JP2018527371A - 胆汁酸を含む小児用製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、小児用薬物製剤に関する。特に本発明は、例えばコール酸などの一次胆汁酸であり得る不快な味を有する薬物を含むコアと、矯味コーティングと、を含む顆粒の製造に関する。本発明の目的は、十二指腸の生物学的部位での利用可能性を確保しながら、薬物の不快な味を完全にマスキングすることである。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、小児用薬物製剤に関する。特に本発明は、例えばコール酸などの一次胆汁酸であり得る不快な風味を有する薬物を含むコアを含み、前記コアが矯味コーティングでコーティングされている、顆粒の製造に関する。本発明の目的は、十二指腸の生物学的部位での利用可能性を確保しながら、一次胆汁酸の不快な風味を完全にマスキングすることである。本発明の顆粒は、さらにスプリンクルカプセル、分散錠、口腔内崩壊錠、非水性液体製剤、または分包のいずれかを含む投与剤形であり得る製剤にさらに製剤化され得る。
発明の背景
胆汁酸は、哺乳動物および他の脊椎動物の胆汁で主に見出されるステロイド酸である。胆汁酸は、一次胆汁酸および二次胆汁酸を含む。一次胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸である。主な二次胆汁酸は、デオキシコール酸、リトコール酸、およびウルソデオキシコール酸である。
肝臓により合成された一次胆汁酸は、一般に胆嚢に貯蔵され、十二指腸に排出され、そこで食事の脂質を乳化してそれらを吸収させる。二次胆汁酸は、主に結腸で、一次酸に対する腸内細菌の細菌作用により生じる。一次および二次胆汁酸は、回腸内で大部分が起こる吸収の後に、腸肝循環を受ける。
哺乳動物に投与された胆汁酸が胆石、代謝産物による肝毒性、薬物関連の毒性、結腸癌ならびに腸内の脂肪および脂質の消化不良に関連する欠乏など、肝臓の様々な疾患状態により誘発される胆汁酸欠乏を救済し得ることが、先行技術で知られている。
コール酸は、乳児、小児および青年における一次胆汁酸合成の先天性異常の処置に関して周知である。一次胆汁酸合成におけるこれらの欠乏により、肝不全および／または進行性の神経損傷が起こる。一部の国々では、コール酸は、ツェルヴェガースペクトラム障害などのペルオキシソーム障害の処置に関しても認可されている。
しかし、胆汁酸の治療的使用における重大な欠点は、胆汁酸が安全かつ効果的であるために特定条件の存在を必要とすることである。胆汁酸、特にコール酸の治療的使用における別の重大な欠点は、胆汁酸が非常に苦く、この最も不快な味が、甘味剤および／または香味剤の単なる添加では適切にマスキングできないことである。
米国特許第５，４０５，６２１号には、哺乳動物による摂取のための緩衝剤安定化二次胆汁酸組成物、特にウルソデオキシコール酸組成物が開示されており、これらの組成物は、以下の問題、つまり矯味および腸内での持続放出に取り組んでいる。これらの問題に解決をもたらすために、ウルソデオキシコール酸が、耐酸性コーティングに会合した緩衝剤安定化ウルソデオキシコール酸のミクロスフェアとして投与されている。実際に、ウルソデオキシコール酸を、体外から患者に投与すると、胃内の条件、即ち酸の存在によりウルソデオキシコール酸が不溶性となり、その利用可能性が低下する。米国特許第５，４０５，６２１号の製剤は、そのコーティングを通して緩衝剤安定化胆汁酸の崩壊を遅延させて、十二指腸のかなり後方の腸内の吸収部位で該胆汁酸を持続放出させることにより、解決をもたらしている。
しかし米国特許第５，４０５，６２１号は、胃で放出されて十二指腸で生物学的に利用可能となるべき胆汁酸を提供するという問題に取り組んでおらず、米国特許第５，４０５，６２１号に開示されたミクロスフェアは、一次胆汁酸合成の欠陥のための一次胆汁酸療法に全く適さない、または適用可能でない。その上、胃の後の一次胆汁酸の放出は、結腸に過剰濃度の胆汁酸を誘導し、下痢などの望ましくない副作用を引き起こすであろう。
現在市販されるコール酸製剤は、カプセルの形態であり、つまりそれらは、一度に嚥下されるという意味であり、そうなると考えられるが、結論としてこれらの製剤は、小児の処置または嚥下の問題を有する患者を処置する場合に用いることができない。カプセルを嚥下できない赤ん坊および小児の場合、現在利用される小児用処置では、カプセルの内容物を搾乳された母乳などの乳、果汁または果物のピューレに添加し、これらの患者、特に赤ん坊の患者をコール酸の不快な味に触れさせ、そして治療剤を混合した食物を拒絶させることになる。
それゆえ、不快な味を完全にマスキングし、既存の嚥下可能な形態Ｏｒｐｈａｃｏｌ（登録商標）と同等に効率的な酸解離プロファイルを有し、その酸を十二指腸での生理学的作用のために利用可能にし、小児の処置での投与または嚥下困難もしくは嚥下不能の患者への投与に適するようにする、経口投与のための一次胆汁酸製剤、特にコール酸製剤が、現在のところ、アンメットニーズである。
概要
本発明は、２種の主成分、つまり少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸と、該一次胆汁酸を完全に取り囲む胃液溶解性矯味コーティングと、を利用して、このアンメットニーズに解決をもたらす。同じく本出願者は、該当する患者、特に赤ん坊の患者の集団の要件を大いに考慮し、これまででできる限り簡単な製剤であること、即ちできる限り少ない成分を含み、特に防腐剤などの可能性のある有害作用を有する賦形剤を除外すること、を念頭に置いて製剤を設計した。
したがって本発明は、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸および少なくとも１種の結合剤を含むコアと；該コアを取り囲み、少なくとも１種の胃液溶解性の矯味化合物を含むコーティングと、を含む顆粒に関する。一実施形態によれば、該一次胆汁酸は、コール酸である。一実施形態によれば、前記顆粒のコアは、好ましくは糖、ポリオール、カルシウム塩およびポリマーから選択される、本明細書では賦形剤Ａと称される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の結合剤は、天然ポリマー、合成ポリマーまたは糖から選択される。
一実施形態によれば、少なくとも１種の胃液溶解性の矯味化合物は、デンプン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、メタクリル酸コポリマーおよびそれらの組み合わせから選択される。
一実施形態によれば、非緩衝一次胆汁酸の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜６０重量％、さらにより好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記結合剤の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で０重量％〜３０重量％、好ましくは０重量％〜２０重量％、より好ましくは１重量％〜１０重量％の範囲内である。一実施形態によれば、前記矯味化合物の量は、前記顆粒剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。一実施形態によれば、前記賦形剤Ａの量は、前記顆粒剤の総重量に対する重量で０重量％〜７０重量％、好ましくは０重量％〜６０重量％、より好ましくは０重量％〜４０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、本発明の顆粒は、
− 該製剤の総重量に対する重量で７０％〜８０％のコール酸と；
− 該製剤の総重量に対する重量で１％〜１０％のポリビニルピロリドンと；
− 該製剤の総重量に対する重量で１０％〜４０％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
を含む。
別の実施形態によれば、本発明の顆粒は、
− 該製剤の総重量に対する重量で１０％〜２０％のコール酸と；
− 該製剤の総重量に対する重量で５０％〜６５％のリン酸二カルシウムと；
− 該製剤の総重量に対する重量で２．５％〜１２．５％のポリビニルピロリドンと；
− 該製剤の総重量に対する重量で１２．５％〜２２．５％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
を含む。
