JP2018203732A - Fluoroalkyl pyridine derivative having (substituted) ethynyl group and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医農薬の製造中間体として有用な（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体及び、その製造方法に関する。 The present invention relates to a fluoroalkylpyridine derivative having a (substituted) ethynyl group that is useful as an intermediate for the production of medicines and agricultural chemicals, and a method for producing the same.
（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体は医農薬あるいはそれらの製造中間体として有用であり、特に特許文献１に記載の殺虫、殺ダニ活性を有する１，２，３−トリアゾール誘導体の製造中間体として重要である。 Fluoroalkylpyridine derivatives having a (substituted) ethynyl group are useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals or intermediates for producing them, and in particular, intermediates for the production of 1,2,3-triazole derivatives having insecticidal and acaricidal activity described in Patent Document 1. It is important as a body.
本発明は有害生物に対する防除効果を有する１，２，３−トリアゾール誘導体の製造中間体となる（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体を簡便に効率よく製造することのできる製造方法と新規な（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体を提供することを目的とする。 The present invention provides a method for producing a fluoroalkylpyridine derivative having a (substituted) ethynyl group, which is a production intermediate of a 1,2,3-triazole derivative having a pest control effect, easily and efficiently, and a novel method. An object is to provide a fluoroalkylpyridine derivative having a (substituted) ethynyl group.
本発明者は、上記課題を解決するべく、鋭意検討したところ、（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体を効率よく製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found a method by which a fluoroalkylpyridine derivative having a (substituted) ethynyl group can be efficiently produced, and have completed the present invention.
すなわち本出願に係る第一の発明の態様は、下記式（１）
本出願に係る第二の発明の態様は、下記式（３ａ）
本出願に係る第三の発明の態様は、下記式（３ｃ）
本出願に係る第四の発明の態様は、下記式（３ｄ）
「第一の製造方法」
本発明の（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３）の製造方法について詳細に説明する。
"First manufacturing method"
The production method of the fluoroalkylpyridine derivative (3) having a (substituted) ethynyl group of the present invention will be described in detail.
Ｌで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。 Ｙで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を例示することができる。 Examples of the halogen atom represented by L include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the halogen atom represented by Y include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
Ｙで表されるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。 The C 1 -C 4 alkyl group represented by Y, for example a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, sec- butyl group, an isobutyl group, a tert- butyl group be able to.
Ｙで表されるＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基としては、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−クロロエチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−イソプロピル基等を例示することができる。 Examples of the C 1 -C 4 haloalkyl group represented by Y include a monofluoromethyl group, monochloromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, monochloromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoro Examples include ethyl group, 2-chloroethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, heptafluoroisopropyl group, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-isopropyl group.
Ｙで表されるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等を例示することができる。 The C 1 -C 4 alkoxy group represented by Y, a methoxy group, an ethoxy group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyloxy group, isobutyl group, sec- butyloxy, tert- butyloxy, etc. Can be illustrated.
Ｙで表されるＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基としては、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基等を例示することができる。 Examples of the C 1 -C 4 haloalkoxy group represented by Y include a monofluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a 2-chloroethoxy group, and 1,1. , 2,2-tetrafluoroethoxy group and the like.
Ｒｆで表されるフッ素原子が置換しているＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基等を例示することができる。 Examples of the C 1 -C 4 alkyl group substituted by the fluorine atom represented by R f include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and pentafluoro Examples thereof include an ethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl group, heptafluoroisopropyl group and the like.
工程−１は、式（１）で示される（フルオロアルキル）ピリジン誘導体と式（２）で示されるアセチレン化合物をパラジウム触媒存在下に反応させることによって、（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３）を製造する工程である。 In the step-1, the (fluoroalkyl) pyridine derivative represented by the formula (1) and the acetylene compound represented by the formula (2) are reacted in the presence of a palladium catalyst to thereby form a fluoroalkylpyridine derivative having a (substituted) ethynyl group. (3) is a process of manufacturing.
工程−１では、アセチレン化合物（２）は基質（１）に対して１〜１０当量用いて反応させることにより、収率よく目的物を得ることができる。 In step-1, the acetylene compound (2) can be reacted with 1 to 10 equivalents of the substrate (1), whereby the target product can be obtained with good yield.
