JP2018533627A - 多発性骨髄腫を有する患者の識別方法、評価方法、及び治療方法 - Google Patents
多発性骨髄腫を有する患者の識別方法、評価方法、及び治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
関連出願
本明細書で使用する用語は、別段に定義しない限り、以下で定義する意味に一致しなければならない。
(i)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有するか否かを測定することと、
(ii)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有する場合、治療を必要とする患者に、式(I)
環Aは
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、上記方法を提供する。
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する。
(i)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有するか否かを測定することと、
(ii)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有する場合、治療を必要とする患者に、式(Ia)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、上記方法を提供する。
環Aは上で定義されており、R1及びR2は独立して−(CH2)p−CO2Hであり、式中、カルボン酸の一方は所望により、ホウ素原子と更なる結合を形成し、nは0または1であり、pは0または1である。
染色体17欠失の大部分はヘミ接合である、またはpアーム全体に影響を及ぼす。この遺伝事象は、新規の骨髄腫発症の約10%において観察され、病気の段階が後になるにつれ、頻度は増加する(Fonseca et al.,Blood.2003 Jun 1;101(11):4569−75;Tiedemann et al.,Leukemia(2008)22,1044−1052)。del(17p)で発現異常となる、関係のある遺伝子は、癌抑制因子遺伝子、腫瘍タンパク質p53(TP53)(例えば、Genbankアクセッション番号NM_000546に関係する遺伝子)と考えられており、これは、非欠失サンプルと比較して、単一対立遺伝子性17p欠失を含む骨髄腫サンプルが、著しく少ないTP53を発現することを遺伝子発現プロファイリング(GEP)が示しているからである(Walker et al.,Blood.2010 Oct 14;116(15):e56−65)。したがって、いくつかの細胞においては、del 17p欠失の結果として、TP53遺伝子が欠失している場合がある。del(17p)を含まない場合では、TP53の変異率は1%未満であるが、del(17p)を含む場合においては、この変異率は25〜37%まで増加する(Lode et al.,Haematologica 11/2010;95(11):1973−6)。結果は、単一対立遺伝子性17p欠失が、残りの対立遺伝子の破壊に寄与しているといういくつかの証拠を提供している。TP53遺伝子は17p13にマッピングされており、細胞周期停止、DNA修復、及びDNA損傷に応答したアポトーシスに影響を及ぼす転写制御因子として機能することが知られている。del(17p)は、多発性骨髄腫の予後判定のための、最も重要な分子的発見であり、これは、del(17p)が攻撃的な病気の表現型、より大規模な延髄外疾患、及び短くなった生存と関係しているからである(Fonseca et al.,Blood.2003 Jun 1;101(11):4569−75,Avet−Loiseau et al.,Blood.2007 Apr15;109(8):3489−95)。
IGH転座は、多発性骨髄腫(MM)患者の約40%において検出可能である。MMで検出される転座の大部分は、細胞周期制御の変化をもたらし、これは、MMの初期病因における一体的な事象である(Bergsagel et al.,Blood,2005;106(1):296−303)。t(4:14)転座は、患者の約15%において検出される。t(4:14)は、2つの遺伝子の多発性骨髄腫SETドメイン(MMSET、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群候補1、WHSC1としても知られている)、及び、受容体型チロシンキナーゼである線維芽細胞増殖因子3(FGFR3)の上方制御をもたらす。MMSETタンパク質はヒストンメチル化活性を有し、その活性に影響を受けるいくつかの遺伝子の中には、いくつかの細胞周期関連遺伝子、例えばサイクリンE2、E2F転写因子2(E2F2)、腫瘍タンパク質p53誘発性核タンパク質1(Tp53INP1)、及び細胞分裂周期25A(CDC25A)が存在する。
(i)患者を、染色体17に細胞遺伝変異を有する上記患者を基準にして選択することと、
(ii)式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む治療レジメンを上記患者に投与することと、を含み、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいはZ1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、上記方法に関する。
i)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有するか否かを決定するステップと、
ii)染色体17における細胞遺伝変異の有無を記録するステップと、
iii)染色体17における細胞遺伝変異の有無に基づき、適切な治療レジメンを決定、推奨、または選択するステップと、
を含む、式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む治療レジメンに対する、多発性骨髄腫を有する患者の応答性の評価方法に関し、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいはZ1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する。
(iii)患者が細胞遺伝変異t(4:14)に細胞遺伝変異を有するか否かを決定することと、
(iv)患者が細胞遺伝変異t(4:14)を有する場合、治療を必要とする患者に、式(I)
環Aは
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、上記方法を提供する。
(i)患者が細胞遺伝変異t(4:14)を有するか否かを決定することと、
(ii)患者がt(4:14)における細胞遺伝変異を有する場合、治療が必要な患者に、式(Ia)
式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいはZ1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、上記方法を提供する。
(i)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有するか否かを決定することと、
(ii)前記患者が染色体17における細胞遺伝変異を有する場合、式(Ia)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する。
(i)患者を、細胞遺伝変異t(4:14)を有する上記患者に基づいて選択することと、
(ii)式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む治療レジメンを上記患者に投与することと、を含み、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいはZ1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、上記方法に関する。
