JP2019030300A - 乳癌の治療および診断のための方法および組成物 - Google Patents

乳癌の治療および診断のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】乳癌などの癌の診断、予後および治療の方法を提供する。さらに予後および治療に関連する組成物を提供する。【解決手段】対象から試料を採取し、遺伝子ＦＳＩＰ１，Ｃｏｌ１０Ａ，ＭＭＰ１１，ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現を検出し、非癌細胞での同じ遺伝子発現レベルと比較することで前記バイオマーカー遺伝子の少なくとも一つの発現レベルが、非癌細胞と比較して高ければ、対象が乳癌を有することを示す方法。【選択図】図１

Description

本発明の分野は、癌ならびに癌の診断および治療に関する。
本願は、２０１１年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／５２４，１７０号および２０１１年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５５３，７０６号の優先権を主張するものであり、両出願はその全体が参照により組み込まれるものとする。
癌の早期検出が治療成績および疾患進行に影響を及ぼすことがある。癌発見は通常、生検、Ｘ線、ＣＡＴスキャン、ＮＭＲなどから得られる診断情報に依存する。上に挙げた方法は、侵襲的で時間と費用が掛かるものであり得る。さらに、これらの方法には感度および特異性の点で制約がある。特異性が高く、高感度、迅速で、費用が掛からず、比較的非侵襲的な癌診断法が必要とされている。以下に記載する本発明の各種実施形態は、この必要性ならびに癌の診断および治療の分野での他の必要性を満たすものである。
本開示の実施形態は、乳癌などの癌の診断、予後および治療の方法を提供する。他の実施形態は、乳癌などの癌の診断、予後および治療に関連する組成物を提供する。
ある実施形態では、本発明は対象の乳癌を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）対象から試料を採取すること；ｂ）対象から採取された試料と、乳癌細胞によって発現される１つ以上のマーカーを検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞と、ｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させること；およびｄ）対象から採取された試料でのマーカーの発現レベルと、非癌細胞での発現レベルとを比較することを含み、試料のマーカーの発現レベルが非癌細胞に比して高いことが、対象が乳癌を有することを示すものである。
ある実施形態では、本発明は対象の乳癌を診断する方法を提供し、この方法は、ａ）対象から試料を採取すること；ｂ）対象から採取された試料と、表１に記載の少なくとも１つのマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞、例えば乳房組織の非癌細胞と、ｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させること；およびｄ）対象から採取された試料での表１に記載の１つ以上のマーカーの発現レベルと、非癌細胞での表１に記載の１つ以上のマーカーの発現レベルとを比較することを含み、試料での表１に記載の１つ以上のマーカーの発現レベルが非癌細胞に比して高いことが、対象が乳癌を有することを示すものである。
他の実施形態では、本発明は対象の乳癌を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）対象から試料を採取すること；ｂ）対象から採取された試料と、配列番号１〜７０またはその相補配列によってコードされる少なくとも１つのマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞、例えば乳房組織の非癌細胞と、ｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させることｂ）；およびｄ）対象から採取された試料での配列番号１〜７０またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルと、非癌細胞での配列番号１〜７０またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルとを比較することを含み、試料での表１に記載の１つ以上のマーカーの発現レベルが非癌細胞に比して高いことが、対象が乳癌を有することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の乳癌を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）対象から試料を採取すること；ｂ）対象から採取された試料と、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１，ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞、例えば乳房組織の非癌細胞と、ｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させること；およびｄ）対象から採取された試料でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルと、非癌細胞でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルとを比較することを含み、試料でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルが非癌細胞に比して高いことが、対象が乳癌を有することを示すものである。
また別の実施形態では、本発明は試料中の乳癌細胞を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）試料を採取すること；ｂ）ａ）で採取された試料と、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞、例えば乳房組織の非癌細胞と、ｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させること；およびｄ）ａ）で採取された試料でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルと、非癌細胞でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルとを比較することを含み、試料でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルが非癌細胞に比して高いことが、試料が乳癌細胞を含むことを示すものである。試料はｉｎ ｖｉｔｒｏ試料であってもｉｎ ｖｉｖｏ試料であってもよく、またｉｎ ｖｉｖｏ試料に由来するものであってもよい。
上の段落に記載されている実施形態について、試料はのちに記載するような任意の試料、例えば、血液、血清または尿などの体液であり得る。試料は、細胞試料であっても細胞試料の抽出物であってもよい。薬剤は、癌細胞によって発現される１つ以上のタンパク質または細胞によって発現される１つ以上の核酸と特異的に結合する１つ以上の分子であり得る。例えば、薬剤は、のちに確認されるマーカー遺伝子の１つによって発現されるタンパク質と特異的に結合する抗体などのタンパク質であり得る。薬剤は、癌細胞によって発現される核酸とハイブリダイズする１つ以上の核酸であってもよい。癌細胞によって発現される核酸はＲＮＡ分子、例えばｍＲＮＡ分子であり得る。癌細胞によって発現される核酸とハイブリダイズする核酸分子は、ＤＮＡプローブなどのＤＮＡ分子であり得る。
さらに他の実施形態では、本発明は、乳癌細胞で非癌細胞よりも高いレベルで発現される分子と特異的に結合する１つ以上の分子を含み、乳癌細胞と非癌細胞の識別に有用な組成物を提供する。一例を挙げれば、組成物は、癌細胞によって非癌細胞よりも高いレベルで発現される１つ以上の分子と結合するタンパク質を含み得る。また別の例を挙げれば、組成物は、乳癌細胞によって非癌細胞よりも高いレベルで発現される１つ以上の分子と結合する核酸を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、表１に記載の配列によってコードされるマーカーから選択される、乳癌細胞によって発現される分子と特異的に結合する抗体などのタンパク質を含む組成物を提供する。乳癌細胞によって発現される分子は、非癌性乳房組織細胞などの非癌細胞によって発現されるレベルよりも高いレベルで乳癌細胞によって発現され得る。
他の実施形態では、本発明は、配列番号１〜７０によってコードされるマーカーから選択される、乳癌細胞によって発現される分子と特異的に結合する抗体などのタンパク質を含む組成物を提供する。乳癌細胞によって発現される分子は、非癌性乳房組織細胞などの非癌細胞によって発現されるレベルよりも高いレベルで乳癌細胞によって発現され得る。
ある実施形態では、本発明は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の遺伝子またはその相補配列によってコードされる分子から選択される、乳癌細胞によって発現される分子と特異的に結合する抗体などのタンパク質を含む組成物を提供する。乳癌細胞によって発現される分子は、非癌性乳房組織細胞などの非癌細胞によって発現されるレベルよりも高いレベルで乳癌細胞によって発現され得る。
他の実施形態では、本発明は、乳癌細胞によって発現されるｍＲＮＡ分子などの分子と特異的に結合する核酸を含む組成物を提供し、この組成物では、分子は表１に記載の遺伝子によってコードされるマーカーから選択される。乳癌細胞によって発現される分子は、非癌性乳房組織細胞などの非癌細胞によって発現されるレベルよりも高いレベルで乳癌細胞によって発現され得る。
また別の実施形態では、本発明は、乳癌細胞によって発現されるｍＲＮＡ分子などの分子と特異的に結合する核酸を含む組成物を提供し、この組成物では、ｍＲＮＡ分子は配列番号１〜７０によってコードされるｍＲＮＡから選択される。乳癌細胞によって発現される分子は、非癌性乳房組織細胞などの非癌細胞によって発現されるレベルよりも高いレベルで乳癌細胞によって発現され得る。
他の実施形態では、本発明は、乳癌細胞によって発現されるｍＲＮＡ分子などの分子と特異的に結合する核酸を含む組成物を提供し、この組成物では、分子はＣ１ｏｒｆ６４，ＬＯＣ３３８５７９，ＬＯＣ６４８８７９，ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされるものである。乳癌細胞によって発現される分子は、非癌性乳房組織細胞などの非癌細胞によって発現されるレベルよりも高いレベルで乳癌細胞によって発現され得る。
さらにまた別の実施形態では、本発明は対象の癌が進行しているかどうかを判定する方法を提供し、この方法は、ａ）１つ以上の癌関連マーカーの発現レベルを第一の時点で測定すること；ｂ）ａ）で測定された１つ以上のマーカーの発現レベルを第二の時点で測定し、第二の時点が第一の時点の後に続くものであること；ならびにｃ）ａ）およびｂ）で測定された発現レベルを比較することを含み、ｂ）での１つ以上のマーカーの発現レベルがａ）に比して増加していることが、対象の癌が進行していることを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の乳癌が進行しているかどうかを判定する方法を提供し、この方法は、ａ）表１に記載の１つ以上のマーカーの発現レベルを第一の時点で測定すること；ｂ）ａ）で測定された１つ以上のマーカーの発現レベルを第二の時点で測定し、第二の時点が第一の時点の後に続くものであること；ならびにｃ）ａ）およびｂ）で測定された発現レベルを比較することを含み、第二の時点での１つ以上のマーカーの発現レベルが第一の時点に比して増加していることが、対象の乳癌が進行していることを示すものである。
また別の実施形態では、本発明は対象の乳癌が進行しているかどうかを判定する方法を提供し、この方法は、ａ）配列番号１〜７０によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルを第一の時点で測定すること；ｂ）ａ）で測定された１つ以上のマーカーの発現レベルを第二の時点で測定し、第二の時点が第一の時点の後に続くものであること；ならびにｃ）ａ）およびｂ）で測定された発現レベルを比較することを含み、第二の時点での１つ以上のマーカーの発現レベルが第一の時点に比して増加していることが、対象の乳癌が進行していることを示すものである。
他の実施形態では、本発明は対象の乳癌が進行しているかどうかを判定する方法を提供し、この方法は、ａ）Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現レベルを第一の時点で測定すること；ｂ）ａ）で測定された１つ以上のマーカーの発現レベルを第二の時点で測定し、第二の時点が第一の時点の後に続くものであること；ならびにｃ）ａ）およびｂ）で測定された発現レベルを比較することを含み、第二の時点での１つ以上のマーカーの発現レベルが第一の時点に比して増加していることが、対象の乳癌が進行していることを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は、診断および／または治療抗体の標的として乳癌に関連する抗原（すなわち、癌関連ポリペプチド）を提供する。いくつかの実施形態では、抗原は、表１に記載の遺伝子によってコードされるタンパク質、そのフラグメントまたは表１に記載の遺伝子によってコードされるタンパク質の組合せから選択され得る。
他の実施形態では、本発明は、診断および／または治療抗体の標的として乳癌に関連する抗原（すなわち、癌関連ポリペプチド）を提供する。いくつかの実施形態では、抗原は、配列番号１〜７０から選択される配列によってコードされるタンパク質、そのフラグメントまたは配列番号１〜７０から選択される配列によってコードされるタンパク質の組合せから選択され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、診断および／または治療抗体の標的として乳癌に関連する抗原（すなわち、癌関連ポリペプチド）を提供する。いくつかの実施形態では、抗原は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質、そのフラグメントまたはＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子によってコードされるタンパク質（またはそのフラグメント）の組合せから選択され得る。
さらに他の実施形態では、本発明は乳癌細胞に対する免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、対象と、乳癌細胞によって発現されるタンパク質またはタンパク質フラグメントとを接触させることにより、その癌細胞に対する免疫応答を誘発することを含む。一例を挙げれば、静脈内または筋肉内で対象を接触させ得る。
また別の実施形態では、本発明は乳癌細胞に対する免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、対象と、表１に記載の遺伝子から選択される遺伝子によってコードされる１つ以上のタンパク質またはタンパク質フラグメントとを接触させることにより、乳癌細胞に対する免疫応答を誘発することを含む。一例を挙げれば、静脈内または筋肉内で対象を接触させ得る。
さらに他の実施形態では、本発明は乳癌細胞に対する免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、対象と、配列番号１〜７０に記載の配列によってコードされる１つ以上のタンパク質またはタンパク質フラグメントとを接触させることにより、乳癌細胞に対する免疫応答を誘発することを含む。一例を挙げれば、静脈内または筋肉内で対象を接触させ得る。
さらに他の実施形態では、本発明は乳癌細胞に対する免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、対象と、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子によってコードされる１つ以上のタンパク質またはタンパク質フラグメントとを接触させることにより、乳癌細胞に対する免疫応答を誘発することを含む。一例を挙げれば、静脈内または筋肉内で対象を接触させ得る。
他の実施形態では、本発明は、対象から採取した試料中の癌を検出するキットを提供する。キットは、乳癌細胞によって特異的に発現される分子と特異的に結合する１つ以上の薬剤を含み得る。キットは、試料が癌に陽性を示すかどうかを判定するための容器および指示書を１つ以上含み得る。キットは任意選択で、１つ以上のマルチウェルプレート、色素などの検出可能な物質、放射活性物質で標識した分子、化学発光物質で標識した分子などを含み得る。キットはさらに、陽性対照（例えば、１つ以上の癌性乳房細胞；特定の既知量の癌細胞によって発現される分子）および陰性対照（例えば、非癌性の組織または細胞試料）を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子によってコードされる１つ以上のマーカーと特異的に結合する１つ以上の薬剤を含む、乳癌検出のためのキットを提供する。薬剤は抗体などのタンパク質であり得る。あるいは、薬剤はＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子などの核酸であり得る。キットは、試料が癌に陽性を示すかどうかを判定するための容器および指示書を１つ以上含み得る。キットは任意選択で、１つ以上のマルチウェルプレート、色素などの検出可能な物質、放射活性物質で標識した分子、化学発光物質で標識した分子などを含み得る。キットはさらに、陽性対照（例えば、１つ以上の癌細胞；または特定の既知量の癌細胞によって発現される分子）および陰性対照（例えば、非癌性の組織または細胞試料）を含み得る。一例を挙げれば、キットはＥＬＩＳＡまたはＤＮＡマイクロアレイの形態をとり得る。
一部の実施形態は対象の乳癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、乳癌の治療を必要とする対象に癌関連タンパク質の活性を調節する治療剤を投与することを含み、癌関連タンパク質は表１に記載の遺伝子、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントによってコードされるものである。いくつかの実施形態では、治療剤は乳癌関連タンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、治療剤は抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。
他の実施形態は、対象の乳癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、乳癌の治療を必要とする対象に癌関連タンパク質の活性を調節する治療剤を投与することを含み、癌関連タンパク質は配列番号１〜７０から選択される１つ以上の配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントによってコードされるものである。いくつかの実施形態では、治療剤は乳癌関連タンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、治療剤は抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。
本明細書に記載の一部の実施形態は、対象の乳癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、乳癌の治療を必要とする対象に癌関連タンパク質の活性を調節する治療剤を投与することを含み、癌関連タンパク質はＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントによってコードされるものである。いくつかの実施形態では、治療剤は乳癌関連タンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、治療剤は抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、対象の乳癌を治療する方法は、乳癌の治療を必要とする対象に、表１に記載の遺伝子から選択される１つ以上の遺伝子、そのフラグメント、そのホモログおよび／またはその相補配列の発現を調節する治療剤を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、対象の乳癌を治療する方法は、乳癌の治療を必要とする対象に、配列番号１〜７０から選択される１つ以上の配列、そのフラグメント、そのホモログおよび／またはその相補配列の発現を調節する治療剤を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、対象の乳癌を治療する方法は、乳癌の治療を必要とする対象に、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の遺伝子、そのフラグメント、そのホモログおよび／またはその相補配列の発現を調節する治療剤を投与することを含み得る。
また別の実施形態では、本発明は乳癌を治療する方法を提供し、この方法は、表１に記載の１つ以上の遺伝子、そのフラグメント、そのホモログおよび／またはその相補配列の遺伝子ノックダウンを含む。いくつかの実施形態では、乳癌を治療する方法は、表１に記載の１つ以上の遺伝子、そのフラグメント、そのホモログおよび／またはその相補配列のｍＲＮＡをコードする遺伝子の発現をノックダウンまたは阻害するよう細胞を処置することを含み得る。
他の実施形態では、乳癌を治療する方法は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の遺伝子の遺伝子ノックダウンを含み得る。いくつかの実施形態では、乳癌を治療する方法は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の遺伝子のｍＲＮＡをコードする遺伝子の発現をノックダウンまたは阻害するよう細胞を処置することを含み得る。
さらに他の実施形態では、本発明は、乳癌に対する活性について薬剤候補をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、（ａ）表１に記載の遺伝子から選択される１つ以上の癌関連遺伝子を発現する細胞と、薬剤候補とを接触させること；（ｂ）ａ）の細胞における１つ以上の乳癌関連遺伝子の発現に対する薬剤候補の効果を検出すること；および（ｃ）薬剤候補の非存在下でのａ）に記載の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、薬剤候補の存在下での１つ以上の遺伝子の発現レベルとを比較することを含み、薬剤候補の存在下での乳癌関連遺伝子の発現減少が、薬剤候補が乳癌に対する活性を有することを示すものである。
さらに他の実施形態では、本発明は、乳癌に対する活性について薬剤候補をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、（ａ）配列番号１〜７０によってコードされる遺伝子から選択される１つ以上の癌関連遺伝子を発現する細胞と、薬剤候補とを接触させること；（ｂ）ａ）の細胞における１つ以上の乳癌関連遺伝子の発現に対する薬剤候補の効果を検出すること；および（ｃ）薬剤候補の非存在下でのａ）に記載の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、薬剤候補の存在下での１つ以上の遺伝子の発現レベルとを比較することを含み、薬剤候補の存在下での乳癌関連遺伝子の発現減少が、薬剤候補が乳癌に対する活性を有することを示すものである。
また別の実施形態では、本発明は、乳癌に対する活性について薬剤候補をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、（ａ）Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の乳癌関連遺伝子を発現する細胞と、薬剤候補とを接触させること；（ｂ）ａ）の細胞における１つ以上の乳癌関連遺伝子の発現に対する薬剤候補の効果を検出すること；および（ｃ）薬剤候補の非存在下でのａ）に記載の１つ以上の遺伝子の発現レベルと、薬剤候補の存在下での発現レベルとを比較することを含み、薬剤候補の存在下での乳癌関連遺伝子の発現減少が、薬剤候補が乳癌に対する活性を有することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の乳癌腫瘍を視覚化する方法を提供し、この方法は、ａ）乳癌腫瘍と特異的に結合する標識分子で１つ以上の乳癌関連タンパク質を標的化し、癌関連タンパク質が表１に記載の遺伝子から選択される１つ以上の遺伝子によってコードされるタンパク質から選択されること；およびｂ）標識分子を検出することを含み、標識分子が対象の腫瘍を視覚化するものである。視覚化はｉｎ ｖｉｖｏで行ってもｉｎ ｖｉｔｒｏで行ってもよい。
他の実施形態では、本発明は対象の乳癌腫瘍を視覚化する方法を提供し、この方法は、ａ）乳癌腫瘍と特異的に結合する標識分子で１つ以上の乳癌関連タンパク質を標的化し、癌関連タンパク質が配列番号１〜７０から選択される１つ以上の配列によってコードされるタンパク質から選択されること；およびｂ）標識分子を検出し、標識分子が対象の腫瘍を視覚化することを含む。視覚化はｉｎ ｖｉｖｏで行ってもｉｎ ｖｉｔｒｏで行ってもよい。
さらに他の実施形態では、本発明は対象の乳癌腫瘍を視覚化する方法を提供し、この方法は、ａ）乳癌腫瘍と特異的に結合する標識分子で１つ以上の乳癌関連タンパク質を標的化し、癌関連タンパク質がＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の遺伝子によってコードされるタンパク質から選択されること；およびｂ）標識分子を検出することを含み、標識分子が対象の腫瘍を視覚化するものである。視覚化はｉｎ ｖｉｖｏで行ってもｉｎ ｖｉｔｒｏで行ってもよい。視覚化はｉｎ ｖｉｖｏで行ってもｉｎ ｖｉｔｒｏで行ってもよい。
本発明の本質および利点をさらに充分に理解するためには、のちの詳細な説明を以下の添付図面と関連させて参照するべきである。
乳房腫瘍および正常組織でのＣ１ｏｒｆ６４発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＬＯＣ６４８８７９発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＢＸ１１６０３３発現を示す図である。 乳房腫瘍、各種の悪性腫瘍および正常組織でのＤＳＣＲ６発現を示す図である。 様々な組織を起源とする転移性腫瘍および正常組織でのＤＳＣＲ６発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＰＯＴＥＣ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＦＳＩＰ１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＧＦＲＡ１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＣ２ｏｒｆ２７Ａ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＬＯＣ７２７９４１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＮＢＰＦ２２Ｐ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＰＯＴＥＧ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＲＥＴ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＴＭＥＭ１４５発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＬＯＣ７２７９４１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＮＡＴ１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＮＸＰＨ１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＳＥＲＨＬ２発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＳＹＣＰ２発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＤ５９６８７発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＣＹＰ４Ｚ１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＬＯＣ７３００２４発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＮＯＳ１ＡＰの発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＵＧＴ２Ｂ２８発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＧＲＭ４発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＦＬＪ３０４２８発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＬＯＣ４４０９０５発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＬＯＣ６４２４６０発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＭＴＬ５発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＧＲＰＲ発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＣＯＬ１０Ａ１発現を示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＡＳＣＬ１の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＢＸ１１６０３３の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＣ１ｏｒｆ６４の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＣＯＬ１０Ａ１の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＤＳＣＲ６の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＦＬＪ２３１５２の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＦＳＩＰ１の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＧＲＭ４の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＴＭＥＭ１４５の発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍および正常組織でのＰＯＴＥＧの発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍でのコラーゲン１０（ＣＯＬ１０Ａ１）発現を示す図である。 乳房腫瘍でのＭＭＰ１１発現を示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＡＮＫＲＤ３０Ａの発現レベルを示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＣ１ｏｒｆ６４の発現レベルを示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＣＯＬ１０Ａ１の発現レベルを示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＭＭＰ１１の発現レベルを示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＣＯＬ１１Ａ１の発現レベルを示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＰＯＴＥＧの発現レベルを示す図である。 乳房腫瘍でのＦＳＩＰ１発現を示す図である。 乳癌患者の血清および正常ドナーの血清でのＮＭＵの発現レベルを示す図である。
（詳細な説明）
本発明の組成物および方法を記載する前に、本発明は、記載される特定の工程、組成物または方法論が様々なものであり得ることから、これらに限定されないことが理解されるべきである。また、記載で使用される用語は特定の型または実施形態のみを記載することを目的とするものであり、添付の「特許請求の範囲」によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。特に明記されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本開示の実施形態の実施または試験には本明細書に記載のものとほぼ同じまたは同等の任意の方法および材料を用いることができるが、好ましい方法、装置および材料を以降に記載する。本明細書のいずれの記載事項も、本発明が、引用される刊行物に含まれるこのような開示に対して、それが先発明であるという理由で、これに先行するものであるとする権利を有さないことを承認するものであると解釈されるべきではない。
定義
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形の指示対象を包含する。したがって、例えば、「治療物質」と記載すれば、それは１つ以上の治療物質および当業者に公知のその同等物を記載することになる。
本明細書で使用される「約」という用語は、使用されている数値の±１０％を意味する。したがって、約５０％は４５％〜５５％の範囲内にある。
「投与（すること）」は、治療物質に関連して使用される場合、治療物質を標的組織内または標的組織上に直接投与する、あるいは治療物質を患者に投与することによって、治療物質が標的とする組織に治療の点から良い影響を及ぼすことを意味する。したがって、本明細書で使用される「投与（すること）」という用語は、治療物質に関連して使用される場合、特に限定されないが、標的組織内または標的組織上に治療物質を提供すること；例えば静脈内注射により、患者に治療物質を全身的に提供して、治療物質を標的組織に到達させること；治療物質をそれをコードする配列の形態で標的組織に提供すること（例えば、いわゆる遺伝子治療技術によるもの）を包含し得る。組成物の（を）「投与（すること）」は、経口投与、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、経皮拡散もしくは電気泳動、局所注射、生体内分解性もしくはリザーバー型の埋植物などの持続放出装置を含めた局所的に埋め込まれた持続放出送達装置によって、遺伝子治療ベクターを介してタンパク質治療物質もしくは核酸治療物質として、局所投与によって、または他の既知の技術と組み合わせた上記方法によって実施することができる。このような組合せの技術としては、加熱、放射線および超音波が非限定的に挙げられる。
本明細書で使用される「動物」、「患者」または「対象」という用語は、特に限定されないが、ヒトならびに野生動物および家畜などの非ヒト脊椎動物を包含する。対象は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ブタ、ウシ、ヒツジなどを含めた任意の哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態では、「対象」、「患者」または「動物」という用語は雄を指す。いくつかの実施形態では、「対象」、「患者」または「動物」という用語は雌を指す。
本明細書で使用される「乳癌」という用語は、次に挙げるものの１つ以上を包含し得る：非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌再発乳癌および転移性乳癌。
「捕捉試薬」という用語は、試料中の検出するべき標的分子または分析物と結合することができる試薬、例えば、抗体または抗原結合タンパク質を指す。
「抑制（すること）」という用語は、本開示の化合物を投与して症状の発現を予防する、症状を軽減する、または疾患、病態もしくは障害を除去することを包含する。
「分化細胞」という用語は、本発明の方法によって多能性幹細胞から作製された細胞を指すのに使用される場合、親多能性幹細胞に比して分化能が低下している細胞を指す。本発明の分化細胞は、さらに分化し得る細胞を含む（すなわち、細胞が最終的な分化に至っていない場合がある）。