工程−１では、パラジウム触媒存在下に反応を行うことが必須である。本発明で用いることのできるパラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウム等のパラジウム金属を例示することができる。また、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、酸化パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、シアン化パラジウム、ジクロロビス（トリ−オルト−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（アセチルアセトナート）パラジウム、ジクロロ−（１，５−シクロオクタジエン）−パラジウム、ジクロロジアンミンパラジウム、硝酸テトラアンミンパラジウム、テトラアンミンパラジウムテトラクロロパラデート、ジクロロジピリジンパラジウム、ジクロロ（２，２’−ビピリジル）パラジウム、ジクロロ（フェナントロリン）パラジウム、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー、アリルクロロ−［１，３−ビス−（ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス−（ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、ジクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾリリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム等を例示することができる。パラジウム化合物の使用量は、（フルオロアルキル）ピリジン誘導体（１）に対して０．０１〜３０モル％が好ましく、１〜２０モル％がさらに好ましい。 In step-1, it is essential to carry out the reaction in the presence of a palladium catalyst. Examples of the palladium catalyst that can be used in the present invention include palladium metals such as palladium black and palladium. In addition, palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, palladium acetate, palladium trifluoroacetate, palladium nitrate, palladium oxide, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium cyanide, dichlorobis (tri -Ortho-tolylphosphine) palladium, dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (acetylacetonato) palladium, dichloro- (1,5-cycloocta Diene) -palladium, dichlorodiammine palladium, tetraammine palladium nitrate, tetraammine palladium tetrachloroparadate, dichlorodipi Zincpalladium, dichloro (2,2′-bipyridyl) palladium, dichloro (phenanthroline) palladium, dichloro [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] Palladium, dichloro [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] palladium, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium, allyl palladium (II) chloride dimer, allyl chloro- [1,3- Bis- (diisopropylphenyl) -imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis- (diisopropylphenyl) -imidazol-2-ylidene] palladium, dichloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) ) Imidazolylidene]-(3-chloropyridyl) palladium and the like. 0.01-30 mol% is preferable with respect to the (fluoroalkyl) pyridine derivative (1), and, as for the usage-amount of a palladium compound, 1-20 mol% is more preferable.
これらのパラジウム触媒は単独で用いることができるものもあるが、さらに三級ホスフィンと組み合わせて用いた方が良いものもある。具体的な三級ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリ（オルトトリル）ホスフィントリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリネオペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリオクチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル等を例示することができる。 Some of these palladium catalysts can be used alone, but there are also some that are better used in combination with a tertiary phosphine. Specific tertiary phosphines include triphenylphosphine, tri (orthotolyl) phosphine trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, tri- (tert-butyl) phosphine, trineo Pentylphosphine, tricyclohexylphosphine, trioctylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 1,1 '-Bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tris (hydroxymethyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphite -2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-diisopropoxybiphenyl and 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'- Examples thereof include triisopropyl-1,1′-biphenyl.
工程−１は銅試薬もしくは塩基存在下に反応を行うことによって、目的物を収率良く合成できることがある。本発明で用いることのできる銅試薬としては、塩化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(I)、酢酸銅（I）、酢酸銅（II）、水酸化銅（II）、銅トリフラート（I）、２−チオフェンカルボン酸銅（I）等を例示することができる。本発明で用いることのできる塩基としては例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。 In Step-1, the target product may be synthesized with good yield by carrying out the reaction in the presence of a copper reagent or a base. Examples of the copper reagent that can be used in the present invention include copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper bromide (I), copper bromide (II), copper iodide (I), and copper acetate (I). , Copper acetate (II), copper hydroxide (II), copper triflate (I), copper 2-thiophenecarboxylate (I) and the like. Examples of the base that can be used in the present invention include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, diethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dibutylamine, piperidine, pyridine, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and carbonate. Examples thereof include inorganic bases such as cesium, sodium acetate, potassium acetate, cesium acetate, potassium phosphate, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydride.
工程−１は溶媒存在下で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、ピリジン等のアミン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。 Step-1 can be performed in the presence of a solvent. As a solvent to be used, any solvent that does not adversely affect the reaction can be used. Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and octane. Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, trimethylamine, triethylamine, diethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dibutylamine, piperidine, pyridine, etc. Amine solvents, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, etc. Solvents, ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, 1 Alcohol solvents such as -propanol, 2-propanol, and tert-butanol, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof can be used.
