JP2018538252A - トリブロックコポリマーを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)55〜98.9重量%の、式(1)
R−B−A−B−R(1)
の少なくとも1つのタイプのトリブロックコポリマー(A)と、
b)0.1〜15重量%の少なくとも1つの界面活性剤(B)と、
c)1〜30重量%の水と
を含む組成物であって、
Aが、100〜1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bが、少なくともモノマーB1およびモノマーB2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、B1およびB2が疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつB1がB2より低い分子量を有し、Rが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、組成物が0℃〜37℃の温度範囲で流体であり、重量%がa)、b)およびc)の合計に対するものであり、成分a)、b)およびc)の合計が組成物全体の少なくとも80重量%、好ましくは少なくとも90重量%である、組成物によって達成される。
生体吸収性ポリマーは、本明細書において、身体によって代謝されかつ/または身体から分泌され得るポリマーとして定義される。
疎水性トリブロックコポリマー(A)中のAブロックは、親水性ポリマーブロックである。好ましくは、Aブロックは、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレンオキシド(PPO)、ポリテトラメチレンオキシド(PTMO)、PEGおよびPPOのコポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ[N−(2−ヒドロキシエチル)−L−グルタミン](PHEG)またはポリ(2−オキサゾリン)からなる群から選択される。ポリエチレングリコールは、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)としても知られているジオールであり、両方の名称は、本発明の趣旨で同義的に使用され得る。
疎水性トリブロックコポリマー(A)は、Aブロックに隣接する2つのBブロックを含む。Bブロックは、疎水性である。Bは、少なくともモノマーB1およびモノマーB2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックである。これは、Bが2つのモノマーから作製されるかまたは3つ以上のモノマーから作製され得ることを意味する。
本発明に係る組成物において使用される疎水性トリブロックコポリマー(A)は、2つのR末端基を含む。B−A−Bトリブロックは、Bブロックの末端ヒドロキシル基を用いることによって修飾される。好ましくは、Rは、独立して、HまたはC1〜C30有機部分であり、より好ましくは、Rは、C1〜C30有機部分である。有機部分は、直鎖状、環状または分枝鎖状であり得る。有機部分は、例えばO、NおよびIのようなヘテロ原子を含有し得る。有機部分の例は、脂肪酸残基、エーテル残基またはウレタン残基である。脂肪酸残基は、脂肪酸または活性化脂肪酸と、Bブロックの末端のヒドロキシル基との反応によって得られる。脂肪酸は、1〜30個の炭素原子、好ましくは2〜20個の炭素原子の飽和または不飽和脂肪酸の選択を含む。脂肪酸基は、例えばヨウ素のようなヘテロ原子を含有し得る。ヨウ素の存在は、動物またはヒト身体への注入中または注入後にデポーを可視化するのを補助し得る。
一実施形態において、式1に従う疎水性トリブロックコポリマー(A)は、Aが、150〜1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する直鎖状ポリエチレングリコール部分であり、Bが、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ラクチド、1,4−ジオキサン−2−オン(p−ジオキサノンとしても知られている)および1,3−ジオキサン−2−オン(炭酸トリメチレンとしても知られている)からなる群から、より好ましくはε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ラクチドの群から選択される少なくとも2つのタイプのモノマーB1およびB2を含むポリエステル部分を表し、Rが、独立して、Hまたはヘテロ原子を任意選択的に含有するC1〜C30脂肪酸残基であるコポリマーであり、トリブロックコポリマーの数平均分子量(Mn)は、500〜5,000Da、好ましくは600〜3,000Da、より好ましくは700〜2,500Daの範囲内であり、20℃で測定されるせん断粘度は、30Pa.s未満、より好ましくは20Pa.s未満または10Pa.s未満、最も好ましくは5Pa.s未満の値を有し、このコポリマーは、−20℃未満、より好ましくは−30℃未満、最も好ましくは−40℃未満のTg(中点)を有する。
