JP2018500903A - Hbv治療反応に関するバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬理学的治療に対する、B型肝炎ウイルス(HBV)感染患者の反応を予測するために有用な方法に関する。
Description
本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)に感染した患者の薬理学的治療に対する反応を予測するために有用な方法に関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、世界中で3億5千万〜4億人の人々を感染させ;毎年、感染による肝硬変、肝不全、および肝細胞癌から生じる100万の死亡例が記録される。感染性病原体、B型肝炎ウイルス(HBV)は、経皮的に、性的に、そして出生時に伝染しうるDNAウイルスである。アジアにおける感染の蔓延(≧8%)は、欧州および北米(<2%)におけるより実質的により高い(Dienstag J.L., B型肝炎ウイルス感染, N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1486−1500)。感染した母から出生時に獲得されるHBVの発生率は、アジアにおいてはるかにより高く、曝露されたものの>90%で慢性感染を導く(WHO概況報告書第204号; 2008年8月改訂)。さらに、小児期に慢性感染した成人の25%がHBV関連肝臓癌または肝硬変で死亡する(WHO概況報告書第204号; 2008年8月改訂)。インターフェロン・アルファ(IFNα)は、抗ウイルス経路の強力な活性化因子であり、そしてさらに、多数の免疫制御機能を仲介する(Muller U., Steinhoff U., Reis L.F.ら, 抗ウイルス防御におけるI型およびII型インターフェロンの機能的役割, Science 1994; 264: 1918−21)。
HBVの治療における180μg/週の用量のPEGASYS(登録商標)(PEG化IFNアルファ2a 40KD、Peg−IFN)の有効性は、2つの大規模中枢的研究において立証された。1つの研究は、HBeAg陰性患者(WV16241)におけるものであり、そしてもう一方は、HBeAg陽性患者(WV16240)におけるものであった。
WV16241は、2001年6月〜2003年8月の間に行われた; 552人のHBeAg陰性CHB患者を3つの治療アーム:PEG−IFN単一療法、PEG−IFNに加えてラミブジン、またはラミブジンのみで48週間の1つにランダムに割り当てた。治療停止24週間後に評価したウイルス学的反応(HBV DNA<20,000コピー/mLと定義)は、PEG−IFNを投与された群において匹敵し(43%および44%)、そして両方のアームは、ラミブジン群(29%)よりも優れていた(Marcellin P., Lau G.K., Bonino F.ら, HBeAg陰性慢性肝炎患者における、PEGインターフェロン・アルファ−2aのみ、ラミブジンのみ、および2つの組み合わせ, N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1206−17)。
研究WV16240は、2002年1月〜2004年1月の間に行われた。この研究では、814人のHBeAg陽性CHB患者を、WV16241におけるものと同じ治療アーム、すなわちPEG−IFN単一療法、PEG−IFNに加えてラミブジン、またはラミブジンのみで48週間にランダムに割り当てた。治療停止24週間後に評価した反応は、PEG−IFN+ラミブジンおよびラミブジン単一療法でのそれぞれ27%および19%に比較して、PEG−IFN単一療法群においては、32%の率のHBeAg血清変換を示した(Lau G.K., Piratvisuth T,. Luo K.X.ら, HBeAg陽性慢性B型肝炎に対するPEGインターフェロン・アルファ−2a、ラミブジン、およびその組み合わせ, N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2682−95)。対照HBV臨床研究のメタ分析は、PEG−IFN含有治療が、ラミブジン措置よりも、CHB患者における有意なHBsAgクリアランスまたは血清変換を促進することを立証してきている(Li W.C., Wang M.R., Kong L.B.ら, HBsAgクリアランスまたは血清変換に焦点を当てた、慢性B型肝炎のためのPEGインターフェロン・アルファに基づく療法:対照臨床試験のメタ分析, BMC Infect. Dis. 2011; 11: 165−177)。
より最近、Neptune研究(WV19432)が2007年5月〜2010年4月の間に行われ、そしてHBeAg陽性患者において、24または48週間のいずれかに渡って、90または180μg/週のいずれかとして投与されるPEG−IFNを比較した(Liaw Y.F., Jia J.D., Chan H.L.ら, より短い期間およびより低い用量のPEGインターフェロン・アルファ−2aは、B型肝炎ウイルス遺伝子型BまたはCにおける劣ったB型肝炎e抗原血清変換率と関連する, Hepatology 2011; 54: 1591−9)。治療終了24週間後に有効性を決定した。この研究は、治療のより低い用量およびより短い期間の両方が、WV16240研究において以前用いた認可された用量および期間よりも劣っていることを立証し、したがって、認可された治療措置、すなわち180μg/週で48週間の措置が、HBeAg陽性CHB患者には最も有益であることが確認された。
しかし、PEG−IFNが、CHB治療において、成功裡に用いられてきているという事実にもかかわらず、治療反応に対する宿主因子(遺伝的および非遺伝的)およびウイルス因子の影響に関しては、ほとんど知られていない。
ウイルスおよび環境因子は、HBV病因形成に重要な役割を果たすが、遺伝的影響が明らかに存在する。小規模な遺伝的研究によって、HBV感染の転帰において宿主免疫/炎症因子(例えばHLA、サイトカイン、阻害分子)が関与している可能性が示唆されてきている一方、全ゲノム関連研究(GWAS)によって、ヒト白血球抗原(HLA)−DP遺伝子領域に渡る11の一塩基多型(SNP)が、日本およびタイHBVコホートにおいて、持続性慢性B型肝炎ウイルスキャリアーの発展に有意に関連することが明らかに立証された(Kamatani Y., Wattanapokayakit S., Ochi H.ら, 全ゲノム関連研究は、アジア人における慢性B型肝炎と関連するHLA−DP遺伝子座中の変異体を同定する。 Nat. Genet. 2009; 41: 591−595)。続いて、この知見はまた、TaqManに基づく遺伝子型決定アッセイを用いた、別の中国人コホート研究においても確認された(Guo X., Zhang Y., Li J.ら, 漢民族集団における持続性慢性B型肝炎ウイルスの発展に対するヒト白血球抗原(HLA)−DP遺伝子変異体の強い影響, Hepatology 2011; 53: 422−8)。さらに、別個のGWASおよび複製分析は、日本人および韓国人集団における、HLA−DP遺伝子座および持続性HBV感染に対する防御効果の間に有意な関連があるという類似の結果を結論づけた(Nishida N., Sawai H., Matsuura K.ら, 日本人および韓国人における、慢性B型肝炎に対する防御およびウイルスクリアランスと、HLA−DPの関連を確認する、全ゲノム関連研究。 PLos One 2012; 7: e39175)。最後に、HLA−DQ遺伝子座内の2つのさらなるSNP(rs2856718およびrs7453920)が、CHB感受性に対して、HLA−DQ変異体の独立の影響を有することが見出された(Mbarek H., Ochi H., Urabe Y.ら, 慢性B型肝炎の全ゲノム関連研究は、日本人集団において、新規リスク遺伝子座を同定した, Hum. Mol. Genet. 2011; 20: 3884−92)。総合すると、ロバストな遺伝的証拠によって、アジア人集団において、HLA領域での多型変異が、急性感染に続く慢性B型肝炎の進行に有意に寄与することが示唆された。
