When an antineoplastic agent such as cisplatin is administered as chemotherapy for cancer, nausea and vomiting are caused by the secretion of 5-HT 3 (serotonin, 5-hydroxytryptamine), which is a neurotransmitter. In order to prevent or treat this nausea and vomiting, it is known to use various types of 5-HT 3 receptor antagonists such as palonosetron, granisetron, azasetron, ondansetron, ramosetron, tropisetron and indisetron.
その中でも、パロノセトロンは、選択的かつ強力な拮抗作用を示す５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであり、ヒトにおいて約４０時間という長い半減期を示すことが知られている。パロノセトロンは常温で白色又は灰白色の固体の物質であり、ＩＵＰＡＣ名は（３ａＳ）−２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである。パロノセトロンは以下の構造式を有する。 Among them, palonosetron is a 5-HT 3 receptor antagonist that exhibits selective and strong antagonism, and is known to exhibit a long half-life of about 40 hours in humans. Palonosetron is a white or off-white solid substance at room temperature, and the IUPAC name is (3aS) -2-[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2,3,3a. , 4,5,6-hexahydro-1H-benz [de] isoquinolin-1-one. Palonosetron has the following structural formula:
また、パロノセトロンは塩酸塩の形態で製剤化されている。 In addition, palonosetron is formulated in the form of hydrochloride.
ところで、特許文献１には、キレート剤（抗酸化剤）としてＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸）を所定の条件で使用することにより、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を安定化することが報告されている。 By the way, in Patent Document 1, palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is stabilized by using EDTA (sodium edetate, ethylenediaminetetraacetic acid) as a chelating agent (antioxidant) under predetermined conditions. It has been reported.
また、特許文献２には、所定量のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤の担体としてマンニトールを含むものを使用することにより、少なくとも２４か月の貯蔵安定性を有する製剤を提供することが提案されている。 Patent Document 2 provides a preparation having a storage stability of at least 24 months by using a carrier containing mannitol as a carrier of a preparation containing a predetermined amount of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been proposed to do.
しかし、エデト酸又はその塩は腎臓に負担をかけるため、腎機能障害のある患者に使用することができないという問題があった。そこで、エデト酸又はその塩以外の手段によるパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩の安定化方法が求められていた。 However, since edetic acid or a salt thereof imposes a burden on the kidney, there is a problem that it cannot be used for patients with impaired renal function. Therefore, a method for stabilizing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof by means other than edetic acid or a salt thereof has been demanded.
また、エデト酸又はその塩を含む従来の製剤は、光、特に紫外光に曝露した場合にパロノセトロンの類縁物質が増加してしまい、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を十分に安定化することができない場合があった。 In addition, conventional preparations containing edetic acid or a salt thereof increase the amount of palonosetron related substances when exposed to light, particularly ultraviolet light, and sufficiently stabilize palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof. There was a case that could not be done.
さらに、担体としてマンニトール等の糖類を含む従来の製剤においても、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分に安定化させることができない場合があった。 Further, even in conventional preparations containing saccharides such as mannitol as a carrier, palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof may not be sufficiently stabilized.
本発明は、上記従来技術の課題を解決すべくなされたものであり、紫外光を含む光に曝露しても経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することを目的とする。 The present invention has been made to solve the above-mentioned problems of the prior art, and provides a pharmaceutical composition containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is stable over time even when exposed to light including ultraviolet light. The purpose is to provide.
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、予期しないことに、リン酸又はリン酸塩を使用することで、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を製剤中で十分に安定化させることができることを見出し本発明に到達した。 As a result of intensive studies on the above problems, the present inventors have unexpectedly stabilized palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof sufficiently in a preparation by using phosphoric acid or phosphate. The present invention has been found.
本発明の目的は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及びリン酸又はリン酸塩を含む、医薬組成物によって達成される。 The object of the present invention is achieved by a pharmaceutical composition comprising palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and phosphoric acid or phosphate.
