JP2018509618A - 前立腺癌の悪性度を決定するためのキット及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
抗ヒトLAT1モノクローナル抗体を含む、免疫組織化学染色による前立腺癌の悪性度を決定するために用いられるキット
である。
本発明(2)は、
前記モノクローナル抗体がヒトLAT1のN末端から1〜52位のアミノ酸残基を特異的に認識する、本発明(1)に記載の、前立腺癌の悪性度を決定するために用いられるキット
である。
本発明(3)は、
予後において低リスクと関連する患者に使用される、本発明(1)に記載の、前立腺癌の悪性度を決定するために用いられるキット
である。
本発明(4)は、
標本組織に抗ヒトLAT1モノクローナル抗体を投与する工程を含む、免疫組織化学染色によって前立腺癌の悪性度を決定するための方法
である。
本発明(5)は、
前記モノクローナル抗体がヒトLAT1のN末端から1〜52位のアミノ酸残基を特異的に認識する、本発明(4)に記載の前立腺癌の悪性度を決定するための方法
である。
本発明(6)は、
予後において低リスクと関連する患者に使用される、本発明(4)に記載の前立腺癌の悪性度を決定するための方法
である。
本発明(7)は、
LAT1分子標的治療薬の適用によって前立腺癌の重症度を臨床的に区別するための方法であって、本発明(4)〜(6)に記載の方法に従って前立腺癌の悪性度を決定する工程、及び診断結果に基づいて前立腺癌の治療薬を投与するべきかどうかを決定する工程を含む、前記方法
である。
(2)内因性のペルオキシダーゼを阻害する過酸化物(ペルオキシド)
(3)酸化により発色する酸化還元色素
(4)抗原タンパク(LAT1)と抗体が結合しやすくするための賦活化試薬
(5)組織中のLAT1以外のタンパクと抗体との非特異的な結合を阻害するブロッキング試薬
(6)各ステップにおいて標本に付着した試薬を取り除くための洗浄剤
・検体組織に過酸化物を適用する工程
・賦活化試薬に検体組織を浸漬し、マイクロウエーブ処理を施す工程
・ブロッキング試薬を検体組織に適用する工程
・抗ヒトLAT1モノクローナル抗体に対する標識化抗体を適用する工程
・酸化により発色する酸化還元色素を適用する工程
・場合により、一次抗体陰性コントロールを検体組織に適用する工程
<製造例1 一次抗体の製造例>
一次抗体(2.0μgタンパク質/mL)には、抗ヒトL-タイプアミノ酸トランスポーター1(hLAT1)マウスモノクローナル抗体を含有する。当該抗体は、インビトロ翻訳法によりhLAT1クローニングベクターより合成したhLAT1の1〜52位のタンパクを抗原として使用し、BALB/cマウスに免疫し、その脾臓細胞とマウス骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマを得て、そのハイブリドーマをマウス腹腔内に接種し、得られた腹水を、硫安分画法及びProtein Gカップリングカラムクロマトグラフィーにより精製し、1%ウシ血清アルブミンを含む10mM PBS(pH7.4)に溶解することによって、製造された。なお、LAT1のアミノ酸配列及び当該タンパク質をコードする塩基配列は、特開2000−157286号公報に記載されている。
本発明に係る決定キットは、以下の6種類の試薬から構成される。
・ブロッキング試薬
正常ブタ血清を2%に希釈して調製する。
・一次抗体
抗LAT1マウスモノクローナル抗体(製造例1)を緩衝液(1%BSA、0.25%カゼインナトリウム、15mMアジ化ナトリウム、0.1%Tween 20)で2μg/mLに希釈して調製する。
・ポリマー試薬
ニチレイ ヒストファイン シンプルステイン MAX-PO(M)(商標)を用いる。尚、当該試薬は、ペルオキシダーゼ標識抗マウスIgGヤギポリクローナル抗体(Fab’)を4μg/mL含有している。
・一次抗体陰性コントロール