i)式(Ia)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する。
(i)患者が細胞遺伝変異t(4:14)を有するか否かを決定することと、
(ii)細胞遺伝変異t(4:14)の有無を記録することと、
(iii)細胞遺伝変異t(4:14)の有無に基づき、適切な治療レジメンを決定、推奨、または選択することと、
を含む、式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む治療レジメンに対する、多発性骨髄腫を有する患者の応答性の評価方法に関し、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいはZ1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する。
(i)患者から骨髄吸引サンプルを得るステップと、
(ii)サンプルからCD138陽性形質細胞を単離するステップと、
(iii)CD138濃縮陽性形質細胞においてFISH分析を実施するステップと、を含む。
本明細書にて開示した化合物及び医薬組成物は、皮内、皮下、経口、動脈内、または静脈内を含む任意の経路により投与することができる。一実施形態では、投与は静脈内経路により行われる。非経口投与はボーラスで、または注射によりもたらされることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、
i)式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態であって、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態、ならびに、
ii)患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定することにより、前記組成物の使用の適切さを決定するための取扱説明書を含む、
製品に関係する。
i)患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定するための試薬、及び
ii)前記決定に基づいて、式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む医薬組成物の使用の適切さを決定するための取扱説明書
を含み、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、製品に関係する。
i)式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む医薬組成物であって、式中、Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む医薬組成物、
ii)患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定するための試薬、ならびに
iii)前記決定に基づいて、式(Ia)の化合物、または製薬上許容できる塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む医薬組成物の使用の適切さを決定するための取扱説明書を含み、
製品に関係する。
この試験は、再発した多発性骨髄腫、及び/または不応性多発性骨髄腫を有する成人患者における、病気の進行または許容できない毒性が阻害されるまで投与される、2つの治療レジメン(イキサゾミブ+レナリドマイド+デキサメタゾン、プラセーボ+レナリドマイド+デキサメタゾン)の有効性及び安全性を比較するために設計された、国際共同の無作為化二重盲検プラセーボ対照臨床治験である。
骨髄サンプルを得、磁気ビーズ分類技術を使用して、CD138陽性形質細胞を単離する。次いで、任意の細胞遺伝変異を識別するための特異的なFISHプローブを使用して、10,000個のCD138陽性濃縮形質細胞を細胞遺伝試験に使用する。FISHプローブは民間の供給元から入手可能であり、メーカーの取扱説明書に従って分類及び使用する(二重カラー/二重融合、または二重もしくは三重カラープローブのいずれか)。
(i)ATM−p53DNAプローブ(ASR)[del(17)];Kreatech,Inc.(カタログ番号11Q001I495;17P001I550)
(ii)4;14DNAプローブ(ASR)[t(4:14)]Kreatech,Inc.(カタログ番号04P001I495,14Q001I550)
(iii)14;16DNAプローブ(ASR)[t(14:16)]Kreatech,Inc.(カタログ番号16Q001I49,14Q001I550)
(i)ATM/p53del(17)>5
(ii)4;14DNAプローブ[t(4:14)]>3
(iii)14;16DNAプローブ[t(14:16)]>3
最初の暫定的な分析では、722人の患者を無作為化した。360人がイキサゾミブ群であり、362人がプラセーボコンパレーター群であった。細胞遺伝分析結果は、患者の76%で入手可能であった。主に中央研究室の評価に基づくと(97%)、患者の19%は、FISHによる高リスクの細胞遺伝[del(17)、t(4:14)、または10%のdel(17)を含むt(14;16)]を有すると決定された。高リスクの細胞遺伝を有する患者のうち、75人はイキサゾミブ群に属し、62人はプラセーボ群に属した。イキサゾミブ及びプラセーボ群において、36人と33人の患者はそれぞれ、del(17p)のみを有する、またはt(4;14)及びt(14;16)のいずれかまたは両方を組み合わせて有し、36人と25人の患者はそれぞれt(4;14)のみを有し、3人及び4人の患者はそれぞれ、t(14;16)のみを有した。
Claims (53)
- 染色体17における前記細胞遺伝変異がdel(17)である、請求項1に記載の方法。
- 染色体17における前記欠失がdel(17p13)である、請求項2に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(14:16)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも2つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記2つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)及びt(14:16)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定することは、
(i)前記患者から骨髄吸引サンプルを得るステップと、
(ii)前記サンプルからCD138陽性形質細胞を単離するステップと、
(iii)前記CD138濃縮陽性形質細胞においてFISH分析を実施するステップと、
を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(IIIa)の化合物は固体投薬形態であり、前記固体投薬形態はカプセルである、請求項8に記載の方法。
- 前記カプセルは、前記式(IIIa)の化合物または製薬上許容できるその塩、微結晶セルロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムの混合物を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記式(Ia)の化合物は28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目にそれぞれ投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療レジメンはレナリドマイド及びデキサメタゾンを更に含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 染色体17における前記細胞遺伝変異がdel(17)である、請求項13に記載の方法。