反応は反応条件によっても異なるが、０℃から２００℃までの範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。 Although the reaction varies depending on the reaction conditions, it can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 200 ° C. After completion of the reaction, the desired product can be obtained by ordinary post-treatment operations, but can be purified by column chromatography or recrystallization if necessary.
「第二の製造方法」
本発明のトリメチルシリルエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３ａ）からのエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３ｂ）の製造方法について詳細に説明する。
"Second manufacturing method"
The production method of the fluoroalkylpyridine derivative (3b) having an ethynyl group from the fluoroalkylpyridine derivative (3a) having a trimethylsilylethynyl group of the present invention will be described in detail.
工程−２は、式（３ａ）で示されるトリメチルシリルエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体を塩基存在下にて反応させることによって、エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３ｂ）を製造する工程である。 Step-2 is a step of producing a fluoroalkylpyridine derivative (3b) having an ethynyl group by reacting a fluoroalkylpyridine derivative having a trimethylsilylethynyl group represented by the formula (3a) in the presence of a base.
本発明で用いることのできる塩基としては例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属塩基等を挙げることができる。 Examples of the base that can be used in the present invention include trimethylamine, triethylamine, diethylamine, tripropylamine, tributylamine, dibutylamine, diisopropylethylamine, piperidine, pyridine, N, N′-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] -7-Undecene, organic bases such as tetrabutylammonium fluoride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium-tert- Butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisi An alkali metal base such as hexamethyldisilazide and the like.
工程−２は溶媒存在下で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。 Step-2 can be performed in the presence of a solvent. As a solvent to be used, any solvent that does not adversely affect the reaction can be used. Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and octane. Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, acetonitrile, propio Nitrile solvents such as nitriles, ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and methyl propionate, and solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone De solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol solvents such tert- butanol, dimethyl sulfoxide, water or may be used a mixed solvent thereof.
反応は反応条件によっても異なるが、０℃から２００℃までの範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。 Although the reaction varies depending on the reaction conditions, it can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 200 ° C. After completion of the reaction, the desired product can be obtained by ordinary post-treatment operations, but can be purified by column chromatography or recrystallization if necessary.
「第三の製造方法」
本発明の（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３ｃ）からのエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３ｂ）の製造方法について詳細に説明する。
"Third manufacturing method"
The production method of the fluoroalkylpyridine derivative (3b) having an ethynyl group from the (2-hydroxypropan-2-yl) ethynyl group-containing fluoroalkylpyridine derivative (3c) of the present invention will be described in detail.
工程−３は、式（３ｃ）で示される（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体を塩基存在下にて反応させることによってエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体（３ｂ）を製造する工程である。
In step-3, the fluoroalkylpyridine derivative (3b) having an ethynyl group is reacted with a fluoroalkylpyridine derivative having a (2-hydroxypropan-2-yl) ethynyl group represented by the formula (3c) in the presence of a base. ).
工程−３は塩基存在下に反応を行うことによって、目的物を収率良く合成できることがある。本発明で用いることのできる塩基としては例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の有機塩基や、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属塩基等を挙げることができる。 In Step-3, the target product may be synthesized with good yield by performing the reaction in the presence of a base. Examples of the base that can be used in the present invention include trimethylamine, triethylamine, diethylamine, tripropylamine, tributylamine, dibutylamine, diisopropylethylamine, piperidine, pyridine, N, N′-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] -7-undecene, organic bases such as tetrabutylammonium fluoride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, Sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisi An alkali metal base such as hexamethyldisilazide and the like.
工程−３は溶媒存在下で行うことができる。用いる溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。 Step-3 can be performed in the presence of a solvent. As a solvent to be used, any solvent that does not adversely affect the reaction can be used. Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, and aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, and octane. Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, acetonitrile, propio Nitrile solvents such as nitriles, ester solvents such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and methyl propionate, and solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone De solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol solvents such tert- butanol, dimethyl sulfoxide, water or may be used a mixed solvent thereof.
