JP2018193301A - Sustained-release multi-layer micro needle that can be cut off from base or sheet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は穿刺される生分解性高分子物質からなる徐放性マイクロニードルを基盤、シートから切り離すことを可能とする技術に関する。 The present invention relates to a technique that makes it possible to separate a sustained release microneedle made of a biodegradable polymer substance to be punctured from a base and a sheet.
経皮的に投与を行っても吸収率が極めて低い薬物の吸収率を改善する製剤技術としてマイクロニードルが研究されている。マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルの材質としては、従来の注射針と同じ金属の他、シリカ等が用いられている（非特許文献１）。 Microneedles have been studied as a preparation technique for improving the absorption rate of drugs that have a very low absorption rate even when administered transdermally. The microneedle is a fine needle that does not feel pain even if it is stabbed into the skin. As a material of the microneedle, silica or the like is used in addition to the same metal as the conventional injection needle (Non-Patent Document 1).
これらのマイクロニードルは、注射針と同様の中空構造を有しアレイ状に多数を配置して薬液を注入するタイプであったり、ポリ乳酸、ポリグリコール酸および乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性高分子物質を用いて多数のマイクロニードルをアレイ状に作成しその表面に薬物をコーティングしたタイプであったりする。また、溶解性マイクロニードルとよばれ、水溶性高分子物質の基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入した後、基剤が皮膚内の水分により溶解することにより、目的物質を皮膚内に放出することのできるマイクロニードルもある。例えば、コンドロイチン硫酸やヒアルロン酸からなる基剤を有する溶解型のマイクロニードルが開示されている（特許文献２〜４）。
These microneedles have a hollow structure similar to that of an injection needle and are arranged so that a large number of them are arranged in an array to inject a chemical solution, or polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, etc. Many microneedles are made in an array using a degradable polymer substance and the surface is coated with a drug. Also called soluble microneedles, the target substance is retained in a base of a water-soluble polymer substance, inserted into the skin, and then the base is dissolved by moisture in the skin, so that the target substance is removed from the skin. Some microneedles can be released inside. For example, a dissolution type microneedle having a base made of chondroitin sulfate or hyaluronic acid is disclosed (
コーティング型マイクロニードルの基剤として用いられ、研究が進んでいるポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性高分子物質はマイクロカプセルあるいはマイクロスフェアの基剤として長期徐放性注射剤に用いられてきている（特許文献５）。 Biodegradable polymer materials such as polylactic acid, polyglycolic acid, and lactic acid / glycolic acid copolymer, which are used as a base for coated microneedles, are being studied for a long time as a base for microcapsules or microspheres. It has been used for a releasable injection (Patent Document 5).
生分解性高分子物質を用いてマイクロニードルに成形し、その表面に薬物を塗布した生分解性高分子物質製のマイクロニードルは穿刺により薬物を皮膚内にデリバリーした後、皮膚から剥離して引き抜くことにより回収して用いられている。この場合には生分解性高分子物質による徐放性の機能を期待することはできない。生分解性高分子物質は上述したように長期徐放性注射剤に用いられていることから、徐放性マイクロニードル製剤の成分としての用途が熱望されている。しかし、生分解性高分子物質を基剤としてその中に薬物を含有させることにより徐放性マイクロニードルを開発しようとしても、皮膚に穿刺した後、マイクロニードルは速やかに溶解しないので長期にわたりマイクロニードルを皮膚に穿刺しておかねばならない。しかし、この場合、皮膚の穿刺部分から感染が起こり、炎症などの副作用が惹起する危険性があり、生分解性高分子物質製の徐放性マイクロニードルを臨床応用する際の障害となっている。そこで、生分解性高分子物質製の徐放性マイクロニードルにおいては、投与後、すなわち皮膚へ穿刺した後、皮膚内に挿入されたマイクロニードル部分を速やかに基盤あるいは基盤シートから切り離す技術が必要とされている。 A microneedle made of a biodegradable polymer material, which is molded into a microneedle using a biodegradable polymer substance and the drug is applied to the surface, delivers the drug into the skin by puncture, then peels it off the skin and pulls it out It is collected and used. In this case, the sustained release function by the biodegradable polymer substance cannot be expected. Since biodegradable polymer substances are used in long-term sustained-release injections as described above, their use as components of sustained-release microneedle preparations is eagerly desired. However, even if an attempt is made to develop a sustained-release microneedle by incorporating a drug in a biodegradable polymer substance as a base, the microneedle does not dissolve rapidly after puncturing the skin, so the microneedle Must be punctured into the skin. However, in this case, there is a risk that infection occurs from the puncture portion of the skin, causing side effects such as inflammation, which is an obstacle to clinical application of sustained-release microneedles made of biodegradable polymer substances. . Therefore, a sustained-release microneedle made of a biodegradable polymer substance requires a technique for quickly separating the microneedle portion inserted into the skin from the base or base sheet after administration, that is, after puncturing the skin. Has been.