対照HBV臨床試験のメタ分析は、慣用的IFNアルファまたはPEG化IFNアルファ(2aまたは2b)含有治療が、ラミブジン措置よりも、CHB患者における有意なHBsAgクリアランスまたは血清変換を促進することを立証している(Li W.C., Wang M.R., Kong L.B.ら, HBsAgクリアランスまたは血清変換に焦点を当てた、慢性B型肝炎のためのPEGインターフェロン・アルファに基づく療法:対照臨床試験のメタ分析, BMC Infect. Dis. 2011; 11: 165−177)。しかし、Peg−IFNがCHBの治療に成功裡に用いられてきているという事実にもかかわらず、一塩基多型(SNP)のレベルでは、治療反応および宿主因子の影響の間の関連に関してはほとんどわかっていない。リバビリン(RBV)と組み合わせたPEG化インターフェロン・アルファは、慢性C型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療において成功裡に用いられてきている。HCV患者が、Peg−IFN/RBV治療にどのように反応したかにおける主な科学的知見は、全ゲノム関連研究(GWAS)を通じた、19番染色体上の遺伝子IL28B周囲の遺伝子多型が、治療転帰と強く関連することである(Ge D., Fellay J., Thompson A.J.ら, IL28Bにおける遺伝子変異は、C型肝炎治療が誘導するウイルスクリアランスを予測する, Nature 2009; 461: 399−401; Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M.ら, 慢性C型肝炎に対するPEG化インターフェロン−アルファおよびリバビリン療法に対する反応と、IL28Bの全ゲノム関連, Nat. Genet. 2009; 41: 1105−9; Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G.ら, IL28Bは、慢性C型肝炎インターフェロン−アルファおよびリバビリン療法に対する反応と関連する, Nat. Genet. 2009; 41: 1100−4)。IL28Bがコードするタンパク質は、III型IFN(IFN−λ3)であり、そして同じ染色体領域のIL28AおよびIL29と、サイトカイン遺伝子クラスターを形成する。IL28Bは、ウイルス感染によって誘導可能であり、そして抗ウイルス活性を有する。しかし、Peg−IFNで治療されたCHB患者においては、治療反応と、IL28B領域周囲の特定のSNP(例えばrs12989760、rs8099917、rs12980275)の関連に関して、限定され、そして幾分矛盾するデータがある(Lampertico P., Vigano M., Cheroni C.ら, IL28B多型における遺伝子変異は、インターフェロン・アルファで治療された遺伝子型D、HBeAg陰性患者におけるHBsAgクリアランスを予測可能である, AASLD 2010; Mangia A., Santoro R., Mottolaら, IL28B変異体およびインターフェロン治療後のHBsAgクリアランスの間の関連の欠如, EASL 2011; de Niet A., Takkenberg R.B., Benayed R.ら, IL28Bにおける遺伝子変異、ならびにPEGインターフェロン・アルファ−2aおよびアデフォビルで治療したHBeAg陽性および陰性慢性B型肝炎患者における治療転帰, Scand. J. Gastroenterol. 2012, 47: 475−81; Sonneveld M.J., Wong V.W., Woltman A.M.ら, 慢性B型肝炎を伴うHBeAg陽性患者における、IL28B近傍の多型およびPEGインターフェロンに対する血清学的反応, Gastroenterology 2012; 142: 513−520)。
IL28B遺伝子型は、慢性C型肝炎におけるPEG化インターフェロン(peg−IFN)に基づく療法に対する反応を予測する。Holmesらは、IL28B遺伝子型が、主にアジア系であるCHBコホートにおいて、peg−IFN治療転帰と関連するかどうかを調べた。IL28B遺伝子型を96人の患者に関して決定した(Holmesら, IL28B遺伝子型は、PEG化インターフェロン−アルファで治療したアジア系慢性B型肝炎患者における治療転帰を予測するためには有用でない, J. Gastroenterol. Hepatol., 2013, 28(5): 861−6)。88%がアジア系であり、62%がHBeAg陽性であり、そして13%がMETAVIR段階F3−4であった。追跡調査期間中央値は39.3ヶ月であった。大部分の患者は、CC IL28B遺伝子型を所持した(84%)。IL28B遺伝子型は、HBeAg状態にしたがっては異ならなかった。一次エンドポイントは、HBeAg陽性患者の27%およびHBeAg陰性患者の61%で達成された。IL−28B遺伝子型および一次エンドポイントの間には、いずれの群でも関連はなかった。さらに、HBeAg喪失のみ、HBsAg喪失、ALT正常化または治療中のHBV DNAレベルには、IL28B遺伝子型による相違はまったくなかった。
Dienstag J.L., N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1486−1500
WHO概況報告書第204号; 2008年8月改訂
Muller U., Steinhoff U., Reis L.F.ら, Science 1994; 264: 1918−21
Marcellin P., Lau G.K., Bonino F.ら, N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1206−17
Lau G.K., Piratvisuth T,. Luo K.X.ら, N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2682−95
Li W.C., Wang M.R., Kong L.B.ら, BMC Infect. Dis. 2011; 11: 165−177
Liaw Y.F., Jia J.D., Chan H.L.ら,, Hepatology 2011; 54: 1591−9
Kamatani Y., Wattanapokayakit S., Ochi H.ら, Nat. Genet. 2009; 41: 591−595
Guo X., Zhang Y., Li J.ら, Hepatology 2011; 53: 422−8
Nishida N., Sawai H., Matsuura K.ら, PLos One 2012; 7: e39175
Mbarek H., Ochi H., Urabe Y.ら, Hum. Mol. Genet. 2011; 20: 3884−92
Ge D., Fellay J., Thompson A.J.ら, Nature 2009; 461: 399−401
Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M.ら, Nat. Genet. 2009; 41: 1105−9
Suppiah V., Moldovan M., Ahlenstiel G.ら, Nat. Genet. 2009; 41: 1100−4
Lampertico P., Vigano M., Cheroni C.ら, AASLD 2010
Mangia A., Santoro R., Mottolaら, EASL 2011
de Niet A., Takkenberg R.B., Benayed R.ら, Scand. J. Gastroenterol. 2012, 47: 475−81
Sonneveld M.J., Wong V.W., Woltman A.M.ら, Gastroenterology 2012; 142: 513−520
Holmesら, J. Gastroenterol. Hepatol., 2013, 28(5): 861−6
Peg−IFNで治療され、そして限定的な臨床転帰を有するCHB患者における全血試料収集で、宿主遺伝的因子が、治療反応およびHBV疾患生物学にどのように影響を及ぼすかが機構的に理解できれば、Peg−IFN治療に反応する可能性が高い患者を同定する将来の臨床診療に、そして新規HBV医薬の開発に、非常に有益であろうことが正当化される。
発明の概要
本発明は、抗HBV剤、例えばインターフェロンでの抗HBV治療に反応するであろう患者を同定するための方法を提供する。
本発明は、抗HBV剤、例えばインターフェロンでの抗HBV治療に反応するであろう患者を同定するための方法を提供する。