マウスIgG(Vector Laboratories)を上記緩衝液で溶解し、2μg/mLとする。
・基質緩衝液
トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンおよびトリス[ヒドロキシメチル]アミノメタンクロライドを精製水で希釈し、調製する。
・発色基質
DAB(3-3’ジアミノベンジンテトラヒドロクロライド)を緩衝液(上記の基質緩衝液)で溶解し、0.2mg/mLとする。
過酸化水素水をメタノールで希釈し、1%とする。
・賦活化試薬:0.01Mクエン酸緩衝液(pH6.0)
クエン酸一水和物(0.36g)、クエン酸三ナトリウム二水和物(2.44g)を精製水に溶解し、1Lに調製する。
・洗浄液:PBS
リン酸水素二ナトリウム12水和物(2.90g)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(0.296g)、塩化ナトリウム(8.5g)を精製水に溶解し、1Lに調整する。
1.操作方法
表2に操作手法の概要に示す。
脱パラフィン後、検体組織スライドを、染色バット中で内因性ペルオキシダーゼブロッキング試薬に浸漬し、室温で30分間処理後、水洗する。標本の余分な水分を取り除き、賦活化試薬に浸漬し、5分間マイクロウェーブ処理する。処理後室温まで十分に冷却した後、水洗し、さらに洗浄液で洗浄する。標本の余分な水分を取り除き、ブロッキング試薬を組織切片に満遍なくいきわたる十分量滴下し、湿潤箱中で、室温30分間反応させる。標本の余分な水分を取り除き、一次抗体を十分量滴下し、湿潤箱中で室温1時間反応させた後、洗浄液で洗浄する(5分間、3回)。陰性コントロール用検体組織スライドには、一次抗体の代わりに一次抗体陰性コントロールを十分量滴下し、同様に処理する。標本の余分な水分を取り除き、ポリマー試薬を十分量滴下し、湿潤箱中で室温30分間反応させ、洗浄液で洗浄する(5分間3回)。標本の余分な水分を取り除き、検体に基質溶液を所定量滴下もしくは浸漬し、湿潤箱中、もしくは染色つぼ中で室温15分間反応させた後、洗浄液で洗浄する。標本を対比染色液(例:マイヤーのヘマトキシリン液)で染色した後、水洗する。アルコール系列で脱水して、キシレンで置換後、標本を顕微鏡検査のために載せる。
検体組織スライド、ブロッキング試薬、一次抗体、一次抗体陰性コントロール、ポリマー試薬、基質溶液、精製水、洗浄液、対比染色液を機器の所定の位置に設置し、それぞれの試薬を所定時間、室温、湿潤状態で反応させる。検体の水分をアルコール、次いでキシレンで置換後、標本を顕微鏡検査のために載せる。
この研究は、北里大学病院にて1991年〜2006年に前立腺腺癌と診断され、EMを受けている109人を含むものであった。これらの診断は、前立腺生検または経尿道的切除(TUR)の組織学的検査から確立され、その組織学は1人の病理学者(N.Y.)によってGleasonシステムに従って再検討された。患者は、2009年改訂TNM分類に従って病期分類された[28]。研究患者に関するその他の詳細は表3に示す。
組織厚さ4μmの組織切片を記載のように免疫組織化学的に染色した[20、23]。簡潔に述べると、内因性ペルオキシダーゼをメタノール中の1%過酸化水素で30分間ブロックした。抗原回収後、切片を、マウスモノクローナル抗LAT1(2μg/ml、J-Pharma Co.,Ltd.、Kanagawa、Japan)、ウサギポリクローナル抗LAT2(2μg/ml、Trans Genic Inc.,Kumamoto, Japan)、マウスモノクローナル抗CD98(クローンH-300、1:200、Santa Cruz Biotechnology Inc.、Dallas、TX)およびマウスモノクローナル抗Ki-67(1:100、Dako、Glostrup、Denmark)を含む一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートした。抗LAT1および抗LAT2抗体の抗原特異性は、以前に確認されていた[20、30]。ペルオキシダーゼ標識ポリマー(ChemMate EnVisionキット、Dako)で30分間インキュベートした後、サンプルを色素原3,3'-ジアミノベンジジン(DAB)とともにインキュベートした。 核を0.3%メチルグリーンで対比染色した。