前記リン酸又はリン酸塩は、リン酸塩であることが好ましい。また、リン酸塩としては、リン酸のアルカリ金属塩であることが好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、又はこれらの組合せであることがより好ましい。 The phosphoric acid or phosphate is preferably a phosphate. The phosphate is preferably an alkali metal salt of phosphoric acid, such as sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, phosphorus More preferably, it is tripotassium acid or a combination thereof.
前記医薬組成物は、グリコールをさらに含んでもよい。 The pharmaceutical composition may further comprise glycol.
前記グリコールは、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールであることが好ましい。 The glycol is preferably propylene glycol or 1,3-propanediol.
前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩は、パロノセトロン塩酸塩であることが好ましい。 The pharmaceutically acceptable salt of palonosetron is preferably palonosetron hydrochloride.
前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１〜５ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。 The concentration of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.001 to 5 mg / mL.
本発明の医薬組成物は、４．０〜９．０のｐＨを有することが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention preferably has a pH of 4.0 to 9.0.
本発明の医薬組成物は、好ましくは静脈投与用である。 The pharmaceutical composition of the present invention is preferably for intravenous administration.
本発明によれば、リン酸又はリン酸塩を用いることによって、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することができる。また、腎臓に大きな負担をかけることがないため、より多くの患者に使用することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is stable over time by using phosphoric acid or phosphate. Moreover, since it does not put a big burden on a kidney, it can be used for more patients.
また、本発明は、従来の製剤に比べて、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分安定化可能である。本発明は、特に紫外光を含む光照射後もパロノセトロンの類縁物質が大きく増加することなく、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を十分安定化することができる。 Moreover, this invention can fully stabilize palonosetron or its pharmaceutically acceptable salt compared with the conventional formulation. The present invention can sufficiently stabilize a preparation containing palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof without significantly increasing the related substance of palonosetron even after irradiation with light including ultraviolet light.
本発明の医薬組成物及びその製造方法では、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を安定に含む製剤を提供することができ、当該製剤は長期に亘って安定に保存乃至使用可能である。 In the pharmaceutical composition and the method for producing the same of the present invention, it is possible to provide a preparation that stably contains palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the preparation can be stably stored or used for a long period of time.
本発明の医薬組成物は、活性成分として、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む。パロノセトロンはそれ自体公知の化合物であり、例えば特開平３−１７６４８６号公報などに記載されている。 The pharmaceutical composition of the present invention contains palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Palonosetron is a compound known per se and is described, for example, in JP-A-3-176486.
パロノセトロンは溶液中で経時により酸化、分解又は変性して不純物を含む場合があり、例えば２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩（Ｓ−ＤＨ）、（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン塩酸塩（Ｒ，Ｓ−パロ）、及びＳ体のパロノセトロンのＮ−オキシド（Ｓ−Ｎ−オキシド）などを生じる。すなわち、溶液中に溶解した状態でこれらの化合物の濃度が増加することは、パロノセトロンが酸化、分解又は変性していることを意味する。 Palonosetron may be oxidized, decomposed or modified in solution over time to contain impurities, for example 2-[(S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2,4, 5,6-tetrahydro-1H-benz [de] isoquinolin-1-one hydrochloride (S-DH), (3aR) -2-[(S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3- Yl] 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de] isoquinoline hydrochloride (R, S-paro) and S-form palonosetron N-oxide (SN -Oxide) and the like. That is, an increase in the concentration of these compounds in a state dissolved in a solution means that palonosetron is oxidized, decomposed or denatured.
なお、Ｓ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの具体的な構造式は、以下のとおりである。 The specific structural formulas of S-DH, R, S-Palo and S—N-oxide are as follows.