本発明の1つの態様は、インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者においてHBV感染を治療するための方法であって:(i)患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおけるrs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在を決定し、そして(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:(i)前記ヒト被験体由来の試料を提供し、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を検出し、そして(ii)rs7633796で少なくとも1つのAアレルが存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:患者から得た試料において、13番染色体上の遺伝子ARHGEF7における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs12584550での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:患者から得た試料において、13番染色体上の遺伝子ARHGEF7における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs12584550での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:患者から得た試料において、13番染色体上の遺伝子ARHGEF7における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs12584550での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:患者から得た試料において、13番染色体上の遺伝子ARHGEF7における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs12584550での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者においてHBV感染を治療するための方法であって:(i)患者から得た試料において、13番染色体上の遺伝子ARHGEF7におけるrs12584550での少なくとも1つのAアレルの存在を決定し、そして(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:(i)前記ヒト被験体由来の試料を提供し、13番染色体上の遺伝子ARHGEF7における一塩基多型の存在を検出し、そして(ii)rs12584550で少なくとも1つのAアレルが存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:患者から得た試料において、10番染色体上の遺伝子DOCK1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10765101での少なくとも1つのCアレルの存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:患者から得た試料において、10番染色体上の遺伝子DOCK1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10765101での少なくとも1つのCアレルの存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:患者から得た試料において、10番染色体上の遺伝子DOCK1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10765101での少なくとも1つのCアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:患者から得た試料において、10番染色体上の遺伝子DOCK1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10765101での少なくとも1つのCアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者においてHBV感染を治療するための方法であって:(i)患者から得た試料において、10番染色体上の遺伝子DOCK1におけるrs10765101での少なくとも1つのCアレルの存在を決定し、そして(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:(i)前記ヒト被験体由来の試料を提供し、10番染色体上の遺伝子DOCK1における一塩基多型の存在を検出し、そして(ii)rs10765101で少なくとも1つのCアレルが存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:患者から得た試料において、21番染色体上の遺伝子SYNJ1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10470165での少なくとも1つのGアレルの存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:患者から得た試料において、21番染色体上の遺伝子SYNJ1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10470165での少なくとも1つのGアレルの存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:患者から得た試料において、21番染色体上の遺伝子SYNJ1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10470165での少なくとも1つのGアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:患者から得た試料において、21番染色体上の遺伝子SYNJ1における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs10470165での少なくとも1つのGアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者においてHBV感染を治療するための方法であって:(i)患者から得た試料において、21番染色体上の遺伝子SYNJ1におけるrs10470165での少なくとも1つのGアレルの存在を決定し、そして(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:(i)前記ヒト被験体由来の試料を提供し、21番染色体上の遺伝子SYNJ1における一塩基多型の存在を検出し、そして(ii)rs10470165で少なくとも1つのGアレルが存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:患者から得た試料において、7番染色体上の遺伝子EGFRにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs845562での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:患者から得た試料において、7番染色体上の遺伝子EGFRにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs845562での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:患者から得た試料において、7番染色体上の遺伝子EGFRにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs845562での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:患者から得た試料において、7番染色体上の遺伝子EGFRにおける一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs845562での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者においてHBV感染を治療するための方法であって:(i)患者から得た試料において、7番染色体上の遺伝子EGFRにおけるrs845562での少なくとも1つのAアレルの存在を決定し、そして(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:(i)前記ヒト被験体由来の試料を提供し、7番染色体上の遺伝子EGFRにおける一塩基多型の存在を検出し、そして(ii)rs845562で少なくとも1つのAアレルが存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:患者から得た試料において、1番染色体上の遺伝子HSPG2における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs4654771での少なくとも1つのGアレル(主要アレル)の存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:患者から得た試料において、1番染色体上の遺伝子HSPG2における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs4654771での少なくとも1つのGアレル(主要アレル)の存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:患者から得た試料において、1番染色体上の遺伝子HSPG2における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs4654771での少なくとも1つのGアレル(主要アレル)の存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:患者から得た試料において、1番染色体上の遺伝子HSPG2における一塩基多型の存在を決定する、ここで、rs4654771での少なくとも1つのGアレル(主要アレル)の存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる態様は、患者においてHBV感染を治療するための方法であって:(i)患者から得た試料において、1番染色体上の遺伝子HSPG2におけるrs4654771での少なくとも1つのGアレル(主要アレル)の存在を決定し、そして(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明のさらに別の態様は、HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:(i)前記ヒト被験体由来の試料を提供し、1番染色体上の遺伝子HSPG2における一塩基多型の存在を検出し、そして(ii)rs4654771で少なくとも1つのGアレル(主要アレル)が存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する工程を含む、前記方法を提供する。
本発明の別の態様は、インターフェロンを含む、抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する多型シグネチャーであって、以下の一塩基多型(SNP)、rs2970471、rs4142734、rs10824875、rs9567867、rs2542943、rs604241、rs4899150、rs508636、rs12626242、rs7633796、rs7947950、rs12584550、rs10765101、rs12435908、rs845023、rs12627478、rs10470165、rs1867475、rs9856296、rs6776709、rs4684175、rs4685060、rs4539348、rs13297144、rs11072478、rs260010、rs13395925、rs845562、rs12568559、rs10193128、exm680251、rs4840946、rs4840947、exm680207、rs9288685、rs9322467、rs6733352、rs7633147、rs943172、rs4348723、rs6428677、rs4654771、rs2500499、rs4840939、rs10494323、exm−rs4133289、exm−rs10489849、exm114297、rs10489849、rs17403692、rs2662605、rs17094430、rs11110982、rs11177673、およびrs736452の少なくとも1つの存在または非存在を決定する工程を含み、これらのSNPの少なくとも1つの存在が、インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する、前記シグネチャーを提供する。
いくつかの態様において、インターフェロンは、PEGインターフェロン・アルファ−2a、PEGインターフェロン・アルファ−2b、インターフェロン・アルファ−2aおよびインターフェロン・アルファ−2bの群より選択される。
いくつかの態様において、インターフェロンは、式:
式中、RおよびR’はメチルであり、XはNHであり、そしてnおよびn’は個々にまたはともに420または520のいずれかである
を有する、PEGインターフェロン・アルファ−2aコンジュゲートである。
を有する、PEGインターフェロン・アルファ−2aコンジュゲートである。
発明の詳細な説明
定義
本発明の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書に定義する用語は、本発明が関連する分野の一般的な当業者によって一般的に理解されるような意味を有する。「a」、「an」および「the」のような用語は、単数形の実体のみを指すようには意図されず、特定の例を例示のために使用可能な一般的なクラスを含む。本明細書の用語を用いて、本発明の特定の態様を記載するが、その使用は、請求項に概略されるようなものを除いて、本発明の限界を定めない。
定義
本発明の理解を容易にするため、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書に定義する用語は、本発明が関連する分野の一般的な当業者によって一般的に理解されるような意味を有する。「a」、「an」および「the」のような用語は、単数形の実体のみを指すようには意図されず、特定の例を例示のために使用可能な一般的なクラスを含む。本明細書の用語を用いて、本発明の特定の態様を記載するが、その使用は、請求項に概略されるようなものを除いて、本発明の限界を定めない。
用語「試料」または「生物学的試料」は、限定されるわけではないが、例えば、組織生検、血漿、血清、全血、脊髄液、リンパ液、皮膚の外部部分、呼吸管、腸管および泌尿生殖器管、涙、唾液、ミルク、血球、腫瘍、臓器を含む、個体から単離される組織または体液の試料を指す。やはり含まれるのは、in vitro細胞培養構成要素の試料(限定されるわけではないが、培地中の細胞増殖から生じる馴化培地、ウイルスに感染したと推定される細胞、組換え細胞、および細胞構成要素を含む)である。
用語「インターフェロン」および「インターフェロン−アルファ」は、本明細書において交換可能に用いられ、そしてウイルス複製および細胞増殖を阻害し、そして免疫反応を調節する、非常に相同な種特異的タンパク質のファミリーを指す。典型的な適切なインターフェロンには、限定されるわけではないが、組換えインターフェロン・アルファ−2b、例えばSchering社、ニュージャージー州ケニルワースから入手可能なIntron(登録商標)Aインターフェロン、組換えインターフェロン・アルファ−2a、例えばHoffmann−La Roche、ニュージャージー州ナットレーより入手可能なRoferon(登録商標)−Aインターフェロン、組換えインターフェロン・アルファ−2C、例えばBoehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.、コネチカット州リッジフィールドより入手可能なBerofor(登録商標)アルファ2インターフェロン、天然アルファ・インターフェロンの精製ブレンドであるインターフェロン・アルファ−n1、例えば住友、日本より入手可能なSumiferon(登録商標)またはGlaxo−Wellcome Ltd.、英国ロンドンより入手可能なWellferon(登録商標)インターフェロン・アルファ−n1(INS)、あるいはコンセンサス・アルファ・インターフェロン、例えば米国特許第4,897,471号および第4,695,623号(特にその実施例7、8または9)に記載されるもの、ならびにAmgen, Inc.、カリフォルニア州ニューベリーパークから入手可能な特定の産物、あるいはインターフェロン・アルファ−n3、Interferon Sciencesによって作製され、そしてAlferonの商標名の下にPurdue Frederick Co.、コネチカット州ノーウォークより入手可能な天然アルファ・インターフェロンの混合物が含まれる。インターフェロン・アルファ−2aまたはアルファ−2bの使用が好ましい。インターフェロンには、以下に定義するようなPEG化インターフェロンが含まれることも可能である。
用語「PEG化インターフェロン」、「PEG化インターフェロン・アルファ」および「PEGインターフェロン」は、本明細書において交換可能に用いられ、そしてインターフェロン・アルファ、好ましくはインターフェロン・アルファ−2aおよびアルファ−2bのポリエチレングリコール修飾コンジュゲートを意味する。典型的な適切なPEG化インターフェロン・アルファには、限定されるわけではないが、Pegasys(登録商標)およびPeg−Intron(登録商標)が含まれる。
本明細書において、用語「アレル」および「アレル変異体」は、イントロン、エクソン、イントロン/エクソン接合部を含む遺伝子、ならびに遺伝子またはその部分に関連する3’および/または5’非翻訳領域の代替型を指す。一般的に、アレルは、相同染色体上の同じ遺伝子座または位を占める。被験体が遺伝子の2つの同一のアレルを有する場合、被験体は、遺伝子またはアレルに関してホモ接合性であると言われる。被験体が遺伝子の2つの異なるアレルを有する場合、被験体は、遺伝子に関してヘテロ接合性であると言われる。特定の遺伝子のアレルは、単一ヌクレオチド、または数ヌクレオチドで互いに異なることも可能であり、そしてヌクレオチドの置換、欠失、および挿入を含むことも可能である。