「遺伝子発現の結果」という用語は、遺伝子または遺伝子産物の発現に関する質的および／または量的結果を指す。遺伝子発現の結果は、遺伝子、遺伝子によってコードされるＲＮＡ、遺伝子によってコードされるｍＲＮＡ、遺伝子によってコードされるタンパク質産物またはその任意の組合せの量またはコピー数であり得る。このほか遺伝子発現の結果は、基準に対して正規化されたものであっても、基準と比較したものであってもよい。遺伝子発現の結果を用いて、例えば、２つ以上の試料で遺伝子が発現しているか、過剰発現しているか、差次的に発現しているかどうかを判定することができる。
本明細書で使用される「相同性」という用語は、相補性の程度を指す。部分的な相同性も完全な相同性も存在し得る。「同一性」という語が「相同性」という語の代わりになる場合がある。同一の配列が標的核酸とハイブリダイズするのを少なくとも部分的に阻害する部分的に相補的な核酸配列は、「実質的に相同である」と言う。完全に相補的な核酸配列と標的配列とのハイブリダイゼーションの阻害は、低ストリンジェンシーの条件下でハイブリダイゼーションアッセイ（サザンブロットまたはノーザンブロット、溶液ハイブリダイゼーションなど）を用いて試験することができる。低ストリンジェンシーの条件下では、実質的に相同な配列またはハイブリダイゼーションプローブが完全に相同な配列と標的配列との結合と競合するか、これを阻害する。低ストリンジェンシー条件には２つの配列同士の結合が特異的な（すなわち、選択的な）相互作用であることが必要なため、低ストリンジェンシーの条件で非特異的結合が可能であるというわけではない。非特異的結合が存在しないことは、部分的な相補性もない（例えば、相同性または同一性が約３０％未満である）第二の標的配列を用いることによって試験することができる。非特異的結合が存在しない場合、実質的に相同な配列またはプローブは第二の非相補的な標的配列とハイブリダイズしない。
「パーセント相同性」、「％相同性」、「パーセント同一性」または「％同一性」という語句は、２つ以上のアミノ酸または核酸配列の比較にみられる配列類似性の百分率を指す。例えば、ＭＥＧＡＬＩＧＮプログラム（ＬＡＳＥＲＧＥＮＥソフトウェアパッケージ、ＤＮＡＳＴＡＲ）を用いることによって、パーセント同一性をコンピュータにより決定することができる。ＭＥＧＡＬＩＧＮプログラムは、異なる方法、例えばＣｌｕｓｔａｌ法（Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．およびＰ．Ｍ．Ｓｈａｒｐ（１９８８）Ｇｅｎｅ ７３：２３７−２４４．）に従って、配列比較を行うことができるものである。Ｃｌｕｓｔａｌアルゴリズムでは、全ペア間の距離を調べることによって配列をクラスターに分ける。このクラスターをペアで、次いでグループで整列させる。２つのアミノ酸配列、例えば配列Ａと配列Ｂの間の百分率類似性は、配列Ａ中のギャップ残基数を減じ、配列Ｂ中のギャップ残基数を減じた配列Ａの長さで、配列Ａと配列Ｂとの間の残基マッチの合計数を割り、１００を乗じることによって計算される。＠２つのアミノ酸配列間の相同性の低いまたは相同性のみられないギャップは、百分率類似性の決定には含まれない。核酸配列間のパーセント同一性も、Ｃｌｕｓｔａｌ法またはＪｏｔｕｎ Ｈｅｉｎ法などの当該技術分野で公知の他の方法によって計算することができる（例えば、Ｈｅｉｎ，Ｊ．（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８３：６２６−６４５を参照されたい）。このほか配列間の同一性を、当該技術分野で公知の他の方法によって、例えば、ハイブリダイゼーションを変化させることによって決定することができる。
「標識」または「検出可能な物質」という用語は、アッセイ試料中の標的ポリヌクレオチドの存在を示す検出可能なシグナルを生成することができる組成物を指す。適切な標識としては、放射性同位元素、ヌクレオチド発色団、酵素、基質、蛍光分子、化学発光部分、磁性粒子、生物発光部分などが挙げられる。したがって、標識は、装置または方法、例えば、特に限定されないが分光装置、光化学装置、生化学装置、免疫化学装置、電気装置、光学装置、化学検出装置または他の任意の適切な装置などによって検出可能な任意の組成物である。いくつかの実施形態では、標識は、装置を用いずに視覚的に検出可能なものであり得る。「標識」という用語は、検出可能な物理的特性を有する任意の化学基もしくは部分または化学基もしくは部分に検出可能な物理的特性を示させることができる任意の化合物、例えば、基質から検出可能な生成物への転換を触媒する酵素などを指すのに使用される。「標識」という用語はほかにも、特定の物理的特性の発現を阻害する化合物を包含する。標識は、メンバーの他方が検出可能な物理的特性を有する結合ペアのメンバーである化合物であってもよい。
本明細書で使用される「マイクロアレイ」は、固体支持体の表面に形成され、例えば、それぞれ一定の面積をもつ個別の領域からなる直線状または２次元のアレイを指す。マイクロアレイ上にある個別の領域の密度は、単一の固相支持体の表面で検出する標的ポリヌクレオチドの総数によって決まり、好ましくは少なくとも約５０／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも約１００／ｃｍ２、さらに好ましくは少なくとも約５００／ｃｍ２、さらにより好ましくは少なくとも約１，０００／ｃｍ２である。本明細書で使用されるＤＮＡマイクロアレイとは、標的ポリヌクレオチドを同定、増幅、検出またはクローン化するのに使用する、チップまたはその他の表面に設置されたオリゴヌクレオチドプライマーのアレイのことである。アレイ内の各特定のグループのプライマーの位置がわかっているため、標的ポリヌクレオチドがマイクロアレイ内の特定の位置と結合することによって、その同一性を判定することができる。
本明細書で使用される「天然の」という用語は、天然に通常みられる形態であり得る配列または構造を指す。「天然の」は、任意の動物に通常みられる形態の配列を包含し得る。
本明細書中の「核酸」、「ポリヌクレオチド」もしくは「オリゴヌクレオチド」という用語またはそれに相当する語句は、互いに共有結合した少なくとも２つのヌクレオチドを意味する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは６、８、１０、１２、２０、３０または最大１００ヌクレオチドのオリゴマーである。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６、８、１０、１２、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、３００、４００または５００ヌクレオチドのオリゴマーである。「ポリヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド」はＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡあるいはホスホジエステル結合および／または任意の代替的な結合によって結合したヌクレオチドのポリマーを含み得る。
「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性があり、その被投与者に有害でないものでなければならないことを意味する。
本明細書で使用される指定された配列「に由来する」ポリヌクレオチドは、指定されたヌクレオチド配列の領域に対応する一続きの少なくとも約６ヌクレオチド、好ましくは少なくとも約８ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも約１０〜１２ヌクレオチド、さらにより好ましくは少なくとも約１５〜２０ヌクレオチドからなるポリヌクレオチド配列を指す。「対応する」は、指定された配列に相同であるか相補的であることを意味する。ポリヌクレオチドが由来する領域の配列は、癌関連遺伝子に固有の配列に相同であるか相補的であるのが好ましい。
本明細書で使用される「組換えタンパク質」とは、組換え技術を用いて、例えば、特に限定されないが上記組換え核酸の発現を介して作製されたタンパク質のことである。組換えタンパク質は、少なくとも１つ以上の特徴によって天然のタンパク質と区別され得る。例えば、タンパク質は、タンパク質およびその野生型宿主でそのタンパク質と通常会合している化合物の一部または全部から単離または精製することができるため、実質的に純粋なものであり得る。例えば、単離タンパク質は、その天然状態でそのタンパク質と通常会合し、所与の試料中の総タンパク質の好ましくは少なくとも約０．５重量％、より好ましくは少なくとも約５重量％を占める少なくとも一部の物質を伴わない。実質的に純粋なタンパク質は、約５０〜７５％、約８０％または約９０％を占める。いくつかの実施形態では、実質的に純粋なタンパク質は、総タンパク質の約８０〜９９重量％、８５〜９９重量％、９０〜９９重量％、９５〜９９重量％または９７〜９９重量％を占める。組換えタンパク質はほかにも、１つの生物体（例えば、ヒト）に由来する癌関連タンパク質を異なる生物体（例えば、酵母、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）など）または宿主細胞で産生することを含み得る。あるいは、タンパク質が高レベルの濃度で生成するように、誘導性プロモーターまたは高発現プロモーターの使用により、通常みられるよりも大幅に高い濃度でタンパク質を生成し得る。あるいは、タンパク質は、本明細書で述べるように、エピトープタグの付加またはアミノ酸の置換、挿入および欠失により、天然に通常みられない形態であり得る。
「特異的結合」、「特異的に結合する」などの用語は、２つ以上の分子が、生理的条件またはアッセイ条件下で測定可能で選択的な複合体を形成する場合を指す。適宜選択された条件下で、このような結合が実質的に阻害されないと同時に非特異的結合が阻害される場合、抗体もしくは抗原結合タンパク質またはその他の分子はタンパク質、抗原またはエピトープと「特異的に結合する」と言う。特異的結合は高い親和性を特徴とし、化合物、タンパク質、エピトープまたは抗原に対して選択的である。非特異的結合は通常、親和性が低い。
例えば、ＩｇＧ抗体の特異的結合は一般に、少なくとも約１０−７Ｍ以上、例えば少なくとも約１０−８Ｍ以上、少なくとも約１０−９Ｍ以上、少なくとも約１０−１０以上、少なくとも約１０−１１Ｍ以上または少なくとも約１０−１２Ｍ以上などの親和性を特徴とする。この用語はほかにも、例えば、抗原結合ドメインが、多くの抗原が持たない特定のエピトープに特異的である場合にも適用され、この場合、抗原結合ドメインを有する抗体または抗原結合タンパク質は一般に、他の抗原とは結合しない。
本明細書で使用される「試料」という用語は、特に限定されないが治療物質、薬物または候補薬剤などの試薬で試験される、または処置される組成物を指す。試料は対象から採取され得る。いくつかの実施形態では、試料は血液、血漿、血清またはその組合せであり得る。試料は血液、血漿、血清またはその組合せに由来するものであってもよい。その他の典型的な試料としては、特に限定されないが、哺乳動物対象、その組織生検、痰、リンパ液、血液細胞（例えば、末梢血単核球）、組織もしくは細針生検試料、尿、腹水、初乳、母乳、胎児液、糞便物質、涙、胸水または細胞から採取される任意の体液が挙げられる。試料は、本明細書に記載の方法で使用する前に何らかの方法で処理してもよく、例えば、のちに記載する方法のいずれかに従って分析または試験する特定の成分を試料から単離してもよい。
「支持体」という用語は、従来の支持体、例えばビーズ、粒子、ディップスティック、繊維、フィルター、膜およびガラススライドなどのシランまたはケイ酸塩支持体などを指す。
本明細書で使用される「タグ」、「配列タグ」または「プライマータグ」という用語は、このようなタグを有する一群のポリヌクレオチドを同定するのに役立つ特定の核酸配列を有するオリゴヌクレオチドを指す。のちの分析でポリヌクレオチドをその入手源に従って同定できるように、同じ生物学的入手源に由来するポリヌクレオチドに特定の配列タグを共有結合によりタグ付けする。配列タグはほかにも、核酸増幅反応のためのプライマーの役割を果たす。
本明細書で使用される「治療物質」または「治療剤」という用語は、患者の望ましくない病態または疾患を治療する、これに対抗する、これを軽減する、予防するまたは改善するために使用し得る薬剤を意味する。本開示の実施形態は部分的には、癌の治療または細胞増殖の減少に関するものである。いくつかの実施形態では、「治療物質」または「治療剤」という用語は、標的マーカー、その発現またはその機能と関係のある、またはこれに影響を及ぼす任意の分子を指し得る。各種実施形態において、このような治療物質には、標的マーカー、その発現またはその機能と関係のある、またはこれに影響を及ぼす、例えば治療用細胞、治療ペプチド、治療遺伝子、治療用化合物などの分子が含まれ得る。
組成物の「治療有効量」または「有効量」とは、所望の効果が得られるよう、すなわち、細胞の活性化、移動または増殖が阻害される、阻止される、または元に戻されるよう計算された所定量のことである。いくつかの実施形態では、有効量とは予防量のことである。いくつかの実施形態では、有効量とは、疾患または病態を医学的治療するのに使用する量のことである。治療および／または予防効果を得るために本発明に従って投与される組成物の具体的な用量は当然のことながら、例えば投与する組成物、投与経路および治療する病態を含めた個々の事例を取り囲む具体的な状況によって決まる。投与する有効量は、治療する病態、投与する組成物の選択および選択した投与経路を含めた関連する状況を踏まえて、医師により決定されることが理解されよう。本発明の組成物の治療有効量は通常、生理学的に許容される賦形剤組成物中で投与した場合に、効果的な全身濃度または標的組織中での局所濃度を達成するのに十分な量である。
「組織」という用語は、特定の機能を遂行するよう一体となった同じように特化した細胞の任意の集合体を指す。
本明細書で使用される「治療する」、「治療される」または「治療（すること）」という用語は、治療的処置および予防的手段の両方を指し得るものであり、ここでは、その目的は望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を予防もしくは抑制（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。この用語はほかにも、疾患または病態による１つ以上の症状の軽減を指すことがある。いくつかの実施形態では、この用語は治療および予防の両方を指し得る。本開示の目的には、この用語は、特に限定されないが、病態、障害または疾患の程度の軽減；病態、障害または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）；病態、障害または疾患の発症を遅延させること、あるいはその進行速度を低下させること；病態、障害または病的状態の軽減；および病態、障害または疾患の検知可能、検知不可能を問わない寛解（部分的なものであるか、全体的なものであるかを問わない）、増強または改善を包含する。治療はほかにも、治療を受けない場合に予想される生存期間よりも生存期間を延ばすことを包含する。
ある実施形態では、本明細書に記載の本発明は、対象の乳癌などの癌を検出および／または診断するための迅速で、比較的侵襲性が低く、感度の高い特異的な方法を提供する。ある実施形態の方法は、本明細書に記載の方法に従って、対象から試料を分離し試料を分析して、対象が癌、例えば乳癌を有するかどうかを判定することを含む。本明細書に記載の他の実施形態は、癌細胞で発現するマーカーの発現および／または活性を標的にすることによって癌を治療する方法を提供する。また別の実施形態は、本明細書に開示されるマーカーの発現および／または活性に対する効果を含めた試験化合物の癌細胞に対する効果を分析することによって、抗癌活性を有する化合物をスクリーニングすることを含む。
癌の診断方法
乳癌は、特に限定されないが血清、血液、組織などを含めた任意のタイプの試料で検出され得る。試料は、任意の対象から採取される本明細書に記載の任意のタイプの試料であり得る。
いくつかの実施形態では、癌は非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌またはその組合せから選択され得る。
いくつかの実施形態では、乳癌を診断する方法は、対象から試料を採取することと、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される１つ以上の遺伝子の試料中の発現レベルについて試料を分析することとを含む。発現レベルが正常な非癌性試料に比して増加していることが、対象が癌を有することを示し得る。このほか、上記遺伝子のいずれかの発現レベルが癌、例えば乳癌に陽性を示すことがわかっている試料にみられる発現レベル以上であることが、対象が癌を有することを示し得る。
いくつかの実施形態では、乳癌を診断する方法は、対象の癌関連タンパク質のレベルを検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、癌をスクリーニングする方法は、対象から採取した試料中の癌関連タンパク質のレベルを検出することを含み得る。いくつかの実施形態では、癌関連タンパク質は、配列番号１〜７０から選択されるヌクレオチド配列、その断片またはその相補配列によってコードされるものである。
いくつかの実施形態では、配列番号１〜７０から選択される癌関連配列の存在を検出することは、対象から得られた試料と、癌関連配列のタンパク質と特異的に結合する抗体またはその他のタイプの捕捉試薬とを接触させることと、試料中の癌関連配列のタンパク質との結合の有無を検出することとを含む。のちに記載する癌関連配列によってコードされるタンパク質との結合を検出するのに使用し得るアッセイの例としては、特に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、フローサイトメトリーなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、乳癌を有する対象を診断する方法は、配列番号１〜７０から選択される癌関連配列の存在および／または発現レベルを検出することを含み、癌関連配列の存在および／または発現レベルが、対象が乳癌を有することを示すものである。癌関連配列の発現レベルは、対象から採取された試料からｍＲＮＡなどの核酸を単離することによって分析することができる。いくつかの実施形態では、この方法は、配列番号１〜７０から選択される癌関連配列の有無を検出することを含み、癌関連配列が存在しないことが、乳癌が存在しないことを示すものである。
いくつかの実施形態では、乳癌を診断する方法は、それを必要とする対象の遺伝子の発現をアッセイすることを含み得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列のレベルの検出は、対象から採取した試料からｍＲＮＡまたはタンパク質を単離することと、特に限定されないがＰＣＲ、質量分光測定法、マイクロアレイもしくは本明細書に記載のその他の検出技術または当該技術分野で公知の任意の技術などの技術を用いて、試料を分析することとを含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は対象の乳癌、癌または腫瘍性病態を診断する方法を提供し、この方法は、対象に由来する試料の配列番号１〜７０から選択される癌関連配列の癌関連配列遺伝子発現の結果を得ること；および癌関連配列遺伝子発現の結果に基づいて、対象の乳癌または腫瘍性病態を診断することを含み、癌関連配列が過剰発現されるか、癌性であることがわかっている、例えば、乳癌を有するとして陽性に診断されることがわかっている試料などの陽性対照にみられるレベルで発現される場合、対象は乳癌または腫瘍性病態を有すると診断される。このほか、癌関連配列の発現レベルと、癌を有さない対照対象から採取した正常試料とを比較することによって陽性診断を下すことができる。被験試料の発現レベルが正常試料にみられるレベルよりも高いことが、被験者が癌を有することを示し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は被験試料中の癌を検出する方法を提供し、この方法は、（i）遺伝子産物である少なくとも１つのポリペプチドの活性レベルを検出すること；および（ii）被験試料中のポリペプチドの活性レベルと、正常試料（癌を有さない対照から採取したもの）中のポリペプチドの活性レベルとを比較することを含み、被験試料中のポリペプチドの活性レベルが正常試料のポリペプチドの活性レベルに比して変化していることが、被験試料中の癌の存在を示すものであり、前記遺伝子産物はＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１、ＮＭＵから選択される遺伝子またはその組合せの産物である。
いくつかの実施形態では、癌関連配列が過剰発現されないか、陽性対照（例えば、癌に陽性であることがわかっている試料）にみられるレベル未満のレベルで発現される場合、対象は乳癌、癌または腫瘍性病態を有さないと診断される。
本発明のいくつかの実施形態では、のちに記載するように癌関連配列遺伝子発現の結果または癌関連配列もしくはタンパク質の有無に基づいて診断される癌は、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌またはその組合せからなる群より選択される癌である。
いくつかの実施形態では、本発明は乳癌などの癌を検出または診断する方法を提供し、この方法は、配列番号１〜６６から選択される核酸配列の発現を検出することを含み、試料と、配列番号１〜７０から選択される配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含むバイオチップとを接触させるものである。核酸はｍＲＮＡであり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、被験試料中のポリペプチドの発現によって癌関連配列を検出することを含み、この方法は、特に限定されないが、癌関連タンパク質またはそのフラグメントなどの少なくとも１つのポリペプチドの発現レベルを検出することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、被験試料中のポリペプチドの発現レベルと、正常試料中のポリペプチドの発現レベルとを比較することを含み、被験試料中のポリペプチドの発現レベルが正常試料のポリペプチド発現のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示すものである。いくつかの実施形態では、ポリペプチド発現を癌試料と比較し、発現のレベルが少なくとも癌と同じであることが、被験試料中に癌が存在することを示す。いくつかの実施形態では、試料は細胞試料である。
いくつかの実施形態では、本発明は、被験試料中の抗体の存在を検出することによって癌を検出する方法を提供する。試料は、例えば血清であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に開示されるポリペプチドまたはそのエピトープを癌関連配列として認識する。いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に開示される核酸配列によってコードされるポリペプチドまたはそのエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、この方法は、特に限定されないが、癌関連タンパク質またはその抗原性フラグメントなどの抗原性ポリペプチドに対する抗体のレベルを検出することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、被験試料中の抗体のレベルと、対照試料中の抗体のレベルとを比較することを含み、前記被験試料中の抗体のレベルが対照試料中の抗体のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示すものである。いくつかの実施形態では、対照試料は、正常細胞由来の試料または非癌性試料である。いくつかの実施形態では、対照は癌試料に由来するものであり、したがって、いくつかの実施形態では、この方法は、試料中の抗体の結合レベルおよび／または抗体の量を比較することを含む。したがって、対照が陰性対照である場合、抗体の量が陰性対照に比して多い試料が、対象が癌を有することを示し得る。対照が陽性対照である場合、存在する抗体の量が陽性対照中にみられる量以上である被験試料が、対象が癌を有することを示し得る。
本明細書にはこのほか、癌、例えば、特に限定されないが非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌またはその組合せになる傾向を診断または判定する方法が提供される。乳癌などの癌を発症する傾向を判定する方法は、本明細書に開示される癌関連マーカーの発現レベルを測定することを含み得る。本明細書に開示される癌関連配列の発現レベルの上昇が、癌を発症する傾向を示し得る。レベルの上昇は、対照から採取した被験試料中の本明細書に開示される１つ以上の癌関連配列の発現レベルを、癌に陰性であることがわかっている試料および／または癌に陽性であることがわかっている試料と比較することによって判定することができる。
いくつかの実施形態では、癌または腫瘍性病態を診断する方法は、ａ）第一の個体の第一の試料タイプ（例えば、組織）における、表１に記載のヒトゲノムおよびｍＲＮＡ配列からなる群より選択される核酸配列を含む１つ以上の遺伝子の発現を判定すること；ならびにｂ）前記第一の個体または第二の罹患していない個体由来の第二の正常試料タイプの前記遺伝子（１つまたは複数）の前記発現を比較することを含み、前記発現の差が、第一の個体が癌を有することを示すものである。いくつかの実施形態では、発現が正常試料に比して増加している。いくつかの実施形態では、発現が正常試料に比して減少している。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象中の癌細胞の有無を検出する方法も提供すする。いくつかの実施形態では、この方法は、対象由来の１つ以上の細胞と、本明細書に記載の抗体とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、癌関連タンパク質と抗体の複合体を検出することを含み、複合体の検出が、対象中に癌細胞が存在することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本開示は対象の癌または腫瘍性病態を診断する方法を提供し、この方法は、ａ）１つ以上の遺伝子またはその遺伝子産物もしくはホモログの発現を測定すること；およびｂ）前記第一の対象または第二の罹患していない対象由来の第二の正常試料の１つ以上の核酸配列の前記発現を比較することを含み、前記発現の差が、第一の対象が癌を有することを示すものであり、遺伝子または遺伝子産物はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）第１染色体オープンリーディングフレーム６４（Ｃ１ｏｒｆ６４）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）仮想タンパク質ＬＯＣ３３８５７９、転写変異体２（ＬＯＣ３３８５７９）、前立腺、卵巣、精巣および胎盤で発現されるタンパク質１４アイソフォームＰＯＴＥ−１４Ａと類似のヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）タンパク質（ＬＯＣ６４８８７９）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ヒストンクラスター１、Ｈ４ｈ（ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ａｃｈａｅｔｅ−ｓｃｕｔｅ複合体ホモログ１（ＡＳＣＬ１）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）Ｘ型コラーゲン、α１（ＣＯＬ１０Ａ１）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）マトリックスメタロペプチダーゼ１１（ストロメライシン３）（ＭＭＰ１１）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ダウン症候群クリティカル領域遺伝子６（ＤＳＣＲ６）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）シトクロームＰ４５０、ファミリー４、サブファミリーＺ、ポリペプチド１（ＣＹＰ４Ｚ１）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ヒストンクラスター２、Ｈ４ｂ（ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ）、ＢＸ１１６０３３ ＮＣＩ＿ＣＧＡＰ＿Ｌｕ２４ ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ｃＤＮＡクローンＩＭＡＧｐ９９８Ａ１５５６２２（ＢＸ１１６０３３）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）第６染色体オープンリーディングフレーム１２６（Ｃ６ｏｒｆ１２６）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）Ｃ型レクチンドメインファミリー３、メンバーＡ（ＣＬＥＣ３Ａ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ヒストンクラスター２、Ｈ４ａ（ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）セリン加水分解酵素様２（ＳＥＲＨＬ２）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）仮想タンパク質ＬＯＣ４０１２３６（ＦＬＪ２３１５２）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＣ（ＣＦＴＲ／ＭＲＰ）、メンバー１１（ＡＢＣＣ１１）、転写変異体３、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）アンキリン反復ドメイン３０Ａ（ＡＮＫＲＤ３０Ａ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）サイクリンＮ末端ドメイン含有２（ＣＮＴＤ２）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＸI型コラーゲン、α１（ＣＯＬ１１Ａ１）、転写変異体Ａ、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）デヒドロゲナーゼ／還元酵素（ＳＤＲ ファミリー）メンバー２（ＤＨＲＳ２）、転写変異体１、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ヒストンクラスター１、Ｈ３ｆ（ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ヒストンクラスター１、Ｈ３ｈ（ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ヒストンクラスター２、Ｈ２ａｂ（ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー１５（ＫＣＮＫ１５）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＡＡＲＤタンパク質（ＬＯＣ４４１３７６）、グリシン−Ｎ−アシルトランスフェラーゼ様１と類似のヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）タンパク質（ＬＯＣ６４３６３７）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ｈＣＧ２５６５３（ＬＯＣ６４６３６０）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体 ｔｙｐｅ、Ｔ（ＰＴＰＲＴ）、転写変異体２、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＲＵＮドメイン含有３Ａ（ＲＵＮＤＣ３Ａ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）セクレトグロビン、ファミリー２Ａ、メンバー２（ＳＣＧＢ２Ａ２）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＳＬＩＴおよびＮＴＲＫ様ファミリー、メンバー６（ＳＬＩＴＲＫ６）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）シナプトフィジン（ＳＹＰ）、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｃ（ＵＢＥ２Ｃ）、転写変異体３、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ジンクフィンガータンパク質５５２（ＺＮＦ５５２）、カルパイン８に類似のヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）酵素、転写変異体４（ＬＯＣ３８８７４３）、ＮＭＵ（ＮＭ＿００６６８１．１）（ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ニューロメジンｍＲＮＡ）またはその組合せから選択される遺伝子と呼ばれるものである。
癌関連配列
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書で「癌関連」または「ＣＡ」配列と称する、癌に関連する核酸およびタンパク質配列を提供する。癌関連配列は、例えば、単離されたｍＲＮＡおよび／またはタンパク質であり得る。癌関連配列は、のちに記載する癌関連配列のいずれかのフラグメントであり得る。癌関連配列は、生物試料中にみられるものに比して化学的に修飾されていてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、特に限定されないが非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌またはその任意の組合せなどの乳癌に関連する核酸およびタンパク質配列を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、特に限定されないが小細胞肺癌、転移性子宮頸部腺癌、膀胱癌、転移性前立腺癌、子宮内膜間質肉腫、胃腫瘍腺癌、転移性扁桃癌、大腸直腸腫瘍腺癌、転移性胃腫瘍、移行上皮癌からの転移性腎腫瘍、転移性子宮内膜間質肉腫、胸膜腫瘍悪性肉腫、直腸腺癌、軟骨肉腫、膵神経内分泌癌、肺扁平上皮癌、腎癌、肝胆管癌、転移性骨肉種、転移性食道胃接合部腺癌、転移性甲状腺癌、卵巣腫瘍、前立腺腺癌、転移性直腸腫瘍またはその組合せなどの癌または癌腫に関連する核酸およびタンパク質配列を提供する。いくつかの実施形態では、「癌関連配列」という用語は、癌において正常組織とは異なって発現する、活性化される、不活性化される、または正常組織に比して変化しているヌクレオチドまたはタンパク質配列を包含し得る。癌関連配列は、癌においてアップレギュレートされる（すなわち、より高いレベルで発現する）配列およびダウンレギュレートされる（すなわち、より低いレベルで発現する）配列を包含し得る。癌関連配列はほかにも、変化した配列（すなわち、転移、切断された配列または特に限定されないが点突然変異を含めた置換、欠失もしくは挿入を有する配列）を含み、同じ発現プロファイルまたは変化したプロファイル示し得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列はヒト由来のものであり得るが、当業者であれば理解するように、他の生物体由来の癌関連配列が疾患および薬物評価の動物モデルにおいて有用な場合もあり、したがって、他の癌関連配列、例えば、特に限定されないがげっ歯類（ラット、マウス、ハムスター、モルモットなど）、霊長類および家畜（ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、ウマなどを含む）などの哺乳動物を含めた脊椎動物由来の配列が有用な場合もある。他の生物体由来の癌関連配列は、本明細書で概説する技術を用いて入手することができる。
本明細書の実施形態の癌関連配列を、例えば表２に開示する。ここに挙げた配列は、変化倍数およびフィルター解析ＫＣ１１０７２９．５から得られたものである。正常組織および乳房腫瘍組織におけるこれらの癌関連配列の発現を表１に開示する。発現することが明らかになれば、癌細胞系と正常組織における変化倍数；全般的な特異性；癌細胞系における分泌の有無、発現レベル；およびシグナルとノイズの比を考慮することによって、遺伝子配列の結果をさらにフィルターにかけた。