本発明において、薬学的に許容される塩とは、所望の薬理活性を示す塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩などの無機酸塩、並びに酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸塩）、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びムコン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。本発明のパロノセトロンの薬学的に許容される塩としては、無機酸塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。また、水和物であってもよい。 In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as long as it shows a desired pharmacological activity. For example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, oxalate, and Inorganic acid salts such as phosphate, as well as acetate, propionate, hexanoate, cyclopentanepropionate, glycolate, pyruvate, lactate, malonate, succinate, malate, Fumarate, tartrate, citrate, benzoate, o- (4-hydroxybenzoyl) benzoate, cinnamate, mandelate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 1,2-ethane Disulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, p-chlorobenzenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfur , 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylate, glucoheptanoate, 4,4′-methylenebis (3-hydroxy-2-ene-1-carboxyl Acid salt), 3-phenylpropionate, trimethyl acetate, tertiary butyl acetate, lauryl sulfate, gluconate, glutamate, hydroxynaphthoate, salicylate, stearate, muconate, etc. Organic acid salts of As the pharmaceutically acceptable salt of palonosetron of the present invention, an inorganic acid salt is preferable, and a hydrochloride is particularly preferable. Moreover, a hydrate may be sufficient.
本発明の医薬組成物に含まれるパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は特に限定されないが、上限としては、パロノセトロンに換算して医薬組成物中の５ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、１ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．５ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。そして、下限としては、パロノセトロンに換算して医薬組成物中の０．００１ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、０．００５ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．０１ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。 The concentration of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but the upper limit is preferably 5 mg / mL in the pharmaceutical composition in terms of palonosetron, 1 mg / mL is more preferable, and 0.5 mg / mL is particularly preferable. The lower limit is preferably 0.001 mg / mL in the pharmaceutical composition in terms of palonosetron, more preferably 0.005 mg / mL, and particularly preferably 0.01 mg / mL. .
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、リン酸又はリン酸塩を含む。本発明のより好ましい医薬組成物は、リン酸塩を含むことがである。 In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises phosphoric acid or phosphate as a stabilizer. A more preferred pharmaceutical composition of the present invention comprises a phosphate.
本発明において使用されるリン酸塩は特に限定されないが、リン酸のアルカリ金属塩であることが好ましい。例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、ピロリン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素カリウム、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム又はこれらの組合せなどが挙げられる。リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、又はこれらの組合せを特に好ましく使用することができる。 The phosphate used in the present invention is not particularly limited, but is preferably an alkali metal salt of phosphoric acid. For example, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, sodium dihydrogen pyrophosphate, potassium dihydrogen pyrophosphate, metaphosphoric acid Examples thereof include sodium, potassium metaphosphate, sodium polyphosphate, potassium polyphosphate, and combinations thereof. Sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, or combinations thereof can be particularly preferably used.
本発明の医薬組成物に含まれるリン酸又はリン酸塩の量は特に限定されないが、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、０．１モル以上であることが好ましく、１モル以上であることがより好ましく、５モル以上であることが特に好ましい。また、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１０００モル以下であることが好ましく、５００モル以下であることがより好ましく、３００モル以下であることが特に好ましい。 The amount of phosphoric acid or phosphate contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 mol or more per mol of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, The amount is more preferably 1 mol or more, and particularly preferably 5 mol or more. Moreover, it is preferable that it is 1000 mol or less with respect to 1 mol of palonosetron or its pharmaceutically acceptable salt, It is more preferable that it is 500 mol or less, It is especially preferable that it is 300 mol or less.
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、等張化剤をさらに含んでもよい。等張化剤としてはグリコールが好ましく、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールがより好ましく、プロピレングリコールが最も好ましい。等張化剤の量は特に限定されないが、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１００モル以上であることが好ましく、２００モル以上であることがより好ましく、３００モル以上であることがさらに好ましく、４００モル以上であることが特に好ましい。また、等張化剤の量は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１００００モル以下であることが好ましく、８０００モル以下であることがより好ましく、６０００モル以下であることがさらに好ましく、５０００モル以下であることが特に好ましい。 In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise an isotonic agent as a stabilizer. As an isotonizing agent, glycol is preferable, propylene glycol or 1,3-propanediol is more preferable, and propylene glycol is most preferable. The amount of the tonicity agent is not particularly limited, but is preferably 100 mol or more, more preferably 200 mol or more, more preferably 300 mol or more with respect to 1 mol of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, it is particularly preferably 400 mol or more. Further, the amount of the isotonic agent is preferably 10,000 mol or less, more preferably 8000 mol or less, and 6000 mol or less with respect to 1 mol of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is more preferable that it is 5000 mol or less.