工程−３は相間移動触媒の存在下で実施されてもよい。用いる相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩、テトラフェニルホスホニウムブロミド等の４級ホスホニウム塩等を挙げることができる。 Step-3 may be performed in the presence of a phase transfer catalyst. Examples of the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, and benzyltributylammonium bromide, and quaternary phosphonium salts such as tetraphenylphosphonium bromide. .
反応は反応条件によっても異なるが、０℃から２００℃までの範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。 Although the reaction varies depending on the reaction conditions, it can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 200 ° C. After completion of the reaction, the desired product can be obtained by ordinary post-treatment operations, but can be purified by column chromatography or recrystallization if necessary.
なお、式（１）において表される（フルオロアルキル）ピリジン誘導体の代表例を下記表１にまとめて例示するが、これらの化合物に限定されるものではない。化合物番号は以後の記載において参照される。 In addition, although the typical example of the (fluoroalkyl) pyridine derivative represented by Formula (1) is collectively illustrated in following Table 1, it is not limited to these compounds. The compound number is referred to in the following description.
なお、式（２）において表されるアセチレン化合物の代表例を下記表２に例示する。化合物番号は以後の記載において参照される。また、「ＴＭＳ」はトリメチルシリル基を表す。 In addition, typical examples of the acetylene compound represented by the formula (2) are illustrated in Table 2 below. The compound number is referred to in the following description. “TMS” represents a trimethylsilyl group.
なお、式（３）において表される（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体の代表例を下記表３にまとめて例示するが、これらの化合物に限定されるものではない。化合物番号は以後の記載において参照される。また、「ＴＭＳ」はトリメチルシリル基を表す。 In addition, although the representative example of the fluoroalkyl pyridine derivative which has a (substituted) ethynyl group represented by Formula (3) is illustrated collectively in following Table 3, it is not limited to these compounds. The compound number is referred to in the following description. “TMS” represents a trimethylsilyl group.
なお、式（３ａ）において表されるトリメチルシリルエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体の代表例を下記表４にまとめて例示するが、これらの化合物に限定されるものではない。化合物番号は以後の記載において参照される。 In addition, although the representative example of the fluoroalkyl pyridine derivative which has a trimethylsilyl ethynyl group represented by Formula (3a) is illustrated collectively in following Table 4, it is not limited to these compounds. The compound number is referred to in the following description.
なお、式（３ｂ）において表されるエチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体の代表例を下記表５にまとめて例示するが、これらの化合物に限定されるものではない。化合物番号は以後の記載において参照される。 In addition, although the representative example of the fluoroalkyl pyridine derivative which has an ethynyl group represented by Formula (3b) is illustrated collectively in following Table 5, it is not limited to these compounds. The compound number is referred to in the following description.
なお、式（３ｃ）において表される（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体の代表例を下記表６にまとめて例示するが、これらの化合物に限定されるものではない。化合物番号は以後の記載において参照される。 In addition, representative examples of fluoroalkylpyridine derivatives having a (2-hydroxypropan-2-yl) ethynyl group represented by the formula (3c) are illustrated in Table 6 below, but are limited to these compounds. is not. The compound number is referred to in the following description.
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、１ＨＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００スペクトロメーター（日本電子株式会社製）により測定した。
EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
1 HNMR data was measured with a JNM-ECS400 spectrometer (manufactured by JEOL Ltd.).
〔実施例１〕
（１）トリメチル−［２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］エチニル］シラン（３−１１）の合成
窒素雰囲気下、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６５．０ｇ、３５８．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３２０ｍＬ）溶液に塩化パラジウム（ＩＩ）（３．１７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（５．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、を順次加え、氷冷下でトリメチルシリルアセチレン（４２．２ｇ、４２９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、８０℃で８時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮後、アンモニア水（３０ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：２０）により精製して、橙色油状の標記化合物（８２．２ｇ、収率９４．４％）で得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ），０．２９（９Ｈ，ｓ）．
[Example 1]
(1) Synthesis of trimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] ethynyl] silane (3-11) In a nitrogen atmosphere, 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (65. 0 g, 358.0 mmol) in triethylamine (320 mL), palladium (II) chloride (3.17 g, 17.9 mmol), triphenylphosphine (9.4 g, 35.8 mmol), copper (I) iodide (5. 5 g, 28.6 mmol), and trimethylsilylacetylene (42.2 g, 429.7 mmol) was added dropwise under ice cooling. After completion of dropping, the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, aqueous ammonia (30 mL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1: 20) to give the title compound (82) as an orange oil. 0.2 g, yield 94.4%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 0) .9 Hz), 0.29 (9 H, s).