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の顆粒と、好ましくは希釈剤、崩壊剤および／または滑沢剤である、本明細書では賦形剤Ｂと称される少なくとも１種の賦形剤と、を含む製剤にも関する。一実施形態によれば、該顆粒に存在する少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸の量は、該製剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。該製剤の一実施形態によれば、前記胃液可溶性の矯味化合物の量は、該製剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。この製剤の一実施形態によれば、前記賦形剤Ｂの量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜６０重量％の範囲内である。一実施形態によれば、該製剤中の顆粒の粒度分布は、３０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは３０μｍ〜７１０μｍ、より好ましくは９０μｍ〜５００μｍ、さらにより好ましくは１２５μｍ〜３５５μｍの範囲内である。一実施形態によれば、前記顆粒の粒度分布は、３０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは３０μｍ〜７１０μｍ、より好ましくは９０μｍ〜５００μｍ、さらにより好ましくは１２５μｍ〜５００μｍの範囲内である。
一実施形態によれば、該製剤は、
− 該製剤の総重量に対する重量で１０％〜２０％のコール酸と；
− 該製剤の総重量に対する重量で１％〜１２％のマンニトールと；
− 該製剤の総重量に対する重量で１％〜１２％の微結晶セルロースと；
− 該製剤の総重量に対する重量で０．０１％〜１．５％のヒドロキシプロピルセルロースと；
− 該製剤の総重量に対する重量で８％〜１８％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と；
− 該製剤の総重量に対する重量で４３％〜５３％の微結晶セルロースと；
− 該製剤の総重量に対する重量で０％〜１０％のクロスカルメロースナトリウムと；
− 該製剤の総重量に対する重量で０％〜１０％のステアリン酸マグネシウムと、
を含む。
本発明はまた、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と混合すること；湿式造粒を利用して前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と共に造粒して、得られた顆粒を乾燥させること；およびその後、前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングすること、を含む、本発明の少なくとも１種の顆粒を製造するための工程に関する。
本発明はまた、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と混合すること；湿式造粒を利用して前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と共に造粒して、得られた顆粒を乾燥させること；およびその後、前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングし、その後、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を、賦形剤Ｂと称される少なくとも１種の賦形剤と混合すること、を含む、本発明の配合剤を製造するための工程に関する。
一実施形態によれば、本発明の製剤を製造するための工程は、
ａ）少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を少なくとも１種の賦形剤Ａと混合すること；
ｂ）少なくとも１種の結合剤の存在下で湿式造粒を利用して、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を少なくとも１種の賦形剤Ａと共に造粒すること；
ｃ）少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を含有する顆粒を乾燥させること；
ｄ）前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を較正（ｃａｌｉｂｒａｔｉｎｇ）すること；
ｅ）前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングすること；
ｆ）前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特にコーティングされた非緩衝コール酸顆粒を乾燥させること；
ｇ）前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特にコーティングされた非緩衝コール酸顆粒を較正すること；
ｈ）前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ｂと混合すること；および
ｉ）該最終混和物を打錠して分散錠もしくは口腔内崩壊錠を得ること、または該最終混和物をスプリンクルカプセルもしくは分包に充填すること、
からなる。
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の顆粒または本発明の製剤を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の顆粒または本発明の製剤を含む薬剤に関する。
別の態様において、本発明は、一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者の処置において使用するための、一次胆汁酸の有効量を含む本発明の顆粒または本発明の製剤または本発明の医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者を処置するための方法であって、前記患者に、一次胆汁酸の有効量を含む本発明の製剤または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の顆粒または製剤を含有する容器を含む、単位投与剤形に関する。
定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する：
− 「結合剤」は、湿式造粒工程に含まれる、水または溶媒に溶解された医薬用グルーを指す。該結合剤は、造粒工程の際に粉末との結合を形成する。
− 「コア」は、中心または最も内部を指す。
− 「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型ポリマー」は、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリラート分散体として欧州薬局方に記載された医薬適用のためのポリ（メタ）アクリラートを指す。
− 「賦形剤」は、強力な有効成分を含有する製剤を嵩高にすること（したがって多くの場合「増量剤」、「フィラー」、または「希釈剤」と称される）、または薬物の吸収もしくは溶解度を促進するなどの最終投与剤形中の有効成分に治療増進を付与すること、を目的として含まれる薬品の有効成分と共に製剤化される天然または合成物質を指す。
− 「胃液可溶性の矯味化合物」は、胃液のｐＨで可溶性の矯味化合物を指す。
− 「造粒」は、一次粉末粒子を作製して接着させ、顆粒と呼ばれるより大きな多粒子実体を形成させる行為または工程を指す。
− 「顆粒」は、多粒子実体を指す。
− 「一次胆汁酸」は、コール酸およびケノデオキシコール酸を指す。
− 「矯味化合物」は、有効成分の苦い味および／または不快な味をマスキングするのに用いられる化合物を指す。
− 「非緩衝一次胆汁酸」は、緩衝塩によって中和されていない一次胆汁酸を指す。
詳細な記載
第一の態様において、本発明は、（１）（ｉ）少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸、および（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤、を含むコアと、（２）該コアを完全に取り囲み、少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物を含むコーティングと、を含む顆粒に関する。一実施形態によれば、該コアは、少なくとも１種の賦形剤（賦形剤Ａ）をさらに含む。