含有する薬物、生理活性物質、化粧品成分などの徐放を目的とする生分解性高分子物質を基剤とするマイクロニードルあるいはミリニードルを多層性とし、上部の目的物質を含有する部分を水不溶性である生分解性高分子物質で作成し、下部を水溶性物質で作成することにより、皮膚内へ穿刺した後、下部が溶解することにより、上部の目的物質を含有する生分解性高分子物質からなる水不溶性部を下部から切り離すことができる。ただし、後述するように、下部の水溶性部分は製造時に上部の水不溶性部分と接着できる物質で作られねばならない。 Microneedle or millineedle based on biodegradable polymer substance for sustained release of contained drugs, physiologically active substances, cosmetic ingredients, etc. is multi-layered and the upper part containing the target substance is water-insoluble The biodegradable polymer substance containing the target substance in the upper part is prepared by making the lower part with a water-soluble substance and the lower part dissolves after being punctured into the skin. The water-insoluble part consisting of can be separated from the lower part. However, as will be described later, the lower water-soluble part must be made of a material that can adhere to the upper water-insoluble part during manufacture.
目的物質を徐放する機能を有するマイクロニードル上部については、生分解性高分子物質を基剤に用い、目的物質を基剤中に溶解あるいは縣濁状態で封入する。生分解性高分子物質としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンなどが知られているが、新規の生分解性高分子物質を用いても良い。 For the upper part of the microneedle having a function of releasing the target substance gradually, a biodegradable polymer substance is used as a base, and the target substance is dissolved or suspended in the base. As the biodegradable polymer material, polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, polycaprolactone and the like are known, but a novel biodegradable polymer material may be used.
生分解性高分子物質を基剤としてマイクロニードルに成形するには加熱して溶融した後に射出成形する方法などが実用されているが、高温に晒されると分解する薬物が多いので適さない。低温条件下で生分解性高分子物質を基剤としてマイクロニードル形状に成形するには、生分解性高分子物質を溶媒を用いていったん溶解してメス型などに充填し、乾燥した後に剥離して取り出すことにより成形することができる。なお、目的物質を含む生分解性高分子物質を溶解した液を用いてマイクロニードルに成形するには、メス型の中にスキジー法、ディスペンシング法（吐出法）などで充填し、乾燥後に反転して取り出したり、３Dプリンターで基盤あるいは基盤シート上に直接に造形しても良い。 In order to mold a microneedle using a biodegradable polymer substance as a base, a method of injection molding after heating and melting has been put into practical use, but it is not suitable because many drugs decompose when exposed to high temperatures. To form a microneedle shape based on a biodegradable polymer substance under low temperature conditions, the biodegradable polymer substance is once dissolved in a solvent, filled into a female mold, etc., dried and then peeled off. It can shape | mold by taking out. In addition, in order to form microneedles using a solution in which biodegradable polymer material containing the target substance is dissolved, fill the female mold with the squeegee method, dispensing method (discharge method), etc., and invert after drying Or may be directly molded on the base or base sheet with a 3D printer.
薬物、生理活性物質、化粧品成分などの目的物質を含有する生分解性高分子物質を基剤としたマイクロニードル上部を作成した後に下部の水溶性部分を作る場合、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デキストランなどの水溶性ポリマーを基剤として作ると乾燥後に上部の生分解性高分子物質と剥離、乖離する。そこで、水溶性物質ではあるが生分解性高分子物質と接着可能な物質を用いてマイクロニードル下部を作らねばならない。その物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HPMCPのHP-55、信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名AQOAT、信越化学社製）、メタクリル酸コポリマーS（オイドラギットS、Rohm Pharma社製）、メタクリル酸コポリマーLD（オイドラギットL、Rohm Pharma社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットRS、Rohm Pharma社製）などが適している。何故ならば、これらの高分子物質は生分解性高分子物質の溶解に用いる溶媒に溶解するので、溶液としてマイクロニードル下部の調製に用いると上部マイクロニードル部と接着させることができるからである。一方、これらの高分子物質は腸溶性コーティングに用いられているので、中性からアルカリ側のpHにて溶解する。例えば、HP-55は5.5以上のpHで水に溶解するので、皮膚に穿刺すると体液（pH7.4）にて溶解し、上部の生分解性高分子物質を基剤とする水不溶性マイクロニードル部を切り離すことができる。下部マイクロニードルを作成するための物質としてはこれらの高分子物質に限定される必要はない。水溶性の低分子物質であっても上部マイクロニードルの主構成物である生分解性物質を溶解する溶媒に溶解する物質であれば使用することができる。
より詳しくは、
When creating the water-soluble part of the lower part after creating the upper part of the microneedle based on a biodegradable polymer substance containing a target substance such as a drug, physiologically active substance or cosmetic ingredient, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dextran, etc. When water-soluble polymer is used as a base, it peels off and separates from the biodegradable polymer material on the upper part after drying. Therefore, it is necessary to make the lower part of the microneedle using a water-soluble substance but a substance that can adhere to the biodegradable polymer substance. The substances include hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name HPMCP HP-55, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name AQOAT, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer S (Eudragit S, Rohm) Pharma), methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L, manufactured by Rohm Pharma), and aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS, manufactured by Rohm Pharma) are suitable. This is because these polymer substances are dissolved in the solvent used for dissolving the biodegradable polymer substance, so that they can be adhered to the upper microneedle part when used as a solution for preparing the lower part of the microneedle. On the other hand, since these polymer substances are used for enteric coatings, they dissolve at a pH from neutral to alkaline. For example, HP-55 dissolves in water at a pH of 5.5 or higher, so when it punctures the skin, it dissolves in body fluid (pH 7.4), and the water-insoluble microneedle part based on the biodegradable polymer substance at the top Can be separated. The material for creating the lower microneedle need not be limited to these polymer materials. Even a water-soluble low-molecular substance can be used as long as it is a substance that dissolves in a solvent that dissolves a biodegradable substance that is a main component of the upper microneedle.