- 染色体17における前記欠失がdel(17p13)である、請求項13に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(14:16)である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は少なくとも2つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記2つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)及びt(14:16)である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定することは、
(i)前記患者から骨髄吸引サンプルを得るステップと、
(ii)前記サンプルからCD138陽性形質細胞を単離するステップと、
(iii)前記CD138濃縮陽性形質細胞においてFISH分析を実施するステップと、
を含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記式(IIIa)の化合物は固体投薬形態であり、前記固体投薬形態はカプセルである、請求項20に記載の方法。
- 前記カプセルは、前記式(IIIa)の化合物または製薬上許容できるその塩、微結晶セルロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムの混合物を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記式(Ia)の化合物は28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目にそれぞれ投与される、請求項13〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療レジメンはレナリドマイド及びデキサメタゾンを更に含む、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- i)患者が染色体17に細胞遺伝変異を有するか否かを決定するステップと、
ii)染色体17における細胞遺伝変異の有無を記録するステップと、
iii)染色体17における細胞遺伝変異の有無に基づき、適切な治療レジメンを決定、推奨、または選択するステップと、を含む、
式(Ia)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、前記方法。 - 工程iii)は、染色体17における細胞遺伝変異の存在に基づき、式(Ia)の化合物、または薬剤として許容されるその塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む前記治療レジメンを開始するか、または継続するか否かを決定することを含む、請求項25に記載の方法。
- i)式(Ia)
ii)患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定するための試薬、ならびに
iii)前記決定に基づいて、式(Ia)の化合物、または製薬上許容できる塩、立体異性形態、もしくは互変異性形態を含む医薬組成物の使用の適切さを決定するための取扱説明書、を含み、
製品。 - 多発性骨髄腫を有する患者を治療するための、式Iの化合物の使用であって、前記使用は、
(i)前記患者が染色体17に細胞遺伝変異を有するか否かを決定することと、
(ii)前記患者が染色体17における細胞遺伝変異を有する場合、式(Ia)
Z1及びZ2はそれぞれ独立してヒドロキシルである、あるいは、Z1及びZ2は合わさって、2〜20個の炭素原子、及び所望によりN、S、またはOから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する環状ボロン酸エステルを形成する、前記使用。 - 染色体17における前記細胞遺伝変異がdel(17)である、請求項30に記載の使用。
- 染色体17における前記欠失がdel(17p13)である、請求項31に記載の使用。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(14:16)である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が少なくとも2つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記2つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)及びt(14:16)である、請求項30〜32のいずれか一項に記載の使用。
- 患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定することは、
(i)前記患者から骨髄吸引サンプルを得るステップと、
(ii)前記サンプルからCD138陽性形質細胞を単離するステップと、
(iii)前記CD138濃縮陽性形質細胞においてFISH分析を実施するステップと、
を含む、請求項30〜32のいずれか一項に記載の使用。 - 前記式(IIIa)の化合物は固体投薬形態であり、前記固体投薬形態はカプセルである、請求項37に記載の使用。
- 前記カプセルは、前記式(IIIa)の化合物または製薬上許容できるその塩、微結晶セルロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムの混合物を含む、請求項38に記載の使用。
- 前記式(Ia)の化合物は、28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目のそれぞれにおける投与のためのものである、請求項30〜39のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療レジメンはレナリドマイド及びデキサメタゾンを更に含む、請求項30〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 染色体17における前記細胞遺伝変異がdel(17)である、請求項42に記載の使用。
- 染色体17における前記欠失がdel(17p13)である、請求項42に記載の使用。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)である、請求項42〜44のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が少なくとも1つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記1つの他の細胞遺伝変異はt(14:16)である、請求項42〜44のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が少なくとも2つの他の細胞遺伝変異もまた有すると決定され、前記2つの他の細胞遺伝変異はt(4:14)及びt(14:16)である、請求項42〜44のいずれか一項に記載の使用。
- 患者が染色体17における細胞遺伝変異を有するか否かを決定することは、
(i)前記患者から骨髄吸引サンプルを得るステップと、
(ii)前記サンプルからCD138陽性形質細胞を単離するステップと、
(iii)前記CD138濃縮陽性形質細胞においてFISH分析を実施するステップと、
を含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載の使用。 - 前記式(IIIa)の化合物は固体投薬形態であり、前記固体投薬形態はカプセルである、請求項49に記載の使用。
- 前記カプセルは、前記式(IIIa)の化合物または製薬上許容できるその塩、微結晶セルロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムの混合物を含む、請求項50に記載の使用。
- 前記式(Ia)の化合物は、28日サイクルの1日目、8日目、及び15日目のそれぞれにおける投与のためのものである、請求項42〜51のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療レジメンはレナリドマイド及びデキサメタゾンを更に含む、請求項42〜52のいずれか一項に記載の使用。
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