一実施形態によれば、本発明の顆粒は、（１）（ｉ）少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸、および（ｉｉ）１種の結合剤、および場合により（ｉｉｉ）少なくとも１種の賦形剤（賦形剤Ａ）からなるコアと、（２）１種の胃液可溶性の矯味化合物からなるコーティングと、を含む、またはそれらからなる。
第一の実施形態によれば、該顆粒のコアは、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸と、好ましくは天然ポリマー、合成ポリマーまたは糖から選択される少なくとも１種の結合剤と、を含む。
第二の実施形態によれば、前記顆粒のコアは、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に少なくとも１種の非緩衝コール酸と、好ましくは天然ポリマー、合成ポリマーまたは糖から選択される、少なくとも１種の結合剤と、好ましくは糖、ポリオール、カルシウム塩およびポリマーから選択される、少なくとも１種の賦形剤（賦形剤Ａ）と、を含む。
第三の実施形態によれば、本発明の顆粒は、（１）（ｉ）少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸、（ｉｉ）１種の結合剤、および（ｉｉｉ）少なくとも１種の賦形剤（賦形剤Ａ）からなるコアと、（２）１種の胃液可溶性の矯味化合物からなるコーティングと、からなる。
一実施形態によれば、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸は、非緩衝コール酸および非緩衝ケノデオキシコール酸から選択される。好ましい実施形態において、非緩衝一次胆汁酸は、非緩衝コール酸である。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の結合剤は、天然ポリマー、合成ポリマーまたは糖から選択され得る。一実施形態によれば、該少なくとも１種の結合剤は、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース、グルコース、スクロース、ソルビトールおよびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態によれば、該結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）から選択される。一実施形態によれば、該結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。一実施形態によれば、該結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の賦形剤Ａは、糖、ポリオール、カルシウム塩およびポリマーから選択される。一実施形態によれば、該賦形剤Ａまたは賦形剤Ａの組み合わせは、スクロース、ラクトース、マルトース、ラクツロース、トレハロース、セロビオース、メリビオース、イソマルトース、グリセロール、エリトリトール、キシリトール、アラビトール、リビトール、ソルビトール、ダルシトール、マンニトール、ボレミトール、マルチトール、イソマルチトール、ラクチトール、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、微結晶セルロースおよびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態によれば、該賦形剤Ａまたは賦形剤Ａの組み合わせは、結晶セルロース、マンニトール、およびリン酸二カルシウムから選択される。一実施形態によれば、該賦形剤Ａまたは賦形剤Ａの組み合わせは、微結晶セルロースおよびマンニトールの組み合わせである。一実施形態によれば、該賦形剤Ａは、リン酸二カルシウムである。
一実施形態によれば、胃液可溶性の矯味化合物は、デンプン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびメタクリル酸コポリマー、ならびにそれらの組み合わせから選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型ポリマー（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ、ドイツ、ダルムシュタット所在）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸、セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ビニルピリジン、およびそれらの組み合わせから選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ型ポリマーから選択され、より好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１２．５から選択され、さらにより好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯから選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物は、好ましくは塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーまたはアンモニオメタクリラートコポリマーから選択され、より好ましくはポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−デメチルアミノエチル（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｅｔｈｙｌ））メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）１：２：１、ポリ（ブチルメタクリラートコ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）１：２：１またはポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）から選択される。好ましい実施形態によれば、該少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ（ポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１））である。
一実施形態によれば、本発明の顆粒は、
− コール酸と；
− ポリビニルピロリドンと；
− ポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
を含む。
別の実施形態によれば、本発明の顆粒は、
− コール酸と；
− リン酸二カルシウムと；
− ポリビニルピロリドンと；
− ポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
を含む。
別の実施形態によれば、本発明の顆粒は、
− コール酸と；
− マンニトールと；
− 微結晶セルロースと；
− ヒドロキシプロピルセルロースと；
− ポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
を含む。
一実施形態によれば、前記顆粒の粒度分布は、３０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは３０μｍ〜７１０μｍ、より好ましくは９０μｍ〜５００μｍ、より好ましくは１２５μｍ〜５００μｍの範囲内である。
一実施形態によれば、非緩衝一次胆汁酸の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜６０重量％、さらにより好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。
好ましい実施形態によれば、該顆粒が、非緩衝胆汁酸および結合剤からなるコアと、コーティングと、からなる場合、非緩衝一次胆汁酸の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜８０重量％、より好ましくは５０重量％〜８０重量％の範囲内である。