癌関連配列はポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドを包含し得る。したがって、癌関連配列はアミノ酸配列および／または核酸配列を包含し得る。癌関連配列は表１に記載の配列を包含し得る。癌関連配列は配列番号１〜７０を包含し得る。癌関連配列はＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１のうちの１つ以上をコードする配列を包含し得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列は、上記ｍＲＮＡまたは上記ｍＲＮＡもしくはそのホモログによって発現される癌関連タンパク質もしくは癌関連ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列であり得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列は、上に開示される配列の変異核酸であり得る。いくつかの実施形態では、ホモログは、本開示のポリペプチド配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％の同一性を有し得る。
いくつかの実施形態では、癌関連配列は核酸およびアミノ酸配列をともに包含し得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列は、本開示の配列と少なくとも約６０％の同一性を有する配列を包含し得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列は、本開示の配列と少なくとも約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、約９９．８％の相同性を有し得る。いくつかの実施形態では、癌関連配列は「変異核酸」であり得る。本明細書で使用される「変異核酸」は欠失変異体、挿入、点突然変異、置換、転移を指す。
本開示の核酸はホスホジエステル結合を含み得るが、いくつかの場合には、以下に概説されるように（例えば、アンチセンスに適用する際にまたは核酸が候補薬剤である場合に）、核酸類似体は、例えば、ホスホラミダート（Ｂｅａｕｃａｇｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４９（１０）：１９２５（１９９３）およびその参考文献；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：３８００（１９７０）；ら，Ｅｕｒ． Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８１：５７９（１９７７）；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：３４８７（１９８６）；Ｓａｗａｉら，Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．８０５（１９８４），Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：４４７０（１９８８）；ならびにＰａｕｗｅｌｓら，Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃｒｉｐｔａ ２６：１４１ ９１９８６））、ホスホロチオアート（Ｍａｇら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９：１４３７（１９９１）；および米国特許第５，６４４，０４８号）、ホスホロジチオアート（Ｂｒｉｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．１１１：２３２１（１９８９））、Ｏ−メチルホスホラミダイト結合（Ｅｃｋｓｔｅｉｎ、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）を含む代替的な骨格ならびにペプチド核酸骨格および結合（Ｅｇｈｏｌｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８９５（１９９２）；Ｍｅｉｅｒら，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３１：１００８（１９９２）；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，３６５：５６６（１９９３）；Ｃａｒｌｓｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３８０：２０７（１９９６）を参照されたい）を有し得る。その他の類似体核酸としては、正の骨格（Ｄｅｎｐｃｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：６０９７（１９９５）；非イオン性骨格（米国特許第５，３８６，０２３号、同第５，６３７，６８４号、同第５，６０２，２４０号、同第５，２１６，１４１号および同第４，４６９，８６３号；Ｋｉｅｄｒｏｗｓｈｉら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌｉｓｈ ３０：４２３（１９９１）；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：４４７０（１９８８）；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ １３：１５９７（１９９４）；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ２ ａｎｄ ３，ＡＳＣ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０，“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”，Ｅｄ．Ｙ．Ｓ．ＳａｎｇｈｕｉおよびＰ．Ｄａｎ Ｃｏｏｋ；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：３９５（１９９４）；Ｊｅｆｆｓら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＮＭＲ ３４：１７（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３７：７４３（１９９６））ならびに米国特許第５，２３５，０３３号および同第５，０３４，５０６号ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ ７，ＡＳＣ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０，“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅｄ． Ｙ．Ｓ．ＳａｎｇｈｕｉおよびＰ．Ｄａｎ Ｃｏｏｋに記載されているものを含めた非リボース骨格を有するものが挙げられる。このほか、１つ以上の炭素環糖を含む核酸が核酸の１つの定義に含まれる（Ｊｅｎｋｉｎｓら，Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｒｅｖ．（１９９５）ｐｐ １６９−１７６を参照されたい）。Ｒａｗｌｓ，Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ Ｊｕｎ．２，１９９７，３５ページには核酸類似体が数種類記載されている。上に挙げたリボース−リン酸骨格の修飾は、様々な理由で、例えば、アンチセンス適用においてまたはバイオチップ上のプローブとして使用するのに生理条件下でのこのような分子の安定性および半減期を増大させるために行われ得る。
当業者に理解されるように、このような核酸類似体を本開示のいくつかの実施形態で使用することができる。さらに、天然の核酸と類似体の混合物を作製してもよく；あるいは、異なる核酸類似体の混合物および天然の核酸と類似体の混合物を作製してもよい。
いくつかの実施形態では、核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよく、あるいは二本鎖配列と一本鎖配列の両方の一部分を含んでもよい。当業者に理解されるように、一本鎖という記述は他方の鎖の配列も定義するものであり、したがって、本明細書に記載の配列はその配列の相補配列も包含する。核酸は、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡの両方、ＲＮＡまたはハイブリッドであってよく、この場合、核酸は、デオキシリボヌクレオチドとリボヌクレオチドの任意の組合せおよびウラシル、アデニン，チミン，シトシン，グアニン，イノシン，キサンチン，ヒポキサンチン，イソシトシン，イソグアニンなどを含めた塩基の任意の組合せを含む。本明細書で使用される「ヌクレオシド」という用語は、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ヌクレオチド類似体およびアミノ修飾ヌクレオシドなどの修飾ヌクレオシドを包含する。さらに、「ヌクレオシド」は、非天然の類似体構造を包含する。したがって、例えば、それぞれが塩基を含むペプチド核酸の対象単位は、本明細書ではヌクレオシドと呼ばれる。
いくつかの実施形態では、癌関連配列は組換え核酸であり得る。本明細書では、「組換え核酸」という用語は、一般的にはポリメラーゼおよびエンドヌクレアーゼによる核酸の操作によって、天然では通常みられない形態にｉｎ ｖｉｔｒｏで独自に形成された核酸分子を指す。したがって、組換え核酸は単離核酸であってもよく、本発明の目的のために、直線状のもの、通常は結合しないＤＮＡ分子を連結することによってｉｎ ｖｉｔｒｏで形成されたベクター内にクロー化されたものともに組換えであると見なされる。組換え核酸を作製し、これを宿主細胞または生物体内に再導入すれば、それはｉｎ ｖｉｔｒｏ操作ではなく細胞機構のｉｎ ｖｉｖｏ細胞機構を利用して複製することができるが、本発明の目的のために、一度組換えにより作製されたこのような核酸は、のちにｉｎ ｖｉｔｒｏで複製してもなお、組換えまたは単離であると見なされることが理解される。本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドを問わず、任意の長さのポリマー形態のヌクレオチドのことである。この用語は二本鎖および一本鎖ＤＮＡならびにＲＮＡを包含する。この用語はほかにも、既知のタイプの修飾、例えば、当該技術分野で公知の標識、メチル化、「キャップ」、１つ以上の天然ヌクレオチドの類似体への置換、例えば非荷電結合によるもの（例えば、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアートなど）などのヌクレオチド間修飾、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジンなどを含む）などのペンダント部分を含むもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾された結合によるもの（例えば、アルファアノマー核酸など）および非修飾形態のポリヌクレオチドを包含する。
ほかにもいくつかの実施形態は、診断および／または治療抗体の標的として様々な癌に関連するポリペプチドおよび抗原（例えば、癌関連ポリペプチド）を提供する。このような抗原はほかにも、創薬（例えば、小分子）ならびに細胞の調節、増殖および分化のさらなる特徴付けに有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、表１および／または配列番号１〜７０に開示する癌関連ポリヌクレオチド配列からなる群より選択される配列の少なくとも１０個、１２個、１５個、２０個または３０個の連続するヌクレオチドを含む単離核酸を提供する。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドもしくはその相補配列またはそのフラグメントは、検出可能な物質または標識をさらに含むか、固体支持体に結合しているか、少なくとも部分的に化学合成によって調製されるか、アンチセンスフラグメントであるか、一本鎖であるか、二本鎖であるか、マイクロアレイを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、配列番号１〜７０のポリヌクレオチド配列および／または表１に示されるポリヌクレオチド配列あるいはその相補配列から選択される癌関連配列のオープンリーディングフレーム内でコードされる単離ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は単離ポリペプチドを提供し、前記ポリペプチドは、配列番号１〜７０からなる群より選択されるポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本発明は単離ポリペプチドを提供し、前記ポリペプチドは、癌関連ポリペプチドによってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌関連ポリペプチドのアミノ酸配列のエピトープアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドをさらに提供し、ポリペプチドまたはそのフラグメントは固体支持体に結合し得る。いくつかの実施形態では、本発明は、このようなポリペプチドと結合する単離抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）またはその抗原結合フラグメントを提供する。単離抗体またはその抗原結合フラグメントは、固体支持体と結合し得るか、検出可能な標識をさらに含む。
試料分析のための検出方法
のちに開示する１つ以上のマーカーの発現レベルの検出は当該技術分野で公知の任意の手段によるものであり得る。例えば、マーカーが乳癌に関連するタンパク質である場合、ＥＬＩＳＡを用いてマーカーの発現レベルを検出することができる。タンパク質マーカーの存在を検出するその他の適切なアッセイとしては、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロットおよびビーズアッセイ（例えば、磁気ビーズアッセイ）などの免疫沈降アッセイが挙げられる。いくつかの実施形態では、検出前にマーカーを試料から単離し得るが、他の実施形態では、マーカーを試料から単離しない。いくつかの実施形態では、タンパク質マーカーは細胞状況で（すなわち、細胞表面または細胞内で）発現され得る。このような場合、免疫細胞化学を用いてマーカーを検出することができる。あるいは、フローサイトメトリーを用いてマーカーを検出することができる。マーカーが細胞内に含まれている場合、細胞を界面活性剤で処理して、マーカーが検出試薬と接触できるようにすることができる。適切な検出試薬としては、マーカー上のエピトープと特異的に結合する抗体などのマーカーと特異的に結合する任意の分子が挙げられる。
のちに開示するタンパク質マーカーを検出するのに適した物質としては、乳癌マーカーの任意の特異的結合パートナーが挙げられる。例えば、特異的結合パートナーは、乳癌マーカーと結合する抗体などのタンパク質であり得る。その他の適切な特異的結合パートナーとしては、乳癌マーカーと結合する受容体または乳癌マーカーと特異的に結合する酵素を挙げ得る。
癌はほかにも、標識された分子を可視化することによって、特定の組織タイプに診断することが可能である。分子は、特に限定されないがＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャンなどの任意の方法を用いて可視化または検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体をタンパク質と結合させてから検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体結合のレベルを定量化し、タンパク質が過剰発現しているかどうかを判定することができる。このほか、既知の方法によって差次的発現を明らかにすることができる。したがって、本明細書の実施形態は、癌を有する対象、癌を有することが疑われる対象または診断法を受ける予定の対象の組織および細胞の構造を撮像し、その対象が癌を有するかどうかを判定する方法を提供する。撮像により、癌関連タンパク質が過剰発現しているか、差次的に発現していることがわかれば、その患者は癌を有するか、癌を有することが疑われる。ほかにも、診断の確定またはそれ以外で診断を補助する生検などの他の試験を実施してもよい。
このほか、特に限定されないが、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴカメラで撮像可能な任意の放射性同位元素によって標識分子を標識することができる。例えば、各種実施形態の放射性医薬品を、特に限定されないが７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１１Ｃ、１８Ｆまたはその他のガンマまたは陽電子放出放射性核種などの放射性同位元素で放射標識することができる。他の実施形態では、標識分子を放射性同位元素の組合せで放射標識し得る。
いくつかの実施形態では、乳癌に関連するマーカーは核酸、例えばｍＲＮＡ分子であり得る。核酸は試料から単離され得る。核酸の検出は、当該技術分野で公知の任意の手段によるものであり得る。例えば、サザンブロットまたはノーザンブロット質量分光測定法、マイクロアレイなどにより核酸分子を検出し得る。ＰＣＲを用いて核酸を検出してもよく、例えば、核酸がｍＲＮＡ分子などのＲＮＡ分子である場合、ｒｔＰＣＲを用い得る。ＰＣＲは、定量ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＴ）であっても、リアルタイムＰＣＲであってもよい。試料が乳癌細胞を含む場合、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより核酸を検出し得る。
上記アッセイでは、プローブを用いて核酸マーカーを検出する場合がある。プローブをのちに記載する。簡潔に述べれば、プローブは５〜４０、１０〜３５、１５〜３０ヌクレオチド長の範囲内にある核酸分子であり得る。プローブは約５、約１０、約２０、約２５、約３０、約３５ヌクレオチド長であり得る。プローブは、乳癌マーカーをコードする遺伝子または乳癌マーカーをコードする遺伝子の相補配列の一部を含み得る。
遺伝子発現レベルはＡＤＰＲＴ（アクセッション番号ＮＭ＿００１６１８．２）、ＧＡＰＤ（アクセッション番号ＮＭ＿００２０４６．２）または当該技術分野で公知のその他のハウスキーピング遺伝子に正規化した相対的発現として表すことができる。ｍＲＮＡ発現のマイクロアレイプローブの場合、遺伝子発現データを中央値法の中央値によって正規化することもできる。この方法では、各アレイで異なる総強度が得られる。中央値を用いることが、実験で細胞系（アレイ）を比較する確実な方法となる。一例を挙げると、各細胞系の中央値を求め、次いでその中央値の中央値を正規化の値とした。他の各細胞系と比較した各細胞系のシグナルを得た。
癌関連配列の同定および使用
遺伝子発現のマイクロアレイ分析を用いて乳癌に関連する配列を同定することができる。次いで、このように同定された配列を診断、予後、モジュレーター（アゴニストおよびアンタゴニストをともに含む）のスクリーニング、抗体作製（免疫療法および撮像のための抗体）などを含めた多数の異なる方法で用いることができる。しかし、当業者に理解されるように、１つのタイプの癌で同定された配列が他のタイプの癌でもみられる可能性が高いと考えられる。したがって、本明細書で概説する配列は乳癌に関連するものとして最初に同定されるものであるが、他のタイプの癌でもみられる場合がある。
当業者に理解されるように、本明細書の実施形態の癌関連配列は、対象における核酸発現レベルを検出するのに有用であり得る。このほか、これらを治療用途に用い得る。さらに、本明細書の実施形態の癌関連配列をスクリーニング用途、例えば、癌関連配列に対する核酸プローブを含むバイオチップの作製に用い得る。
癌遺伝子とは癌を引き起こし得る遺伝子のことである。発癌は、癌遺伝子を含むウイルスによる細胞の感染、宿主ゲノム内の癌原遺伝子の活性化ならびに癌原遺伝子および癌抑制遺伝子の変異を含めた多種多様な機序によって起こり得る。発癌は基本的に、体細胞進化（すなわち、増殖制御の進行性喪失を伴う変異および変異体の自然淘汰）によって進む。このような体細胞変異の標的となる遺伝子は、その変異表現型が優勢であるか劣性であるかによって、それぞれ癌原遺伝子と癌抑制遺伝子に分類される。
本発明のいくつかの実施形態は、癌関連配列（「標的配列」）に関するものである。いくつかの実施形態は、癌の診断および治療に有用な新規標的マーカーを同定する方法に関するものであり、この方法では、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、タンパク質の発現レベルまたは特に限定されないがリン酸化およびＳＵＭＯ化を含めたタンパク質の翻訳後修飾を５つのカテゴリーの細胞型：（１）不死多能性幹細胞（胚幹（「ＥＳ」）細胞、人工多能性幹（「ｉＰＳ」）細胞および胎児性癌（「ＥＣ」）細胞などの生殖系列細胞など）または性腺組織；（２）ＥＳ、ｉＰＳまたはＥＣ由来のクローン胚前駆細胞（「ＥＰ」）細胞系；（３）特に限定されないがＣＤ３４＋細胞およびＣＤ１３３＋細胞を含めた有核血液細胞；（４）皮膚線維芽細胞、血管内皮細胞、正常非リンパ組織および非癌組織などを含めた成人由来の正常な不死でない体細胞組織および培養細胞；ならびに（５）培養癌細胞系またはヒト腫瘍組織を含めた悪性癌細胞の間で比較する。一般にカテゴリー１、３および５またはカテゴリー１および５で発現する（または発現しない）がカテゴリー２および４では発現しない（または発現しない）ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡまたはタンパク質が癌の診断および治療の標的候補となる。本明細書のいくつかの実施形態は、ヒトへの適用、非ヒトへの獣医学的適用またはその組合せに関するものである。
いくつかの実施形態では、標的マーカーを同定する方法は、１）不死多能性幹細胞（胚幹（「ＥＳ」）細胞、人工多能性幹（「ｉＰＳ」）細胞および胎児性癌（「ＥＣ」）細胞などの生殖系列細胞など）；２）ＥＳ、ｉＰＳまたはＥＣ由来のクローン胚前駆細胞（「ＥＰ」）細胞系、培養癌細胞系またはヒト腫瘍組織を含めた悪性癌細胞のｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、タンパク質またはタンパク質修飾の分子プロファイルを得る段階と、これらの分子を培養クローンヒト胚前駆細胞、胎児もしくは成人入手源由来の培養体細胞などの不死でない体細胞型または悪性癌細胞の正常組織対応物中に存在する分子と比較する段階とを含む。ｈＥＳ細胞などの多能性幹細胞と悪性癌細胞との間に共通してみられるが、大部分の体細胞型には存在しない標的マーカーが診断マーカーおよび治療標的の候補となり得る。
発現データの解析方法
発現データを入手する様々な方法および発現データを用いる様々な方法が存在することが理解されよう。例えば、癌を有する対象を検出または診断するのに使用し得る発現データを実験により入手することができる。いくつかの実施形態では、発現データの入手は、試料を採取することと、試料を処理し発現データを実験的に測定することとを含む。発現データは、本明細書に記載の１つ以上の癌関連配列に関する発現データを含み得る。発現データは、例えば、マイクロアレイまたは定量的増幅法、例えば特に限定されないが、本明細書に記載する方法などを用いることによって、実験的に測定することができる。いくつかの実施形態では、試料に関連する発現データの入手は、試料を処理し発現データを実験的に測定した第三者から発現データを受け取ることを含む。
本明細書に記載する発現レベルの検出またはこれとほぼ同じ段階は、本明細書に記載のように、実験により実施しても、第三者が行うものであってもよい。したがって、例えば、「発現レベルの検出」は、データを実験的測定することおよび／または試料を処理し発現データのレベルを測定および検出した別の当事者にデータを提供してもらうことを指し得る。いくつかの実施形態では、発現データは実験的に測定したものであっても、第三者から提供されたものであってもよい。
多様なカテゴリーの細胞型：１）ヒト胚幹（「ＥＳ」）細胞または性腺組織；２）ＥＳ、ｉＰＳまたはＥＣ由来のクローン胚前駆細胞（「ＥＰ」）細胞系；３）特に限定されないがＣＤ３４＋細胞およびＣＤ１３３＋細胞を含めた有核血液細胞；４）皮膚線維芽細胞、血管内皮細胞、正常非リンパ組織および非癌組織などを含めた成人由来の正常な不死でない体細胞組織および培養細胞；ならびに（５）培養癌細胞系またはヒト腫瘍組織を含めた悪性癌細胞から調製したＲＮＡプローブ配列（表１に示す）とハイブリダイズさせたＩｌｌｕｍｉｎａ遺伝子発現マイクロアレイおよびフィルターを用いたｍＲＮＡレベルに関する遺伝子発現の比較を実施して、一般にカテゴリー１、３および５またはカテゴリー１および５で発現する（または発現しない）がカテゴリー２および４では発現しない（または発現しない）遺伝子を検出した。この観察結果に基づく上記癌の治療法は、癌においてアップレギュレートされる上記転写産物の発現を減少させること、あるいは遺伝子産物の発現を減少させることに基づくものとなろう。
遺伝子発現アッセイ：特に限定されないが定量ＰＣＲまたはマイクロアレイ遺伝子発現分析、ビーズアレイ遺伝子発現分析およびノーザン分析を含めた当該技術分野で既知の任意の方法により、遺伝子発現レベルの測定を実施することができる。遺伝子発現レベルはＡＤＰＲＴ（アクセッション番号ＮＭ＿００１６１８．２；配列番号３７）、ＧＡＰＤ（アクセッション番号ＮＭ＿００２０４６．２；配列番号３８）または当該技術分野で公知のその他のハウスキーピング遺伝子に正規化した相対的発現として表すことができる。ｍＲＮＡ発現のマイクロアレイプローブの場合、遺伝子発現データを中央値法の中央値によって正規化することもできる。この方法では、各アレイで異なる総強度が得られる。中央値を用いることが、実験で細胞系（アレイ）を比較する確実な方法となる。一例を挙げると、各細胞系の中央値を求め、次いでその中央値の中央値を正規化の値とした。他の各細胞系と比較した各細胞系のシグナルを得た。
対象から採取した試料を当該技術分野で公知の任意の方法により分析して、対象が癌を有するかどうかを判定することができる。例えば、ｍＲＮＡを分析して、のちに記載する１つ以上の癌関連配列の発現レベルを決定することができる。ＲＮＡ抽出：本開示の細胞を０．０５％トリプシンおよび０．５ｍＭ ＥＤＴＡとともにインキュベートした後、０．５％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）中に収集することができる。ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、細胞から全ＲＮＡを精製することができる。
マイクロＲＮＡおよび小型ＲＮＡが遺伝子発現を引き起こし得る。したがって、癌があると、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）または小型ＲＮＡの異常な発現がみられることがある。小型ＲＮＡ種を多量に含む全ＲＮＡまたは試料は、多くの成熟組織にみられる細胞増殖停止に近づけるためにＲＮＡを採取する前に血清飢餓処理した細胞培養物から単離することができる。細胞増殖停止は、血清０．５％を含有する培地に変えて５日間培養し、最初の低血清培地添加の２〜３日後に培地を１回換えることにより実施することができる。全ＲＮＡを単離するＱｉａｇｅｎ ＲＮＡｅａｓｙキットまたは小型ＲＮＡ種を多量の含むＲＮＡを単離するＡｍｂｉｏｎ ｍｉｒＶａｎａキットの販売業者の説明書に従って、ＲＮＡを採取することができる。ＲＮＡ濃度は分光測光により決定することができ、ＲＮＡの質は、２８Ｓおよび１８Ｓ ＲＮＡを可視化する変性アガロースゲル電気泳動によって決定することができる。２８Ｓおよび１８Ｓのバンドが明確に見られ、変性の形跡がなく、２８Ｓ：１８Ｓの比が約２：１である試料を次のｍｉＲＮＡ分析に用いることができる。
ｍｉＲＮＡはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＨｕｍａｎ Ｐａｎｅｌ ＴａｑＭａｎ ＭｉｃｒｏＲＮＡ Ａｓｓａｙを用いて定量化することができる。これは逆転写（ＲＴ）、次いでリアルタイムＴａｑＭａｎ（登録商標）にステムループプライマーを使用する２段階のアッセイである。計３３０のｍｉＲＮＡアッセイを実施して、Ｈ９ヒト胚性幹細胞系、分化線維芽細胞系およびヒト胚性幹細胞から分化した９種類の細胞系のｍｉＲＮＡのレベルを定量化することができる。このアッセイには逆転写（ＲＴ）および定量ＰＣＲの２段階が含まれる。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７５００Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ ＳｙｓｔｅｍでリアルタイムＰＣＲを実施することができる。細胞当たりのコピー数は、合成ｍｉｒ−１６ ｍｉＲＮＡの標準曲線に基づき、全ＲＮＡの質量を約１５ｐｇ／細胞であると仮定して推定することができる。
逆転写反応は１×ｃＤＮＡ保存緩衝液、ＭＭＬＶ逆転写酵素３．３５単位、各ｄＮＴＰ ５ｍＭ、ＡＢ ＲＮアーゼ阻害剤１．３単位、３３０プレックス逆方向プライマー（ＲＰ）２．５ｎＭ、細胞ＲＮＡ ３ｎｇを最終体積５μｌとして用いて実施することができる。逆転写反応は、ＢｉｏＲａｄまたはＭＪ社のサーモサイクラーで、２０℃で３０秒間；４２℃で３０秒間；５０℃で１秒間を６０サイクル、次いで８５℃で５分間を１サイクルのパラメータープロファイルを用いて実施することができる。
リアルタイムＰＣＲ。反応物２０μｌに１：４００に希釈したＰｒｅ−ＰＣＲ産物２μｌを用い得る。全反応物を２つ組でよい。この方法は極めて確実な方法であるため、ｍｉＲＮＡ発現レベルの値を得るのに２つ組の試料で量的にも精度的にも十分であろう。ＡＢＩ社のＴａｑＭａｎユニバーサルＰＣＲマスターミックスを製造業者の指示に従って使用しる。簡潔に述べれば、各リアルタイムＰＣＲに１×ＴａｑＭａｎユニバーサルマスターミックス（ＡＢＩ）、順方向プライマー１μＭ、ユニバーサル逆方向プライマー１μＭおよびＴａｑＭａｎプローブ０．２μＭを使用し得る。条件は次のようなものであり得る：９５℃で１０分間、次いで９５℃で１５秒間を４０サイクル、６０℃で１分間。全反応をＡＢＩ社のＰｒｉｓｍ７０００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで実施し得る。
マイクロアレイハイブリダイゼーションおよびデータ処理：ｃＤＮＡ試料および細胞全ＲＮＡ（８本のチューブそれぞれに５μｇ）を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ転写（ＩＶＴ）（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）による、またはＩｌｌｕｍｉｎａ Ｔｏｔａｌ Ｐｒｅｐ ＲＮＡ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇキットを用いるビオチン標識のため、Ｏｎｅ−Ｃｙｃｌｅ Ｔａｒｇｅｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ法に供し得る。Ａｆｆｙｍｅｔｉｘ遺伝子チップでの分析には、次いで製造業者の指示に従って、ｃＲＮＡを断片化しヒトＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ２．０ Ａｒｒａｙ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）とハイブリダイズさせ得る。マイクロアレイ画像データをＧｅｎｅＣｈｉｐ Ｓｃａｎｎｅｒ３０００（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）で処理してＣＥＬデータを作成し得る。次いで、ＣＥＬデータをｄＣｈｉｐソフトウェアによる解析に供し得るが、このソフトウェアには、複数のデータセットを同時に正規化し処理できるという利点がある。細胞由来の増幅していない対照８個、希釈した細胞ＲＮＡ由来の独立して増幅した試料８個および２０個の単一細胞由来の増幅したｃＤＮＡ試料から得られたデータを、プログラムの初期設定に従って、各グループ内で別々に正規化し得る。モデルに基づく発現（ＭＢＥＩ）は、ＰＭ／ＭＭ差モードを用いて、シグナル強度をｌｏｇ−２変換し、低値をゼロに切り捨ててを計算し得る。絶対コール（Ｐｒｅｓｅｎｔ、ＭａｒｇｉｎａｌおよびＡｂｓｅｎｔ）は、ｄＣｈｉｐ初期設定を用いてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイソフトウェア５．０（ＭＡＳ５．０）アルゴリズムにより計算することができる。Ｐｒｅｓｅｎｔプローブのみの発現レベルが以下に記載するあらゆる定量分析に考慮され得る。マイクロアレイデータのＧＥＯアクセッション番号はＧＳＥ４３０９である。Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈｕｍａｎ ＨＴ−１２ ｖ４ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｂｅａｄ Ｃｈｉｐｓでの分析には、標識ｃＲＮＡを製造業者の指示に従ってハイブリダイズさせ得る。
カバレッジおよび精度の計算：真陽性は、増幅していない対照８個のうち少なくとも６個でＰｒｅｓｅｎｔとコールされたプローブと定義され、真の発現レベルはＰｒｅｓｅｎｔプローブのｌｏｇの平均発現レベルと定義される。カバレッジの定義は（増幅した試料で検出された真陽性プローブの数）／（真陽性プローブの数）である。精度の定義は（増幅した試料で検出された真陽性プローブの数）／（増幅した試料で検出されたプローブの数）である。精度およびカバレッジを計算する場合、増幅した試料および増幅していない試料の発現レベルを階級の幅２０．５（２０、２０．５、２１、２１．５．．．）によって分割し得る。得られた発現レベルのビンはほかにも、検出されたプローブの度数分布を解析するのに用いることができる。
細胞の遺伝子発現プロファイルの解析：ＧｅｎｅＰａｔｔｅｒｎソフトウェアを用いて、細胞から得られたマイクロアレイデータについて教師なしクラスタリング解析およびｃｌａｓｓ ｎｅｉｇｈｂｏｒ解析を実施することができるが、このソフトウェアは、シグナル対ノイズ比解析／Ｔ検定を並べ替え検定とともに実行し、高い信頼度で方法論および／または生検によるばらつきを含めた任意の試料のばらつきの関与を除外するものである。２０個の単一細胞のうち少なくとも６個でＰｒｅｓｅｎｔコールが得られ、試料２０個のうち少なくとも１個で細胞当たり２０コピー超の発現レベルが得られた１４，１２８のプローブについて、解析を実施し得る。Ａｂｓｅｎｔ／Ｍａｒｇｉｎａｌコールのプローブで算出された発現レベルを切り捨ててゼロにし得る。相対的遺伝子発現レベルを計算するために、Ｑ−ＰＣＲ分析で得られたＣｔ値を、全ヒトゲノム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）または遺伝子フラグメントを含むラスミドにより定量化した個々のプライマーペアの性能を用いて補正し得る。相対的発現レベルはさらに、反応混合物中に含まれるスパイクＲＮＡを用いて算出した検定線を用いてコピー数に変換し得る（ｌｏｇ１０［発現レベル］＝１．０５×ｌｏｇ１０［コピー数］＋４．６５）。独立性についてカイ二乗検定を実施し遺伝子発現とＧａｔａ４との相関を評価し得るが、これは教師なしクラスタリングによって決定されたクラスター１とクラスター２の間の差を表し、のちの段階ではＰＥに限定される。Ｑ−ＰＣＲで測定された個々の遺伝子の発現レベルは、３つのカテゴリー、すなわち高い（細胞当たり１００コピー超）、中程度（細胞当たり１０〜１００コピー）および低い（細胞当たり１０コピー未満）に分類され得る。この分類に基づいて、Ｇａｔａ４発現からの独立性についてカイ二乗およびＰ値を計算し得る。カイ二乗は次のように定義される：χ２＝ΣΣ（ｎ ｆｉｊ−ｆｉ ｆｊ）２／ｎ ｆｉ ｆｊ、式中、ｉおよびｊはそれぞれ、参照（Ｇａｔａ４）および標的遺伝子の発現レベルのカテゴリー（高い、中程度または低い）を表し；ｆｉ、ｆｊおよびｆｉｊはそれぞれ、観察されたカテゴリーｉ、ｊおよびｉｊの頻度を表し；ｎは試料数（ｎ＝２４）を表す。自由度は（ｒ−１）×（ｃ−１）と定義され、式中、ｒおよびｃはそれぞれ、得られるＧａｔａ４および標的遺伝子の発現レベルカテゴリーの数を表す。
癌治療物質および癌の治療法
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、対象に有効量の本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は対象の癌細胞に治療剤を送達する方法を提供し、この方法は、対象に有効量の本発明による医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は乳癌などの癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌またはその組合せから選択され得る。
いくつかの実施形態では、癌関連配列の活性に拮抗することによって、癌関連配列の１つを発現する乳癌を治療し得る。いくつかの実施形態では、乳癌を治療する方法は、特に限定されないが、癌関連配列と結合するリガンドに拮抗する抗体、癌関連配列の発現または活性を阻害する小分子、癌関連配列に対するｓｉＲＮＡなどの治療物質を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、乳癌のスクリーニングにＥＬＩＳＡなどの技術および本明細書に記載のその他の検出技術を用い得る。