〔実施例２〕
（２）２−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｂ−１１）の合成
トリメチル−［２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］エチニル］シラン（８２．２ｇ、３３７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）及びクロロホルム（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）により精製し、無色油状の標記化合物（４５．８ｇ、収率７９％）を得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｓ）．
[Example 2]
(2) Synthesis of 2-ethynyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (3b-11) Trimethyl- [2- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] ethynyl] silane (82.2 g, 337. To a solution of 9 mmol) in methanol (200 mL) and chloroform (200 mL), potassium carbonate (2.3 g, 16.9 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the solution, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 10) to give the title compound as a colorless oil (45.8 g, yield). 79%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 0) .9 Hz), 3.27 (1 H, s).
〔実施例３〕
（３）トリメチル−［２−［４−（ペンタフルオロエチル）−２−ピリジル］エチニル］シラン（３−７０）の合成
窒素雰囲気下、２−クロロ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリジン（２．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液に塩化パラジウム（ＩＩ）（９８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（１６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、を順次加え、氷冷下でトリメチルシリルアセチレン（１．３０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、６０℃で４．５時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮後、アンモニア水（２ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：２０）により精製して、橙色油状の標記化合物（２．４１ｇ、収率７４．３％）で得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ）.
Example 3
(3) Synthesis of trimethyl- [2- [4- (pentafluoroethyl) -2-pyridyl] ethynyl] silane (3-70) Under a nitrogen atmosphere, 2-chloro-4- (pentafluoroethyl) pyridine (2. 56 g, 11.1 mmol) in triethylamine (10 mL), palladium (II) chloride (98.0 mg, 0.55 mmol), triphenylphosphine (290 mg, 1.11 mmol), copper (I) iodide (168 mg, 0. 88 mmol), and trimethylsilylacetylene (1.30 g, 13.3 mmol) was added dropwise under ice cooling. After completion of dropping, the mixture was stirred at 60 ° C. for 4.5 hours and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, aqueous ammonia (2 mL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 20) to give the title compound (2 .41 g, yield 74.3%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.76 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J1 = 5.3 Hz, J2 = 1) .1Hz).
〔実施例４〕
（４）２−エチニル−４−（ペンタフルオロエチル）ピリジン（３ｂ−７０）の合成
トリメチル−［２−［４−（ペンタフルオロエチル）−２−ピリジル］エチニル］シラン（２．４１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）及びクロロホルム（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）により精製し、無色油状の標記化合物（９６７．２ｍｇ、収率５３％）を得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｓ）.
Example 4
(4) Synthesis of 2-ethynyl-4- (pentafluoroethyl) pyridine (3b-70) Trimethyl- [2- [4- (pentafluoroethyl) -2-pyridyl] ethynyl] silane (2.41 g, 8. To a solution of 22 mmol) in methanol (7 mL) and chloroform (7 mL), potassium carbonate (114 mg, 0.82 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the solution, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 10) to give the title compound (967.2 mg, yield) as a colorless oil. 53%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.80 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1) .4 Hz), 3.28 (1 H, s).
〔実施例５〕
（５）トリメチル−［２−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］エチニル］シラン（３−１）の合成
窒素雰囲気下、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２５ｍＬ）溶液に塩化パラジウム（ＩＩ）（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（１８９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、を順次加え、氷冷下でトリメチルシリルアセチレン（３．９０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、８０℃で８時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮後、アンモニア水（３０ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１５）により精製して、橙色油状の標記化合物（１，１２ｇ、収率１３．９％）で得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．２８（９Ｈ，ｓ）．
Example 5
(5) Synthesis of trimethyl- [2- [2- (trifluoromethyl) -4-pyridyl] ethynyl] silane (3-1) In a nitrogen atmosphere, 4-chloro-2- (trifluoromethyl) pyridine (6. 01 g, 33.1 mmol) in triethylamine (25 mL) in palladium (II) chloride (117 mg, 0.66 mmol), triphenylphosphine (347 mg, 1.3 mmol), copper (I) iodide (189 mg, 0.99 mmol) , And trimethylsilylacetylene (3.90 g, 39.7 mmol) was added dropwise under ice cooling. After completion of dropping, the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, aqueous ammonia (30 mL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 15) to give the title compound (1 12 g, yield 13.9%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.68 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 0. 28 (9H, s).