本明細書において、用語「多型」は、エクソンおよびイントロン、またはその部分(例えばアレル変異体)を含む、核酸の1つより多い型の共存を指す。少なくとも2つの異なる型、すなわち2つの異なるヌクレオチド配列がある遺伝子の部分は、遺伝子の多型領域と称される。多型領域は、単一ヌクレオチド、すなわち「一塩基多型」または「SNP」であってもよく、その同一性は異なるアレルで異なる。多型領域はまた、数ヌクレオチドの長さであってもよい。
多型の検出のための多くの方法が知られ、そして本発明と組み合わせて使用可能である。一般的に、これらには、根底にある核酸配列中の1またはそれより多い突然変異を、直接(例えばin situハイブリダイゼーション)または間接的に(二次分子、例えばタンパク質配列またはタンパク質結合に対する変化を同定する)のいずれかで同定する工程が含まれる。
多型を検出するための1つの周知の方法は、突然変異または多型部位と重複し、そして突然変異または多型領域周囲の約5、10、20、25、または30ヌクレオチドを有するプローブを用いた、アレル特異的ハイブリダイゼーションである。キットにおいて使用するため、例えばアレル変異体、例えば一塩基多型に特異的にハイブリダイズ可能ないくつかのプローブを、ユーザーのために提供するか、あるいはさらに、固体支持体、例えばビーズまたはチップに付着させる。
略語
目的およびエンドポイント
目的は、慢性B型肝炎患者において、PEGASYS含有措置での治療に対する反応と関連する遺伝的変異体を決定することであった。
目的は、慢性B型肝炎患者において、PEGASYS含有措置での治療に対する反応と関連する遺伝的変異体を決定することであった。
以下の主要エンドポイントを考慮した。
1. HBe陽性患者:>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失
2. HBe陽性患者:>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失
3. HBe陰性患者:>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失
4. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(1および3)
5. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(2および3)
6. >=24週追跡調査でのS喪失。すべてのエンドポイントおよびすべてのマーカーに関して、遺伝子型およびエンドポイントの間に関連がないとするヌル仮説を、関連が存在するという両側代替物に対して試験した。
1. HBe陽性患者:>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失
2. HBe陽性患者:>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失
3. HBe陰性患者:>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失
4. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(1および3)
5. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(2および3)
6. >=24週追跡調査でのS喪失。すべてのエンドポイントおよびすべてのマーカーに関して、遺伝子型およびエンドポイントの間に関連がないとするヌル仮説を、関連が存在するという両側代替物に対して試験した。
研究設計
会社が出資した臨床試験由来のデータ、および一般診療ケアにおける患者由来のデータの累積メタ分析が進行中である。併せたデータは、最終分析で、少なくとも24週間、Pegasysで、ヌクレオチド/ヌクレオシド類似体を伴いまたは伴わずに治療され、そして24週間の追跡調査データが入手可能である最大1500人の患者を含むであろう。
会社が出資した臨床試験由来のデータ、および一般診療ケアにおける患者由来のデータの累積メタ分析が進行中である。併せたデータは、最終分析で、少なくとも24週間、Pegasysで、ヌクレオチド/ヌクレオシド類似体を伴いまたは伴わずに治療され、そして24週間の追跡調査データが入手可能である最大1500人の患者を含むであろう。
以下の試験/患者供給源を包含に関して考慮した:
・RGT(ML22266)
・S−Collate(MV22009)
・SoN(MV22430)
・Switch(ML22265)
・Combo
・New Switch(ML27928)
・NEED
・PEG.Be.Liverのイタリアコホート
・Teerha教授(タイ):臨床診療患者および何人かのレガシーPh3患者
・Hongfei Zhang教授(中国・北京):臨床診療患者および何人かのレガシーPh3患者
・Yao Xie教授(中国・北京):臨床診療患者
・Xin Yue Chen教授(中国・北京):臨床診療患者
慢性B型肝炎を有する成人患者(男性または女性患者、≧18歳)は、研究エントリーのため、以下の基準を満たさなければならない:
・Roche研究に以前登録され、そして慢性B型肝炎に関して、少なくとも24週間、Peg−IFN±ヌクレオシド類似体(ラミブジンまたはエンタカビル)またはPeg−IFN±ヌクレオチド類似体(アデフォビル)で治療され、≧24週間治療後追跡調査を伴う、あるいは;
・標準治療にしたがって、そして現在の製品概要(SPC)/ローカルラベルにしたがって、慢性B型肝炎に関して一般診療においてPeg−IFNで治療され、ローカルラベルにより、Peg−IFN療法に対する禁忌を持たず、そしてPeg−IFNで少なくとも24週間治療されており、そして血液収集の時点で、≧24週治療後反応が入手可能である。
・RGT(ML22266)
・S−Collate(MV22009)
・SoN(MV22430)
・Switch(ML22265)
・Combo
・New Switch(ML27928)
・NEED
・PEG.Be.Liverのイタリアコホート
・Teerha教授(タイ):臨床診療患者および何人かのレガシーPh3患者
・Hongfei Zhang教授(中国・北京):臨床診療患者および何人かのレガシーPh3患者
・Yao Xie教授(中国・北京):臨床診療患者
・Xin Yue Chen教授(中国・北京):臨床診療患者
慢性B型肝炎を有する成人患者(男性または女性患者、≧18歳)は、研究エントリーのため、以下の基準を満たさなければならない:
・Roche研究に以前登録され、そして慢性B型肝炎に関して、少なくとも24週間、Peg−IFN±ヌクレオシド類似体(ラミブジンまたはエンタカビル)またはPeg−IFN±ヌクレオチド類似体(アデフォビル)で治療され、≧24週間治療後追跡調査を伴う、あるいは;
・標準治療にしたがって、そして現在の製品概要(SPC)/ローカルラベルにしたがって、慢性B型肝炎に関して一般診療においてPeg−IFNで治療され、ローカルラベルにより、Peg−IFN療法に対する禁忌を持たず、そしてPeg−IFNで少なくとも24週間治療されており、そして血液収集の時点で、≧24週治療後反応が入手可能である。
・患者はHAV、HCV、またはHIVに感染していない
・患者の以下の医学的記録が入手可能でなければならない(病歴/進行中の研究データベースから、あるいは医学的診療ノートからのいずれか):
・人口統計学データ(例えば年齢、性別、民族的起源)
・治療前HBeAg状態、既知のまたは未知のHBV遺伝子型
・長期に渡る(例えば、ベースライン、治療中:12週および24週、治療後:24週)、IU/mlでのPCR試験による定量的HBV DNA
・長期に渡る(例えば、ベースライン、治療中:12週および24週、治療後:24週)定量的HBsAg試験(入手不能な場合、定性的HBsAg試験)および抗HBs
・長期に渡る(例えば、ベースライン、治療中:12週および24週、治療後:24週)血清ALT
すべての患者は能動的措置を受けるであろうことが注目される。
・患者の以下の医学的記録が入手可能でなければならない(病歴/進行中の研究データベースから、あるいは医学的診療ノートからのいずれか):
・人口統計学データ(例えば年齢、性別、民族的起源)
・治療前HBeAg状態、既知のまたは未知のHBV遺伝子型
・長期に渡る(例えば、ベースライン、治療中:12週および24週、治療後:24週)、IU/mlでのPCR試験による定量的HBV DNA