いくつかの実施形態では、本開示は対象の癌を治療する方法を提供し、この方法は、癌を有する対象にＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１またはその組合せから選択される癌関連配列の活性を阻害する薬剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１またはその組合せから選択される癌関連配列と特異的に結合する抗体を含む。
いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とする対象にタンパク質に対する抗体を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体であっても、ポリクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体または組換え抗体であり得る。この領域と特異的に結合する抗体は、既知の方法を用いて作製することが可能であり、いずれの方法の適する。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１またはそのフラグメントと特異的に結合する。例えば、抗体は、本明細書に記載の癌関連配列によってコードされるいずれかのタンパク質上にみられる特定のエピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、エピトープは、癌関連配列の約１〜１０、１〜２０、１〜３０、３〜１０または３〜１５残基を含む。いくつかの実施形態では、エピトープは直線状ではない。
いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書に記載の領域またはその領域と少なくとも９０％、９５％もしくは９９％の相同性もしくは同一性を有するペプチドと結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の領域のフラグメントは長さが５〜１０残基である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の領域のフラグメント（例えば、エピトープ）は長さが３〜５残基である。フラグメントは、与えられた長さに基づいて記載される。いくつかの実施形態では、エピトープは、長さが約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または２０残基である。
いくつかの実施形態では、抗体が結合する配列は、核酸配列およびアミノ酸配列をともに含み得る。いくつかの実施形態では、抗体が結合する配列は、本開示の配列と少なくとも約６０％の相同性を有する配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体が結合する配列は、本開示の配列と少なくとも約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、約９９．８％の相同性を有し得る。いくつかの実施形態では、配列は「変異核酸」または「変異ペプチド配列」と呼ばれることがある。
いくつかの実施形態では、この方法は、乳癌であると診断された対象を、配列番号１〜７０から選択される癌関連配列と結合し、乳癌の増殖または進行を阻害する抗体で治療することをさらに含む。
アゴニストまたはアンタゴニストを用いて癌関連配列のシグナル伝達をアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることを目的とする治療法を決定する際、受容体の発現に関する情報が有用な場合もある。
いくつかの実施形態では、癌（例えば、乳癌またはその他のタイプの癌）を治療する方法は、癌関連配列の受容体の存在を検出することと、癌治療を実施することとを含む。癌治療は、任意の癌治療、例えば、癌関連配列の作用を阻害することに特化した治療であり得る。例えば、癌治療を実施する前に様々な癌を試験して、特定の分子が存在するかどうかを判定する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するように、患者から試料を採取し、癌関連配列の存在または癌関連配列の過剰発現について試験する。いくつかの実施形態では、癌関連配列が過剰発現していることが明らかになった場合、対象に乳癌治療または治療物質投与を実施する。乳癌治療は化学療法などの従来の非特異的治療であっても、癌関連配列または癌関連配列が結合する受容体の活性のみを標的とする特異的治療からなるものであってもよい。上に挙げた治療は、例えば、癌関連配列と特異的に結合し、その活性を阻害する抗体であり得る。
いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、癌関連タンパク質またはその受容体の合成、分泌、受容体結合または受容体シグナル伝達に干渉する薬剤を投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、差次的に発現する遺伝子または遺伝子産物に基づく治療物質により、癌細胞を特異的に標的とすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、差次的に発現する遺伝子産物は、抗癌プロドラッグをその活性型に転換することができる酵素であり得る。したがって、差次的に発現する遺伝子産物が発現しないか、極めて低レベルで発現する正常細胞では、プロドラッグは活性化されないか、少量が活性化されるため、正常細胞に対する毒性が低いものとなろう。したがって、癌プロドラッグを、いくつかの実施形態では、癌細胞がプロドラッグを代謝し得るように高用量で投与し、これにより、例えば癌細胞が死滅し、正常細胞はプロドラッグを代謝しないか、あまり代謝しないため、患者に対する毒性は低いものとなる。この一例が、腫瘍細胞がメタロプロテアーゼを過剰発現する場合であり、これはＡｔｋｉｎｓｏｎら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００８）１５３，１３４４−１３５２（その全体が参照により、また癌細胞を特異的に標的化する方法のために本明細書に組み込まれる）に記載されている。このほか、プロテアーゼを用いて癌細胞を標的化することがＣａｒｌら，ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．４，ｐｐ．２２２４−２２２８，Ａｐｒｉｌ １９８０に記載されており、これはその全体が参照により、また癌細胞を特異的に標的化する方法のために本明細書に組み込まれる。例えば、ドキソルビシンまたはその他のタイプの化学療法剤を、差次的に発現する遺伝子産物によって特異的に切断または認識されるペプチド配列と連結することができる。次いで、ドキソルビシンまたはその他のタイプの化学療法剤がペプチド配列から切断され、癌細胞を死滅させるか、その増殖を阻害するよう活性化されるのに対して、正常細胞では、化学療法剤が細胞内に一切取り込まれないか、あまり効率的に代謝されないため毒性が低い。
いくつかの実施形態では、乳癌を治療する方法は、本明細書に記載の１つ以上の癌関連配列の遺伝子ノックダウンを含み得る。遺伝子ノックダウンは、遺伝子改変（特に限定されないが癌関連配列をコードする染色体などの生物体の染色体の１つのＤＮＡを変化させること）により、またはｍＲＮＡ転写産物もしくは遺伝子に相補的な配列を有する短いＤＮＡもしくはＲＮＡオリゴヌクレオチドなどの試薬で処理することによって、１つ以上の生物体の遺伝子の発現を減少させる技術を指す。いくつかの実施形態では、使用するオリゴヌクレオチドは、ＲＮアーゼ−Ｈに適したアンチセンス、例えば特に限定されないが、ｓｓＤＮＡオリゴヌクレオチド、ｓｓＲＮＡオリゴヌクレオチド、ホスホロチオアートオリゴヌクレオチドもしくはキメラオリゴヌクレオチドなど；ＲＮアーゼ非依存性アンチセンス、例えばモルホリノオリゴヌクレオチド、２’−Ｏ−メチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、ロックト核酸オリゴヌクレオチドもしくはペプチド核酸オリゴヌクレオチドなど；ＲＮＡｉオリゴヌクレオチド、例えば特に限定されないが、ｓｉＲＮＡ二本鎖オリゴヌクレオチドもしくはｓｈＲＮＡオリゴヌクレオチドなど；またはその組合せから選択され得る。いくつかの実施形態では、細胞内にプラスミドを導入することができ、プラスミドはアンチセンスＲＮＡ転写産物またはｓｈＲＮＡ転写産物を発現する。導入されたオリゴまたは発現された転写産物は、相補的な塩基対形成によって標的ｍＲＮＡ（例えば、配列番号１〜７０）と相互作用し得る（センス−アンチセンス相互作用）。
サイレンシングの具体的な機序はオリゴの化学的性質によって異なり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のオリゴヌクレオチドと活性な遺伝子またはその転写産物との結合が、転写の遮断、ｍＲＮＡ転写産物の変性（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）またはＲＮアーゼＨ依存性アンチセンスによるもの）またはｍＲＮＡ翻訳、ｐｒｅ−ｍＲＮＡスプライシング部位もしくはｍｉＲＮＡなどの他の機能性ＲＮＡの成熟に利用されるヌクレアーゼ切断部位の遮断（例えば、モルホリノオリゴヌクレオチドまたはその他のＲＮアーゼ−Ｈ非依存性アンチセンスによるもの）を介して発現の減少を引き起こし得る。例えば、ＲＮアーゼＨに適するアンチセンスオリゴヌクレオチド（およびアンチセンスＲＮＡ転写産物）は、ＲＮＡ鎖を分解する酵素ＲＮアーゼＨによって認識されるＲＮＡと二本鎖を形成し得る。もうひとつ例を挙げると、ＲＮアーゼ非依存性オリゴヌクレオチドはｍＲＮＡと結合し、翻訳過程を阻止し得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは５’−ＵＴＲ内で結合し、開始複合体が５’キャップから開始コドンに移動するのを停止させて、リボソームの集合を防ぐ。１本鎖のＲＮＡｉオリゴヌクレオチドをＲＩＳＣ複合体に取り込ませてもよく、この複合体が相補的な配列を触媒的に切断し、部分的に相補的な配列を有する一部のｍＲＮＡの翻訳を阻害する。オリゴヌクレオチドは、特に限定されないが、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、例えばＣａＣｌ２ショックなどの塩ショック法；カチオン性脂質、例えばリポフェクタミンなどによるアニオン性オリゴの遺伝子導入；エンドソーム放出剤、例えばＥｎｄｏ−Ｐｏｒｔｅｒなどによる非荷電オリゴヌクレオチドの遺伝子導入；またはその組合せを含めた任意の技術によって細胞内に導入され得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子複合体、ウイルスによる遺伝子導入、オクタグアニジニウムデンドリマーと連結したオリゴヌクレオチド（モルホリノオリゴヌクレオチド）またはその任意の組合せから選択される技術を用いて、オリゴヌクレオチドを血液から細胞質ゾルに送達し得る。
いくつかの実施形態では、乳癌を治療する方法は、配列番号１〜７０に開示するｍＲＮＡをコードする遺伝子の発現をノックダウンまたは阻害するよう細胞を処理することを含み得る。この方法は、ｈＥＳ細胞由来のクローン胚前駆細胞系ＣＭ０２およびＥＮ１３（それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌ ｓｔｒａｉｎｓ ｆｒｏｍ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｔｈｅｒｅｂｙ」と題する米国特許公開第２００８／００７０３０３号；および２００９年７月１６日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｃｅｌｌ Ｓｔｒａｉｎｓ ｆｒｏｍ Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌｓ Ｏｂｔａｉｎｅｄ Ｔｈｅｒｅｂｙ」と題する米国特許出願第１２／５０４，６３０号を参照されたい）を、癌関連配列に対するサイレンシングＲＮＡを発現するレトロウイルスとともに培養することを含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、ｑＰＣＲによってダウンレギュレーションを確認することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は細胞を冷凍保存することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は細胞を再プログラム化することをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、細胞を冷凍保存すること、またはＯＣＴ４、ＭＹＣ、ＫＬＦ４およびＳＯＸ２の外部からの投与（それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、ＴａｋａｈａｓｈｉおよびＹａｍａｎａｋａ ２００６ Ａｕｇ ２５；１２６（４）：６６３−７６；米国特許出願公開第２００９／００６８７４２号として公開されている「Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ」と題する米国特許出願第１２／０８６，４７９号を参照されたい）によって、ならびに国際公開第２００７／０１９３９８号として公開されている「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ Ａｎｉｍａｌ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ」と題する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／３０６３２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法によって、２日以内に細胞を再プログラム化することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＥＳ細胞の増殖を促進する条件下で哺乳動物の分化細胞を培養することを含み得る。いくつかの実施形態では、例えば、ＥＳ細胞の増殖が可能なフィーダー上または無フィーダー培地中で、任意の好都合なＥＳ細胞増殖条件を用い得る。いくつかの実施形態では、この方法は、培養物中のＥＳコロニー由来の細胞を同定することを含む。次いで、同定されたＥＳコロニーの細胞をＥＳマーカー、例えばＯｃｔ４、ＴＲＡ１−６０、ＴＲＡ１−８１、ＳＳＥＡ４などについて評価し、ＥＳ細胞表現型を有する細胞を増殖させ得る。ノックダウンによる前処理を施していない対照細胞系を並行して再プルグラム化し、前処理の有効性を明らかにし得る。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とする対象に癌関連タンパク質の活性を調節する治療剤を投与することを含み、癌関連タンパク質が表１のヒト核酸配列からなる群より選択される核酸配列を含む核酸によってコードされ、さらに治療剤が癌関連タンパク質と結合するものである。
いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、細胞表面に発現する癌関連タンパク質と特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、キメラ抗体など）の投与を含む。いくつかの実施形態では、抗体は癌関連タンパク質の細胞外ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、抗体は癌細胞表面に正常細胞表面とは異なって発現する癌関連タンパク質と結合するか、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのヒト癌細胞系と結合する。いくつかの実施形態では、抗体は治療剤と結合している。
抗癌剤のスクリーニング
いくつかの実施形態では、抗癌剤を同定する方法が提供され、この方法は、候補薬剤と試料とを接触させること；および試料中の癌関連配列の活性を判定することを含む。いくつかの実施形態では、接触後、試料中の癌関連配列の活性が低下していれば、その候補薬剤を抗癌剤として同定する。いくつかの実施形態では、候補薬剤は候補抗体である。いくつかの実施形態では、この方法は、癌関連配列と結合する候補抗体と試料とを接触させることと、癌関連配列の活性をアッセイすることとを含み、接触後、試料中の癌関連配列の活性が低下していれば、その候補抗体を抗癌剤として同定するものである。癌関連配列の活性は癌関連配列の任意の活性であってよい。
いくつかの実施形態では、本開示は抗癌（例えば、乳癌）剤を同定する方法を提供し、この方法は、候補薬剤と細胞試料とを接触させること；およびＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１またはその組合せから選択される癌関連配列の活性を判定することを含み、接触後、細胞試料中の癌関連配列の活性が低下していれば、その候補抗体を抗癌剤として同定するものである。
いくつかの実施形態では、本開示は抗癌剤を同定する方法を提供し、この方法は、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１またはその組合せから選択される癌関連配列と結合する候補抗体と細胞試料とを接触させることと、癌関連配列の活性をアッセイすることとを含み、接触後、細胞試料中の癌関連配列の活性が低下していれば、その候補抗体を抗癌剤として同定するものである。
いくつかの実施形態では、薬剤候補をスクリーニングする方法は、薬剤候補の非存在下での癌関連配列の発現レベルを薬剤候補の存在下での発現レベルと比較することを含む。発現レベルは、例えば、のちに開示する１つ以上の癌関連配列のｍＲＮＡレベルを測定することによって判定することができる。あるいは、のちに開示する癌配列によってコードされる１つ以上のタンパク質の発現レベルを測定することにより発現レベルを判定してもよい。
いくつかの実施形態は、癌関連配列（核酸またはタンパク質）と結合することができる治療剤をスクリーニングする方法に関するものであり、この方法は、癌関連配列と候補治療剤とを混合することと、候補薬剤と癌関連配列との結合を判定することとを含む。
本明細書ではさらに、癌関連配列の活性を調節することができる治療剤をスクリーニングする方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、癌関連配列と候補治療剤とを混合することと、癌関連配列の生物活性に対する効果を判定することとを含む。癌関連配列の生物活性を調節する薬剤を、癌関連配列の活性を調節することができる治療剤として使用し得る。
抗癌活性をスクリーニングする方法は、（ａ）配列番号１〜７０から選択される癌関連配列を転写する癌関連遺伝子、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを発現する細胞と、抗癌剤候補とを接触させること；（ｂ）細胞での癌関連ポリヌクレオチドの発現に対する抗癌剤候補の効果を検出すること；および（ｃ）薬剤候補の非存在下での発現レベルと、薬剤候補の存在下での発現レベルとを比較することを含み、癌関連ポリヌクレオチドの発現に対する効果が、その候補が抗癌活性を有することを示すものである。
いくつかの実施形態では、候補抗癌剤の効果を評価する方法は、薬剤を患者に投与することと、その患者から細胞試料を採取することとを含み得る。次いで、細胞の発現プロファイルを決定する。いくつかの実施形態では、この方法は、患者の発現プロファイルと健常者の発現プロファイルとを比較することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、発現プロファイルは、本明細書に開示される配列の１つ以上またはその任意の組合せの発現を測定することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される配列の１つ以上またはその任意の組合せの発現プロファイルが候補抗癌剤により変化（増加または減少）した場合、その候補抗癌剤は効果的であると見なされる。
特定の生細胞の遺伝子発現パターンが現在の細胞の特徴を示し得る。細胞の状態またはタイプの違いはほぼすべて、１つ以上の遺伝子のＲＮＡレベルの差に反映される。特徴付けられていない遺伝子の発現パターンを比較すれば、その機能に関する手掛かりが得られ得る。数百または数千の遺伝子の発現をハイスループット解析することが、（ａ）複雑な遺伝病の同定、（ｂ）組織と病的状態との間の経時的な差次的遺伝子発現の解析ならびに（ｃ）創薬および毒物学的研究に役立ち得る。特定遺伝子の発現レベルの増加または減少には癌の生態と相関がみられる。例えば、癌遺伝子が腫瘍形成の正の調節因子であるのに対して、癌抑制遺伝子は腫瘍形成の負の調節因子である（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｃｅｌｌ，６４：３１３−３２６（１９９１）；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５４：１１３８−１１４６（１９９１））。したがって、本明細書のいくつかの実施形態は、癌および特に発癌に関与するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。
いくつかの実施形態では、この方法は、乳癌組織において正常体細胞組織に比して異常なレベルで発現するマーカーを標的とすることを含む。いくつかの実施形態では、マーカーは配列番号１〜７０またはその任意の組合せを含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は抗癌活性をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、（ａ）表１（配列番号１〜７０）に示される癌関連配列からなる群より選択される核酸配列をコードする癌関連遺伝子またはそのフラグメントを発現する細胞を得ることと、（ｂ）癌細胞に由来し得るその細胞と抗癌剤候補とを接触させることと、（ｃ）細胞試料中の癌関連配列の発現に対する抗癌剤候補の効果を監視することと、任意選択で（ｄ）前記薬剤候補の非存在下での発現レベルと、その薬剤候補の存在下での発現レベルとを比較することとを含む。薬剤候補は、転写阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、増殖因子アンタゴニスト、セリン−トレオニンキナーゼアンタゴニスト、チロシンキナーゼアンタゴニストであり得る。いくつかの実施形態では、候補が癌関連配列の発現を調節する場合、その候補は抗癌活性を有すると見なされる。いくつかの実施形態では、細胞増殖を測定することによって抗癌活性を判定する。いくつかの実施形態では、候補が細胞増殖を阻害するか、遅らせて、抗癌活性を有すると見なされる。いくつかの実施形態では、候補が細胞を死滅させることにより、その候補は抗癌活性を有すると見なされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、乳癌に対する活性をスクリーニングする方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、配列番号１〜７０から選択される癌関連配列に相補的な癌関連遺伝子、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを過剰発現する細胞と、乳癌薬剤候補とを接触させることを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、細胞での癌関連ポリヌクレオチドの発現に対する乳癌薬剤候補の効果または細胞の増殖または生存能に対する乳癌薬剤候補の効果を検出することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、薬剤候補の非存在下での発現レベル、細胞増殖または生存能と、薬剤候補の存在下での発現レベル、細胞の増殖または生存能とを比較することを含み、癌関連ポリヌクレオチドの発現、細胞の増殖または生存能に対する効果が、その候補が癌関連遺伝子を過剰発現する乳癌細胞に対する活性を有することを示し、前記遺伝子が、配列番号１〜７０から選択される配列もしくはその相補配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含むものである。いくつかの実施形態では、薬剤候補は転写阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、増殖因子アンタゴニスト、セリン−トレオニンキナーゼアンタゴニストまたはチロシンキナーゼアンタゴニストから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌関連配列の活性を調節することができる治療剤をスクリーニングする方法を提供し、ここでは、前記配列は、配列番号１〜７０のポリヌクレオチド配列および／または表１に示されるポリヌクレオチド配列からなる群より選択される核酸配列を含む核酸によってコードされるものであってよく、前記方法は、ａ）前記癌関連配列と治療剤とを混合すること；およびｂ）前記癌関連配列の生物活性に対する候補薬剤の効果を判定することを含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、癌関連配列の発現に影響を及ぼす；癌関連配列の活性に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、癌関連配列は癌関連タンパク質である。いくつかの実施形態では、癌関連配列は癌関連核酸分子である。
癌に対する免疫応答
のちに開示する癌関連配列を、対象の免疫応答を刺激する抗原として使用することができる。
いくつかの実施形態では、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を用いて、Ｔリンパ球をｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで活性化し、癌関連配列を発現する細胞に対する免疫応答を誘発することができる。ＡＰＣは高度に特化した細胞であり、特に限定されないがマクロファージ、単球および樹状細胞（ＤＣ）がこれに含まれ得る。ＡＰＣは抗原を処理し、そのペプチドフラグメントをリンパ球活性化に必要な分子とともに細胞表面に提示し得る。いくつかの実施形態では、ＡＰＣは樹状細胞であり得る。ＤＣは、例えば濾胞樹状細胞、ランゲルハンス樹状細胞および表皮樹状細胞を含めたサブグループに分類され得る。
いくつかの実施形態は、癌関連ポリペプチドおよび癌関連配列をコードするポリヌクレオチド、そのフラグメントまたはその変異体および抗原提示細胞（特に限定されないが、樹状細胞など）を用いて、対象の、特に限定されないが癌細胞などの癌関連ポリペプチド配列を発現する細胞に対する免疫応答を誘発することに関する。いくつかの実施形態では、癌関連配列を発現する細胞に対する免疫応答を誘発する方法は、（１）造血幹細胞を単離すること、（２）癌関連配列を発現するよう細胞を遺伝的に改変すること、（３）細胞をＤＣに分化させること；および（４）ＤＣを対象（例えば、ヒト患者）に投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫応答を誘発する方法は、（１）ＤＣを単離すること（またはＤＣ前駆細胞の単離および分化）、（２）細胞を癌関連配列でパルス標識すること；および（３）ＤＣを対象に投与することを含む。ここに挙げた方法については、のちにさらに詳細に述べる。いくつかの実施形態では、パルス標識ＤＣまたは発現ＤＣを用いて、Ｔリンパ球をｅｘ ｖｉｖｏで活性化し得る。このような一般的な技術およびその変更物は当業者の知る範囲内にあり（例えば、国際公開第９７／２９１８２号；同第９７／０４８０２号；同第９７／２２３４９号；同第９６／２３０６０号；同第９８／０１５３８号；Ｈｓｕら，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２：５２−５８）、今後、さらに他の変更物が発見される可能性がある。いくつかの実施形態では、癌関連配列を対象に接触させて免疫応答を刺激する。いくつかの実施形態では、免疫応答は治療的な免疫応答である。いくつかの実施形態では、免疫応答は予防的な免疫応答である。例えば、免疫応答を刺激するのに効果的な条件下で、癌関連配列を対象に接触させることができる。癌関連配列は、例えばＤＮＡ分子（例えば、ＤＮＡワクチン）、ＲＮＡ分子もしくはポリペプチドまたはその組合せとして投与することができる。配列を投与して免疫応答を刺激することは知られていたが、どの配列を使用するべきかを識別することは本開示前には知られていなかった。本明細書に開示される任意の配列もしくは配列の組合せまたはそのホモログを対象に投与して、免疫応答を刺激することができる。
いくつかの実施形態では、癌関連配列の形質導入に樹状細胞前駆細胞を単離し、樹状細胞に分化させる。遺伝子改変ＤＣは癌関連配列を発現し、細胞表面にペプチドフラグメントを提示し得る。
いくつかの実施形態では、発現される癌関連配列は天然のタンパク質の配列を含む。いくつかの実施形態では、癌関連配列は天然の配列を含まない。既に述べたように、天然のタンパク質のフラグメントを使用することができ、さらに、少なくとも１つのペプチドエピトープがＤＣによって処理され、ＭＨＣクラスＩまたはＩＩ表面分子上に提示され得る限り、発現されるポリペプチドは、天然のポリペプチドに対して欠失、挿入またはアミノ酸置換などの変異を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、例えばペプチドの抗原性を増大させる、またはペプチドの発現レベルを増大させるために、「野生型」以外の配列を使用するのが望ましい場合もある。いくつかの実施形態では、導入される癌関連配列は、多型変異体（例えば、特定のヒト患者によって発現される変異体）または特定の癌（例えば、特定の対象の癌）に特徴的な変異体などの変異体をコードし得る。
いくつかの実施形態では、遺伝子導入、組換えワクシニアウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レトロウイルスなどを含めた様々な標準方法のいずれかにより、癌関連発現配列をＤＣまたは幹細胞に導入（形質導入）し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の形質導入ＤＣを対象（例えば、特に限定されないが、ヒト患者）内に導入し、そこでＤＣが免疫応答を誘導し得る。通常、免疫応答には、抗原ペプチドを（例えば、ＭＨＣクラスＩ／ペプチド複合体の形で）有する標的細胞に対する細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答が含まれる。このような標的細胞は通常、癌細胞である。
いくつかの実施形態では、ＤＣを対象に投与する場合、ＤＣをその対象から単離するか、その対象の前駆細胞から誘導するのが好ましいであろう（すなわち、ＤＣを自家対象に投与することになろう）。しかし、細胞をＨＬＡ適合同種の対象に注入しても、ＨＬＡ不適合同種の対象に注入してもよい。後者の場合、対象に免疫抑制剤を投与し得る。
いくつかの実施形態では、細胞を任意の適切な方法で投与し得る。いくつかの実施形態では、細胞を薬学的に許容される担体（例えば、生理食塩水）とともに投与し得る。いくつかの実施形態では、細胞を静脈内、関節内、筋肉内、真皮内、腹腔内または皮下の各経路で投与し得る。投与（すなわち、免疫感作）を時間間隔を空けて反復し得る。ＤＣの注入をＤＣの数および活性を維持するよう作用するサイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２）の投与と組み合わせてもよい。
いくつかの実施形態では、対象に投与する投与量は、Ｔ細胞増殖、Ｔリンパ球細胞傷害を測定するアッセイにより検出可能な免疫応答を誘発し、かつ／または患者に有益な治療反応を経時的にもたらし、例えば、癌細胞の増殖を阻害する、または癌細胞数もしくは腫瘍の大きさを減少させるのに十分な投与量であり得る。
いくつかの実施形態では、ＤＣを入手し（患者から入手するか、前駆細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ分化によって入手する）、癌関連配列を有する抗原ペプチドでパルス標識する。パルス標識することによって、細胞の表面ＭＨＣ分子上にペプチドが提示される。細胞表面に提示されたペプチド／ＭＨＣ複合体は、癌関連ポリペプチドを発現する標的細胞（例えば、特に限定されないが、癌細胞）に対するＭＨＣに拘束された細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導することが可能であり得る。
いくつかの実施形態では、パルス標識に使用する癌関連配列は、長さが少なくとも約６〜８アミノ酸で約３０アミノ酸未満または約５０アミノ酸残基未満であり得る。いくつかの実施形態では、免疫原性のペプチド配列は約８〜約１２アミノ酸を有し得る。いくつかの実施形態では、ヒトタンパク質フラグメントの混合物を使用し得るか、あるいは定められた配列の特定のペプチドを使用し得る。ペプチド抗原は、ｄｅ ｎｏｖｏペプチド合成、精製もしくは組換えヒトペプチドの酵素消化、天然源（例えば、対象または対象の腫瘍細胞）由来のペプチド配列の精製またはヒトペプチドフラグメントをコードする組換えポリヌクレオチドの発現によって作製することができる。
いくつかの実施形態では、ＤＣのパルス標識に使用するペプチドの量は、ペプチドまたはポリペプチドの性状、大きさおよび純度によって決まり得る。いくつかの実施形態では、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約２５０μｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ〜約５００μｇ／ｍｌ、約０．５μｇ／ｍｌ〜約２５０μｇ／ｍｌまたは約１μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌの量のペプチドを使用し得る。培養ＤＣにペプチド抗原（１つまたは複数）を加えた後、細胞が抗原を取り込んで処理し、細胞表面に抗原ペプチドをクラスＩまたはクラスＩＩ ＭＨＣとともに発現するのに十分な時間を与え得る。いくつかの実施形態では、抗原を取り込んで処理するのに必要な時間は、約１８〜約３０時間、約２０〜約３０時間または約２４時間であり得る。
異なるＭＨＣクラスＩおよびＩＩ分子のペプチド結合モチーフを予測するシステムおよび方法の例が多数記載されている。このような予測を所望のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子と結合するペプチドモチーフの予測に用いることが可能である。このような目的で当業者が参照し得るこのような方法、システムおよびデータベースの例としては、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｍｏｔｉｆｓ ｆｏｒ ＭＨＣ Ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ；Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ．Ｂｉｄｄｉｓｏｎ，Ｒｏｌａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｔ １Ｉ（ＤＯＩ：１０．１００２／０４７１１４２７３５．ｉｍａ０１ｉｓ３６；Ｏｎｌｉｎｅ Ｐｏｓｔｉｎｇ Ｄａｔｅ：Ｍａｙ，２００１）が挙げられる。
Ｂｉｄｄｉｓｏｎは、特定のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ対立遺伝子との相互作用を予測するためのペプチド結合モチーフの使用を概説しており、Ｔ細胞認識を予測するためのＭＨＣ結合モチーフ使用の例を記載している。
ＮＩＨ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのウェブサイト、ＢｉｏＩｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ−ｂｉｍａｓ．ｃｉｔ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｍｏｌｂｉｏ／ｋｅｎ＿ｐａｒｋｅｒ＿ｃｏｍｂｏｆｏｒｍ）でのＨＬＡペプチドモチーフ検索の結果の例を表３に記載する。検索クエリとして完全長ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈペプチド配列（配列番号３９）を用いた。
Figure 2019030300
Figure 2019030300
ペプチドベースのワクチン接種の当業者であれば、ＨＬＡ対立遺伝子（例えば、「ＭＨＣ拘束」によるもの）に基づいて、個体に最も有効なペプチドを決定することができる。異なるＨＬＡ対立遺伝子が、理論的にまたは解離速度の測定によって推定され得る異なるエネルギーで特定のペプチドモチーフ（通常、８〜１０個のうち２個または３個の高度に保存された位置）と結合する。したがって、当業者には、ペプチドを対象のＨＬＡプロファイルに合わせて調節することが可能であろう。
いくつかの実施形態では、本開示は癌関連配列を発現する細胞に対する免疫応答を誘発する方法を提供し、この方法は、対象に免疫応答を誘発するのに効果的な条件下で対象と癌関連配列とを接触させることを含み、前記癌関連配列が、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１またはその組合せから選択される遺伝子の配列またはそのフラグメントを含むものである。