LAT1、LAT2およびCD98の発現を、以前に記載したように、わずかな改変とともに評価した[21、23]。腫瘍細胞膜の免疫強度は、4つのカテゴリーに分けられた:0 染色なし;1 弱くまたは斑状に陽性;2 中等度;および3 強く完全な膜染色(図1、A-D)。腫瘍領域の陽性染色は、以下のように分けられた:0 none;1(焦点) 1mm未満;2(部分) 1-2mm;3(拡散) > 2mm。免疫反応性スコアは、領域のスコアと陽性の最高強度とを掛け合わせることによって計算した。すべてのスライドは、臨床情報に盲目化された2人の病理学者(N.Y.およびI.O.)によって得点され、さらなるレビューおよびコンセンサスによって相違する不一致が解決された。免疫反応性スコア4〜9は、以前の結果に基づいて、高いと分類され、0〜3は低いと分類された[20]。少なくとも1,000細胞あたりのKi-67陽性細胞の数を計数し、Ki-67 LIをパーセンテージとして計算した。全PC病変(2.9±3.5%)の平均Ki-67 LIおよび以前の結果に基づいて、Ki-67 LIs <3%および3%以上が、それぞれ低および高に分類された[20]。患者あたりの最大値を分析に使用した。
データは平均±標準偏差として表した。グループはマンホイットニーU検定を用いて比較した。LAT1、LAT2、CD98のスコアとKi-67LIの相関をスピアマンの順位相関係数検定を用いて分析し、これらのタンパク質の発現と臨床病理学的因子との関係をカイ二乗検定法を用いて分析した。ロジスティック回帰テストを多変量解析として使用した。 StatViewソフトウェア(バージョン5.0、Abacus Concepts Inc.、Berkeley、CA)をすべての統計分析に使用し、p値<0.05は統計的に有意であるとみなした。
患者の書面によるインフォームドコンセントとともに組織サンプルを使用した。この研究は、北里大学医学部および北里大学病院倫理委員会(B05-34)の承認を受けた。
<患者の特徴>
患者の特徴を表3に示す。109人のPC患者の診断時の平均年齢は73.9±6.7歳(53〜87歳)であった。D'Amicoのリスク分類は、19人が低リスク(18%)、46人が中リスク(42%)、44人が高リスク(40%)と分類されている。109人の患者のうち、65人(60%)が安定疾患(SD)を有し、44人(40%)がLPを示した。これらの44例のLP患者は、放射線またはホルモン療法を中心とした延期した確定的または全身的治療を受けたが、4例(4%)はこの疾患で死亡した。2005年国際泌尿器病学会のコンセンサス会議のガイドラインに従って[2]、172例のPC病変のうち、1例(0.6%)がGS5、48例(28%)がGS6、77例(45%)がGS7、35例(20%)がGS8、11例(6%)がGS9と分類された。
いくつかの活性化リンパ球は中程度のLAT1発現を示したが、前立腺の正常な上皮におけるLAT1発現は、無〜軽度であった。これらの細胞を内部対照として使用した。ほとんどのPCサンプルは、異常に増加したLAT1発現を示した。LP病変は、SD病変より有意に高いLAT1スコア(2.2±1.4対1.0±1.0、p <0.0001、図2A)および強度(1.4±0.7対0.8±0.7、p <0.0001、図2B)を示した。さらに、LPを有すると分類された患者は、SDを有すると分類された患者と比較して、顕著に高いLAT1スコア(2.5±1.4対1.2±1.1; p <0.0001、図2A)および強度(1.6±0.7対0.9±0.7、p <0.0001、図2B)を有していた。