別の好ましい実施形態によれば、該顆粒が、非緩衝胆汁酸、賦形剤および結合剤からなるコアと、コーティングと、からなる場合、非緩衝一次胆汁酸の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記結合剤の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で０重量％〜３０重量％、好ましくは０重量％〜２０重量％、より好ましくは１重量％〜１０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記矯味化合物の量は、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記賦形剤Ａの量は、前記顆粒の総重量に対する重量で０重量％〜７０重量％、好ましくは０重量％〜６０重量％、より好ましくは０重量％〜４０重量％の範囲内である。
本発明によれば、該胃液可溶性の矯味コーティングは、本発明の顆粒と口腔（ｐＨ６．５〜７．４）との接触により可溶化せず、一次胆汁酸、特にコール酸の放出を防止し、それによりいかなる苦味認知も回避する。胃に到達した時、１〜５の間のｐＨがコーティングを溶解し、それにより一次胆汁酸が放出される。
本発明が、第二の態様において一次胆汁酸、特にコール酸の不快な味が完全マンスキングされる、即ち口内で認知可能でない、経口投与のための少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特にコール酸を含む製剤にも関することは、即座に理解し得る。一実施形態において、該製剤は、本明細書において上記で記載された通り少なくとも１種の顆粒を包含する。一実施形態によれば、該製剤は、本発明の顆粒および少なくとも１種の賦形剤Ｂを含む組成物を含む、または該組成物からなる。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の賦形剤Ｂは、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤、またはそれらの組み合わせから選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の賦形剤Ｂは、糖、ポリオール、カルシウム塩、天然ポリマー、合成ポリマー、疎水性または親水性滑沢剤から選択される。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の希釈剤は、糖、ポリオール、カルシウム塩およびポリマーから選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の希釈剤は、スクロース、ラクトース、マルトース、ラクツロース、トレハロース、セロビオース、メリビオース、イソマルトース、グリセロール、エリトリトール、キシリトール、アラビトール、リビトール、ソルビトール、ダルシトール、マンニトール、ボレミトール、マルチトール、イソマルチトール、ラクチトール、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、微結晶セルロースおよびそれらの組み合わせから選択され、好ましくは微結晶セルロース、マルチトール、およびそれらの組み合わせから選択される。第一の実施形態によれば、該希釈剤は、微結晶セルロースである。第二の実施形態によれば、該希釈剤は、マルチトールである。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の崩壊剤は、天然ポリマーまたは合成ポリマーから選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の崩壊剤は、ポビドン、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、デンプン、α化デンプン、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムから選択される。一実施形態によれば、該崩壊剤は、好ましくはクロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムである。一実施形態によれば、該崩壊剤は、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の滑沢剤は、疎水性または親水性滑沢剤から選択される。一実施形態によれば、該少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムから選択される。一実施形態によれば、少なくとも１種の滑沢剤は、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。一実施形態によれば、該少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態によれば、該少なくとも１種の滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。
一実施形態によれば、該少なくとも１種の賦形剤Ｂは、微結晶セルロースと、クロスカルメロースナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムと、の組み合わせである。
一実施形態によれば、該製剤は、
− コール酸と；
− マンニトールと；
− 微結晶セルロースと；
− ヒドロキシプロピルセルロースと；
− ポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と；
− 微結晶セルロースと；
− クロスカルメロースナトリウムと；
− ステアリン酸マグネシウムと、
を含む。
別の実施形態によれば、該製剤は、
− コール酸と；
− マンニトールと；
− 微結晶セルロースと；
− ヒドロキシプロピルセルロースと；
− ポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と；
− 微結晶セルロースと；
− クロスカルメロースナトリウムと；
− ステアリルフマル酸ナトリウムと、
を含む。
一実施形態によれば、少なくとの１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸の量は、該製剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記結合剤の量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜３０重量％、好ましくは０重量％〜２０重量％、より好ましくは０．５重量％〜１０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記矯味化合物の量は、該製剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは２重量％〜５０重量％、より好ましくは２重量％〜２５重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記賦形剤Ａの量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜７０重量％、さらにより好ましくは１０重量％〜６０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記賦形剤Ｂの量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜６０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記希釈剤の量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜６０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記崩壊剤の量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜１５重量％、好ましくは２重量％〜１２重量％、より好ましくは２重量％〜１０重量％の範囲内である。
一実施形態によれば、前記滑沢剤の量は、該製剤の総重量に対する重量で０重量％〜１０重量％、好ましくは０．１重量％〜５重量％、より好ましくは０．２５重量％〜２重量％の範囲内である。
第三の態様において、本発明は、ステップが以下の順序：
ａ１． 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を混合するステップ；
ｂ１． 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と共に造粒するステップ；