いくつかの実施形態では、当業者が利用可能な多数の異なる技術を用いて、癌または新生物の治療、その症状の軽減またはその予防のための免疫療法戦略（例えば、ワクチン）を実施し得る。
近年、癌の治療に治療を目的とした免疫療法または抗体が用いられている。受動的免疫療法では、癌治療にモノクローナル抗体を使用する。例えば、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１）Ｃｈａｐｔ．２０ ｐｐ．４９５−５０８を参照されたい。このような抗体に固有の治療的生物活性には、腫瘍の細胞増殖または生存の直接的阻害および体の免疫系に備わっている天然の殺細胞活性を動員する能力がある。このような薬剤を単独で投与しても、放射線照射または化学療法剤とともに投与してもよい。あるいは、抗体を用いて、抗体が毒物と結合しており、腫瘍との特異的結合によって薬剤を腫瘍に向ける抗体コンジュゲートを作製してもよい。
ＤＳＣＲ６の標的化による癌治療
本明細書のいくつかの実施形態は、対象の癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、それを必要とする対象に癌関連タンパク質の活性を調節する治療剤を投与することを含み、癌関連タンパク質が、ＤＳＣＲ６（配列番号２）から選択される核酸配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸によってコードされるものである。いくつかの実施形態では、治療剤は癌関連タンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、治療剤は抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法はＤＳＣＲ６（配列番号２）の遺伝子ノックダウンを含み得る。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、配列番号２に開示するｍＲＮＡをコードする遺伝子の発現をノックダウンまたは阻害するよう細胞を処理することを含み得る。いくつかの実施形態では、癌は小細胞肺癌、転移性子宮頸部腺癌、膀胱癌、転移性前立腺癌、子宮内膜間質肉腫、胃腫瘍腺癌、転移性扁桃癌、大腸直腸腫瘍腺癌、転移性胃腫瘍、移行上皮癌からの転移性腎腫瘍、転移性子宮内膜間質肉腫、胸膜腫瘍悪性肉腫、直腸腺癌、軟骨肉腫、膵神経内分泌癌、肺扁平上皮癌、腎癌、肝胆管癌、転移性骨肉種、転移性食道胃接合部腺癌、転移性甲状腺癌、卵巣腫瘍、前立腺腺癌、転移性直腸腫瘍またはその組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、ＤＳＣＲ６またはその遺伝子産物の活性または発現を調節することによって治療される癌は、部位または組織学型によって分類される癌である。部位によって分類される癌としては、特に限定されないが、口腔および咽頭（唇、舌、唾液腺、口腔底、歯肉およびその他の口腔、上咽頭、扁桃、中咽頭、下咽頭、その他の口腔／咽頭）の癌；消化器系（食道；胃；小腸；結腸および直腸；肛門、肛門管および肛門直腸；肝臓；肝内胆管；胆嚢；その他の胆管系；膵臓；後腹膜；腹膜、網および腸間膜；その他の消化器）の癌；呼吸器系（鼻腔、中耳および副鼻腔；喉頭；肺および気管支；胸膜；気管、縦隔およびその他の呼吸器系）の癌；中皮腫；骨および関節；ならびに心臓を含めた軟組織の癌；黒色腫およびその他の非上皮性皮膚癌を含めた皮膚癌；カポジ肉腫および乳癌；雌性生殖器系（子宮頸部；子宮体；子宮、ｎｏｓ；卵巣；膣；外陰部；およびその他の雌性生殖器）の癌；雄性生殖器系（前立腺；精巣；陰茎；およびその他の雄性生殖器）の癌；尿路系（膀胱；腎臓および腎盂；尿管；およびその他の尿路）の癌；眼球および眼窩の癌；脳および神経系（脳；およびその他の神経系）の癌；内分泌系（甲状腺および胸腺を含めたその他の内分泌系）の癌；リンパ腫（ホジキン病および非ホジキンリンパ腫）、多発性骨髄腫および白血病（リンパ球性白血病；骨髄性白血病；単球性白血病；およびその他の白血病）が挙げられる。
組織型によって分類され、ＤＳＣＲ６に関連し得る他のタイプの癌としては、特に限定されないが、新生物、悪性；癌腫、ＮＯＳ；癌腫、未分化、ＮＯＳ；巨細胞および紡錘細胞癌；小細胞癌、ＮＯＳ；乳頭癌、ＮＯＳ；扁平上皮癌、ＮＯＳ；リンパ上皮癌；基底細胞癌、ＮＯＳ；石灰化上皮腫；移行細胞癌、ＮＯＳ；乳頭移行細胞癌；腺癌、ＮＯＳ；ガストリノーマ、悪性；胆管細胞癌；肝細胞癌、ＮＯＳ；肝細胞癌と胆管細胞癌の混合癌；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープの腺癌；腺癌，家族性大腸ポリポーシス；固形癌、ＮＯＳ；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞腺癌；乳頭腺癌、ＮＯＳ；色素嫌性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；好塩基性癌；明細胞腺癌、ＮＯＳ；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌、ＮＯＳ；乳頭状および濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌、ＮＯＳ；乳頭状嚢胞腺癌、ＮＯＳ；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌、ＮＯＳ；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌、ＮＯＳ；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；莢膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；グロムス血管肉腫（Ｇｌｏｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）；悪性黒色腫、ＮＯＳ；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫、ＮＯＳ；線維肉腫、ＮＯＳ；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫、ＮＯＳ；平滑筋肉腫、ＮＯＳ；横紋筋肉腫、ＮＯＳ；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質性肉腫、ＮＯＳ；混合腫瘍、悪性、ＮＯＳ；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫、ＮＯＳ；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫、ＮＯＳ；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎児性癌、ＮＯＳ；奇形腫、悪性、ＮＯＳ；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周皮腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫、ＮＯＳ；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫、ＮＯＳ；軟骨芽細胞腫，間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫、ＮＯＳ；星状細胞腫、ＮＯＳ；原形質性星細胞腫；原線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫、ＮＯＳ；乏突起神経膠腫、ＮＯＳ；乏突起膠芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍；小脳肉腫、ＮＯＳ；神経節芽細胞腫；神経芽腫、ＮＯＳ；網膜芽細胞腫、ＮＯＳ；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；悪性リンパ腫、ＮＯＳ；ホジキン病、ＮＯＳ；ホジキン；傍肉芽腫、ＮＯＳ；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞型、散在性；悪性リンパ腫、濾胞性、ＮＯＳ；菌状息肉症；その他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病、ＮＯＳ；リンパ性白血病、ＮＯＳ；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄性白血病、ＮＯＳ；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病、ＮＯＳ；肥満細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；ならびに有毛細胞性白血病が挙げられる。その他のタイプの癌も本明細書に記載され、本発明の実施形態に包含される。ＤＳＣＲ６発現は、一般的に、または特に限定されないが実施例の節に記載する癌を含めた本明細書に記載の特定の癌に対して、癌の診断もしくは治療に用いることができる。
いくつかの実施形態では、癌を有する対象を診断する方法は、試料を採取することと、配列番号２から選択される癌関連配列の存在を検出することとを含み、癌関連配列の存在が、対象が癌を有することを示すものである。いくつかの実施形態では、配列番号２から選択される癌関連配列の存在を検出することは、試料と、癌関連配列のタンパク質と特異的に結合する抗体またはその他のタイプの捕捉試薬とを接触させることと、試料中の癌関連配列のタンパク質との結合の有無を検出することとを含む。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は小細胞肺癌、転移性子宮頸部腺癌、膀胱癌、転移性前立腺癌、子宮内膜間質肉腫、胃腫瘍腺癌、転移性扁桃癌、大腸直腸腫瘍腺癌、転移性胃腫瘍、移行上皮癌からの転移性腎腫瘍、転移性子宮内膜間質肉腫、胸膜腫瘍悪性肉腫、直腸腺癌、軟骨肉腫、膵神経内分泌癌、肺扁平上皮癌、腎癌、肝胆管癌、転移性骨肉種、転移性食道胃接合部腺癌、転移性甲状腺癌、卵巣腫瘍、前立腺腺癌、転移性直腸腫瘍またはその組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、ＤＳＣＲ６の検出を用いて、組織型によって分類される癌を検出または診断することができる。いくつかの実施形態では、癌は新生物、悪性；癌腫、ＮＯＳ；癌腫、未分化、ＮＯＳ；巨細胞および紡錘細胞癌；小細胞癌、ＮＯＳ；乳頭癌、ＮＯＳ；扁平上皮癌、ＮＯＳ；リンパ上皮癌；基底細胞癌、ＮＯＳ；石灰化上皮腫；移行細胞癌、ＮＯＳ；乳頭移行細胞癌；腺癌、ＮＯＳ；ガストリノーマ、悪性；胆管細胞癌；肝細胞癌、ＮＯＳ；肝細胞癌と胆管細胞癌の混合癌；索状腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌、ＮＯＳ；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞腺癌；乳頭腺癌、ＮＯＳ；色素嫌性癌；好酸性癌；好酸性腺癌；好塩基性癌；明細胞腺癌、ＮＯＳ；顆粒細胞癌；濾胞状腺癌、ＮＯＳ；乳頭状および濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；耳垢腺癌；粘液性類表皮癌；嚢胞腺癌、ＮＯＳ；乳頭状嚢胞腺癌、ＮＯＳ；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌、ＮＯＳ；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性導管癌；髄様癌、ＮＯＳ；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；莢膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；グロムス血管肉腫（Ｇｌｏｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）；悪性黒色腫、ＮＯＳ；メラニン欠乏性黒色腫；表在拡大型黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青色母斑、悪性；肉腫、ＮＯＳ；線維肉腫、ＮＯＳ；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫、ＮＯＳ；平滑筋肉腫、ＮＯＳ；横紋筋肉腫、ＮＯＳ；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質性肉腫、ＮＯＳ；混合腫瘍、悪性、ＮＯＳ；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫、ＮＯＳ；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫、ＮＯＳ；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎児性癌、ＮＯＳ；奇形腫、悪性、ＮＯＳ；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周皮腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫、ＮＯＳ；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫、ＮＯＳ；軟骨芽細胞腫，間葉性軟骨肉腫；骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫、ＮＯＳ；星状細胞腫、ＮＯＳ；原形質性星細胞腫；原線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫、ＮＯＳ；乏突起神経膠腫、ＮＯＳ；乏突起膠芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍；小脳肉腫、ＮＯＳ；神経節芽細胞腫；神経芽腫、ＮＯＳ；網膜芽細胞腫、ＮＯＳ；嗅神経腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫、悪性；悪性リンパ腫、ＮＯＳ；ホジキン病、ＮＯＳ；ホジキン；傍肉芽腫、ＮＯＳ；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞型、散在性；悪性リンパ腫、濾胞性、ＮＯＳ；菌状息肉症；その他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病、ＮＯＳ；リンパ性白血病、ＮＯＳ；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄性白血病、ＮＯＳ；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病、ＮＯＳ；肥満細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；ならびに有毛細胞性白血病である。その他のタイプの癌も本明細書に記載され、本発明の実施形態に包含される。
細胞での癌関連配列の発現
本明細書に開示される癌関連配列は、癌治療薬を開発する研究または発現に関与する細胞機序の研究に用いることができる。癌関連配列を標的細胞内に導入することによって、ＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルでの癌関連配列の発現を達成することができる。あるいは、のちに記載するように、癌関連配列によってコードされるタンパク質を細胞内に直接輸送してもよい。
エレクトロポレーションを用いて、本明細書に記載の癌関連核酸を哺乳動物細胞（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｅ．ら（１９８２）ＥＭＢＯ Ｊ．１，８４１−８４５）、植物細胞および細菌細胞内に導入することができ、またこれを用いてタンパク質を導入することもできる（Ｍａｒｒｅｒｏ，Ｍ．Ｂ．ら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７０，１５７３４−１５７３８；Ｎｏｌｋｒａｎｔｚ，Ｋ．ら（２００２）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７４，４３００−４３０５；Ｒｕｉ，Ｍ．ら（２００２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．７１，１７７１−１７７８）。精製した目的タンパク質の緩衝溶液に懸濁させた細胞（本発明の細胞など）をパルス電場に置く。簡潔に述べれば、高圧の電気パルスによって、細胞膜に小さい（ナノメートルサイズの）細孔が形成される。この小さい細孔から、または膜再構成の過程でタンパク質が細胞内に入り、細孔が閉じられ、細胞がその正常な状態に戻る。送達の効率は印加する電場の強さ、パルスの長さ、温度および緩衝媒体の組成物によって左右され得る。エレクトロポレーションは様々な細胞型で良好な結果が得られ、全般的な効率が極めて低い場合が多いものの、他の送達方法に抵抗性のある一部の細胞系でも成功する。一部の細胞系が、部分的に活性化する場合を除き、エレクトロポレーションに対しても抵抗性を示す場合がある。
マイクロインジェクションを用いて細胞核内にフェムトリットルの量のＤＮＡを直接導入することができ（Ｃａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８０）Ｃｅｌｌ ２２，４７０−４８８）、核内では導入されたＤＮＡが宿主細胞ゲノム内に直接組み込まれることにより、目的配列を有する確立された細胞系が生じ得る。このほか、マイクロインジェクションにより抗体（Ａｂａｒｚｕａ，Ｐ．ら（１９９５）Ｃａｎｃｅ Ｒｅｓ．５５，３４９０−３４９４；Ｔｈｅｉｓｓ，Ｃ．およびＭｅｌｌｅｒ，Ｋ．（２００２）Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２８１，１９７−２０４）および変異タンパク質（Ｎａｒｙａｎａｎ，Ａ．ら（２００３）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１６，１７７−１８６）などのタンパク質を細胞内に直接送達し、その細胞プロセスに対する効果を直接判定することができる。マイクロインジェクションには、細胞内に高分子を直接導入することにより、望ましくないと考えられる低ｐＨエンドソームなどの細胞区画との接触を回避できる利点がある。
タンパク質および小ペプチドには、古典的な受容体介在性またはエンドサイトーシス媒介性経路に依存せずに生体膜から形質導入または移動が可能なものがいくつか存在する。このようなタンパク質の例としては、ＨＩＶ−１ ＴＡＴタンパク質、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）ＤＮＡ結合タンパク質ＶＰ２２およびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａアンテナペディア（Ａｎｔｐ）ホメオティック転写因子が挙げられる。いくつかの実施形態では、このようなタンパク質のタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）を、特に限定されないが癌関連ポリペプチドなどの他の高分子、ペプチドまたはタンパク質と融合させて、ポリペプチドを細胞内に良好に輸送し得る（Ｓｃｈｗａｒｚｅ，Ｓ．Ｒ．ら（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０，２９０−２９５）。このような形質導入ドメインの融合を用いる利点の例には、タンパク質の移行が速く、濃度依存性であり、困難な細胞型に有効であると思われるという点がある（Ｆｅｎｔｏｎ，Ｍ．ら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１２，４１−４８）。
いくつかの実施形態では、リポソームを運搬体に用いてオリゴヌクレオチド、ＤＮＡ（遺伝子）構築物および薬物小分子を細胞内に送達し得る（Ｚａｂｎｅｒ，Ｊ．ら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８９９７−１９００７；Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．ら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４，７４１３−７４１７）。特定の脂質を水溶液に入れて超音波処理すると、水性区画を取り囲む円形の脂質二重層からなる閉じた小胞を形成する。本明細書の実施形態の小胞またはリポソームは、送達する分子を含有する溶液中で形成することができる。水溶液中でＤＮＡを封入することに加えて、カチオン性リポソームが、ＤＮＡの負荷電骨格と相互作用する脂質上に正荷電の頭部基を有する複合体を、ＤＮＡとともに自然に効率的に形成され得る。使用するカチオン性脂質の正確な組成物および／または混合は、目的とする高分子および使用する細胞型によって変化し得る（Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．Ｈ．ら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，２５５０−２５６１）。カチオン性リポソームを用いる戦略はこのほか、タンパク質送達への応用に成功をみている（Ｚｅｌｐｈａｔｉ，Ｏ．ら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，３５１０３−３５１１０）。タンパク質はＤＮＡより不均一性が高いため、タンパク質の電荷および疎水性などの物理的特性が、そのカチオン性脂質との相互作用の程度に影響を及ぼし得る。
捕捉試薬および抗体
いくつかの実施形態では、本発明は抗体などの捕捉試薬を提供する。捕捉試薬は、診断用途、治療用途、研究用途または薬剤スクリーニング用途などに使用され得る。
いくつかの実施形態では、捕捉試薬は、その結合パートナー（例えば、抗原）に対するＫＤが１０−９Ｍ、１０−１０Ｍまたは１０−１１Ｍ未満である。いくつかの実施形態では、捕捉試薬は、その結合パートナーに対するＫａが１０９Ｍ−１以上である。捕捉試薬は、例えば抗体も指し得る。免疫グロブリンとしても知られるインタクト抗体は通常、それぞれ約２５ｋＤａの軽（Ｌ）鎖２本と、それぞれ約５０ｋＤａの重（Ｈ）鎖２本とからなる四量体グリコシル化タンパク質である。抗体中には、ラムダおよびカッパと呼ばれる２種類の軽鎖が存在する。重鎖定常ドメインのアミノ酸配列によって、免疫グロブリンはＡ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＭの５つの大きなクラス分けられ、このうちのいくつかはさらに、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けられる。各軽鎖はＮ末端可変（Ｖ）ドメイン（ＶＬ）１つと定常（Ｃ）ドメイン（ＣＬ）１つとからなる。各重鎖はＮ末端Ｖドメイン（ＶＨ）１つと、Ｃドメイン（ＣＨ）３つまたは４つと、ヒンジ領域１つとからなる。ＶＨに最も近いＣＨドメインはＣＨ１と呼ばれる。ＶＨおよびＶＬドメインは、４つのフレームワーク領域と呼ばれる比較的保存された配列の領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）からなり、この領域が３つの超可変配列の領域（相補性決定領域、ＣＤＲ）の足場となっている。ＣＤＲには、抗体または抗原結合タンパク質と抗原との特異的相互作用に関与するほとんどの残基が含まれている。ＣＤＲはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と呼ばれる。したがって、重鎖上のＣＤＲ成分がＨ１、Ｈ２およびＨ３と呼ばれるのに対して、軽鎖上のＣＤＲ成分はＬ１、Ｌ２およびＬ３と呼ばれる。ＣＤＲ３は、抗体または抗原結合タンパク質の結合部位内の分子多様性の最大の源である。例えば、Ｈ３は、アミノ酸残基２個の長さになる場合もあれば、２６アミノ酸以上になる場合もある。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は当該技術分野で周知である。抗体構造の総説として、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｈａｒｌｏｗら（編），１９８８を参照されたい。当業者は、各サブユニット構造、例えば、ＣＨ、ＶＨ、ＣＬ、ＶＬ、ＣＤＲおよび／またはＦＲ構造が活性なフラグメントを含むことを認識するであろう。例えば、活性なフラグメントは、抗原と結合するＶＨ、ＶＬまたはＣＤＲサブユニットの部分、すなわち、抗原結合フラグメントあるいはＦｃ受容体および／または補体と結合し、かつ／またはこれを活性化するＣＨサブユニットからなるものであり得る。
本明細書で使用される「抗原特異的抗体」という用語に包含される結合フラグメントの非限定的な例としては、（i）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメント；（ii）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（iii）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（iｖ）抗体単腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント；ならびに（ｖi）単離ＣＤＲが挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によってコードされているが、この２つのドメインを合成リンカーによって組換えにより結合させて、ＶＬドメインとＶＨドメインの対が一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）を作製することができる。もっともよく使用されるリンカーは１５残基（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３ペプチドであるが、他のリンカーも当該技術分野で公知である。ほかにも、一本鎖抗体が「抗体または抗原結合タンパク質」または抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含されることが意図される。抗体はこのほか、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、抗原結合フラグメント、Ｆｃフラグメント、一本鎖抗体またはその誘導体であり得る。
抗体は当業者に公知の従来技術を用いて入手することができ、インタクト抗体と同じ方法でフラグメントを有用性についてスクリーニングする。可変ドメインをコードする複数の生殖系列遺伝子および様々な体細胞事象によって抗体多様性が生じる。体細胞事象としては、完全なＶＨドメインを生じる可変遺伝子セグメントと多様性（Ｄ）遺伝子および連結（Ｊ）遺伝子セグメントとの組合せおよび完全なＶＬドメインを生じる可変遺伝子セグメントと連結遺伝子セグメントとの組合せが挙げられる。組合せの過程自体は不正確なものであり、Ｖ（Ｄ）Ｊ連結部分でアミノ酸の欠失または付加を生じる。多様性のこのような機序は、発生中のＢ細胞で抗原曝露の前に生じる。抗原による刺激後、Ｂ細胞内で発現する抗体遺伝子が体細胞変異を受ける。生殖系列遺伝子セグメント、これらのセグメントのランダムな組合せおよびランダムなＶＨ−ＶＬ対形成の推定数に基づくと、最大１．６×１０７の異なる抗体が産生されることになる（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第３版（１９９３），Ｐａｕｌ（編），Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）。抗体多様性に寄与するその他の過程＠一因となる（体細胞変異など）を考慮に入れると、１×１０１０以上の異なる抗体が生成すると考えられる（Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅｓ，第２版（１９９５），Ｊｏｎｉｏら（編），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）。抗体多様性の発生に関与する過程が多数あるため、同じ抗原特異性を有する独立して生じたモノクローナル抗体のアミノ酸配列が一致する可能性はほとんどない。
本明細書に記載の抗原、エピトープまたはその他の分子と特異的に相互作用することができる抗体または抗原結合タンパク質分子は、当業者に周知の方法によって作製することができる。例えば、既知の方法に従いハイブリドーマを作製することによって、モノクローナル抗体を作製することができる。次いで、このように形成されたハイブリドーマを酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）およびＢｉａｃｏｒｅ解析などの標準的方法を用いてスクリーニングし、目的とする分子または化合物と特異的に相互作用する抗体を産生する１つ以上のハイブリドーマを特定することができる。モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを調製する別の方法として、本開示のポリペプチドにより組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）のスクリーニングを行って、そのポリペプチドと結合する免疫グロブリンライブラリーのメンバーを単離することにより、本開示のポリペプチドに対するモノクローナル抗体を特定し単離することができる。ファージディスプレイライブラリーを作製およびスクリーニングするための技術および市販のキットは当業者に周知である。さらに、特に抗体または抗原結合タンパク質ディスプレイライブラリーの作製およびスクリーニングに使用することができる方法および試薬の例を文献中にみることができる。
キメラ抗体の例としては、特に限定されないがヒト化抗体が挙げられる。このほか、本明細書に記載の抗体はヒト抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、捕捉試薬は検出試薬を含む。検出試薬は、特異的結合パートナーと結合する捕捉試薬の存在を検出するのに使用し得る任意の試薬であってよい。捕捉試薬は検出試薬を直接含むものであってよく、また捕捉試薬は検出試薬を含む粒子を含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、捕捉試薬および／または粒子は色素、コロイド金、放射性タグ、蛍光タグまたは化学発光基質を含む。粒子は、例えば、ウイルス粒子、ラテックス粒子、脂質粒子または蛍光粒子であり得る。
本開示の捕捉試薬（例えば、抗体）はほかにも、抗抗体、すなわち、抗原に特異的ではない別の抗体を認識する抗体、例えば特に限定されないが、抗ＩｇＧ、抗ＩｇＭまたは抗ＩｇＥ抗体などを含み得る。この非特異的抗体は、試料中に抗原特異的抗体が存在するかどうかを検出するための陽性対照として用いることができる。
治療物質および医薬組成物の投与
治療物質の（単独での、または他の医薬品と併用しての）投与形態は、特に限定されないが、舌下、注射可能なもの（皮下または筋肉内に注射する短時間作用型、デポ剤、埋植物およびペレット形態を含む）または膣クリーム剤、坐剤、膣坐剤、膣リング、直腸坐剤、子宮内器具ならびに貼付剤およびクリーム剤などの経皮剤形によるものであり得る。
具体的な投与形態は適応症によって決まる。具体的な投与経路および投与レジメンの選択は、最適な臨床反応が得られるよう、臨床医に公知の方法に従って臨床医が調節または調整するべきである。投与する治療物質の量は治療上効果的な量である。投与する用量は、治療を受ける対象の特徴、例えば、治療する具体的な動物、年齢、体重、健康状態、現在受けている治療の種類（受けている場合）および治療頻度によって決まり、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得るものである。
本開示の治療物質と適切な担体とを含有する医薬製剤は、有効量の本開示のポリマーまたはコポリマーを含む、特に限定されないが錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含めた固形剤形；特に限定されないが液剤、散剤、液体乳剤、液体懸濁剤、半固形剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ゲル剤、ゼリー剤および泡状剤を含めた局所剤形；ならびに特に限定されないが液剤、懸濁剤、乳剤および乾燥粉末を含めた非経口剤形であり得る。このほか、有効成分を薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶性賦形剤、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤などとともに、このような製剤中に含ませ得ることが当該技術分野で公知である。投与の手段および方法は当該技術分野で公知であり、当業者は指針として、様々な薬理学の参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第６版，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照することができる。
本開示の組成物を注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化し得る。組成物を約１５分〜約２４時間にわたって、皮下に持続注入することができる。注射用の製剤を単位投与剤形、例えばアンプルで、または保存剤を加えた複数用量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとってよく、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用剤を含有してよい。
経口投与には、治療物質と当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって、組成物を容易に製剤化することができる。このような担体により、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして本発明の治療物質を製剤化することができる。経口使用のための医薬製剤は、固体補形剤を加え、任意選択で、必要に応じて適切な補助剤を加えた後、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって得ることができる。適切な補形剤としては、特に限定されないが、充填剤、例えば、特に限定されないがラクトース、スクロース、マンニトールおよび方法ソルビトールを含めた糖；特に限定されないがトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などが挙げられる。必要に応じて、崩壊剤、例えば、特に限定されないが架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などを加えてもよい。
適切なコーティングによって糖衣錠剤コアを得ることができる。この目的には、濃縮した糖溶液を使用することができ、糖溶液は任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために、または活性な治療剤の様々な組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠剤コーティングに染料または色素を加えてもよい。
経口的に使用することができる医薬製剤としては、特に限定されないが、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤および／または例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意選択で安定化剤との混合物として有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性な治療物質を油脂、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させ得る。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した剤形にするべきである。
口腔投与には、医薬組成物は、例えば、従来の方法で製剤化した錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。
吸入による投与には、本開示に従って使用する治療物質を適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体を使用する加圧パックまたは噴霧器から出るエアロゾルスプレーの形態で送達するのが好都合である。加圧エアロゾルの場合、弁を用いて投与単位を決定し、計量された量を送達することができる。例えば、吸入器または吹入器で使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、治療物質とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。
このほか、本開示の組成物を、例えば、カカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤などを含有する坐剤または停留浣腸などの経直腸組成物に製剤化してもよい。