・長期に渡る(例えば、ベースライン、治療中:12週および24週、治療後:24週)定量的HBsAg試験(入手不能な場合、定性的HBsAg試験)および抗HBs
・長期に渡る(例えば、ベースライン、治療中:12週および24週、治療後:24週)血清ALT
すべての患者は能動的措置を受けるであろうことが注目される。
分析集団
患者の大部分は中国出身であろう。統計分析の目的のため、4つの分析集団を以下のように定義した。
患者の大部分は中国出身であろう。統計分析の目的のため、4つの分析集団を以下のように定義した。
・PGx−FASは、少なくとも1つの遺伝子型を持つすべての患者である。
・PGx−GTは、その遺伝子データが品質検査を通過したPGx−FASのサブセットである。
・PGx−GTは、その遺伝子データが品質検査を通過したPGx−FASのサブセットである。
・PGx−CNは、これらが、HapMapバージョン3由来のCHBおよびCHD参照被験体とクラスター形成するという意味で、共通の遺伝的バックグラウンドを共有する、PGx−GTのサブセットである(以下を参照されたい)。
・PGx−非CNは、PGx−CN内に属さない、PGx−GTの残りである。
分析の段階にしたがって、それぞれ、HBe陽性およびHBe陰性サブセットを表すHBe陽性またはHBe陰性のように、そして中間1、・・・中間3、および最終のように、さらなる接尾辞が付随する。
分析の段階にしたがって、それぞれ、HBe陽性およびHBe陰性サブセットを表すHBe陽性またはHBe陰性のように、そして中間1、・・・中間3、および最終のように、さらなる接尾辞が付随する。
遺伝子マーカー
GWASマーカーパネルは、750,000 SNPマーカーより多く、そして250,000エクソンマーカーより多くからなる、Illumina OmniExpressExomeマイクロアレイ(www.illumina.com)であった。品質検査を通過したマーカー群をGWASマーカーセットと称する。
GWASマーカーパネルは、750,000 SNPマーカーより多く、そして250,000エクソンマーカーより多くからなる、Illumina OmniExpressExomeマイクロアレイ(www.illumina.com)であった。品質検査を通過したマーカー群をGWASマーカーセットと称する。
データ分析に関する一般的な配慮
GWASは仮説を含まない。補正されないp<5x10−8を持つマーカーは、全ゲノムで有意であると見なされた。統計的検出力に関心があるため、多数のエンドポイントまたは多数の分析周期に関して、補正は行わなかった。
GWASは仮説を含まない。補正されないp<5x10−8を持つマーカーは、全ゲノムで有意であると見なされた。統計的検出力に関心があるため、多数のエンドポイントまたは多数の分析周期に関して、補正は行わなかった。
人口統計およびベースライン特性
以下の表1は、PGx−FAS−中間1における137人の患者の、そして別個に、現在のPGx−FAS−中間2における653人の患者のベースラインおよび人口統計特性の簡単な要約を示す。現在の中間のメンバーは、年齢がより高齢である傾向があり、そして「東洋系」と自己申告する可能性ははるかに低いが、かなりの数が、現在、「アジア系」と自己申告することが注目された。
以下の表1は、PGx−FAS−中間1における137人の患者の、そして別個に、現在のPGx−FAS−中間2における653人の患者のベースラインおよび人口統計特性の簡単な要約を示す。現在の中間のメンバーは、年齢がより高齢である傾向があり、そして「東洋系」と自己申告する可能性ははるかに低いが、かなりの数が、現在、「アジア系」と自己申告することが注目された。
遺伝的データの分析
患者による品質検査
方法
任意の自己申告人種の653人の患者において、フィルタリングされていないGWASデータに基づいて、以下の基準を評価した(PGx−FAS−中間2)。
患者による品質検査
方法
任意の自己申告人種の653人の患者において、フィルタリングされていないGWASデータに基づいて、以下の基準を評価した(PGx−FAS−中間2)。
・<30%ヘテロ接合性全ゲノム
・<5%遺伝子型データ喪失
・X染色体データと一致する報告される性別
・別の試料との<30%遺伝子型一致
結果
すべての患者は、<30%の全ゲノムヘテロ接合性を示した。3人の患者、すなわち4360、8529および8076は、5%またはそれよりより多い遺伝子型喪失を有した。5076および8554に起因する2つの試料は、女性であると予期されたが、高レベルのX染色体ホモ接合性を示した。2つの対、すなわち6454および9850、ならびに9114および9180は、各対に関して、一等親血縁者であることが示され、喪失遺伝子型データがより高レベルである患者を考慮から排除した。
・<5%遺伝子型データ喪失
・X染色体データと一致する報告される性別
・別の試料との<30%遺伝子型一致
結果
すべての患者は、<30%の全ゲノムヘテロ接合性を示した。3人の患者、すなわち4360、8529および8076は、5%またはそれよりより多い遺伝子型喪失を有した。5076および8554に起因する2つの試料は、女性であると予期されたが、高レベルのX染色体ホモ接合性を示した。2つの対、すなわち6454および9850、ならびに9114および9180は、各対に関して、一等親血縁者であることが示され、喪失遺伝子型データがより高レベルである患者を考慮から排除した。
こうして、7人の患者がさらなる分析から排除され;彼らの詳細を以下の表2に提供する。遺伝的データが上記基準を満たす、残りの646人の患者を、PGx−GT−中間2セットに取り込んだ。
マーカーによる品質検査
方法
喪失データに関してマーカーを評価した。5%より多い喪失データを持つものを、さらなる分析から排除した。
方法
喪失データに関してマーカーを評価した。5%より多い喪失データを持つものを、さらなる分析から排除した。
結果
第一の中間データのすべて、および第二の中間データのサブセットが、Human Omni Express Exome 8v1Bに由来し、一方、第二の中間データの大部分が、Human Omni Express Exome 8v1.2Aに由来することが注目された。
第一の中間データのすべて、および第二の中間データのサブセットが、Human Omni Express Exome 8v1Bに由来し、一方、第二の中間データの大部分が、Human Omni Express Exome 8v1.2Aに由来することが注目された。
メタ分析を実行するため、全体で<5%喪失である、925,371マーカーの重複セットを、GWASマーカーセットに取り込んだ。染色体による分布を図1に示す。
現在の中間分析において、5%の頻度閾値を用いて、マーカーを稀または非稀と分類した。この方式で、総数323782のマーカーが稀と見なされ;601,589が非稀と見なされた。
現在の中間分析において、5%の頻度閾値を用いて、マーカーを稀または非稀と分類した。この方式で、総数323782のマーカーが稀と見なされ;601,589が非稀と見なされた。
祖先の多変数分析
主成分分析(PCA)は、データセットの次元性を減少させるための技術である。これは、変数セットを、元来のセット中の情報の大部分に相当する無相関変数のより小さいセットに線形変換する(Dunteman、1989)。現在の研究において、マーカー変数を、自己申告民族群分けに比較する主成分に変換した。目的は、関連試験のための準備において、相同遺伝子バックグラウンドを共有する個体クラスターを決定することであった。
主成分分析(PCA)は、データセットの次元性を減少させるための技術である。これは、変数セットを、元来のセット中の情報の大部分に相当する無相関変数のより小さいセットに線形変換する(Dunteman、1989)。現在の研究において、マーカー変数を、自己申告民族群分けに比較する主成分に変換した。目的は、関連試験のための準備において、相同遺伝子バックグラウンドを共有する個体クラスターを決定することであった。
中間分析1に関する統計報告に記載するように、祖先分析に適切な134,575のマーカーセットを得た。このセットのうち、中間2データにおいて、131,924が少なくとも5%の頻度を有した。したがって、131,924のマーカーを用いて、PCAを適用し、646人の研究個体および988人のHapMap参照個体に渡って遺伝子型決定した(表3)。
図2は、分析のスクリープロットを示す。最高の固有値によって示される、情報の大部分は、祖先の最初の2つの主成分から得られ、続く成分からわずかな情報の獲得があった。
図3は、HapMap参照データのみに関するPCAの結果を示す。この二次元提示において、4つのクラスターが可視である。上部左から時計回りに読むと、これらは:アフリカ起源(青/橙/桃/えび茶)、東南アジア(黄/青/緑)、メキシコ(深緑)および南アジア起源(灰色)、ならびに北欧および西欧(青/赤)である。