本発明において適用される界面活性剤(B)は、好ましくは、生体吸収性界面活性剤である。界面活性剤は、非イオン性、アニオン性およびカチオン性界面活性剤などのいくつかの種類に分けられ得る。非イオン性界面活性剤の例は、ポロキサマー(商標Synperonics、PluronicsおよびKolliphorによっても知られている)およびポリソルベート(Tween−20およびTween−80のような)である。他の非イオン性界面活性剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリビニルアルコール(PVA)である。アニオン性界面活性剤の例は、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、およびミレス硫酸ナトリウムである。カチオン性界面活性剤の例は、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウムおよびジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリドである。本発明は、両親媒性直鎖状、分枝鎖状、グラフト、くし形または星形ブロックコポリマー(ジブロック、トリブロックまたはマルチブロックコポリマー)から構成される生体吸収性非イオン性界面活性剤(以後、「ポリマー界面活性剤(B)」とも呼ばれる)を開示する。
Rs−Bs−As−Bs−Rs 式2
であり、式中、Asが、少なくとも1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bsが、少なくともモノマーBs1およびモノマーBs2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、Bs1およびBs2が疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつBs1がBs2より低い分子量を有し、およびRsが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基である。
本発明に係る組成物は、水を含む。水の量は、好ましくは、少なくとも1重量%、2重量%または4重量%である。一般に、水の量は、成分a)、b)およびc)の合計に対して30重量%、20重量%または10重量%未満である。水の量は、好ましくは1〜30重量%、2〜20重量%または4〜10重量%の範囲である。
本発明に係る組成物は、0℃〜37℃の温度範囲全体で流体である。
一実施形態において、本発明は、
a)70〜97.8重量%の、式(1)
R−B−A−B−R(1)
の少なくとも1つのタイプの疎水性トリブロックコポリマー(A)と、
b)0.2〜10重量%の、式(2)
Rs−Bs−As−Bs−Rs(2)
に従う少なくとも1つのタイプのポリマー界面活性剤(B)と、
c)2〜20重量%の水と
を含む組成物であって、
Aが、100〜1,000Daの平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bが、少なくともモノマーB1およびモノマーB2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、B1およびB2が疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつB1がB2より低い分子量を有し、Rが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、
Asが、少なくとも1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bsが、少なくともモノマーBs1およびモノマーBs2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、Bs1およびBs2が疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつBs1がBs2より低い分子量を有し、およびRsが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、
B1、B2、Bs1およびBs2が、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ラクチド、1,4−ジオキサン−2−オン(p−ジオキサノンとしても知られている)および1,3−ジオキサン−2−オン(炭酸トリメチレンとしても知られている)からなる群から選択され、
疎水性トリブロックコポリマー(A)が0℃〜37℃の温度範囲で流体であり、重量%がa)、b)およびc)の合計に対するものである、組成物に関する。好ましくは、RおよびRsが、独立して、H、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ドデカノイル、およびベンゾイルからなる群から選択される。
a)85〜95.7重量%の、式(1)
R−B−A−B−R(1)
の少なくとも1つのタイプの疎水性トリブロックコポリマー(A)と、
b)0.3〜5重量%の、式(2)
Rs−Bs−As−Bs−Rs(2)
に従う少なくとも1つのタイプのポリマー界面活性剤(B)と、
c)4〜10重量%の水と