本発明の医薬組成物は、好ましくは水を含む。本発明の医薬組成物に含まれる水は特に限定されず、例えば注射用水を用いることができる。本発明の医薬組成物は、好ましくは各成分が水に完全に溶解された水溶液の形態である。 The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains water. The water contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and for example, water for injection can be used. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the form of an aqueous solution in which each component is completely dissolved in water.
本発明の医薬組成物は、好ましくは水性であり、より好ましくは上記成分が完全に溶解された水溶液の形態である。本発明の医薬組成物のｐＨは特に限定されないが、上限としては、９．０であることが好ましく、８．０であることがより好ましく、７．５であることが特に好ましく、７．３であることが最も好ましい。そして、下限としては、４．０であることが好ましく、６．０であることがより好ましく、６．５であることが特に好ましく、６．７であることが最も好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention is preferably aqueous, and more preferably in the form of an aqueous solution in which the above components are completely dissolved. The pH of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but the upper limit is preferably 9.0, more preferably 8.0, particularly preferably 7.5, and 7.3. Most preferably. And as a minimum, it is preferable that it is 4.0, it is more preferable that it is 6.0, it is especially preferable that it is 6.5, and it is most preferable that it is 6.7.
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない限り、希釈剤、抗菌剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤などの添加剤をさらに含むことができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can further contain additives such as a diluent, an antibacterial agent, a buffering agent, and a pH adjuster as long as the effects of the present invention are not impaired.
本発明の医薬組成物は、非経口投与用、特に静脈内投与用であることが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention is preferably for parenteral administration, particularly for intravenous administration.
本発明の医薬組成物の調製方法は特に限定されず、例えば水にリン酸又はリン酸塩を加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、水にリン酸又はリン酸塩及びグリコールを加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。このように調製したパロノセトロン製剤は異物等を除去するために濾過することができる。また、滅菌が必要な場合は、滅菌操作を常法で行うことができる。具体的には高圧蒸気滅菌、濾過滅菌等が挙げられる。 The method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited. For example, phosphoric acid or a phosphate is added to water and dissolved to form an aqueous solution, and palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to the aqueous solution to complete the preparation. It can be prepared by dissolving in In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by adding phosphoric acid or phosphate and glycol to water to dissolve it, and adding aqueous solution of palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the aqueous solution. It can be prepared by dissolving in The palonosetron preparation thus prepared can be filtered to remove foreign substances and the like. Further, when sterilization is necessary, the sterilization operation can be performed by a conventional method. Specific examples include high-pressure steam sterilization and filtration sterilization.
本発明の医薬組成物は、その用途に合わせて適宜容器を選定することができ、容器の種類については特に限定されない。また、注射に適用する製剤の場合は、密封状態を担保することができれば、その容器の種類は特に限定されない。具体的にはアンプル、バイアル、バッグ、シリンジ等に充填することができる。また、これらの容器の材質についても特に限定されないが、具体的には、ガラス、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等が挙げられる。 In the pharmaceutical composition of the present invention, a container can be appropriately selected according to its use, and the type of container is not particularly limited. Moreover, in the case of the formulation applied to injection, if the sealing state can be ensured, the kind of the container will not be specifically limited. Specifically, ampoules, vials, bags, syringes and the like can be filled. Further, the material of these containers is not particularly limited, and specific examples include glass, cycloolefin polymer (COP), polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride and the like.
一実施形態において、本発明の医薬組成物はバイアル製剤として使用される。バイアル本体の材質は特に限定されないが、好ましくはガラス又はシクロオレフィンポリマーを使用することができる。バイアルは塩化ブチルゴムなどのゴム栓で密封し、アルミニウムなどからなるキャップで蓋をすることが好ましい。ゴム栓は、パロノセトロンに対して不活性な物質でコーティングされていてもよい。 In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is used as a vial formulation. Although the material of a vial main body is not specifically limited, Preferably glass or a cycloolefin polymer can be used. The vial is preferably sealed with a rubber stopper such as butyl chloride rubber and capped with a cap made of aluminum or the like. The rubber stopper may be coated with a substance inert to palonosetron.