図4は、研究参加者を十字として重ね合わせた同じデータを示す。PGx−CN−中間2に含まれる患者を黒十字で示し;PGx−非CN−中間2に含まれる患者を灰色の十字で示す。最初の中間分析において観察されるように、PGx−CN−中間2研究参加者は、参照セットよりも、個体の遺伝的により多様な群に相当する。研究参加者は、東南アジアの異なる国から集められたようである。
遺伝的分析目的のため、PGx−CN−中間2は、したがって、中国および日本参照個体の周りのクラスターに属する390人の患者で構成された。プロットされた祖先がこのクラスターから明らかに離れている総数256の患者が、PGx−非CN−中間2を構成した。
計画された各分析における患者の数を以下の表4に示す。先に言及したように、6つのエンドポイントは以下のように番号付けされる。
1. HBe陽性患者:>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失
2. HBe陽性患者:>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失
3. HBe陰性患者:>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失
4. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(1および3)
5. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(2および3)
6. >=24週追跡調査でのS喪失。
1. HBe陽性患者:>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失
2. HBe陽性患者:>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失
3. HBe陰性患者:>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失
4. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査でのE血清変換またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(1および3)
5. HBe陽性である場合、>=24週追跡調査での(E血清変換に加えてHBV DNA<2000IU/ml)またはS喪失、およびHBe陰性である場合、>=24週追跡調査でのHBV DNA<2000IU/mlまたはS喪失(2および3)
6. >=24週追跡調査でのS喪失。
24人の患者がHBeデータを持たず、したがってエンドポイント1〜5によって定義されるような反応は決定不能であったことが注目される。さらに、分析のうち6つ(各々は、遺伝の2つの仮定される様式の元に行われる)が、30人の患者より少ない、少なくとも1つの群を含有し、そしてしたがって、情報的価値があるとは期待されなかった。
共変数の評価
全ゲノム関連分析のための共変数を決定するため、後退型段階的回帰を用いて、一連の変数を各エンドポイントとの関連に関して試験した。計画した関連分析にしたがって、エンドポイント1、および2に関する被験体セットはPGx−GT−HBe陽性−中間2(n=391)であり;エンドポイント3に関する被験体セットはPGx−GT−HBe−陰性−中間2(n=231)であり、そしてエンドポイント4、5および6に関する被験体セットは、PGx−GT−中間2(n=646)のすべてのメンバーであった。赤池情報量規準(AIC)に基づいて、後退型段階を行った。
全ゲノム関連分析のための共変数を決定するため、後退型段階的回帰を用いて、一連の変数を各エンドポイントとの関連に関して試験した。計画した関連分析にしたがって、エンドポイント1、および2に関する被験体セットはPGx−GT−HBe陽性−中間2(n=391)であり;エンドポイント3に関する被験体セットはPGx−GT−HBe−陰性−中間2(n=231)であり、そしてエンドポイント4、5および6に関する被験体セットは、PGx−GT−中間2(n=646)のすべてのメンバーであった。赤池情報量規準(AIC)に基づいて、後退型段階を行った。
完全モデルの共変数は以下の通りであった:年齢、性別、ベースラインHBV DNA、ベースラインALT、HBV遺伝子型、ヌクレオチド/ヌクレオシド類似体の同時使用、および研究。HBe陽性およびHBe陰性群両方を含み、それとともに、妥当な反応者数を持つため、エンドポイント4および5に関して祖先の主成分を含めた。ベースラインHBVおよびベースラインALTの両方を、対称性を改善するため、対数変換した。
表5〜10は、エンドポイント1〜6に関して選択した共変数を示す。ベースラインHBV DNAおよびベースラインALTは各々、6つのモデルのうち、5つで選択されたことがわかる。
単変数関連分析
方法
現在の中間分析が中程度の群数であったため、5%未満の頻度を有する場合、単一点関連分析からマーカーを排除した。残りの601,589マーカーを、以下のように2つの方法でコード化した。まず、マイナーアレルの計数によって提供される相加モデルにしたがってこれらをコード化した。次に、マイナーアレルの保因に基づき、遺伝の優性モデルにしたがってこれらをコード化した。
方法
現在の中間分析が中程度の群数であったため、5%未満の頻度を有する場合、単一点関連分析からマーカーを排除した。残りの601,589マーカーを、以下のように2つの方法でコード化した。まず、マイナーアレルの計数によって提供される相加モデルにしたがってこれらをコード化した。次に、マイナーアレルの保因に基づき、遺伝の優性モデルにしたがってこれらをコード化した。
3つの患者セットおよび6つのエンドポイントがあったため、各々2つの遺伝様式下で、36周期の関連分析を行った。多変数ロジスティック回帰を用いて、以下のモデルが適合した:
エンドポイント=切片+[共変数]+マーカー
上で選択するように、共変数を適用した(セクション8.4)。さらに、すべての分析において研究のための調整を適用し、そして祖先の最初の2つの主成分に関する調整を、PGx−GT−中間2およびPGx−非CN−中間2のサブセットの分析に適用した。
エンドポイント=切片+[共変数]+マーカー
上で選択するように、共変数を適用した(セクション8.4)。さらに、すべての分析において研究のための調整を適用し、そして祖先の最初の2つの主成分に関する調整を、PGx−GT−中間2およびPGx−非CN−中間2のサブセットの分析に適用した。
t検定を用いて、各マーカーの有意性を決定した。各GWAS分析に関してゲノム対照ラムダを計算し、そしてQQープロットを調べたが、試験統計インフレーションの明らかな証拠はまったく見出されなかった(DevlinおよびRoeder 1999)。最大ラムダは1.06であった。
PGx−GT−中間2、PGx−非CN−中間2およびPGx−CN−中間2において、カイ二乗検定を用いて、ハーディ−ワインベルグ平衡(HWE)からの逸脱に関して、すべてのマーカーを試験した。結果を用いて関連分析出力の解釈を補助した。以下の表にした結果において、マイナーアレル頻度(MAF)およびハーディー−ワインベルグ結果の両方を、祖先が定義された適切な患者群に関して示す。
エンドポイント1に関する結果
図5および6は、それぞれ、エンドポイント1に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。最初の4つのQQプロットは、45度の線を辿り、p値の分布がほぼ偶然によって予期される通りであることを示す。PGx−非CN−HBe−陽性−中間2に関するQQプロットはどちらも、45度の線よりも下に沈み、統計的検出力が減少していることを示し;最後の2つのマンハッタンプロットは、対応して平坦である。これらの最後の2つの分析においては、わずか12の反応者しかいないことが注目された。
図5および6は、それぞれ、エンドポイント1に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。最初の4つのQQプロットは、45度の線を辿り、p値の分布がほぼ偶然によって予期される通りであることを示す。PGx−非CN−HBe−陽性−中間2に関するQQプロットはどちらも、45度の線よりも下に沈み、統計的検出力が減少していることを示し;最後の2つのマンハッタンプロットは、対応して平坦である。これらの最後の2つの分析においては、わずか12の反応者しかいないことが注目された。
p<10−5のマーカーの詳細を表11〜14に示す。PGx−非CN−HBe−陽性−中間2においては、どちらの遺伝様式下でも、p<10−5を有するマーカーはなかった。
エンドポイント2に関する結果