を含む組成物であって、
Aが、100〜1,000Daの平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bが、少なくともモノマーB1およびモノマーB2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、B1およびB2が疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつB1がB2より低い分子量を有し、Rが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、
Asが、少なくとも1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bsが、少なくともモノマーBs1およびモノマーBs2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、Bs1およびBs2が疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつBs1がBs2より低い分子量を有し、およびRsが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、
B1、B2、Bs1およびBs2が、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、グリコリド、ラクチド、1,4−ジオキサン−2−オン(p−ジオキサノンとしても知られている)および1,3−ジオキサン−2−オン(炭酸トリメチレンとしても知られている)からなる群から選択され、
疎水性トリブロックコポリマー(A)が0℃〜37℃の温度範囲で流体であり、重量%がa)、b)およびc)の合計に対するものである、組成物に関する。
好ましくは、本発明に係る組成物は、少なくとも1つの医薬品有効成分(API)をさらに含む。この場合、本発明に係る組成物は、医薬組成物として使用され得る。医薬品有効成分の量は、好ましくは、医薬組成物の総重量に対して0.01〜15重量%である。
本発明に係る組成物を含む組織工学デバイスの用途としては、限定はされないが、神経成長または修復、軟骨成長または修復、骨成長または修復、筋肉成長または修復、皮膚成長または修復、分泌腺修復、眼修復が挙げられる。軟物質は、そのまままたはより大きいインプラント、足場もしくは構造の一部として使用され得ることが強調されるべきである。
トルエン、ジエチルエーテルおよびn−ペンタンは、Boom(Meppel,The Netherlands)から購入した。ε−カプロラクトン、トリエチルアミン、無水酢酸および無水プロピオン酸は、Acros Organics(New Jersey,USA)から購入し、PEG200、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、無水ヘキサン酸、Pluronics 17R4、Pluronics 10R5、Kolliphor P407、Kolliphor P188、PVP(40k)および2−エチルヘキサン酸スズ(II)は、Sigma Aldrich(St.Louis,USA)から購入した。無水ラウリン酸は、ABCR(Karlsruhe,Germany)から購入した。APIのリドカイン−HClおよびリゾチームは、Sigma Aldrich(St.Louis,USA)から購入した。モノマーL−ラクチド、D−ラクチドおよびグリコリドは、Purac(Gorinchem,The Netherlands)から購入した。p−ジオキサノンは、HBCChem,Inc.(USA)から購入した。IgGは、Sanquin(The Netherlands)から購入した。
分子量は、ガードカラム(PLgel 5μm、7.5×50mm)および3つのVarianカラム(PLgel、5μm、500Å、300×7.5mm)を備えたAgilent system Series 100を用いてSECによって測定した。検出は、屈折率検出器を用いて行った。様々な分子量のPEG標準を基準用に使用した。溶離剤はTHFであり、溶離速度は1.0ml/分であった。カラム温度は35℃であった。試料の濃度は、THF中約4mg/mlであり、注入量は50μlであった。Mnポリマーは、PEG標準に対して、THF中で測定したポリマーの数平均分子量である。
疎水性トリブロックコポリマーの一般的合成手順:
Dean Starkトラップおよび冷却器を備えた三つ口丸底フラスコ(500ml)中にPEG200(20.6g;103mmol)、L−ラクチド(51.7g;359mmol)、ε−カプロラクトン(51.5g;452mmol)および250mlのトルエンを導入し、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱還流させた。溶液を、110mlのトルエン/水を留去することによって共沸乾燥させた。次に、それを<90℃に冷却し、オクタン酸スズ(0.74g;1.8mmol)を加えた。開環重合を、窒素雰囲気下で一晩にわたり混合物を還流させることによって行った。その後、溶液を室温に冷ました。
プロピオニル末端基による修飾;PEG200(cap50−lac50)5.0−C3