上に記載した製剤に加えて、本開示の治療物質をデポ剤として製剤化してもよい。このような長時間作用型製剤は、埋植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。
蓄積注射を約１〜約６か月以上の間隔で投与することができる。したがって、例えば、組成物を適切なポリマー性または疎水性物質とともに（例えば、許容される油のエマルションとして）もしくはイオン交換樹とともに、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
経皮投与では、本開示の組成物を例えば、硬膏に塗布することができ、また結果的に生物体に供給される経皮治療システムによって塗布することもできる。
医薬組成物は、適切な固相またはゲル相の担体または補形剤を含み得る。このような担体または補形剤の例としては、特に限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよび例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
このほか、組み合わせることが本明細書に記載の方法の所望の効果を得るのに望ましいまたは有利であると考えられる場合に、本開示の組成物を他の有効成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤またはその他の適合する薬物もしくは化合物と組み合わせて投与してもよい。
いくつかの実施形態では、崩壊剤成分はクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食用酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡システム、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、希釈剤成分はマンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つ以上を含み得る。
いくつかの実施形態では、任意選択の滑沢剤成分が存在する場合、それはステアリン酸、金属ステアリン酸塩、ナトリウムステアリルフマラート、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシ化ステロール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化植物油または塩化ナトリウムのうちの１つ以上を含む。
キット
また本発明は、上記の本発明の方法を実施するためのキットおよびシステムも提供し、このような構成要素は対象の癌を診断する、対象の癌を治療する、または癌細胞（例えば、対象に直接由来するもの、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで増殖したもの、または癌の動物モデルに由来するもの）で基礎研究実験を実施するよう構成されたものである。所望に応じて、キットの各種構成要素が別々の容器内に存在していても、特定の適合する構成要素が単一容器内に予め組み込まれていてもよい。
本発明のシステムおよびキットはほかにも、本発明の方法のいずれかを実施するための他の試薬を１つ以上含み得る。試薬は基質、鵜溶媒、試料調製試薬、緩衝剤、脱塩試薬、酵素試薬、変性試薬、プローブ、ポリヌクレオチド、ベクター（例えば、プラスミドまたはウイルスベクター）などを１つ以上含んでもよく、この場合、陽性対照および陰性対照などの校正標準も提供され得る。したがって、キットは、本開示に従って試料の処理もしくは調製段階を実施するための、および／または標準化した試料を作製する１つ以上の段階を実施するための個別の構成要素が各容器に収納された、バイアルまたはボトルなどの１つ以上の容器を含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は被験試料中の癌の存在を診断するためのキットを提供し、前記キットは、表１に示す癌関連ポリヌクレオチド配列またはその相補配列と選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチドを少なくとも１つ含む。別の実施形態では、本発明は、表１に示す癌関連ポリヌクレオチド、癌関連ポリペプチドまたはそのフラグメントを含むエレクトロニックライブラリーを提供する。キットは、のちに開示する癌関連配列によってコードされる１つ以上のタンパク質と特異的に結合する抗体を含み得る。
本発明のキットは通常、上記構成要素に加えて、キットの構成要素を用いて本発明の方法を実施するための指示書をさらに含む。本発明の方法を実施するための指示書は一般に、適切な記録媒体に記録されたものである。例えば、指示書は、紙またはプラスチックなどの基材に印刷されたものであり得る。したがって、指示書は、添付文書としてキット内に存在するもの、キットまたはその構成要素の容器のラベル内に存在するもの（すなわち、パッケージまたはサブパッケージに付随するもの）などであり得る。他の実施形態では、指示書は、適切なコンピュータ可読記憶媒体、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスケットなどに存在する電子記憶データファイルとして存在する。また別の実施形態では、キット内に実質的な指示書は存在せず、遠隔地にある入手源から、例えばインターネットを介して指示書を入手する手段が提供される。この実施形態の例には、指示書を見ることができ、かつ／または指示書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットがある。指示書を入手するこのような手段は、指示書と同様に適切な基材に記録されている。
いくつかの実施形態は、癌関連タンパク質をコードする核酸セグメントを含むバイオチップに関するものである。いくつかの実施形態では、バイオチップは、癌関連タンパク質の少なくとも一部分をコードする核酸分子を含む。いくつかの実施形態では、癌関連タンパク質は、配列番号１〜７０から選択される配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントによってコードされる。いくつかの実施形態では、核酸分子は、配列番号１〜７０から選択される核酸配列と特異的にハイブリダイズする。いくつかの実施形態では、バイオチップは、第一の核酸分子と第二の核酸分子とを含み、第一の核酸分子が、配列番号１〜７０から選択される第一の配列と特異的にハイブリダイズし、第二の核酸分子が、配列番号１〜７０から選択される第二の配列と特異的にハイブリダイズし、第一の配列と第二の配列が同じ配列ではないものである。
このほかキットは、本発明のデータベース、プログラミングおよび指示書に加えて、１つ以上の対照試料および試薬、例えば、キットの試験に使用する２つ以上の対照試料を含み得る。
本発明のその他の実施形態
本開示の実施形態は、特に限定されないが乳癌を含めた癌の診断、予後および治療の方法に関するものである。この方法は、例えば、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、髄様癌、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、管状癌、粘液性癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、男性乳癌、乳頭パジェット病、乳房葉状腫瘍、再発乳癌および転移性乳癌またはその組合せの診断および／または治療に用いることができる。
いくつかの実施形態では、この方法は、乳房腫瘍組織において正常体細胞組織に比して異常なレベルで発現するマーカーを標的とすることを含む。いくつかの実施形態では、マーカーは、配列番号１〜７０から選択される配列、その相補配列またはその組合せを含み得る。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法ならびに関連する医薬製剤およびキットが提供される。いくつかの実施形態は、標的マーカーの発現、存在量または活性に影響を及ぼす治療物質を含む組成物を投与することを含む、乳癌の治療方法に関するものである。いくつかの実施形態では、標的マーカーは配列番号１〜７０またはその任意の組合せを含み得る。
いくつかの実施形態は、乳癌に関連する標的マーカーのレベルを検出することを含む、乳癌の検出方法に関するものである。いくつかの実施形態では、標的マーカーは配列番号１〜７０、その相補配列またはその任意の組合せを含み得る。
本発明のいくつかの実施形態は、診断および／または治療抗体の標的として乳癌に関連する抗原（すなわち、癌関連ポリペプチド）を提供する。いくつかの実施形態では、上記抗原は、創薬（例えば、小分子）ならびに細胞の調節、増殖および分化のさらなる特徴付けに有用であり得る。
いくつかの実施形態は、対象の乳癌を診断する方法に関するものであり、この方法は、（ａ）対象から試料を採取すること；（ｂ）試料中の１つ以上の遺伝子もしくは遺伝子産物またはそのホモログの発現を判定すること；および（ｃ）第一の対象または癌を有さない第二の対象由来の第二の正常試料の１つ以上の核酸配列の発現を比較することを含み、発現の差が、第一の対象が乳癌を有することを示し、遺伝子または遺伝子産物が、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその組合せと呼ばれるものである。
いくつかの実施形態は、癌関連配列を発現する細胞に対する免疫応答を誘発する方法に関するものであり、この方法は、対象に免疫応答を誘発するのに効果的な条件下で対象と癌関連配列とを接触させることを含み、癌関連配列がＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその組合せの配列またはそのフラグメントを含むものである。
いくつかの実施形態は被験試料中の乳癌を検出する方法に関するものであり、この方法は、（i）対象から試料を採取すること；（ii）試料中の遺伝子産物である少なくとも１つのポリペプチドの活性レベルを検出すること；および（iii）被験試料中のポリペプチドの活性レベルと、正常試料（例えば、癌を有さない対象から採取した試料）中のポリペプチドの活性レベルとを比較することを含み、被験試料中のポリペプチドの活性レベルが正常試料中のポリペプチド活性のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示し、遺伝子産物がＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその組合せの産物であるものである。
本発明のいくつかの実施形態は、対象の癌を治療する方法に関するものであり、この方法は、それを必要とする対象に癌関連タンパク質の活性を調節する治療剤を投与することを含み、癌関連タンパク質が、ＤＳＣＲ６（配列番号２）から選択される核酸配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸によってコードされるものである。いくつかの実施形態では、治療剤は癌関連タンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、治療剤は抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法はＤＳＣＲ６（配列番号２）の遺伝子ノックダウンを含み得る。いくつかの実施形態では、癌を治療する方法は、配列番号２に開示するｍＲＮＡをコードする遺伝子の発現をノックダウンまたは阻害するよう細胞を処理することを含み得る。いくつかの実施形態では、癌は小細胞肺癌、転移性子宮頸部腺癌、膀胱癌、転移性前立腺癌、子宮内膜間質肉腫、胃腫瘍腺癌、転移性扁桃癌、大腸直腸腫瘍腺癌、転移性胃腫瘍、移行上皮癌からの転移性腎腫瘍、転移性子宮内膜間質肉腫、胸膜腫瘍悪性肉腫、直腸腺癌、軟骨肉腫、膵神経内分泌癌、肺扁平上皮癌、腎癌、肝胆管癌、転移性骨肉種、転移性食道胃接合部腺癌、転移性甲状腺癌、卵巣腫瘍、前立腺腺癌、転移性直腸腫瘍またはその組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、癌を有する対象を診断する方法は、試料を採取することと、配列番号２から選択される癌関連配列の存在を検出することとを含み、癌関連配列の存在が、対象が乳癌を有することを示すものである。いくつかの実施形態では、配列番号２から選択される癌関連配列の存在を検出することは、試料と、癌関連配列のタンパク質と特異的に結合する抗体またはその他のタイプの捕捉試薬とを接触させることと、試料中の癌関連配列のタンパク質との結合の有無を検出することとを含む。いくつかの実施形態では、癌は小細胞肺癌、転移性子宮頸部腺癌、膀胱癌、転移性前立腺癌、子宮内膜間質肉腫、胃腫瘍腺癌、転移性扁桃癌、大腸直腸腫瘍腺癌、転移性胃腫瘍、移行上皮癌からの転移性腎腫瘍、転移性子宮内膜間質肉腫、胸膜腫瘍悪性肉腫、直腸腺癌、軟骨肉腫、膵神経内分泌癌、肺扁平上皮癌、腎癌、肝胆管癌、転移性骨肉種、転移性食道胃接合部腺癌、転移性甲状腺癌、卵巣腫瘍、前立腺腺癌、転移性直腸腫瘍またはその組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の癌を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象にＤＳＣＲ６またはそのホモログの活性を調節する治療剤を投与することを含み、治療剤が対象の癌を治療するものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の癌を診断する方法を提供し、この方法は、試料のＤＳＣＲ６（配列番号２）の発現を判定することと、ＤＳＣＲ６の発現に基づいて対象の癌を診断することとを含み、ＤＳＣＲ６が過剰発現している場合、対象は癌を有すると診断されるものである。
いくつかの実施形態では、本発明は被験試料中の癌を検出する方法を提供し、この方法は、（i）抗体が配列番号２、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸配列によってコードされる抗原性ポリペプチドと結合する、抗体レベルの検出；および（ii）被験試料中の抗体のレベルと対照試料中の抗体のレベルとの比較を含み、被験試料中の抗体レベルが対照試料中の抗体レベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は被験試料中の癌を検出する方法を提供し、この方法は、（i）配列番号２の核酸配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸によってコードされる少なくとも１つのポリペプチドの活性レベルを検出すること；および（ii）被験試料中のポリペプチドの活性レベルと正常試料中のポリペプチドの活性レベルとを比較することを含み、被験試料中のポリペプチドの活性レベルが正常試料中のポリペプチド活性のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は被験試料中の癌を検出する方法を提供し、この方法は、（i）配列番号２の核酸配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸によってコードされる少なくとも１つのポリペプチドの発現レベルを検出すること；および（ii）被験試料中のポリペプチドの発現レベルと正常試料中のポリペプチドの発現レベルとを比較することを含み、被験試料中のポリペプチドの発現レベルが正常試料中のポリペプチド発現のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は被験試料中の癌を検出する方法を提供し、この方法は、（i）配列番号２、そのホモログ、その変異核酸、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸配列の発現レベルを検出すること；および（ii）被験試料中の核酸配列の発現レベルと正常試料中の核酸配列の発現レベルとを比較することを含み、被験試料中の核酸配列の発現レベルが正常試料中の核酸配列発現のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は、癌に対する活性をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、（ａ）配列番号２の配列、その相補配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む癌関連遺伝子を発現する細胞と、抗癌剤候補とを接触させること；（ｂ）細胞での癌関連ポリヌクレオチドの発現に対する抗癌剤候補の効果を検出すること；および（ｃ）薬剤候補の非存在下での発現レベルと、薬剤候補の存在下での発現レベルとを比較することを含み、癌関連ポリヌクレオチドの発現に対する効果が、その候補が癌に対する活性を有することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は癌に対する活性をスクリーニングする方法を提供し、この方法は、（ａ）配列番号２の配列、その相補配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む癌関連遺伝子を過剰発現する細胞と、抗癌剤候補とを接触させること；（ｂ）細胞での癌関連ポリヌクレオチドの発現に対する抗癌剤候補の効果または細胞増殖もしくは生存能に対する抗癌剤候補の効果を検出すること；および（ｃ）薬剤候補の非存在下での発現レベル、細胞増殖または生存能と、薬剤候補の存在下での発現レベル、細胞増殖または生存能とを比較することを含み、癌関連ポリヌクレオチドの発現、細胞増殖または生存能に対する効果が、その候補が配列番号２、その相補配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む癌関連遺伝子を過剰発現する癌細胞に対する活性を有することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の癌を診断する方法を提供し、この方法は、ａ）第一の対象の第一の試料中の、配列番号２の配列、そのホモログ、その組合せまたはそのフラグメントを含む核酸配列の発現を判定すること；およびｂ）第一の対象または罹患していない第二の対象由来の第二の正常試料の１つ以上の核酸配列の発現を比較することを含み、配列番号２の発現の差が、第一の対象が癌を有することを示すものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の癌を診断する方法を提供し、この方法は、ａ）対象での１つ以上の遺伝子もしくは遺伝子産物またはそのホモログの発現を判定すること；およびｂ）対象での１つ以上の遺伝子もしくは遺伝子産物またはそのホモログの発現と、その対象由来の正常試料または罹患していない対象由来の正常試料の１つ以上の遺伝子もしくは遺伝子産物またはそのホモログの発現とを比較することを含み、発現の差が、その対象が乳癌を有することを示し、１つ以上の遺伝子または遺伝子産物がＤＳＣＲ６を含むものである。
いくつかの実施形態では、被験試料中の癌を検出する方法を提供し、この方法は、（i）少なくとも１つのポリペプチドの活性レベルを検出すること；および（ii）被験試料中のポリペプチドの活性レベルと、正常試料中のポリペプチドの活性レベルとを比較することを含み、被験試料中のポリペプチドの活性レベルが正常試料中のポリペプチド活性のレベルに比して変化していることが、被験試料中に癌が存在することを示し、ポリペプチドがＤＳＣＲ６の遺伝子産物であるものである。
いくつかの実施形態では、本発明は対象の癌を診断する方法を提供し、この方法は、対象由来の試料から配列番号２を含む１つ以上の配列について１つ以上の遺伝子発現の結果を入手することと、１つ以上の遺伝子発現の結果に基づいて対象の癌を診断することとを含み、１つ以上の遺伝子が過剰発現している場合、対象が癌を有すると診断されるものである。
他の実施形態は対象の乳癌を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）対象から試料を採取すること；ｂ）対象から採取した試料と、遺伝子ＭＭＰ１１、Ｃｏｌ１０Ａ、Ｃ１０ｒｆ６４、Ｃｏｌ１１Ａ、ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞とｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させること；ならびにｄ）対象から採取した試料中の遺伝子ＭＭＰ１１、Ｃｏｌ１０Ａ、Ｃ１０ｒｆ６４、Ｃｏｌ１１Ａ、ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現レベルと、非癌細胞での遺伝子ＭＭＰ１１， Ｃｏｌ１０Ａ， Ｃ１０ｒｆ６４， Ｃｏｌ１１Ａ， ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１によってコードされるマーカーの発現レベルとを比較することを含み、試料中の遺伝子ＭＭＰ１１， Ｃｏｌ１０Ａ， Ｃ１０ｒｆ６４， Ｃｏｌ１１Ａ， ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１によってコードされる少なくとも１つのマーカーの発現が非癌細胞に比して高いことが、対象が乳癌を有することを示すものである。
また別の実施形態は対象の乳癌を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）対象から試料を採取すること；ｂ）対象から採取した試料と、遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させること；ｃ）非癌細胞とｂ）の１つ以上の薬剤とを接触させること；ならびにｄ）対象から採取した試料中の遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現レベルと、非癌細胞での遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４によってコードされるマーカーの発現レベルとを比較することを含み、遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４によってコードされる少なくとも１つのマーカーの発現が非癌細胞に比して高いことが、対象が乳癌を有することを示すものである。
使用し得る方法および材料を説明した実施形態は、以下の非限定的な実施例を参照することによりさらに理解され得る。
実施例
実施例１
Ｃ１ｏｒｆ６４：Ｃ１ｏｒｆ６４（アクセッション番号ＮＭ＿１７８８４０．２；配列番号１）は、特徴付けられていない１６９アミノ酸の仮想タンパク質をコードする特徴付けられていないオープンリーディングフレームである。本発明者らは、Ｃ１ｏｒｆ６４が、特に限定されないが浸潤性乳管癌、小葉乳癌および転移性乳房腫瘍を含めた乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１に示されるように、Ｃ１ｏｒｆ６４発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、Ｃ１ｏｒｆ６４に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＡＴＣＣＧＣＴＡＡＧＧＧＧＣＡＴＣＴＧＡＡＡＣＡＴＣＣＧＴＣＧＡＧ ＴＧＧＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＡＴＡ（配列番号；８９）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿２０６６０８８）により浸潤性乳管癌、小葉乳癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（５００ＲＦＵ超）が検出されるのに対して、正常乳房組織および非悪性乳腺癌での発現は低い（それぞれ１５１ＲＦＵおよび８４ＲＦＵ）。結腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、甲状腺、副腎皮質、後根神経節、唾液腺および様々な有核血液細胞を含めた多種多様な正常組織でのＣ１ｏｒｆ６４の発現は全般的に低い（ほとんどの正常組織で１００ＲＦＵ未満、全正常組織で４００ＲＦＵ未満である）。図１に示されるように、Ｃ１ｏｒｆ６４の発現は、特に限定されないが乳腺上皮細胞、ニューロン、関節軟骨細胞、乳腺繊維芽細胞および間葉系幹細胞を含めた多種多様な正常ヒト初代培養細胞においても低い。ここに示した乳房の悪性腫瘍におけるＣ１ｏｒｆ６４の発現上昇の特異性は、Ｃ１ｏｒｆ６４が乳癌診断の有用なマーカーにも乳癌治療での治療的介入の標的にもなることを示すものである。
実施例２
ＬＯＣ６４８８７９：ＬＯＣ６４８８７９（アクセッション番号ＸＭ＿９３７９５８．１；配列番号４）は特徴付けられていないオープンリーディングフレームである。本発明者らは、ＬＯＣ６４８８７９が、特に限定されないが浸潤性乳管癌、小葉乳癌および転移性乳房腫瘍を含めた乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２に示されるように、ＬＯＣ６４８８７９発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＬＯＣ６４８８７９に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＣＧＣＣＡＴＣＴＴＧＣＣＣＴＧＴＡＧＡＴＣＡＴＴＴＴＧＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＧＴＡＴＴＴＣＡＴＧ（配列番号；９０）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７３９２３３）により、特に限定されないが浸潤性乳管癌、小葉乳癌および転移性乳房腫瘍を含めた様々な悪性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１０００ＲＦＵ超）が検出されるのに対して、正常乳房組織および非悪性乳腺癌での発現は低い（それぞれ、平均１５１ＲＦＵおよび７１ＲＦＵ）。結腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、甲状腺、副腎皮質、後根神経節、唾液腺および様々な有核血液細胞を含めた多種多様な正常組織でのＬＯＣ６４８８７９の発現は低く（１００ＲＦＵ未満）、正常精巣がわずかに高い１１２ＲＦＵの発現を示している。図２に示されるように、ＬＯＣ６４８８７９の発現は、特に限定されないが乳腺上皮細胞、ニューロン、関節軟骨細胞、乳腺繊維芽細胞および間葉系幹細胞を含めた多種多様な正常ヒト初代培養細胞においても低い（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房の悪性腫瘍におけるＬＯＣ６４８８７９の発現上昇の特異性は、ＬＯＣ６４８８７９が乳癌診断のマーカーにも乳癌治療での治療的介入の標的にもなることを示すものである。
実施例３
ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ： ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ（アクセッション番号ＮＭ＿００３５４３．３；配列番号５）はヒストンＨ４ファミリーのメンバーをコードする。ヒストンタンパク質は真核生物のクロマチン構造に関与している。予想外にも、本発明者らは、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈが、ほとんどのヒト正常組織および正常ヒト初代培養細胞において低レベルの発現を示すのに対して、悪性乳房腫瘍および乳房腫瘍細胞系では驚くほど特異的に上昇していることをここに示す。図３に示されるように、発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈに特異的なプローブ（プローブ配列ＣＧＣＡＣＴＣＴＴＴＡＣＧＧＣＴＴＣＧＧＴＧＧＣＴＡＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＴＣ ＴＴＡ（配列番号；９１）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７５１１２０）により、特に限定されないが浸潤性乳管癌、小葉乳癌および転移性乳房腫瘍を含めた様々な悪性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（４００ＲＦＵ超）が検出されるのに対して、正常乳房組織および非悪性乳腺癌での発現は低い（それぞれ７５ＲＦＵおよび７８ＲＦＵ未満）。結腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、甲状腺、精巣、副腎皮質、後根神経節、唾液腺および様々な有核血液細胞を含めた多種多様な正常組織でのＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈの発現は低く（１００ＲＦＵ未満）、正常な骨格筋および前立腺がそれぞれ、わずかに高い１２５ＲＦＵおよび２６４ＲＦＵの発現を示している。図３に示されるように、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈの発現は、特に限定されないが乳腺上皮細胞、ニューロン、関節軟骨細胞、乳腺繊維芽細胞および間葉系幹細胞を含めた多種多様な正常ヒト初代培養細胞においても低い（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房の悪性腫瘍におけるＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈの発現上昇の特異性は、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈが乳癌診断のマーカーにも乳癌治療での治療的介入の標的にもなることを示すものである。
実施例４
ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ：ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ（アクセッション番号ＮＭ＿００１０３４０７７．４；配列番号１０）はヒストンＨ４ファミリーのメンバーをコードする。ヒストンタンパク質は真核生物のクロマチン構造に関与している。予想外にも、本発明者らは、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂが、ほとんどのヒト正常組織および正常ヒト初代培養細胞において低レベルの発現を示すのに対して、悪性乳房腫瘍および乳房腫瘍細胞系では驚くほど特異的に上昇していることをここに示す。図４に示されるように、発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂに特異的なプローブ（プローブ配列ＧＴＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＡＴＧＴＧＡＴＴＣＧＧＧＡＣＧＣＡＧＴＣＡＣＣＴＡＣＡＣＣＧＡＧＣＡＣＧＣ（配列番号；９２）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿３２３８２３３）により、特に限定されないが浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含めた様々な悪性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出されるのに対して、正常乳房組織および非悪性乳腺癌での発現は低い（それぞれ７９ＲＦＵおよび８６ＲＦＵ未満）。結腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、骨格筋、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、甲状腺、精巣、副腎皮質、後根神経節、唾液腺および様々な有核血液細胞を含めた多種多様な正常組織でのＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂの発現は低く（１００ＲＦＵ未満）、正常前立腺がわずかに高い１０４ＲＦＵの発現を示している。図４に示されるように、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂの発現は、特に限定されないが乳腺上皮細胞、ニューロン、関節軟骨細胞、乳腺繊維芽細胞および間葉系幹細胞を含めた多種多様な正常ヒト初代培養細胞においても低い（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房の悪性腫瘍におけるＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂの発現上昇の特異性は、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂが乳癌診断のマーカーにも乳癌治療での治療的介入の標的にもなることを示すものである。
実施例５
ＢＸ１１６０３３：ＢＸ１１６０３３（アクセッション番号ＢＸ１１６０３３；配列番号１１）は特徴付けられていない転写産物をコードする。本発明者らは、ＢＸ１１６０３３が、ほとんどのヒト正常組織および正常ヒト初代培養細胞において低レベルの発現を示すのに対して、悪性乳房腫瘍および乳房腫瘍細胞系では驚くほど特異的に上昇していることをここに示す。図５に示されるように、発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＢＸ１１６０３３に特異的なプローブ（プローブ配列ＴＧＣＣＧＴＡＴＴＣＴＴＧＧＴＧＴＣＴＧＧＡＧＣＡＧＴＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＴＧＧＣＧＧＧＴＧＣ ＴＴＡ（配列番号；９３）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１８６３９６２）により、特に限定されないが浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含めた様々な悪性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出されるのに対して、正常乳房組織および非悪性乳腺癌での発現は低い（７０ＲＦＵ未満）。結腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、骨格筋、リンパ節、甲状腺、前立腺、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、甲状腺、精巣、副腎皮質、後根神経節、唾液腺および様々な有核血液細胞を含めた多種多様な正常組織でのＢＸ１１６０３３の発現は低く（８０ＲＦＵ未満）、膀胱がわずかに高い１１８ＲＦＵの発現を示している。図５に示されるように、ＢＸ１１６０３３の発現は、特に限定されないが乳腺上皮細胞、ニューロン、関節軟骨細胞、乳腺繊維芽細胞および間葉系幹細胞を含めた多種多様な正常ヒト初代培養細胞においても低い（８０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房の悪性腫瘍におけるＢＸ１１６０３３の発現上昇の特異性は、ＢＸ１１６０３３が乳癌診断のマーカーにも乳癌治療での治療的介入の標的にもなることを示すものである。
実施例６
ＤＳＣＲ６：ダウン症候群クリティカル領域遺伝子６（アクセッション番号ＮＭ＿０１８９６２．１；配列番号２）であるＤＳＣＲ６は、限られた組織のみで低レベルで発現する機能未知のタンパク質をコードする（Ｓｈｉｂｕｙａ Ｋ．ら、ＰＭＩＤ １０８１４５２４）。本発明者らは、ＤＳＣＲ６が、特に限定されないが浸潤性乳管癌、小葉乳癌および転移性乳房腫瘍を含めた乳房腫瘍および様々な組織を起源とする悪性腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図６に示されるように、ＤＳＣＲ６発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＤＳＣＲ６に特異的なプローブ（プローブ配列ＴＡＧＧＧＡＧＴＡＧＡＡＣＣＧＴＣＴＣＴＣＴＴＣＴＴＡＧＴＴＧＧ ＴＧＡＣＴＧＴＴＴＧＧＧＧＣＣＴＧＧ（配列番号；９４）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７０９２５７）により、浸潤性乳管癌および小葉乳癌に強い遺伝子発現（１８５ＲＦＵ超）が検出されるのに対して、正常乳房組織および非悪性乳腺癌での発現は低い（８０ＲＦＵ未満）。結腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、甲状腺、副腎皮質、後根神経節、唾液腺および様々な有核血液細胞を含めた多種多様な正常組織でのＤＳＣＲ６の発現は全般的に低い（正常組織で１００ＲＦＵ未満である）。ここに示した乳房の悪性腫瘍におけるＤＳＣＲ６の発現上昇の特異性は、ＤＳＣＲ６が乳癌診断の有用なマーカーにも乳癌治療での治療的介入の標的にもなることを示すものである。
ＤＳＣＲ６発現は、特に限定されないが小細胞肺癌、転移性子宮頸部腺癌、膀胱癌、転移性前立腺癌、子宮内膜間質肉腫、胃腫瘍腺癌、転移性扁桃癌、大腸直腸腫瘍腺癌、転移性胃腫瘍、移行上皮癌からの転移性腎腫瘍、転移性子宮内膜間質肉腫、胸膜腫瘍悪性肉腫、直腸腺癌、軟骨肉腫、膵神経内分泌癌、肺扁平上皮癌、腎癌、肝胆管癌、転移性骨肉種、転移性食道胃接合部腺癌、転移性甲状腺癌、卵巣腫瘍、前立腺腺癌および転移性直腸腫瘍を含めた様々な起源の悪性腫瘍においても高い（１００ＲＦＵ超）。ＤＳＣＲ６の発現が様々な悪性腫瘍で上昇し、正常組織ではきわめて低いことは、ＤＳＣＲ６が悪性腫瘍診断の有用なマーカーとなり、悪性腫瘍治療での治療的介入の標的となることを示すものである。