ｃ１． 前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングするステップ、
で実施される、少なくとも１種の結合剤を含む本発明の少なくとも１種の顆粒を製造するための工程に関する。
第一の実施形態によれば、少なくとも１種の賦形剤Ａおよび少なくとも１種の結合剤を含む本発明の少なくとも１種の顆粒を製造するための前記工程のステップは、以下の順序：
ａ２． 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の賦形剤Ａおよび少なくとも１種の結合剤と混合するステップ；
ｂ２． 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の賦形剤Ａおよび少なくとも１種の結合剤と共に造粒するステップ；
ｃ２． 前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングするステップ、
で実施される。
一実施形態によれば、造粒ステップの後に得られた顆粒は、１０μｍ〜７１０μｍ、好ましくは１０μｍ〜５００μｍ、より好ましくは３０μｍ〜３５５μｍ、さらにより好ましくは１２５μｍ〜２５０μｍの範囲内の粒度分布を有する。
第四の態様において、本発明は、以下のステップ：
− 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤および場合により少なくとも１種の賦形剤Ａと混合するステップ；
− 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤および場合により少なくとも１種の賦形剤Ａと共に造粒するステップ；
− 前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングするステップ；
− コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ｂと混合するステップ；
を含む、本発明の製剤を製造するための工程に関する。
第一の実施形態によれば、少なくとも１種の結合剤を含む少なくとも１種の顆粒を含む本発明の製剤を製造するための前記工程のステップは、以下の順序：
ａ３． 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を混合するステップ；
ｂ３． 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と共に造粒するステップ；
ｃ３． 前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングするステップ；
ｄ３． コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ｂと混合するステップ；
で実施される。
第二の実施形態によれば、少なくとも１種の賦形剤Ａをさらに含む少なくとも１種の顆粒を含む本発明の製剤を製造するための前記工程のステップは、以下の順序：
ａ４． 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の賦形剤Ａおよび少なくとも１種の結合剤と混合するステップ；
ｂ４． 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の賦形剤Ａおよび少なくとも１種の結合剤と共に造粒するステップ；
ｃ４． 前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングするステップ；
ｄ４． コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ｂと混合するステップ；
で実施される。
一実施形態によれば、本発明の工程は、コーティングの前に、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒の較正のステップをさらに含み得る。
一実施形態によれば、本発明の工程は、コーティングの後に、コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒の乾燥のステップをさらに含み得る。
一実施形態によれば、本発明の工程は、コーティングの後に、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒の較正のステップをさらに含み得る。一実施形態によれば、コーティングの後の該少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒の較正は、乾燥ステップの後に実施される。
一実施形態によれば、本発明の工程は、該最終混和物を打錠して分散錠もしくは口腔内崩壊錠を得る最終ステップ、または該最終混和物をスプリンクルカプセルもしくは分包に充填する最終ステップをさらに含み得る。
好ましい実施形態によれば、本発明の製剤を製造するための工程は、
ａ５． 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を少なくとも１種の賦形剤Ａと混合すること；
ｂ５． 少なくとも１種の結合剤の存在下で湿式造粒を利用して、前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を少なくとも１種の賦形剤Ａと共に造粒すること；
ｃ５． 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を含有する前記顆粒を乾燥させること；
ｄ５． 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を較正すること；
ｅ５． 前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングすること；
ｆ５． 前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特にコーティングされた非緩衝コール酸顆粒を乾燥させること；
ｇ５． 前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特にコーティングされた非緩衝コール酸顆粒を較正すること；
ｈ５． 前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ｂと混合すること；ならびに
ｉ５． 該最終混和物を打錠して分散錠もしくは口腔内崩壊錠を得ること、または該最終混和物をスプリンクルカプセルもしくは分包に充填すること、
からなる。
一実施形態によれば、造粒は、揺動型造粒機（例えば、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｋｅｗｅｉ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄにより製造されたＨｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｗａｙｉｎｇ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）もしくは高せん断型混合造粒機（例えば、ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓにより製造されたＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ（商標））で実施された乾式造粒、または流動層乾燥造粒機（例えば、Ｇｌａｔｔにより製造されたＧＰＣＧ１ Ｔｏｐ Ｓｐｒａｙ）内の空気、もしくは高せん断型造粒機（例えば、Ｇｌａｔｔにより製造されたＶＧ２５）内のインペラ、もしくは二軸スクリュー造粒機（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより製造されたＰｈａｒｍａ ２４ ＴＳＧ Ｔｗｉｎ Ｓｃｒｅｗ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）内のスクリューを用いて実施される湿式造粒であり得る。
一実施形態によれば、該造粒は、湿式造粒である。該湿式造粒に用いられる溶液は、水系または溶媒系であり得る。典型的な液体としては、水、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態によれば、該湿式造粒は、高せん断インペラまたは流動層乾燥造粒機で実施される。