〔実施例６〕
（６）２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ブチン−２−オール（３−９２）の合成
窒素雰囲気下、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０．０ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１５０ｍＬ）溶液に塩化パラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１６．７ｇ、１９８．３ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で７時間撹拌し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮後、アンモニア水（３０ｍＬ）と水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：２０）により精製して、橙色油状の標記化合物（３３．５ｇ、収率８８．４％）で得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．６６（６Ｈ，ｓ）．
Example 6
(6) Synthesis of 2-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-butyn-2-ol (3-92) Under a nitrogen atmosphere, 2-chloro-4- (trifluoro Methyl) pyridine (30.0 g, 165.3 mmol) in triethylamine (150 mL) to palladium (II) chloride (1.5 g, 8.3 mmol), triphenylphosphine (4.3 g, 16.5 mmol), copper iodide (I) (2.5 g, 13.2 mmol) and 2-methyl-3-butyn-2-ol (16.7 g, 198.3 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, aqueous ammonia (30 mL) and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 20) to give the title compound (33 0.5 g, yield 88.4%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.76 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1. 66 (6H, s).
〔実施例７〕
（７）２−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｂ−１１）の合成
２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ブチン−２−オール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１７６．０ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１４２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分還流した。室温まで放冷後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）により精製し、無色油状の標記化合物（４２２．３ｍｇ、収率５６％）を得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｓ）．
Example 7
(7) Synthesis of 2-ethynyl-4- (trifluoromethyl) pyridine (3b-11) 2-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-butyn-2-ol ( To a solution of 1.0 g, 4.4 mmol) in toluene (3 mL) and water (3 mL) was added sodium hydroxide (176.0 mg, 16.9 mmol), tetrabutylammonium bromide (142 mg, 0.44 mmol), 30 Reflux for minutes. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 10) to give the title compound (422.3 mg, yield) as a colorless oil. 56%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 0) .9 Hz), 3.27 (1 H, s).
以下、参考例は上記合成の出発物質を市販品から合成する合成例を示すものであるが、それらに何ら限定されるものではない。 Hereinafter, Reference Examples show synthesis examples in which the above starting materials for synthesis are synthesized from commercially available products, but are not limited thereto.
〔参考例１〕
２−クロロ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリジン（１−７０）の合成
２−クロロ−４−ヨードピリジン（１０．５６ｇ、４４.１ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム塩（４１．０２ｇ、２２０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．８０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（４０ｍＬ）及びキシレン（２００ｍＬ）溶液を、1４５℃で８時間撹拌した。溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して白色沈殿物を除去し、減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１５）により精製し、無色油状の標記化合物（２．５６ｇ、収率２５％）を得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
[Reference Example 1]
Synthesis of 2-chloro-4- (pentafluoroethyl) pyridine (1-70) 2-chloro-4-iodopyridine (10.56 g, 44.1 mmol), pentafluoropropionic acid sodium salt (41.02 g, 220. 5 mmol), copper (I) iodide (16.80 g, 88.2 mmol) in N-methylpyrrolidone (40 mL) and xylene (200 mL) was stirred at 145 ° C. for 8 hours. Water was added to the solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and then dried over sodium sulfate. The white precipitate was removed by filtration, and after concentration under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1: 15) to give the title compound as a colorless oil (2.56 g, yield). 25%).
1 HNMR spectrum (CDCl 3 ) σ: 8.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 5.0 Hz).
本発明によれば、医農薬の製造中間体として有用な（置換）エチニル基を有するフルオロアルキルピリジン誘導体を効率的に製造、提供することができる。
According to the present invention, it is possible to efficiently produce and provide a fluoroalkylpyridine derivative having a (substituted) ethynyl group that is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals.
Claims (4)
The following formula (3d)
Applications Claiming Priority (2)
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2018
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