図７に示されるように、特に限定されないが子宮頸部、前立腺、扁桃、胃、腎臓、子宮内膜、骨、食道胃接合部、甲状腺および直腸を含めた様々な組織起源の転移性腫瘍ではＤＳＣＲ６発現が上昇している（すべてＲＦＵが１００超、図７）のに対し、正常な子宮頸部、前立腺、扁桃、胃、腎臓、子宮内膜、骨、食道、甲状腺および直腸でのＤＳＣＲ６の発現レベルは低い（１００ＲＦＵ未満、図７）。様々な転移性腫瘍でのＤＳＣＲ６発現の上昇は、ＤＳＣＲ６が転移性腫瘍診断の有用なマーカーにも転移性疾患への治療的介入の標的にもなることを示すものである。
実施例７
ＰＯＴＥＣ：ＰＯＴＥＣ（アクセッション番号ＮＭ＿００１１３７６７１．１）はＰＯＴＥアンキリンドメインファミリーメンバーＣをコードする。ＰＯＴＥＣが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１に示されるように、ＰＯＴＥＣ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＰＯＴＥＣに特異的なプローブ（プローブ配列ＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＴＡＡＧＧＴＣＣＣＣＡＧＡＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡＴＣＧＴＣＡＴ ＧＣＴＣＡＧＧ（配列番号；９５）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７５３８６８）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１４０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、肝臓、脾臓、胃、脊髄、脳、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＰＯＴＥＣ発現は、精巣（２１８ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１４０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＰＯＴＥＣ発現上昇の特異性は、ＰＯＴＥＣが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＰＯＴＥＣを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＰＯＴＥＣを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＰＯＴＥＣの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例８
ＦＳＩＰ１：ＦＳＩＰ１（アクセッション番号ＮＭ＿１５２５９７．４）は、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）線維鞘相互作用タンパク質１をコードする。驚くべきことに、ＦＳＩＰ１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２に示されるように、ＦＳＩＰ１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＦＳＩＰ１に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＧＴＧＧＴＣＡＣＴＧＧＧＡＡＴＴＴＴＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＣＴＧＣＴ ＴＴＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＣＡＣＴ（配列番号；９６）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７１６９２５）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１２５ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＦＳＩＰ１発現は、肝臓（１９１ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１２５ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＦＳＩＰ１発現上昇の特異性は、ＦＳＩＰ１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＦＳＩＰ１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＦＳＩＰ１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＦＳＩＰ１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例９
ＧＦＲＡ１：ＧＦＲＡ１（アクセッション番号ＮＭ＿００５２６４．３）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１をコードする。驚くべきことに、ＧＦＲＡ１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図３に示されるように、ＧＦＲＡ１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＧＦＲＡ１に特異的なプローブ（プローブ配列ＴＣＣＣＴＧＡＡＣＧＡＣＡＣＴＣＴＣＣＴＡＡＴＣＣＴＡＡＧＣＣＴＴＡＣＣＴＧＡＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＣ（配列番号；９７）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿２３３４３５９）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（２１５ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＧＦＲＡ１発現は全般的に低かった（２１５ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＧＦＲＡ１発現上昇の特異性は、ＧＦＲＡ１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＧＦＲＡ１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＧＦＲＡ１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＧＦＲＡ１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１０
ＬＯＣ６４７３３３（ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫ）：ＰＯＴＥ遺伝子ファミリーは、アンキリン反復を有する多数の相同タンパク質をコードする。驚くべきことに、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫ（アクセッション番号ＮＭ＿００１０９９７７１．２、ＮＭ＿００１０８３５３８．１およびＮＲ＿０３３８８５．１）が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図４に示されるように、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、３種類のＰＯＴＥファミリーメンバーＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫの間で保存されている領域（ＬＯＣ６４７３３３；ＸＭ＿９３６３９６．１）に特異的なプローブ（プローブ配列ＡＴＧＧＴＧＧＴＴＧＡＧＧＴＴＧＡＴＴＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＴＧＣＣＴＣＴＴＣＴＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣ（配列番号；９８）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１８１４６４３）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（２００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫ発現は全般的に低かった（２００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫ発現上昇の特異性は、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥおよびＰＯＴＥＫの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１１
Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ：Ｃ２ＯＲＦ２７Ａ（アクセッション番号ＮＭ＿０１３３１０．３）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）第２染色体オープンリーディングフレーム２７Ａをコードする。驚くべきことに、Ｃ２ＯＲＦ２７Ａが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図５に示されるように、Ｃ２ＯＲＦ２７Ａ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、Ｃ２ＯＲＦ２７Ａに特異的なプローブ（プローブ配列ＣＣＡＡＣＡＴＧＣＴＣＴＡＡＴＧＣＴＴＣＡＧＡＴＴＣＡＡＧＴＧＣＴＴＴＴＴＣＣＡＣＴＧＴＴＴ ＣＣＣＣ（配列番号；９９）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６８４７２６）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（３００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＣ２ＯＲＦ２７Ａ発現は全般的に低かった（７０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＣ２ＯＲＦ２７Ａ発現上昇の特異性は、Ｃ２ＯＲＦ２７Ａが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
Ｃ２ＯＲＦ２７Ａを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、Ｃ２ＯＲＦ２７Ａを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、Ｃ２ＯＲＦ２７Ａの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１２
ＬＯＣ７２７９４１：ＬＯＣ７２７９４１（アクセッション番号ＸＲ＿０３７４４０．１）は特徴付けられていないタンパク質をコードする。驚くべきことに、ＬＯＣ７２７９４１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図６に示されるように、ＬＯＣ７２７９４１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＬＯＣ７２７９４１に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＧＧＧＴＴＴＣＡＣＣＴＣＡＡＡＣＡＴＣＡＴＡＡＡＧＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＣＡＧＴＡＧＧＣＧＴＴＧＧＣ（配列番号；１００）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿３２８３９３６）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（１３０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＬＯＣ７２７９４１発現は全般的に低かった（８０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＬＯＣ７２７９４１発現上昇の特異性は、ＬＯＣ７２７９４１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＬＯＣ７２７９４１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＬＯＣ７２７９４１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＬＯＣ７２７９４１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１３
ＮＢＰＦ２２Ｐ：ＮＢＰＦ２２Ｐ（アクセッション番号ＮＲ＿００３７１９．１）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）神経芽腫切断点ファミリー、メンバー２２（偽遺伝子）をコードする。驚くべきことに、ＮＢＰＦ２２Ｐが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図７に示されるように、ＮＢＰＦ２２Ｐ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＮＢＰＦ２２Ｐに特異的なプローブ（プローブ配列ＧＣＡＧＧＣＡＧＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＴＧＴＧＴＣＣＡＴＣＣＣＣＡＡＴＧＣＧＧＴＧＡＴＡＣＴＡＧＧＡ（配列番号；１０１）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿３２４１６３４）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＮＢＰＦ２２Ｐ発現は、精巣（１８９ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（８０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＮＢＰＦ２２Ｐ発現上昇の特異性は、ＮＢＰＦ２２Ｐが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＮＢＰＦ２２Ｐを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＮＢＰＦ２２Ｐを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＮＢＰＦ２２Ｐの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１４
ＰＯＴＥＧ：ＰＯＴＥＧ（アクセッション番号ＮＭ＿００１００５３５６．２）はＰＯＴＥアンキリンドメインファミリーメンバーＧをコードする。驚くべきことに、ＰＯＴＥＧが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図８に示されるように、ＰＯＴＥＧ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＰＯＴＥＧに特異的なプローブ（プローブ配列ＡＧＡＧＧＡＣＡＧＣＴＣＴＧＡＣＡＡＡＧＧＣＣＧＴＡＣＡＡＴＧＣＣＧＧＧＡＡＧＡＴＧ ＡＡＴＧＴＧＣＧ（配列番号；１０２）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿３２４２１９１）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（２００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＰＯＴＥＧ発現は、前立腺（２２８ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１２０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＰＯＴＥＧ発現上昇の特異性は、ＰＯＴＥＧが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＰＯＴＥＧを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＰＯＴＥＧを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＰＯＴＥＧの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１５
ＲＥＴ：ＲＥＴ（アクセッション番号ＮＭ＿０２０６３０．４）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ｒｅｔ癌原遺伝子をコードする。驚くべきことに、ＲＥＴが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図９に示されるように、ＲＥＴ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＲＥＴに特異的なプローブ（プローブ配列ＧＧＧＡＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＣＣＡＣＴＧＣＴＧＴＴＴＴＣＡＣＡＴＣＣＴＴＴＣＣＣＴＴＡＣＣＣＡＣＣ Ｔ（配列番号；１０３）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６５５６１０）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（１０５ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＲＥＴ発現は全般的に低かった（１０５ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＲＥＴ発現上昇の特異性は、ＲＥＴが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＲＥＴを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＲＥＴを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＲＥＴの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１６
ＴＭＥＭ１４５：ＴＭＥＭ１４５（アクセッション番号ＮＭ＿１７３６３３．２）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）膜貫通タンパク質１４５をコードする。驚くべきことに、ＴＭＥＭ１４５が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１０に示されるように、ＴＭＥＭ１４５発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＴＭＥＭ１４５に特異的なプローブ（プローブ配列ＣＧＧＧＧＧＣＣＴＴＣＣＣＴＣＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＣＡＴＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＣＴＴＧ（配列番号；１０４）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７８９１１２）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（１７０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＴＭＥＭ１４５発現は、脳および脊髄（それぞれ、１０５１ＲＦＵおよび２４５ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１７０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＴＭＥＭ１４５発現上昇の特異性は、ＴＭＥＭ１４５が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＴＭＥＭ１４５を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＴＭＥＭ１４５を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＴＭＥＭ１４５の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１７
ＬＯＣ７２７９４１：ＬＯＣ７２７９４１（アクセッション番号ＸＲ＿０３７１６５．１）は、ミトコンドリアＣａ２＋依存性溶質輸送体と類似した特徴付けられていない転写産物をコードする。驚くべきことに、ＬＯＣ７２７９４１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１１に示されるように、ＬＯＣ７２７９４１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＬＯＣ７２７９４１に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＴＧＡＡＣＣＴＴＡＴＴＡＧＡＡＣＴＣＧＣＡＴＧＣＡＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＡＧＴＧＧＡＡＡＡＡＧＧ（配列番号；１０５）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿３２０１５６３）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（１５０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＬＯＣ７２７９４１発現は全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＬＯＣ７２７９４１発現上昇の特異性は、ＬＯＣ７２７９４１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＬＯＣ７２７９４１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＬＯＣ７２７９４１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＬＯＣ７２７９４１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１８
ＮＡＴ１：ＮＡＴ１（アクセッション番号ＮＭ＿０００６６２．４）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１（アリールアミンＮ−アセチルトランスフェラーゼ）をコードする。驚くべきことに、ＮＡＴ１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１２に示されるように、ＮＡＴ１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＮＡＴ１に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＣＣＧＧＣＴＧＡＡＡＴＡＡＣＣＴＧＡＡＴＴＣＡＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＡＧＣＡＧＣＡＡＴＣＴＧＴＣＴ（配列番号；１０６）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７４３０５５）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（７０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織＠でのＮＡＴ１発現は全般的に低かった（７０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＮＡＴ１発現上昇の特異性は、ＮＡＴ１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＮＡＴ１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＮＡＴ１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＮＡＴ１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例１９
ＮＸＰＨ１：ＮＸＰＨ１（アクセッション番号ＮＭ＿１５２７４５．２）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ニューレキソフィリン１をコードする。驚くべきことに、ＮＸＰＨ１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１３に示されるように、ＮＸＰＨ１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＮＸＰＨ１に特異的なプローブ（プローブ配列ＣＡＡＡＧＴＧＧＴＣＣＡＡＧＡＴＧＧＣＴＣＴＴＴＴＴＴＣＴＴＴＧＡＡＡＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＣＴＣＡＧ（配列番号；１０７）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７６４２７１）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（２９９ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＮＸＰＨ１発現は全般的に低かった（２９９ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＮＸＰＨ１発現上昇の特異性は、ＮＸＰＨ１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＮＸＰＨ１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＮＸＰＨ１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＮＸＰＨ１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２０
ＳＥＲＨＬ２：ＳＥＲＨＬ２（アクセッション番号ＮＭ＿０１４５０９．３）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）セリン加水分解酵素様２をコードする。驚くべきことに、ＳＥＲＨＬ２が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１４に示されるように、ＳＥＲＨＬ２発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＳＥＲＨＬ２に特異的なプローブ（プローブ配列ＣＡＴＧＡＴＡＧＡＣＡＣＧＡＴＧＡＡＡＴＣＣＡＣＣＣＴＣＡＡＡＧＡＧ ＣＡＧＴＴＣＣＡＧＴＴＴＧＴＧＧ（配列番号；１０８）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿２２３１２９９）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１４５ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＳＥＲＨＬ２発現は全般的に低かった（１４５未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＳＥＲＨＬ２発現上昇の特異性は、ＳＥＲＨＬ２が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＳＥＲＨＬ２を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＳＥＲＨＬ２を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＳＥＲＨＬ２の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２１
ＳＹＣＰ２：ＳＹＣＰ２（アクセッション番号ＮＭ＿０１４２５８．２）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）シナプトネマ複合体タンパク質２をコードする。驚くべきことに、ＳＹＣＰ２が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１５に示されるように、ＳＹＣＰ２発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＳＹＣＰ２に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＧＡＴＧＡＧＡＧＧＧＡＡＣＣＡＣＴＡＴＡＡＣＡＴＧＡＧＴＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＡＡＧＡＣＴＴＣＴＧＴ（配列番号；１０９）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿２０９５７０４）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１５４ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＳＹＣＰ２発現は全般的に低かった（１５４ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＳＹＣＰ２発現上昇の特異性は、ＳＹＣＰ２が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＳＹＣＰ２を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＳＹＣＰ２を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＳＹＣＰ２の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２２
ＤＳ９６８７：アクセッション番号ＤＳ９６８７は、Ｄ５９６８７ Ｃｌｏｎｔｅｃｈヒト胎児脳ポリＡ＋ｍＲＮＡ（＃６５３５）ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ｃＤＮＡクローンＧＥＮ−０５６Ｅ１０ ５、ｍＲＮＡ配列をコードする。驚くべきことに、ＤＳ９６８７が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１６に示されるように、ＤＳ９６８７発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＤＳ９６８７に特異的なプローブ（プローブ配列ＣＣＴＣＣＡＣＣＣＴＡＣＡＡＧＧＴＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＡＣＴＣＡＡＡＴＴＴＣＣＡＴＴＴＧＡＧＴＡＡ（配列番号；１０９）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１８４０２９４）により、乳房腫瘍小葉癌、原発性乳房腫瘍（浸潤性乳管癌）および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＤＳ９６８７発現は全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＤＳ９６８７発現上昇の特異性は、ＤＳ９６８７が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＤＳ９６８７を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＤＳ９６８７を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＤＳ９６８７の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２３
ＣＹＰ４Ｚ１：ＣＹＰ４Ｚ１（アクセッション番号ＮＭ＿１７８１３４．２）は、ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）シトクロームＰ４５０、ファミリー４、サブファミリーＺ、ポリペプチド１をコードする。驚くべきことに、ＣＹＰ４Ｚ１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１７に示されるように、ＣＹＰ４Ｚ１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＣＹＰ４Ｚ１に特異的なプローブ（プローブ配列ＣＡＣＣＡＣＧＡＴＧＴ ＧＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＴＧＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＴＡＣＧＣＡＣＣＧＧＴＡＧＴＡＡ（配列番号；１１０）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿２３５９６９８）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＣＹＰ４Ｚ１発現は全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＣＹＰ４Ｚ１発現上昇の特異性は、ＣＹＰ４Ｚ１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＣＹＰ４Ｚ１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＣＹＰ４Ｚ１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＣＹＰ４Ｚ１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２４
ＬＯＣ７３００２４：ＬＯＣ７３００２４（アクセッション番号ＸＲ＿０１５７５５．１）は、雄性不妊ドメイン含有１に類似のヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）をコードする。驚くべきことに、ＬＯＣ７３００２４が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１８に示されるように、ＬＯＣ７３００２４発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＬＯＣ７３００２４に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＣＴＧＡＧＴ ＣＡＡＴＧＧＣＴＴＴＧＡＧＡＡＴＧＴＣＡＣＴＧＣＡＴＡＴＧＧＧＡＧＡＴＴＧＡＧＧＣＣＣ（配列番号；１１１）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６７４７４７）により、乳房腫瘍小葉癌に強い遺伝子発現（１０５ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＬＯＣ７３００２４発現は全般的に低かった（１０５ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＬＯＣ７３００２４発現上昇の特異性は、ＬＯＣ７３００２４が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＬＯＣ７３００２４を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＬＯＣ７３００２４を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＬＯＣ７３００２４の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２５