図7および8は、それぞれ、エンドポイント2に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表15〜18に示す。しかし、PGx−非CN−HBe−陽性−中間2においては、どちらの遺伝様式下でも、p<10−5を有するマーカーはなく、この群では11人の反応者しかいなかった。QQプロットは、下方に曲がることが示され、そしてマンハッタンプロットは低下していた。
図7および8は、それぞれ、エンドポイント2に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表15〜18に示す。しかし、PGx−非CN−HBe−陽性−中間2においては、どちらの遺伝様式下でも、p<10−5を有するマーカーはなく、この群では11人の反応者しかいなかった。QQプロットは、下方に曲がることが示され、そしてマンハッタンプロットは低下していた。
エンドポイント3に関する結果
図9および10は、それぞれ、エンドポイント3に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表19〜22に示す。しかし、PGx−CN−HBe−陰性−中間2においては、どちらの遺伝様式下でも、p<10−5を有するマーカーはなく、この群では16人の反応者しかいなかった。QQプロットは、下方に曲がることが示され、そしてマンハッタンプロットは低下していた。
図9および10は、それぞれ、エンドポイント3に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表19〜22に示す。しかし、PGx−CN−HBe−陰性−中間2においては、どちらの遺伝様式下でも、p<10−5を有するマーカーはなく、この群では16人の反応者しかいなかった。QQプロットは、下方に曲がることが示され、そしてマンハッタンプロットは低下していた。
エンドポイント4に関する結果
図11および12は、それぞれ、エンドポイント4に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表23〜28に示す。
図11および12は、それぞれ、エンドポイント4に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表23〜28に示す。
エンドポイント5に関する結果
図13および14は、それぞれ、エンドポイント5に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表29〜33に示す。
図13および14は、それぞれ、エンドポイント5に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表29〜33に示す。
エンドポイント6に関する結果
図15および16は、それぞれ、エンドポイント6に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表34〜37に示す。
図15および16は、それぞれ、エンドポイント6に関するマンハッタンプロットおよびQQプロットを示す。p<10−5を有するマーカーの詳細を表34〜37に示す。
総数23の遺伝子が示唆的レベルで関連付けられた(p<10−5)。これらのうち、5つが、互いに緊密に、そしてグアニンと相互作用する(図17)。問題の遺伝子は、ARHGEF7(Rhoグアニンヌクレオチド交換因子7)、DOCK1(サイトキネシス・デディケーター1)、HSPG2(ヘパラン硫酸プロテオグリカン2)、SYNJ1(シナプトジャニン1)、およびEGFR(上皮増殖因子)である。B型肝炎の治療において研究下にあるグアニンヌクレオシド類似体(Rivkin、2007)およびEGFRが、B型肝炎ウイルスと相互作用することが示されていることが注目される(Menzoら、1993)。
ソフトウェア
特注のパール・スクリプト(Wallら、1996)を用いて、データを再フォーマットし、祖先分析のためのマーカーを選択し、そして表を作成した。PLINKバージョン1.07(Purcellら、2007)を用いて、遺伝的QC分析を行い、HapMapデータと研究データを合併し、そして関連分析を行った。PCAのため、EIGENSOFT 4.0(Pattersonら、2006;Priceら、2006)を用いた。図の作成には、R、バージョン2.15.2(R Core Team、2012)を用いた。
特注のパール・スクリプト(Wallら、1996)を用いて、データを再フォーマットし、祖先分析のためのマーカーを選択し、そして表を作成した。PLINKバージョン1.07(Purcellら、2007)を用いて、遺伝的QC分析を行い、HapMapデータと研究データを合併し、そして関連分析を行った。PCAのため、EIGENSOFT 4.0(Pattersonら、2006;Priceら、2006)を用いた。図の作成には、R、バージョン2.15.2(R Core Team、2012)を用いた。
参考文献
本明細書に開示し、そして請求する組成物および/または方法はすべて、本開示を考慮して、過度の実験を伴わずに作製し、そして実行することが可能である。本発明の組成物および方法は、好ましい態様に関して記載されてきているが、当業者には、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書記載の組成物および/または方法に、そして方法の工程に、または工程順序に、変動を適用することも可能であることが明らかであろう。当業者に明らかであるすべてのこうした類似の置換および修飾は、付随する請求項に定義されるような、本発明の精神、範囲および概念内であると見なされる。
Claims (8)
- インターフェロンを含む抗HBV療法での治療から利益を受ける可能性がある患者を同定する方法であって:
患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する工程を含み、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療での治療から利益を受ける可能性があることを示す、前記方法。 - インターフェロンを含む抗HBV治療での治療に対する、HBV感染を患う患者の反応性を予測する方法であって:
患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する工程を含み、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が抗HBV治療での治療に反応性である可能性がより高いことを示す、前記方法。 - HBVに感染した患者が、インターフェロンを含む抗HBV治療による利益を示すであろう可能性を決定するための方法であって:
患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する工程を含み、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す、前記方法。 - インターフェロンを含む抗HBV治療の療法的有効性を最適化するための方法であって:
患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を決定する工程を含み、rs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在は、患者が、抗HBV治療による利益の増加した可能性を有することを示す、前記方法。 - 患者においてHBV感染を治療するための方法であって:
(i)患者から得た試料において、3番染色体上の遺伝子CADPSにおけるrs7633796での少なくとも1つのAアレルの存在を決定し、そして
(ii)前記患者に、インターフェロンを含む抗HBV治療の有効量を投与し、それによってHBV感染を治療する
工程を含む、前記方法。 - HBVに感染したHBe陽性患者の、インターフェロン治療に対する、治療の>=24週追跡調査でのHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)を予測するための方法であって:
前記ヒト被験体由来の試料を提供し、3番染色体上の遺伝子CADPSにおける一塩基多型の存在を検出し、そしてrs7633796で少なくとも1つのAアレルが存在する場合、前記患者が、治療の>=24週追跡調査時のHBeAg血清変換およびHBV DNA<2000IU/ml(反応者対非反応者)として測定される、インターフェロン治療に対する高い反応率を有することを決定する
工程を含む、前記方法。 - インターフェロンが、PEGインターフェロン・アルファ−2a、PEGインターフェロン・アルファ−2b、インターフェロン・アルファ−2aおよびインターフェロン・アルファ−2bの群より選択される、請求項1〜6のいずれかの方法。
- インターフェロンが、式:
を有する、PEGインターフェロン・アルファ−2aコンジュゲートである、請求項7の方法。
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