反応混合物にEt3N(52.5g;515mmol;5当量)および無水プロピオン酸(40g、310mmol、3当量)を加えた。得られた混合物を1時間にわたって撹拌しながら還流させた。
反応混合物を、n−ペンタン(600ml)を含む分液漏斗に注いだ。混合物を振とうした後、ポリマーが漏斗の底に沈降し、それを収集することができた。得られたポリマーを60℃で2時間にわたって減圧下で乾燥させた後、90℃で少なくとも48時間にわたってロータリーエバポレータ(<0.2mBar)を用いてさらに乾燥させた。
Dean Starkトラップおよび冷却器を備えた三つ口丸底フラスコ(500ml)中にPEG1500(10g;6.7mmol)、L−ラクチド(11g;76mmol)、ε−カプロラクトン(11g;96mmol)および210mlのトルエンを導入し、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱還流させた。溶液を、110mlのトルエン/水を留去することによって共沸乾燥させた。次に、それを<90℃に冷却し、オクタン酸スズ(0.2g;0.49mmol)を加えた。開環重合を、窒素雰囲気下で36時間にわたり混合物を還流させることによって行った。その後、溶液を室温に冷ました。
アセチル末端基による修飾;PEG1500(cap50−lac50)2.2−C2
反応混合物にEt3N(3.4g;33mmol;5当量)および無水酢酸(2.0g、20mmol、3当量)を加えた。得られた混合物を1時間にわたって撹拌しながら還流させた。
反応混合物を、n−ペンタン/ジエチルエーテル(150/150ml)を含む分液漏斗に注いだ。混合物を振とうした後、ポリマーが漏斗の底に沈降し、それを収集することができた。得られたポリマーを60℃で2時間にわたって減圧下で乾燥させた後、80℃で少なくとも48時間にわたってロータリーエバポレータ(rotavap)(<0.2mBar)を用いてさらに乾燥させた。
MeO−PEG(分子量=2000g/mol;6g;3mmol)、ε−カプロラクトン(4.8g;42mmol)、L−ラクチド(1.2g;8.3mmol)およびトルエン(250ml)を三つ口丸底フラスコ(500ml)に移した。フラスコは、Dean−Stark設備および水冷却器を備えていた。混合物を撹拌し、還流するまで加熱し、約100mlをDean−Starkで収集し、得られた混合物を室温に冷ました。オクタン酸スズ(0.033g;0.08mmol)を加え、混合物を撹拌し、48時間にわたって還流するまで加熱した後、無水酢酸(0.6ml;6.4mmol)およびEt3N(1.2ml;4.3mmol)を加えた。混合物を2時間にわたって還流させ、室温に冷まし、n−ペンタン(750ml)中で沈殿させた。ポリマーを収集し、減圧下(<1mBar)において80℃で一晩乾燥させた。
配合物調製方法1
APIを含む10重量%の界面活性剤ストック溶液を、ポリマー界面活性剤(100mg)およびAPI(100mg)をPBS(800μl、50mM pH7.4)に溶解させることによって調製した。スパチュラを用いて、疎水性生体吸収性トリブロックコポリマー(1.8g)を界面活性剤/APIストック溶液(200μl)と混合することによってエマルションを調製した。2分間にわたって12,000rpmでUltra−Turraxミキサーを用いることにより、さらなる混合を行った。界面活性剤およびAPIの最終濃度は両方とも1重量%であった。
疎水性生体吸収性トリブロックコポリマー(1.8g)と、ポリマー界面活性剤(20mg)との混合物を60℃に加熱し、ローラーミキサーを用いて周囲温度で1時間撹拌させた。PBS(濃度111mg/ml、50mM、pH7.4)中のAPIストック溶液(180μl)を加え、スパチュラを用いて混合した。2分間にわたって12,000rpmでUltra−Turraxを用いて混合することにより、最終的なエマルションを調製した。界面活性剤およびAPIの最終濃度は両方とも1重量%であった。
APIを含む10重量%のポリマー界面活性剤ストック溶液を、界面活性剤(100mg)およびAPI(100mg)をPBS(800μl、50mM pH7.4)に溶解させることによって調製した。最後に、スパチュラを用いて、疎水性生体吸収性トリブロックコポリマー(1.8g)を界面活性剤/APIストック溶液(200μl)と混合することによってエマルションを調製した。周囲条件で一晩、ローラーミキサーを用いることによってさらなる混合を行った。界面活性剤およびAPIの最終濃度は両方とも1重量%であった。
APIを含む10重量%のストック溶液を、API(100mg)をPBS(900μl、50mM pH7.4)に溶解させることによって調製した。疎水性生体吸収性トリブロックコポリマー(1.8g)を、スパチュラを用いてAPIストック溶液(200μl)と混合した。2分間にわたって12,000rpmでUltra−Turraxを用いることによって最終的なエマルションを調製した。APIの最終濃度は1重量%であった。