さらに、バイアル中の医薬組成物とゴム栓の間の空間を、パロノセトロンに対して不活性なガスで置換することが好ましい。パロノセトロンに対して不活性なガスとしては、例えば窒素が挙げられる。 Furthermore, it is preferable to replace the space between the pharmaceutical composition and the rubber stopper in the vial with a gas inert to palonosetron. Examples of the gas inert to palonosetron include nitrogen.
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は輸液バッグ製剤として使用され、輸液バッグの材質も特に限定されず、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、シクロオレフィンポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体などのバッグを使用することができる。また、複数の材料を積層した構造を有するシートから製造されたバッグを使用することもできる。 In another embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is used as an infusion bag formulation, and the material of the infusion bag is not particularly limited. Polypropylene, polyethylene, polyamide, cycloolefin polymer, polyvinyl chloride, ethylene-vinyl acetate copolymer Bags such as coalescing can be used. Moreover, the bag manufactured from the sheet | seat which has the structure which laminated | stacked the several material can also be used.
輸液バッグはイソプレンなどのゴム栓で密封することが好ましい。ゴム栓は、パロノセトロンに対して不活性な物質でコーティングされていてもよい。 The infusion bag is preferably sealed with a rubber stopper such as isoprene. The rubber stopper may be coated with a substance inert to palonosetron.
さらに、輸液バッグ中の医薬組成物とゴム栓の間の空間を、パロノセトロンに対して不活性なガスで置換することが好ましい。パロノセトロンに対して不活性なガスとしては、例えば窒素が挙げられる。 Furthermore, it is preferable to replace the space between the pharmaceutical composition and the rubber plug in the infusion bag with a gas inert to palonosetron. Examples of the gas inert to palonosetron include nitrogen.
また、バイアル、輸液バッグ等については更に別の資材で包装をすることができる。その包装の材質については特に限定されない。また、当該包装には乾燥剤、脱酸素剤等を同封することもできる。 Moreover, about a vial, an infusion bag, etc., it can package with another material. The material of the packaging is not particularly limited. Moreover, a desiccant, an oxygen scavenger, etc. can be enclosed in the package.
本発明の医薬組成物は、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤に伴う急性及び遅発性の悪心、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するために使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、室温において溶液の状態で保存しても、パロノセトロンの析出、酸化、分解及び変性が起きることなく、高い安定性を示す。特に、本発明の医薬組成物は、光、特に紫外光を照射してもパロノセトロンの析出、酸化、分解及び変性が起きにくいため、従来の製剤と比較して光安定性を大きく向上させることができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be used to suppress, reduce, prevent or treat acute and delayed nausea and vomiting associated with an antineoplastic agent such as cisplatin. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention exhibits high stability without precipitation, oxidation, decomposition and modification of palonosetron even when stored in a solution state at room temperature. In particular, since the pharmaceutical composition of the present invention is less susceptible to precipitation, oxidation, decomposition and modification of palonosetron even when irradiated with light, particularly ultraviolet light, it can greatly improve the photostability compared with conventional preparations. it can.
一実施形態において、本発明は、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、６．０〜８．０、好ましくは６．５〜７．５、より好ましくは６．７〜７．３のｐＨを有する、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するための医薬組成物に関する。 In one embodiment, the present invention comprises 0.01-5 mg / mL palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, comprising 6.0-8.0, preferably 6 The present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing, reducing, preventing or treating emesis, having a pH of 0.5 to 7.5, more preferably 6.7 to 7.3.