ＮＯＳ１ＡＰ：ＮＯＳ１ＡＰ（アクセッション番号ＮＭ＿０１４６９７．１）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）一酸化窒素合成酵素１（神経型）アダプタータンパク質をコードする。驚くべきことに、ＮＯＳ１ＡＰが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図１９に示されるように、ＮＯＳ１ＡＰ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＮＯＳ１ＡＰに特異的なプローブ（プローブ配列ＣＴＴＴＴＧＣＡＧＣＡＣＴＴＴＡＣＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＧＣＣＣＣＡＧＡＧＧＡＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＣ（配列番号；１１２）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７１０３１５）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＮＯＳ１ＡＰ発現は、脳（１６５ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＮＯＳ１ＡＰ発現上昇の特異性は、ＮＯＳ１ＡＰが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＮＯＳ１ＡＰを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＮＯＳ１ＡＰを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＮＯＳ１ＡＰの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２６
ＵＧＴ２Ｂ２８：ＵＧＴ２Ｂ２８（アクセッション番号ＮＭ＿０５３０３９．１）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ２ファミリー、ポリペプチドＢ２８をコードする。驚くべきことに、ＵＧＴ２Ｂ２８が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２０に示されるように、ＵＧＴ２Ｂ２８発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＵＧＴ２Ｂ２８に特異的なプローブ（プローブ配列ＧＴＧＡＴＧＴＧＣＣＡＣＡＡＡＧＧＡＧＣＣＡＡＡＣＡＣＣＴＴＣＧＡＧＴＴＧＣ ＡＧＣＣＣＧＴＧＡＣＣＴ（配列番号；１１３）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７８１８５９）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（２２０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＵＧＴ２Ｂ２８発現は全般的に低かった（２２０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＵＧＴ２Ｂ２８発現上昇の特異性は、ＵＧＴ２Ｂ２８が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＵＧＴ２Ｂ２８を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＵＧＴ２Ｂ２８を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＵＧＴ２Ｂ２８の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２７
ＧＲＭ４：ＧＲＭ４（アクセッション番号ＮＭ＿０００８４１．１）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）グルタミン酸受容体、代謝型４をコードする。驚くべきことに、ＧＲＭ４が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２１に示されるように、ＧＲＭ４発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＧＲＭ４に特異的なプローブ（プローブ配列ＴＣＧＡＧＴＧＴＧＴＴＧＣＣＡＡＧＴＧＣＴＧＣＧＴＣＣＴＣＣＴＧ ＧＴＧＧＣＣＴＣＴＧＴＧＴＧＴＧＴＣ（配列番号；１１４）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１７５２８４３）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＧＲＭ４発現は全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＧＲＭ４発現上昇の特異性は、ＧＲＭ４が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＧＲＭ４を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＧＲＭ４を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＧＲＭ４の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２８
ＦＬＪ３０４２８：ＦＬＪ３０４２８（アクセッション番号ＸＭ＿４９６５９７．４）は、仮想タンパク質Ａ２３００４６Ｐ１８；ｃＤＮＡ配列ＢＣ０５５７５９と類似したヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）をコードする。驚くべきことに、ＦＬＪ３０４２８が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２２に示されるように、ＦＬＪ３０４２８発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＦＬＪ３０４２８に特異的なプローブ（プローブ配列ＴＴＧＧＧＡＣＡＣＴＡＡＣＣＡＴＣＣＡＧＧＴＣＡＡＧＡＡＡＡＧＴＣＡＣＡＴＧＣＣＡＴＡＧＣＣＡＴＧＧ（配列番号；１１５）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿３１８４０６７）により、乳房腫瘍小葉癌および浸潤性乳管癌に強い遺伝子発現（３０５ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＦＬＪ３０４２８発現は全般的に低かった（３０５ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＦＬＪ３０４２８発現上昇の特異性は、ＦＬＪ３０４２８が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＦＬＪ３０４２８を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＦＬＪ３０４２８を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＦＬＪ３０４２８の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例２９
ＬＯＣ４４０９０５：ＬＯＣ４４０９０５（アクセッション番号ＮＭ＿００１０１３７１１．１）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）仮想タンパク質ＬＯＣ４４０９０５をコードする。驚くべきことに、ＬＯＣ４４０９０５が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２３に示されるように、ＬＯＣ４４０９０５発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＬＯＣ４４０９０５に特異的なプローブ（プローブ配列ＴＧＴＧＡＴＣ ＡＡＧＡＣＴＣＡＧＡＡＧＣＡＣＧＡＡＣＡＧＴＡＴＴＧＣＣＣＴＣＴＧＴＧＴＴＡＧＣＣＣＣ（配列番号；１１６）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６７７７６４）により、乳房腫瘍小葉癌に強い遺伝子発現（２００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＬＯＣ４４０９０５発現は、精巣（２３８ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（２００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＬＯＣ４４０９０５発現上昇の特異性は、ＬＯＣ４４０９０５が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＬＯＣ４４０９０５を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＬＯＣ４４０９０５を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＬＯＣ４４０９０５の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例３０
ＬＯＣ６４２４６０：ＬＯＣ６４２４６０（アクセッション番号ＸＲ＿０１６１６９．１）は、アンキリン反復ドメイン３０Ａと類似したヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）をコードする。驚くべきことに、ＬＯＣ６４２４６０が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２４に示されるように、ＬＯＣ６４２４６０発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＬＯＣ６４２４６０に特異的なプローブ（プローブ配列ＡＡＧＣＣＴＡＣＣＴＧＴＧＧＡＡＧＧＡＡＡＧＴＴＴＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＴＡＡＡＧＣＣＴＴＡ ＧＡＡＴＴ（配列番号；１１７）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６７２０００）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１２０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＬＯＣ６４２４６０発現は全般的に低かった（１２０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＬＯＣ６４２４６０発現上昇の特異性は、ＬＯＣ６４２４６０が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＬＯＣ６４２４６０を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＬＯＣ６４２４６０を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＬＯＣ６４２４６０の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例３１
ＭＴＬ５：ＭＴＬ５（アクセッション番号ＮＭ＿００４９２３．３）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）メタロチオネイン様５、精巣特異的（テスミン）をコードする。驚くべきことに、ＭＴＬ５が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２５に示されるように、ＭＴＬ５発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＭＴＬ５に特異的なプローブ（プローブ配列ＡＧＡＴＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＧＧＣＡＣＧＣＧＡＡＣＴＧＴＣＡＧＴＣＴＴＴＣＣＴＡＡＧＧＣＣＣＣＣＧ（配列番号；１１８）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６６１７７８）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＭＴＬ５発現は、精巣（５６９ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＭＴＬ５発現上昇の特異性は、ＭＴＬ５が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＭＴＬ５を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＭＴＬ５を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＭＴＬ５の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例３２
ＧＲＰＲ：ＧＲＰＲ（アクセッション番号ＮＭ＿００５３１４．２）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ガストリン放出ペプチド受容体をコードする。驚くべきことに、ＧＲＰＲが乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２６に示されるように、ＧＲＰＲ発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＧＲＰＲに特異的なプローブ（プローブ配列ＧＧＡＧＧＴＴＴＴＧＴＴＴＧＣＴＧＣＴＡＣＧＧＴＴＴＴＡＡＴＣＡＴ ＣＣＡＧＧＧＴＧＣＣＡＴＴＣＣＡＣ（配列番号；１１９）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿２１１９１２３）により、乳房腫瘍小葉癌、原発性乳房腫瘍（浸潤性乳管癌）および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１４０ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＧＲＰＲ発現は、膵臓（３９６ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１４０ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＧＲＰＲ発現上昇の特異性は、ＧＲＰＲが乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＧＲＰＲを標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＧＲＰＲを標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＧＲＰＲの活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例３３
ＣＯＬ１０Ａ１：ＣＯＬ１０Ａ１（アクセッション番号ＮＭ＿０００４９３．３）はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）Ｘ型コラーゲン、α１をコードする。驚くべきことに、ＣＯＬ１０Ａ１が乳房腫瘍の新規なマーカーであることをここに開示する。図２７に示されるように、ＣＯＬ１０Ａ１発現をＩｌｌｕｍｉｎａマイクロアレイによってアッセイし、ＣＯＬ１０Ａ１に特異的なプローブ（プローブ配列ＣＣＣＣＴＡＡＡＡＴＡＴＴＴＣＴＧＡＴＧＧＴＧＣＡＣＴＡＣＴＣＴＧＡＧＧＣＣＴＧＴＡＴＧＧＣＣＣＣＴ（配列番号；１２０）；ＩｌｌｕｍｉｎａプローブＩＤ ＩＬＭＮ＿１６７２７７６）により、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍に強い遺伝子発現（１００ＲＦＵ超）が検出された。これに対して、正常な乳房、結腸、直腸、子宮頸部、子宮内膜、子宮筋層、卵巣、卵管、骨、骨格筋、皮膚、脂肪組織、軟組織、肺、腎臓、食道、リンパ節、甲状腺、膀胱、膵臓、前立腺、直腸、脾臓、胃、脊髄、脳、精巣、肝臓、甲状腺および唾液腺を含めた多種多様な正常組織でのＣＯＬ１０Ａ１発現は、骨（４８７ＲＦＵ）を除いて全般的に低かった（１００ＲＦＵ未満）。ここに示した乳房起源の悪性腫瘍におけるＣＯＬ１０Ａ１発現上昇の特異性は、ＣＯＬ１０Ａ１が乳癌（例えば、特に限定されないが、乳房腫瘍小葉癌、浸潤性乳管癌および転移性乳房腫瘍を含む）診断のマーカーであり、乳癌への治療的介入の標的となることを示すものである。
ＣＯＬ１０Ａ１を標的とする治療物質は、本明細書に記載の方法を用いて同定することができ、ＣＯＬ１０Ａ１を標的とする治療物質としては、特に限定されないが、ＣＯＬ１０Ａ１の活性を調節する抗体が挙げられる。抗体の製造および使用については本明細書に記載されている。
実施例３４：癌マーカーに関する組織試料のｑＰＣＲ分析
異なる段階の乳房腫瘍についてｑＰＣＲを実施した。正常乳房組織を陰性対照とした。陽性対照は既にマイクロアレイによってアッセイした特定の既知の腫瘍であった。さらに、患者の腫瘍部位に隣接する組織も分析した。次に挙げる遺伝子の発現を調べた：ＡＳＣＬ１、ＢＸ１１６０３３、Ｃ１ｏｒｆ６４；ＣＯＬ１０Ａ１；ＤＳＣＲ６；ＦＬＪ２３１５２；ＧＲＭ４；ＴＭＥＭ１４５＿１１０１；ＰＯＴＥＧ；およびＦＳＩＰ。
ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを抽出し、単独のまたはオリゴｄＴプライマーと組み合わせたランダムヘキサマープライマーとともにＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩＩ逆転写酵素（逆転写成分はすべて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて、ｃＤＮＡを作製した。ＳＹＢＲ ＧｒｅｅｎまたはＴａｑＭａｎ化学を用いて７９００ＨＴ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍまたは７５００ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）でＰＣＲを実施した。ＰＣＲ反応に使用したプライマーを表７および８に挙げる。＠ＰＣＲパラメータは、５０℃で２分間の活性化；９５℃で１０分間の変性；次いで、９５℃で１５秒分間と６０℃で１分間（１２０ｂｐを超えるアンプリコンでは７２℃）を４０〜４２サイクル、次いで９５℃で１５秒間の解離；６０℃で１５秒間および９５℃で１５秒間であった。
Figure 2019030300
結果を図３５〜４４に示すが、これらの結果は、乳癌患者から採取した組織試料におけるＡＳＣＬ１， ＢＸ１１６０３３， Ｃ１ｏｒｆ６４； ＣＯＬ１０Ａ１； ＤＳＣＲ６； ＦＬＪ２３１５２； ＧＲＭ４； ＴＭＥＭ１４５＿１１０１； ＰＯＴＥＧ；およびＦＳＩＰの発現がすべて、正常乳房組織に比して上昇していることを示すものであった。
実施例３６：免疫蛍光細胞化学による乳房腫瘍のＸ型コラーゲン検出
Ａｓｔｅｒａｎｄ社（Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）から正常乳房組織（癌病歴のない提供者）のパラフィン包埋組織切片を入手した。ＯｒｉＧｅｎｅ社（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から乳癌のパラフィン包埋組織切片を入手した。切片をキシレンで脱ロウし、エタノール（１００％、９５％、７０％）のサイクルで脱水した後、蒸留水で洗浄した。ＩＨＣ−Ｓｔｅａｍｅｒ Ｓｅｔ（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１１０２）を用いてスライドを９５℃で４０分間インキュベートすることにより、エピトープ回復緩衝液（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１１００）中で抗原回復を実施した。１：５０希釈のマウス抗ヒトＸ型コラーゲンモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｃ７９７４）を１：５０希釈のウサギ抗ヒトＣＤ３１ポリクローナル抗体（Ａｂｃａｍ ＃３２４５７）とともに用いて免疫染色を実施した。１：２００希釈のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃２１２０６）およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４ヤギ抗マウスＩｇＭ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃２１０４４）を用いて一次抗体を検出した。
ＤＡＰＩを加えたＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄマウント剤を用いて染色試料を保存した（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＃Ｈ−１２００）。倍率１０，０００倍のＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ２０００−ＵおよびＸ−Ｃｉｔｅ １２０蛍光照明システム（Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を用いて、露出時間２００ミリ秒で画像を撮影した。
結果を図４５に示すが、これらの結果は、ＩＣＣによってＸ型コラーゲンタンパク質が乳房腫瘍試料中に検出されるが、正常乳房組織には検出されないことを示している。
実施例３７：免疫蛍光細胞化学による乳房腫瘍のＭＭＰ１１検出
Ａｓｔｅｒａｎｄ社（Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）からパラリン包埋組織切片を入手した。この試料には、正常乳房組織（癌病歴のない提供者）、乳房線維腺腫および乳管細胞癌が含まれていた。抗体で染色する前に、切片をキシレンで脱ロウし、エタノール（１００％、９５％、７０％）のサイクルで脱水した後、蒸留水で洗浄した。ＩＨＣ−Ｓｔｅａｍｅｒ Ｓｅｔ（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１１０２）を用いてスライドを９５℃で４０分間インキュベートすることにより、エピトープ回復緩衝液（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１１００）中で抗原回復を実施した。１：１００希釈のウサギ抗ヒトＭＭＰ１１ポリクローナル抗体（Ａｂｃａｍ ＃ａｂ５２９０４）を用いて免疫染色を実施した。 １：２００希釈のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃Ａ２１２０７）を用いて一次抗体を検出した。
ＤＡＰＩを加えたＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄマウント剤を用いて染色試料を保存した（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＃Ｈ−１２００）。倍率１０，０００倍のＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ２０００−ＵおよびＸ−Ｃｉｔｅ １２０蛍光照明システム（Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を用いて、露出時間４００ミリ秒で画像を撮影した。
結果を図４６に示すが、これらの結果は、ＩＣＣによってＭＭＰ１１タンパク質が乳房腫瘍試料中に検出されるが、正常乳房組織には検出されないことを示している。
実施例３８：乳癌患者におけるＡＮＫＲＤ３０Ａ、Ｃ１ＯＲＦ６４、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＣＯＬ１１Ａ１およびＰＯＴＥＧの血清検出レベル
乳癌患者から採取した血清中のタンパク質ＡＮＫＲＤ３０Ａ、Ｃ１ＯＲＦ６４、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１，ＣＯＬ１１Ａ１およびＰＯＴＥＧのレベルを、ＵＳＣＮ ＥＬＩＳＡキット（ＵＳＣＮ）を製造業者の指示書に従って用いアッセイした。簡潔に述べれば、特定の希釈のブランク、標準物質および試料１００μＬを９６ウェルプレートのしかるべきウェルに加えた後、３７℃で２時間インキュベートした。液体を除去した後、検出試薬Ａ １００uｌを各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。試薬Ａを除去した後、各ウェルを洗浄液３５０uＬで３回洗浄した。検出試薬Ｂ １００uＬを各ウェルに加えた後、３７℃で３０分間インキュベートした。試薬Ｂを除去した後、各ウェルを洗浄液３５０uＬで５回洗浄した。基質溶液９０uＬを各ウェルに加え、３７℃で１５〜２５分間インキュベートした。停止液５０uＬを各ウェルに加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０またはＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１プレートリーダーで４５０ｎｍにおいてプレートを読み取った。キットに同梱されている標準物質から標準曲線を求め、この曲線から試料の値を外挿した。
図４７〜５２に示される結果は、乳癌患者の血清に正常提供者の血清に比してＡＮＫＲＤ３０Ａ、Ｃ１ＯＲＦ６４、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＣＯＬ１１Ａ１およびＰＯＴＥＧのレベル上昇が検出されたことを示すものであった。
実施例３９：乳癌組織のＦＳＩＰ１検出
Ａｓｔｅｒａｎｄ社から真に正常な乳房（腫瘍に隣接していない）、乳房線維腺腫および乳房腫瘍（乳管癌）のパラリン包埋組織切片を入手した。切片をキシレンで脱ロウし、エタノール（１００％、９５％、７０％）のサイクルで脱水した後、蒸留水で洗浄した。ＩＨＣ−Ｓｔｅａｍｅｒ Ｓｅｔ（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１１０２）を用いてスライドを９５℃で４０分間インキュベートすることにより、エピトープ回復緩衝液（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１１００）中で抗原回復を実施した。ＩＨＣ−Ｔｅｋ抗体希釈緩衝液（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１００１）で１：１００希釈したウサギ抗ヒトＦＳＩＰ１ポリクローナル抗体（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ＃ＮＢＰ１−５６４６０）とともに４Ｃで一晩インキュベートすることにより、免疫染色を実施した。ＩＨＣ−Ｔｅｋ洗浄緩衝液（ＩＨＣ Ｗｏｒｌｄ ＃ＩＷ−１２０１）中、１０分毎に緩衝液を交換しながら３０分間インキュベートすることにより、抗体を洗い落とした。次いで、スライドを抗体希釈緩衝液で１：２００に希釈した５９４ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃２１２０７）とともに１時間インキュベートした。このインキュベーション時間後、スライドを上記の通り洗浄し、ＤＡＰＩを加えたＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄマウント剤を用いて染色試料を保存した（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＃Ｈ−１２００）。倍率１０，０００倍のＮｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＴＥ２０００−ＵおよびＸ−Ｃｉｔｅ １２０蛍光照明システム（Ｌｕｍｅｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を用いて、露出時間２００ミリ秒で画像を撮影した。
結果を図５３に示すが、これらの結果は、ＦＳＩＰ１が乳房腫瘍組織では発現するが、正常乳房組織では発現しないことを示している。
実施例１２：癌におけるＮＭＵの血清検出レベル
タンパク質ＮＭＵのレベルを、ＵＳＣＮ ＥＬＩＳＡキット（ＵＳＣＮ）を製造業者の指示書に従って用いアッセイした。簡潔に述べれば、特定の希釈のブランク、標準物質および試料１００μＬを９６ウェルプレートのしかるべきウェルに加えた後、３７℃で２時間インキュベートした。液体を除去した後、検出試薬Ａ １００uｌを各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。試薬Ａを除去した後、各ウェルを洗浄液３５０uＬで３回洗浄した。検出試薬Ｂ １００uＬを各ウェルに加えた後、３７℃で３０分間インキュベートした。試薬Ｂを除去した後、各ウェルを洗浄液３５０uＬで５回洗浄した。基質溶液９０uＬを各ウェルに加え、３７℃で１５〜２５分間インキュベートした。停止液５０μＬを各ウェルに加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０またはＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１プレートリーダーで４５０ｎｍにおいてプレートを読み取った。キットに同梱されている標準物質から標準曲線を求め、この曲線から試料の値を外挿した。
図５４に示される結果は、対象の乳癌から採取した血清ではＮＭＵのレベルが正常対象に比して上昇していることを示すものであった。

Claims (18)

  1. 対象の乳癌を検出する方法であって、
    ａ）対象から試料を採取することと、
    ｂ）前記対象から採取した前記試料と、遺伝子ＦＳＩＰ１， Ｃｏｌ１０Ａ， ＭＭＰ１１， ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させることと、
    ｃ）非癌細胞とｂ）の前記１つ以上の薬剤とを接触させることと、
    ｄ）前記対象から採取した前記試料中の遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４またはその相補配列によってコードされる前記マーカーの発現レベルと、前記非癌細胞での遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４によってコードされる前記マーカーの発現レベルとを比較することと
    を含み、前記試料中の遺伝子ＦＳＩＰ１、Ｃｏｌ１０Ａ、ＭＭＰ１１、ＮＭＵおよびＣ１ｏｒｆ６４によってコードされる少なくとも１つの前記マーカーの発現が前記非癌細胞に比して高いことが、前記対象が乳癌を有することを示す方法。
  2. 対象の乳癌を検出する方法であって、
    ａ）対象から試料を採取することと、
    ｂ）前記対象から採取した前記試料と、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上のマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させることと、
    ｃ）非癌細胞、例えば乳房組織の非癌細胞と、ｂ）の前記１つ以上の薬剤とを接触させることと、
    ｄ）前記対象から採取した前記試料中のＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上の前記マーカーの発現レベルと、前記非癌細胞でのＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上の前記マーカーの発現レベルとを比較することと
    を含み、前記試料中のＣ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１（ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子またはその相補配列によってコードされる１つ以上の前記マーカーの発現レベルが前記非癌細胞に比して高いことが、前記対象が乳癌を有することを示す方法。
  3. 前記対象がヒトである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記試料が体液である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記体液が血清である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記薬剤が前記マーカーの１つと結合する、請求項２に記載の方法。
  7. 薬剤が核酸である、請求項２に記載の方法。
  8. 前記核酸がＤＮＡおよびＲＮＡから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記薬剤がタンパク質である、請求項２に記載の方法。
  10. 前記タンパク質が抗体である、請求項２に記載の方法。
  11. 前記試料が組織試料である、請求項２に記載の方法。
  12. 前記試料由来の分子を少なくとも１つ単離することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
  13. 前記分子が、前記マーカーのうちの１つをコードする核酸である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記分子が、Ｃ１ｏｒｆ６４、ＬＯＣ３３８５７９、ＬＯＣ６４８８７９、ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｈ、ＡＳＣＬ１、ＣＯＬ１０Ａ１、ＭＭＰ１１、ＤＳＣＲ６、ＣＹＰ４Ｚ１、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ｂ、ＢＸ１１６０３３、Ｃ６ｏｒｆ１２６、ＣＬＥＣ３Ａ、ＨＩＳＴ２Ｈ４Ａ、ＳＥＲＨＬ２、ＦＬＪ２３１５２、ＡＢＣＣ１１、ＡＮＫＲＤ３０Ａ、ＣＮＴＤ２、ＣＯＬ１１Ａ１、ＤＨＲＳ２、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｆ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｈ、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＢ、ＫＣＮＫ１５、ＬＯＣ４４１３７６、ＬＯＣ６４３６３７、ＬＯＣ６４６３６０、ＰＴＰＲＴ、ＲＵＮＤＣ３Ａ、ＳＣＧＢ２Ａ２、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＹＰ、ＵＢＥ２Ｃ、ＺＮＦ５５２、ＬＯＣ３８８７４３、ＰＯＴＥＣ、ＦＳＩＰ１、ＧＦＲＡ１、ＬＯＣ６４７３３３、ＰＯＴＥＦ、ＰＯＴＥＥ、ＰＯＴＥＫ、Ｃ２ｏｒｆ２７Ａ、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７４４０．１）、ＮＢＰＦ２２Ｐ、ＰＯＴＥＧ、ＲＥＴ、ＴＭＥＭ１４５、ＬＯＣ７２７９４１ （ＸＲ＿０３７１６５．１）、ＮＡＴ１、ＮＸＰＨ１、ＳＥＲＨＬ２、ＳＹＣＰ２、Ｄ５９６８７、ＣＹＰ４Ｚ１、ＬＯＣ７３００２４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＵＧＴ２Ｂ２８、ＧＲＭ４、ＦＬＪ３０４２８、ＬＯＣ４４０９０５、ＬＯＣ６４２４６０、ＭＴＬ５、ＧＲＰＲ、ＣＯＬ１０Ａ１から選択される遺伝子のうちの１つ以上によってコードされるタンパク質である、請求項１１に記載の方法。
  15. 対象の乳癌を検出する方法であって、
    ａ）対象から試料を採取することと、
    ｂ）前記対象から採取した前記試料と、遺伝子ＭＭＰ１１、Ｃｏｌ１０Ａ、Ｃ１０ｒｆ６４、Ｃｏｌ１１Ａ、ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１またはその相補配列によってコードされるマーカーの発現を検出する１つ以上の薬剤とを接触させることと、
    ｃ）非癌細胞とｂ）の前記１つ以上の薬剤とを接触させることと、
    ｄ）前記対象から採取した前記試料中の遺伝子ＭＭＰ１１、Ｃｏｌ１０Ａ、Ｃ１０ｒｆ６４、Ｃｏｌ１１Ａ、ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１またはその相補配列によってコードされる前記マーカーの発現レベルと、前記非癌細胞での遺伝子ＭＭＰ１１、Ｃｏｌ１０Ａ、Ｃ１０ｒｆ６４、Ｃｏｌ１１Ａ、ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１によってコードされる前記マーカーの発現レベルとを比較することと
    を含み、前記試料中の遺伝子ＭＭＰ１１、Ｃｏｌ１０Ａ、Ｃ１０ｒｆ６４、Ｃｏｌ１１Ａ、ＰＯＴＥＧおよびＦＳＩＰ１によってコードされる少なくとも１つの前記マーカーの発現レベルが前記非癌細胞に比して高いことが、前記対象が乳癌を有することを示す方法。
  16. 前記対象がヒトである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記試料が体液である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記体液が血清である、請求項１７に記載の方法。
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