20重量%の界面活性剤ストック溶液、Nanogam(登録商標)(50mg/mlのIgG)および場合によりさらなる水を、ローラーミキサーを用いて4℃で2時間混合した。公知の量を疎水性生体吸収性トリブロックコポリマーに加え、スパチュラを用いて混合した。1分間にわたって12,000rpmでUltra−Turraxを用いることによってさらなる混合を行った。
10重量%の界面活性剤溶液を、界面活性剤(100mg)をPBS(900μl、50mM pH7.4)に溶解させることによって調製した。スパチュラを用いて、疎水性生体吸収性トリブロックコポリマー(1.8g)を界面活性剤溶液(200μl)と混合することによってエマルションを調製した。API(約20mg)を加えた後、スパチュラを用いて再度混合した。2分間にわたって12,000rpmでUltra−Turraxを用いることによって最終的な混合を行った。界面活性剤およびAPIの最終濃度は両方とも1重量%であった。
PBS中の20重量%のジブロック溶液をPBS中のリゾチーム溶液(40mg/ml)と混合した。ストック溶液(0.2g)を含有するこのリゾチーム/ジブロックを、1分間にわたって4,000rpmでUltra−Turraxを用いて疎水性生体吸収性トリブロックコポリマー(1.8g)と混合した。最終濃度は、0.2%のリゾチーム、1%のジブロックおよび9%のPBSであった。
水性相:
まず、20重量%のACEMIXを、2つのポリマー界面活性剤(PEG1500(cap80−lac20)2.2−C2(0.75g)およびPEG1500(cap50−lac50)2.2−C2(0.25g))をPB(4ml)に溶解させることによって調製した。ACEMIX(1.0g)にNanogam(0.8g;50mg/mlのIgG)およびPB(0.2g)を加えた。溶液を2〜8℃で1時間にわたってロックローラー(rock−and−roller)において混合して、最終的な水性相を得た。
2つの疎水性トリブロックコポリマー(A)をバイアル中で秤量し、周囲温度で数時間にわたってロックローラーにおいて混合した。次に、計算された量の調製された水性相を加え、スパチュラを用いて混合した後、1分間にわたっておよび周囲温度において4,000rpmでUltra Turraxを用いて、さらなる混合を行った。得られたブレンド配合物を冷蔵庫(2〜8℃)中で貯蔵した。
公知の量の配合物(約200mg)をガラス管(15ml)中に移した後、2mlのPBS(pH7.4;52mM;260mOsm/kg;37℃で予め温められた)を加えた。管を37℃で振とう培養器に入れた。放出試料を様々な時点で取った。試料採取のために、1mlの緩衝液を上清から除去し、予め温められたPBSと取り替えた。逆相液体クロマトグラフィーを用いて試料のAPI含量について分析した。
実験セクションでは、疎水性生体吸収性トリブロックコポリマーおよびポリマー界面活性剤の略語を使用した。
多数のRBABR生体吸収性トリブロックコポリマーを一般的合成手順に従って調製した。熱特性および分子量を測定した。結果が表1に列挙される。
C3、C6およびC12は、R基がそれぞれ3個(プロピオニル)、6個(ヘキサノイル)または12個(ラウロイル)の炭素原子を含むことを意味する。
m1/m2:Bブロック中の第2のモノマーに対する第1のモノマーの比率。
修飾度:ポリマー修飾後の脂肪族末端基(R)の数を表す。修飾度が−−と示される場合、それは、式RBABR中、R=Hであることを意味する。修飾度が2である場合、それは、Rが、いくつかのC原子を含む脂肪酸残基であることを意味する。
PDI:GPCによる多分散指数。
Tg:DSCによるガラス転移温度(中点)。
Tm:DSCによる溶融温度。
N.A.:分析せず。
表1に列挙されるポリマーの粘度を20℃および37℃で測定した。結果が表2に列挙される。
親水性APIは、単独の疎水性生体吸収性トリブロックコポリマーに溶解しにくい。溶解度を向上させるために水を疎水性トリブロックポリマーに加えた。調製方法4に従って、10重量%の水を含むエマルションを調製した。
実験3(表3および4も参照)において調製された配合物をリドカイン−HClの放出について試験した。図1に示されるように、リドカイン−HClの放出は、最初の24時間において60%の高いバーストで非常に速かった。また、リゾチームの放出は、4日後に約43%の累積放出率で速かった。
エマルションを安定させ、水が配合物から層に分離するのを防ぐために市販の界面活性剤を使用した。疎水性トリブロックコポリマーとしてPEG600(cap50−lac50)2.0−C3を用いて、調製方法6に従って配合物を調製した。様々な界面活性剤の概要が表5に示される。
図2は、界面活性剤としてPluronics 10R5を用いて調製された配合物からのリゾチーム放出の例を示す。最初の3日間の放出は、50〜60%であり、界面活性剤としてこのPluronics 10R5を用いて、それほどの保持は観察されなかった。図に示されていないが、市販の界面活性剤を用いて調製された全ての他の配合物がほぼ同一の放出プロファイルを示した。全ての場合、40〜70%のリゾチームが最初の3日間に放出された。冷蔵庫(2〜8℃)中で貯蔵される場合、配合物は、少なくとも24時間にわたって安定しているように見えた。
図1に既に示されるように、配合物64は、最初の24時間で非常に高いバーストを示す。界面活性剤としてのPluronics 17R4(配合物66)の添加は、最初の24時間でわずかに低いバースト放出をもたらした(図3)。