GS7病変(n=77)であっても、LPとして分類された患者は、SDとして分類された患者より、顕著に高いLAT1スコア(2.2±1.3対1.1±1.0、p = 0.0002)および強度(1.4±0.7対0.8±0.7、p = 0.0015)を有していた(図2C)。さらに、各々のD`Amicoリスクカテゴリー内で、LAT1スコア(低 2.3±1.3対1.1±0.7、p = 0.0523;中間 2.3±1.1対1.0±1.0、p = 0.0006;高 2.7±1.6対1.6±1.3、p = 0.0024)および強度(低 1.8±0.5対0.9±0.6、p = 0.0241;中間 1.3±0.7対0.7±0.8、p = 0.0114、高 1.8±0.7対1.2 ±0.8、p =0.0113)は、SDとして分類される患者より、LPとして分類された患者において有意に高かった(図2D)。最終的に、低GS患者(GS <7)(n = 25)のうち、LPとして分類される患者(n = 6)は、SDとして分類される患者(n=19)より、顕著に高いLAT1スコア(2.5±1.0対0.9±0.7、p=0.0031)および強度(1.8±0.8対0.8±0.6、p = 0.0072)を有していた(図2E)。
前立腺の正常上皮は、極性のない無〜軽度のLAT2膜発現を示した。LAT1と同様に、軽度から中程度のLAT2膜発現がいくつかのリンパ球で観察された。LAT2スコア(2.8±1.8対2.1±1.2、p=0.0113)および強度(1.5±0.6対1.3±0.6;LP、p=0.0478)は、SDとして分類される病変より、LPとして分類された病変において有意に高かった。さらに、LAT2スコア(3.4±2.0対2.3±1.3、p = 0.0026)および強度(1.6±0.6対1.4±0.6、p = 0.0464)は、SDとして分類される患者より、LPとして分類される患者において有意に高かった(データは示さず)。CD98の発現は、正常細胞およびPCにおいて、同じパターンのLAT1発現およびLAT2発現を示したが、LPおよびSDとして分類された患者または病変の間では異ならなかった(データは示さず)。最終的に、Ki-67 LIは、SD病変および患者より、LP病変および患者において、優位に高かった[患者(3.5±4.0%対2.3±3.0%、p=0.0118)および患者(4.4±4.6%対2.6±3.1%、p=0.0063)](データは示さず)。しかしながら、LAT2発現およびCD98発現およびKi-67LIは、LPまたはSDとして分類された低GS患者(図2E)ならびにGS7病変または各々のD'Amico分類群(データは示さず)において、有意な差異はなかった。
免疫組織化学的解析の全体的な結果を表4に要約する。LAT1およびLAT2発現、Ki-67 LI、初期PSAおよびD'Amicoリスクカテゴリーは、LPおよびSDとして分類される患者において有意に異なった。
免疫組織化学的に、16病変(9%)はLAT1およびLAT2の両方の発現の高い強度を示し、15(9%)はLAT1、LAT2およびCD98の高い強度を示した。PCにおけるLAT1、LAT2およびCD98発現、Ki-67 LIおよびGSの間の相関を表5に示す。LAT2とCD98は陽性に相関していた(ρ= 0.525、P <0.0001)。CD98およびGS(ρ= 0.438、P <0.0001、それぞれ)も同様であった。これに対して、LAT1とCD98との間の相関(ρ= 0.384、P <0.0001)およびLAT2およびGSとの間の相関(ρ= 0.396、p <0.0001)は弱かった。他の相関は見つからなかった。特に、LAT1発現はGSまたはKi-67 LIのいずれにも相関していなかった。
多変量ロジスティック回帰分析では、LAT1スコアはLPに対するリスクがより高かった(オッズ比、3.268;95%信頼区間、1.794-5.956、表6)。