一実施形態によれば、該湿式造粒は、水性溶液を用いて高せん断インペラで実施される。
一実施形態によれば、該湿性顆粒は、流動造乾燥機に排出されて乾燥される。一実施形態によれば、該湿性顆粒は、流動層乾燥器内で、６０℃未満、好ましくは４６℃未満の温度で乾燥される。
一実施形態によれば、コーティングは、水系または溶媒系の溶液を用いて流動層乾燥造粒機（例えば、Ｇｌａｔｔにより製造されたＧＰＣＧ１ Ｗｕｒｓｔｅｒ）で実施することができ、より好ましくはコーティングは、水系の溶液を用いて流動層乾燥造粒機で実施される。
第五の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１種の顆粒と、少なくとも１種の医薬的に許容できる担体と、を含む医薬組成物に関する。
第六の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１種の顆粒または本発明の医薬組成物を、有効成分として含む薬剤に関する。
第七の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１種の顆粒を含有する容器を含む単位投与剤形に関する。一実施形態において、該単位投与剤形は、本発明の製剤を含有する容器をさらに含む。
一般に、そのような単位投与量は、１０〜１０００ｍｇの間、通常１０〜２５０ｍｇの間、好ましくは１０〜５０ｍｇの間のコール酸、例えば約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ／単位投与量を含有するであろう。
第八の態様において、本発明は、一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者の処置における使用のための、一次胆汁酸、特にコール酸の有効量を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、一次胆汁酸合成の欠陥を処置するための薬剤の製造のための、本発明による顆粒または本発明による組成物の使用をさらに提供する。
本発明はさらに、それを必要とする対象に、本発明による顆粒または本発明による組成物の治療有効量を投与することを含む、一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者を処置するための方法に関する。本発明は、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸と、少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物を含むコーティングと、を含む少なくとも１種の顆粒の有効量を含む製剤を投与することを含む、一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者を処置するための方法に関する。
一実施形態によれば、該患者は、一次胆汁酸合成の欠陥を患う。
一実施形態によれば、該患者は、ヒトである。
第一の実施形態によれば、該患者は、１ヶ月齢〜６歳である。
第二の実施形態によれば、任意の年齢の該患者は、嚥下困難または嚥下不能を有する。
実施例
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。
実施例１：造粒、コーティング、その後の賦形剤との混合によるコール酸小児用製剤の製造
製剤１
以下の表は、コール酸小児用製剤の配合を表す。
Figure 2018527371
小児用製剤の製造工程
コール酸３６３．６４ｇを、ポリビニルピロリドンＫ３０ ３６．３６ｇと混合し、その後、高せん断インペラを用いて湿式造粒により造粒した。水を造粒液として用いた。その後、コール酸顆粒を、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ１）で乾燥させた。その後、コール酸顆粒４００ｇを、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層乾燥造粒機でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯの水溶液でコーティングして、コール酸２５ｍｇに関して塊５．５ｍｇを得た（乾燥Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ ８０ｇに対応する）。噴霧速度６〜７ｇ／分を適用し、生成物の温度が確実に２５〜３０℃の間に含まれるようにパラメータを調整した。その後、コーティングされたコール酸顆粒を乾燥させて、生成物の温度が確実に４０℃以下になるようにパラメータを調整した。
最後に、粉末をマルチトールＳｗｅｅｔｐｅａｒｌ Ｒｏｑｕｅｔｔｅと適量混合して１００％にした。
実施例２：賦形剤との造粒、その後のコーティングによるコール酸小児用顆粒の製造
製剤２ａ
以下の表は、コール酸小児用顆粒の製剤を表す。
Figure 2018527371
小児用顆粒の製造工程
コール酸８０．７ｇを、ポリビニルピロリドン３６．３ｇおよびリン酸二カルシウム２８２ｇと混合し、その後、高せん断インペラを用いて湿式造粒により造粒した。水を造粒液として用いた。その後、コール酸顆粒を、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ１）で乾燥させた。その後、コール酸顆粒４００ｇを、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層乾燥造粒機でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯの水溶液でコーティングして、コール酸２５ｍｇに関して塊２６．２５ｍｇを得た（乾燥Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ 約８４ｇに対応する）。噴霧速度６〜７ｇ／分を適用し、生成物の温度が確実に２５〜３０℃の間に含まれるようにパラメータを調整した。その後、コーティングされたコール酸顆粒を乾燥させて、生成物の温度が確実に４０℃以下になるようにパラメータを調整した。
製剤２ｂ
以下の表は、コール酸小児用顆粒の別の配合を表す。
Figure 2018527371
小児用顆粒剤の製造工程
コール酸２５ｇを、ＨＰＣ １．４ｇ、マンニトール１０ｇおよび微結晶セルロース１０ｇと混合し、その後、高せん断インペラを用いて湿式造粒により造粒した。水を造粒液として用いた。その後、コール酸顆粒を、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ１）で乾燥させた。その後、コール酸顆粒４６．４ｇを、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層乾燥造粒機でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯの水溶液でコーティングして、コール酸２５ｍｇに関して塊１９．３０ｍｇを得た。噴霧速度６〜７ｇ／分を適用し、生成物の温度が確実に２５〜３０℃の間に含まれるようにパラメータを調整した。その後、コーティングされたコール酸顆粒を乾燥させて、生成物の温度が確実に４０℃以下になるようにパラメータを調整した。
実施例３：賦形剤との造粒、その後のコーティングおよび打錠によるコール酸小児用製剤の製造
製剤３ａ
Figure 2018527371
製剤３ｂ
Figure 2018527371
小児用製剤の製造工程
コール酸３７７．１６ｇを、ＨＰＣ ２１．１２ｇ、微結晶セルロース１５０．８６ｇおよびマンニトール１５０．８６ｇと混合し、その後、高せん断インペラを用いて湿式造粒により造粒した。水を造粒液として用いた。その後、コール酸顆粒を、流動層乾燥機（Ｒｅｔｓｃｈ）で乾燥させた。
その後、調製されたコール酸顆粒６２８．８４ｇを、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層乾燥造粒機でＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯの水溶液でコーティングして、コール酸２５ｍｇに関して塊２４．１４ｍｇを得た（乾燥Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ ３２７．１６ｇに対応する）。噴霧速度８〜１０ｇ／分を適用し、生成物の温度が確実に２５〜３０℃の間に含まれるようにパラメータを調整した。その後、コーティングされたコール酸顆粒を乾燥させて、生成物の温度が確実に４０℃以下になるようにパラメータを調整した。