調整された(tailor−made)界面活性剤(ポリマー界面活性剤として示される)を、表6に示されるように調製した。一連のポリマー界面活性剤を一般的合成手順に従って調製した。熱特性および分子量が測定され、表6に列挙される。
図4は、疎水性トリブロックコポリマーPEG200(cap75−lac25)4.0−C3をベースとするエマルションからのリドカインの放出プロファイルを示す。図4に示されるように、3つの配合物のリドカイン放出プロファイルに有意な差はない。これらの結果によれば、配合物を調製するのにいずれの方法を使用するかで差は生じない。全ての3つの配合物が、1日後に35〜45%のバースト放出を示した後、より遅い放出を示した。1週間後、約55%のリドカインが放出された。ポリマー界面活性剤(B)の選択も放出プロファイルに大きい影響を与えなかった。
一連の疎水性トリブロックコポリマーを水、ポリマー界面活性剤およびリゾチームと混合した。
図9は、ポリマー界面活性剤を用いるおよび用いないPEG600(cap50−lac50)2.0−C3配合物からのリゾチームのインビトロ放出を示す。ポリマー界面活性剤の存在は重要である。このようなポリマー界面活性剤(配合物71)が配合物に組み込まれる場合、リゾチームの放出は、最初の24時間においてごく少ないバーストではるかにゆっくりである。放出は、7日後に約5%になるまでゆっくりと続いた。一方、配合物77(界面活性剤を用いない)は、7日後に50%超の放出を示す。
APIとしてIgGを用いた新たな一連の配合物を調製した。調製方法5を使用した。
ポリマーエマルション(250μl)を37℃でラットの死体に注入した(ラットを注入の1分前に殺処分し、ラットは、別の試験から取り、注入試験の目的で殺処分しなかった)。注入の直後、ラットの皮膚を除去した。驚くべきことに、図19に示されるように良好な「粘着性の」デポーが形成された。
(親水性)APIの放出プロファイルは、ごく少量の水の存在下において、ポリマー界面活性剤(B)と組み合わせて疎水性トリブロックコポリマー(A)を用いて意外にも調整され得る。本明細書の好ましい態様は、ポリマー界面活性剤(B)と疎水性トリブロックコポリマー(A)とが同じモノマーを用いて調製されることである。モノマーおよびAPIに応じて、モノマー間の比率を変更することにより、持続された保持をこのように得ることができる。これは、市販の界面活性剤を用いて達成することができない。いくつかの配合物の低温安定性を持続させるために、ポリマー界面活性剤の混合物(acemix)を有利に適用することができる。
Claims (15)
- a)55〜98.9重量%の、式(1)
R−B−A−B−R(1)
の少なくとも1つのタイプのトリブロックコポリマー(A)と、
b)0.1〜15重量%の少なくとも1つの界面活性剤(B)と、
c)1〜30重量%の水と
を含む組成物であって、
Aが、100〜1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bが、少なくともモノマーB1およびモノマーB2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、B1およびB2が前記疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつB1がB2より低い分子量を有し、Rが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、前記組成物が0℃〜37℃の温度範囲で流体であり、前記重量%がa)、b)およびc)の合計に対するものであり、成分a)、b)およびc)の合計が前記組成物全体の少なくとも80重量%、好ましくは少なくとも90重量%である、組成物。 - せん断レオロジーによって測定された際、30Pa.s未満、好ましくは20Pa.s未満または10Pa.s未満、最も好ましくは5Pa.s未満の値を有する、20℃で測定される粘度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コポリマー(A)が−20℃未満、好ましくは−30℃未満、最も好ましくは−40℃未満のTg(中点)を有し、および/または前記コポリマー(A)が20℃未満、好ましくは10℃未満、より好ましくは0℃未満のTm(中点)を有し、TgおよびTmがDSC、2celc/分の加熱による第2の加熱曲線で測定される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記コポリマー(A)が、サイズ排除クロマトグラフィーで測定された際、500〜5,000Da、より好ましくは600〜3,000Daの範囲内、最も好ましくは700〜2,500Daの範囲内の数平均分子量(Mn)を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- コポリマー(A)がポリエチレングリコールのAブロックを有し、前記Aブロックが少なくとも100Da、好ましくは少なくとも120Da、最も好ましくは少なくとも150Daの数平均分子量(Mn)を有し、