いくつかの最近の報告は、PSAベースのPCスクリーニングがかなりの過剰診断および過剰治療をもたらすという確かな証拠を提供する[31]。1986年以降に米国で導入された血清PSAスクリーニングは、初期段階においても多くのPCの検出をもたらした[32]。しかし、多くの付随的なPCは症状や死を引き起こさないので、早期発見は過診断と関連していた。実際、PSAの検出は、過剰診断された男性20人ごとに、PCからの1人の死亡を回避すると推定された[32]。さらに、ヨーロッパの試験では、1人のPC死亡を避けるために1,410人の男性をスクリーニングしなければならないと報告された[33]。過度の診断と過度の処置のリスクは、攻撃的なPCと怠惰なPCを強く区別することによって回避することができる。本研究は、LAT1過剰発現がLPを予測することができることを見つけた。これは、LAT1発現がPCの悪性挙動の有用なバイオマーカーであり得ることを示した。LAT2発現およびKi-67 LIは予後バイオマーカーでもあり得るが、LAT1発現のみが、低GS患者(GS <7)および各々のD'Amicoリスク分類群においてLPおよびSDの間で有意に異なっており、これは、LAT1が高グレード悪性度の優れたマーカーであり得ることを示している。さらに、高いLAT1スコアおよび高いLAT1強度の両方がLPと関連しており、これは、癌細胞によるLAT1の高強度発現の存在が腫瘍進行の重要な因子であることを示唆している。前立腺生検は、通常、小さな試料であり、腫瘍面積の評価を制限する。したがって、生検試料のLAT1強度は、より信頼性の高いLPの予後マーカーであり得る。この研究は後ろ向きであるため、前向き試験も必要である。
結論として、我々の知見は、PCにおけるLAT1発現の上昇が高グレード悪性度の新規なバイオマーカーであることを示唆した。GSとは無関係に、異常なLAT1過剰発現を用いて、医学的に治療すべきPCの積極的な表現型をスクリーニングすることができる。前立腺生検は、通常、小さな試料であり、腫瘍領域の評価を制限する。したがって、前立腺生検試料中のLAT1強度は、LPのより信頼できる予後マーカーであり得る。特に、我々は、積極的監視を受けることができる人をスクリーニングするために、低リスク患者のPCに対するLAT1評価を提案する。いくつかのLAT1阻害剤が癌細胞増殖を抑制することが判明しているので、LAT1の阻害は、PCおよび他のヒト癌の治療戦略の可能性がある。
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- 抗ヒトLAT1モノクローナル抗体を含む、免疫組織化学染色による前立腺癌の悪性度を決定するために用いられるキット。
- 前記モノクローナル抗体がヒトLAT1のN末端から1〜52位のアミノ酸残基を特異的に認識する、請求項1に記載の、前立腺癌の悪性度を決定するために用いられるキット。
- 予後において低リスクと関連する患者に使用される、請求項1に記載の、前立腺癌の悪性度を決定するために用いられるキット。
- 標本組織に抗ヒトLAT1モノクローナル抗体を投与する工程を含む、免疫組織化学染色によって前立腺癌の悪性度を決定するための方法。
- 前記モノクローナル抗体がヒトLAT1のN末端から1〜52位のアミノ酸残基を特異的に認識する、請求項4に記載の前立腺癌の悪性度を決定するための方法。
- 予後において低リスクと関連する患者に使用される、請求項4に記載の前立腺癌の悪性度を決定するための方法。
- LAT1分子標的治療薬の適用によって前立腺癌の重症度を臨床的に区別するための方法であって、請求項4〜6に記載の方法に従って前立腺癌の悪性度を決定する工程、及び診断結果に基づいて前立腺癌の治療薬を投与するべきかどうかを決定する工程を含む、前記方法。
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