コーティングされたコール酸顆粒１１７．５７ｇを、微結晶セルロース１２１．１８ｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０．００ｇと混合し、２２ｒｐｍ、５分間で２回混和した。その後、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウム１．２５ｇを添加して、混合物を２２ｒｐｍ、２分間で２回混和した。その後、最終混和物を回転プレス（ｒｏｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓ）上で打錠して、分散錠を得た。
実施例４：苦味試験
製剤４：エチルセルロース
Figure 2018527371
製剤５：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ＋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）
Figure 2018527371
製剤６：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ
Figure 2018527371
小児用製剤の製造工程
コール酸をポリビニルピロリドンＫ３０と混合して、Ｔｏｐ Ｓｐｒａｙ流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ１）を用いて湿式造粒により造粒した。水を造粒液として用いた。噴霧速度１０〜１２ｇ／分を適用し、生成物の温度が確実に２５〜３０℃の間に含まれるようにパラメータを調整した。その後、コーティングされたコール酸顆粒を乾燥させて、生成物の温度が確実に４０℃以下になるようにパラメータを調整した。
その後、コール酸顆粒を、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動層乾燥造粒機により矯味化合物でコーティングした。噴霧速度６〜７ｇ／分を適用し、生成物の温度が確実に２５〜４５℃の間に含まれるようにパラメータを調整した。その後、コーティングされたコール酸顆粒を乾燥させて、生成物の温度が確実に４５℃以下になるようにパラメータを調整した。
結果
その後、製剤１、２、３、４、５、６を、そのままの状態で、または／そして水に懸濁させて飲み込み、その苦味を評価した。その後、苦味の出現率および強度を、５人のパネルにより各製剤について評価した。０〜＋＋の間のスコアを割り付けた。＋＋は、製剤が非常に苦いことを意味し、０は、苦味がないことを意味する。
Figure 2018527371

Claims (28)

  1. 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸および少なくとも１種の結合剤を含むコアと；前記コアを取り囲み、少なくとも１種の胃液溶解性の矯味化合物を含むコーティングと、を含む顆粒。
  2. 前記非緩衝一次胆汁酸が、非緩衝コール酸である、請求項１に記載の顆粒。
  3. 前記顆粒のコアが、好ましくは糖、ポリオール、カルシウム塩およびポリマーから選択される、賦形剤Ａと称される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、請求項１または２に記載の顆粒。
  4. 前記少なくとも１種の結合剤が、天然ポリマー、合成ポリマーまたは糖から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の顆粒。
  5. 前記少なくとも１種の胃液溶解性の矯味化合物が、デンプン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびメタクリル酸コポリマー、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の顆粒。
  6. 非緩衝一次胆汁酸の量が、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜６０重量％、さらにより好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の顆粒。
  7. 前記結合剤の量が、前記顆粒の総重量に対する重量で０重量％〜３０重量％、好ましくは０重量％〜２０重量％、より好ましくは１重量％〜１０重量％の範囲内である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の顆粒。
  8. 前記矯味化合物の量が、前記顆粒の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の顆粒。
  9. 前記賦形剤Ａの量が、前記顆粒の総重量に対する重量で０重量％〜７０重量％、好ましくは０重量％〜６０重量％、より好ましくは０重量％〜４０重量％の範囲内である、請求項３〜８のいずれか１項に記載の顆粒。
  10. − 前記顆粒の総重量に対する重量で７０％〜８０％のコール酸と；
    − 前記顆粒の総重量に対する重量で１％〜１０％のポリビニルピロリドンと；
    − 前記顆粒の総重量に対する重量で１０％〜４０％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
    を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の顆粒。
  11. − 前記顆粒の総重量に対する重量で１０％〜２０％のコール酸と；
    − 前記顆粒の総重量に対する重量で５０％〜６５％のリン酸二カルシウムと；
    − 前記顆粒の総重量に対する重量で２．５％〜１２．５％のポリビニルピロリドンと；
    − 前記顆粒の総重量に対する重量で１２．５％〜２２．５％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と、
    を含む、請求項３〜９のいずれか１項に記載の顆粒。
  12. − 前記顆粒の総重量に対する重量で３０％〜５０％のコール酸と；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で１０％〜２０％のマンニトールと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で１０％〜２０％の微結晶セルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０．５％〜５％のポリビニルピロリドンと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で２０％〜４０％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と；
    を含む、請求項３〜９のいずれか１項に記載の顆粒。
  13. 少なくとも１種の賦形剤Ｂをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の顆粒を含む製剤。
  14. 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸の量が、前記製剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜６０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である、請求項１３に記載の製剤。
  15. 前記胃液可溶性の矯味化合物の量が、前記製剤の総重量に対する重量で１重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜５０重量％、より好ましくは１０重量％〜４０重量％の範囲内である、請求項１３または１４に記載の製剤。
  16. 前記賦形剤Ｂの量が、前記製剤の総重量に対する重量で０重量％〜９０重量％、好ましくは５重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜６０重量％の範囲内である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
  17. 前記製剤中の前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒の粒度分布が、３０μｍ〜１０００μｍ、好ましくは３０μｍ〜７１０μｍ、より好ましくは９０μｍ〜５００μｍ、さらにより好ましくは１２５μｍ〜５００μｍの範囲内である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