前記Aブロックの前記数平均分子量が最大で1,000Daである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- Rが、アセチル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基、2−n−ヘキシルデカノイル基、ノナノイル基、ドデカノイル基、ペンタデカノイル基、ステアロイル基またはベンゾイル基からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記モノマーB1およびB2が、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、1,3−ジオキサン−2−オン(炭酸トリメチレンとしても知られている)および1,4−ジオキサン−2−オン(p−ジオキサノンとしても知られている)からなる群から選択され、前記Bブロックのそれぞれが200〜1,500Da、好ましくは225〜1,250Da、より好ましくは250〜1,000Da、または300〜800Daの数平均分子量範囲を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤(B)が、式2に従う分子(ポリマー界面活性剤(B)):
Rs−Bs−As−Bs−Rs 式2
であり、式中、Asが、少なくとも1,000Daの数平均分子量(Mn)を有する親水性ブロックであり、Bsが、少なくともモノマーBs1およびモノマーBs2を含むモノマーから作製される疎水性ブロックであり、Bs1およびBs2が前記疎水性ブロック中で最大の重量含量を有し、かつBs1がBs2より低い分子量を有し、およびRsが、HまたはC1〜C30有機部分である末端基であり、好ましくは、RsがH、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ノナノイル基、ドデカノイル基、ペンタデカノイル基、2−n−ヘキシルデカノイル基、ステアロイル基またはベンゾイル基から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。 - Asが、サイズ排除クロマトグラフィーで測定される1,000〜3,000Daの数平均分子量(Mn)を有する直鎖状ポリエチレングリコールブロックであり、Bsが、ラクチド、ε−カプロラクトン、グリコリド、p−ジオキサノン、炭酸トリメチレン、δ−バレロラクトンからなる群から選択される少なくとも2つの環状モノマーを含む疎水性ブロックであり、各Bsブロックが、サイズ排除クロマトグラフィーで測定される400〜3,000Daの数平均分子量(Mn)を有し、Rsが、HまたはC1〜C20脂肪酸残基である末端基である、請求項8に記載の組成物。
- 前記モノマーB1および前記モノマーBs1が同じであり、かつ前記モノマーB2および前記モノマーBs2が同じであり、好ましくは、前記ポリマーブロックBを作製するためのモノマーがモノマーB1およびB2からなり、かつ前記ポリマーブロックBsを作製するためのモノマーがモノマーBs1およびBs2からなる、請求項8または9に記載の組成物。
- XとXsとの差が20重量%未満であり、ここで、
Xが、前記モノマーB1および前記モノマーB2の総重量に対する前記モノマーB1の量であり、および
Xsが、前記モノマーBs1および前記モノマーBs2の前記総重量に対する前記モノマーBs1の量である、請求項8〜10のいずれか一項に記載の組成物。 - 0.01〜15重量%の医薬品有効成分を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療、手術、またはインビボ診断に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項12に記載の組成物を調製するための方法であって、成分a)、b)、c)および治療活性物質を混合する工程を含む方法。
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WO2012131106A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Ingell Technologies Holding B.V. | Biodegradable compositions suitable for controlled release |
WO2015059358A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Nokia Technologies Oy | Apparatus and method for identifying objects using social links |
WO2015165976A1 (en) * | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Ingell Technologies Holding B.V. | Liquid triblock copolymer |
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