本発明の医薬組成物は公知の方法によって、ヒト等の哺乳動物に投与することができる。本発明の医薬組成物は非経口投与によって投与されることが好ましい。本発明の医薬組成物は注射用であることがより好ましく、直接静脈内に投与するための注射用又は点滴により静脈内に投与するための注射用であることがさらにより好ましい。本発明の医薬組成物は、水溶液の形態の注射液であることがさらに好ましく、静脈内投与用注射液であることが特に好ましい。本発明の医薬組成物は、場合により他の投与成分と一緒に静脈内に投与することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as humans by known methods. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered by parenteral administration. The pharmaceutical composition of the present invention is more preferably for injection, and still more preferably for injection for direct intravenous administration or injection for intravenous administration by infusion. The pharmaceutical composition of the present invention is more preferably an injection solution in the form of an aqueous solution, particularly preferably an injection solution for intravenous administration. The pharmaceutical composition of the present invention can optionally be administered intravenously together with other dosage components.
本発明の医薬組成物が輸液バッグ中に封入される場合、本発明の医薬組成物は、点滴によって静脈内に投与されてもよい。この場合において、本発明の医薬組成物は、さらに塩化ナトリウムを含んでもよい。 When the pharmaceutical composition of the present invention is enclosed in an infusion bag, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered intravenously by infusion. In this case, the pharmaceutical composition of the present invention may further contain sodium chloride.
また、本発明の医薬組成物は、強い悪心、嘔吐を生じるシスプラチン等の抗悪性腫瘍剤を投与する前に１回、３０秒以上の時間をかけて投与することができる。 In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered once over 30 seconds before administering an antineoplastic agent such as cisplatin that causes strong nausea and vomiting.
以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely using an Example and a comparative example, the scope of the present invention is not limited to an Example.
以下の実施例においては、リン酸塩として、無水リン酸二水素ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を使用した。また、比較例として、抗酸化剤であるクエン酸水和物（和光純薬工業（株）製）及びクエン酸ナトリウム水和物（和光純薬工業（株）製）を使用した。 In the following examples, anhydrous sodium dihydrogen phosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used as the phosphate. As comparative examples, citric acid hydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and sodium citrate hydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), which are antioxidants, were used.
（１）組成物の調製
（実施例１）
無水リン酸二水素ナトリウム６２．５ｍｇ及びプロピレングリコール８００ｍｇ（（株）ＡＤＥＫＡ製）を注射用水に加え、室温で撹拌して全ての成分を完全に溶解させて水溶液とした。この水溶液に８．４ｍｇのパロノセトロン塩酸塩（パロノセトロンとして７．５ｍｇ）を加え、室温で撹拌して完全に溶解させた。完全に溶解されたことを確認した後、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを７．０に調整し、その後注射用水を加えて５０ｍＬに調製し、組成物１を製造した。
(1) Preparation of composition (Example 1)
62.5 mg of anhydrous sodium dihydrogen phosphate and 800 mg of propylene glycol (manufactured by ADEKA) were added to water for injection and stirred at room temperature to completely dissolve all the components to obtain an aqueous solution. To this aqueous solution, 8.4 mg of palonosetron hydrochloride (7.5 mg as palonosetron) was added and stirred at room temperature for complete dissolution. After confirming that it was completely dissolved, the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide and hydrochloric acid, and then water for injection was added to prepare 50 mL, whereby Composition 1 was produced.
（比較例１）
無水リン酸二水素ナトリウム６２．５ｍｇの代わりにクエン酸水和物９２ｍｇ及びクエン酸ナトリウム水和物１８５ｍｇを使用した以外は、実施例１と同様の方法で比較組成物１を製造した。
(Comparative Example 1)
Comparative composition 1 was produced in the same manner as in Example 1 except that 92 mg of citric acid hydrate and 185 mg of sodium citrate hydrate were used instead of 62.5 mg of anhydrous sodium dihydrogen phosphate.