  18. − 前記製剤の総重量に対する重量で１０％〜２０％のコール酸と；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で１％〜１２％のマンニトールと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で１％〜１２％の微結晶セルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０．０１％〜１．５％のヒドロキシプロピルセルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で８％〜１８％のポリ（ブチルメタクリラート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−コ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で４３％〜５３％の微結晶セルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０％〜１０％のクロスカルメロースナトリウムと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０％〜１０％のステアリン酸マグネシウムと、
    を含む、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
  19. − 前記製剤の総重量に対する重量で１０％〜２０％のコール酸と；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で１％〜１２％のマンニトールと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で１％〜１２％の微結晶セルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０．０１％〜１．５％のヒドロキシプロピルセルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で８％〜１８％のポリ（ブチルメタクリラート−ｃｏ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート−ｃｏ−メチルメタクリラート）（１：２：１）と；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で４３％〜５５％の微結晶セルロースと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０％〜１０％のクロスカルメロースナトリウムと；
    − 前記製剤の総重量に対する重量で０％〜１０％のステアリルフマル酸ナトリウムと、
    を含む、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
  20. 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と混合すること；湿式造粒を利用して前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と共に造粒して、得られた顆粒を乾燥させること；およびその後、前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングすること、を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の顆粒を製造するための工程。
  21. 少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と混合すること；湿式造粒を利用して前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を少なくとも１種の結合剤と共に造粒して、得られた顆粒を乾燥させること；その後、前記顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングし、その後、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸を、賦形剤Ｂと称される少なくとも１種の賦形剤と混合すること、を含む、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製剤を製造するための工程。
  22. ａ）少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を少なくとも１種の賦形剤Ａと混合すること；
    ｂ）少なくとも１種の結合剤の存在下で湿式造粒を利用して、少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸、特に非緩衝コール酸を含有する前記顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ａと共に造粒すること；
    ｃ）前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を乾燥させること；
    ｄ）前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を較正（ｃａｌｉｂｒａｔｉｎｇ）すること；
    ｅ）前記少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を少なくとも１種の胃液可溶性の矯味化合物でコーティングすること；
    ｆ）前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特にコーティングされた非緩衝コール酸顆粒を乾燥させること；
    ｇ）前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特にコーティングされた非緩衝コール酸顆粒を較正すること；
    ｈ）前記コーティングされた少なくとも１種の非緩衝一次胆汁酸顆粒、特に非緩衝コール酸顆粒を少なくとも１種の賦形剤Ｂと混合すること；および
    ｉ）前記最終混和物を打錠して分散錠もしくは口腔内崩壊錠を得ること、または前記最終混和物をスプリンクルカプセルもしくは分包に充填すること、
    からなる、請求項２１に記載の製剤を製造するための工程。
  23. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の顆粒、または請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製剤を含む医薬組成物。
  24. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の顆粒、または請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製剤、または請求項２３に記載の医薬組成物を含む薬剤。
  25. 請求項１〜１２に記載の少なくとも１種の顆粒、または請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製剤、または請求項２３に記載の医薬組成物を含む単位投与剤形。
  26. 一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者の処置において使用するための、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製剤。
  27. 一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者の処置において使用するための、請求項２３に記載の医薬組成物。
  28. 一次胆汁酸合成の欠陥を患う患者を処置する方法であって、前記患者に、一次胆汁酸の有効量を含む、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製剤、または請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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