（２）安定性試験
上記（１）で調製した各組成物を、各々５ｍＬ毎にガラスバイアル中に分注し、バイアルの気体を窒素置換した。そのバイアル製剤を７０℃で８日間保存した試料、及びＤ６５蛍光灯で６０万Ｌｕｘ・ｈｒ又は１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの光を照射させた試料の各組成物中のＲＲＴ０．４９（以降、類縁物質Ａ）、Ｓ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量を測定した。Ｄ６５蛍光灯は通常の白色蛍光灯とは異なり、紫外光も含む太陽光に近い光源である。含有量の測定は液体クロマトグラフィーを使用して行った。測定結果を以下の表１に示す。なお、表中の数値（％）は、組成物中に含まれるパロノセトロンの質量を１００％とした場合の割合（％）である。
(2) Stability test Each composition prepared in the above (1) was dispensed into a glass vial every 5 mL, and the gas in the vial was replaced with nitrogen. RRT0.49 (hereinafter referred to as a related substance) in each composition of the vial preparation stored at 70 ° C. for 8 days and the sample irradiated with light of 600,000 Lux · hr or 1.2 million Lux · hr with a D65 fluorescent lamp A), S-DH, R, S-Palo and SN-oxide content were measured. Unlike ordinary white fluorescent lamps, D65 fluorescent lamps are light sources close to sunlight including ultraviolet light. The content was measured using liquid chromatography. The measurement results are shown in Table 1 below. In addition, the numerical value (%) in a table | surface is a ratio (%) when the mass of the palonosetron contained in a composition is 100%.
表１から明らかなように、リン酸塩を含む本発明の組成物１は、クエン酸水和物及びクエン酸ナトリウム水和物を含む比較組成物１に対して、パロノセトロンの酸化又は分解生成物である類縁物質Ａ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量がＤ６５蛍光灯による光照射後において少なかった。また、総類縁物質の含有量も少なく、パロノセトロンの安定性が向上していることが確認された。 As is apparent from Table 1, the composition 1 of the present invention containing phosphate is an oxidation or decomposition product of palonosetron compared to the comparative composition 1 containing citrate hydrate and sodium citrate hydrate. The content of related substances A and S-N-oxides was low after light irradiation with a D65 fluorescent lamp. Moreover, it was confirmed that the content of total related substances was small and the stability of palonosetron was improved.
（実施例２）
無水リン酸二水素ナトリウム６２５ｍｇ及びプロピレングリコール８０００ｍｇ（（株）ＡＤＥＫＡ製）を注射用水に加え、室温で撹拌して全ての成分を完全に溶解させて水溶液とした。この水溶液に８．４ｍｇのパロノセトロン塩酸塩（パロノセトロンとして７．５ｍｇ）を加え、室温で撹拌して完全に溶解させた。完全に溶解されたことを確認した後、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを７．０に調整し、その後注射用水を加えて５００ｍＬに調製し、組成物２を製造した。当該組成物２をＣＯＰ／ＰＰ製バッグに５０ｍＬ分注した。
(Example 2)
625 mg of anhydrous sodium dihydrogen phosphate and 8000 mg of propylene glycol (manufactured by ADEKA) were added to water for injection and stirred at room temperature to completely dissolve all the components to obtain an aqueous solution. To this aqueous solution, 8.4 mg of palonosetron hydrochloride (7.5 mg as palonosetron) was added and stirred at room temperature for complete dissolution. After confirming complete dissolution, the pH was adjusted to 7.0 with sodium hydroxide and hydrochloric acid, and then water for injection was added to prepare 500 mL, whereby Composition 2 was produced. 50 mL of the composition 2 was dispensed into a COP / PP bag.
このように製造した組成物２に対し、先の（２）の安定性試験と同様の試験を実施した。その結果、パロノセトロン由来の類縁物質の増加は認められなかった。 The composition 2 produced as described above was subjected to the same test as the stability test of the previous (2). As a result, an increase in related substances derived from palonosetron was not observed.
本発明の水性医薬組成物は、抗悪性腫瘍剤に伴う急性及び遅発性の悪心、嘔吐の抑制、減少、予防又は治療に使用可能なパロノセトロンを含む医薬組成物の安定性、特に光安定性を向上させることができるため、有用である。 The aqueous pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition comprising palonosetron that can be used for the suppression, reduction, prevention or treatment of acute and delayed nausea and vomiting associated with an antineoplastic agent, particularly the photostability. It is useful because it can be improved.
Claims (10)
リン酸又はリン酸塩
を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising palonosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and phosphoric acid or phosphate.
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