More details
上部が水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、下部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなる２層マイクロニードルとすることにより、投与した後に基盤あるいは基盤シートから切り離すことができる徐放性マイクロニードルが得られる。 The upper part is a two-layer microneedle made of a water-insoluble biodegradable substance as a base and containing a target substance therein, and the lower part is a two-layer microneedle made of a water-soluble substance that dissolves in a solvent capable of dissolving the biodegradable substance Sustained release microneedles that can be detached from the base or base sheet after administration are obtained.
上部を水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、中間部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、下部は水溶性物質からなる３層マイクロニードルとすることにより、投与した後に切り離すことができる徐放性マイクロニードルが得られる。 The upper part is based on a water-insoluble biodegradable substance and contains the target substance, the middle part is made of a water-soluble substance that dissolves in a solvent capable of dissolving the biodegradable substance, and the lower part is made of a water-soluble substance. By using a three-layer microneedle, a sustained-release microneedle that can be separated after administration is obtained.
上部が水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、下部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなる２層マイクロニードルを複数個配置したシートとすることにより、投与した後に切り離し可能な徐放性マイクロニードル・シートあるいは基盤が得られる。 A plurality of two-layer microneedles composed of a water-soluble substance that dissolves in a solvent capable of dissolving the biodegradable substance is disposed in the lower part, the upper part containing a target substance in the base of a water-insoluble biodegradable substance. By using a sheet, a sustained-release microneedle sheet or substrate that can be separated after administration can be obtained.
上部が水不溶性の生分解性物質を基剤としてその中に目的物質を含有し、中間部は生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性物質からなり、下部は水溶性物質からなる３層マイクロニードルを複数個配置したシートとすることにより、投与した後に切り離し可能なマイクロニードル・シートあるいは基盤が得られる。 The upper part is based on a water-insoluble biodegradable substance and contains the target substance, the middle part is made of a water-soluble substance that dissolves in a solvent that can dissolve the biodegradable substance, and the lower part is made of a water-soluble substance. By using a sheet in which a plurality of three-layer microneedles are arranged, a microneedle sheet or substrate that can be separated after administration can be obtained.
生分解性物質の中で生分解性高分子物質としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸おとび乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトンに限定されることなく新規の生分解性高分子物質を用いることができる。 Among biodegradable substances, new biodegradable polymer substances are not limited to polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and polycaprolactone. be able to.
生分解性物質を溶解し得る溶媒により溶解する水溶性高分子物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HPMCPのHP-55、信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名AQOAT、信越化学社製）、メタクリル酸コポリマーS（オイドラギットS、Rohm Pharma社製）、メタクリル酸コポリマーLD（オイドラギットL、Rohm Pharma社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（オイドラギットRS、Rohm Pharma社製）が推奨されるが、これらに限定されることはなく、新規のポリマーでも類似の物性と機能を有するものであれば使用できる。 Examples of water-soluble polymer substances that are dissolved in a solvent capable of dissolving biodegradable substances include hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name HPMCP HP-55, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name AQOAT, Recommended by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methacrylic acid copolymer S (Eudragit S, manufactured by Rohm Pharma), methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L, manufactured by Rohm Pharma), and aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS, manufactured by Rohm Pharma) However, the present invention is not limited to these, and a new polymer can be used as long as it has similar physical properties and functions.
目的物質は薬物、生理活性物質に限らず、化粧品用成分であり、２層、３層の徐放性マイクロニードルおよび複数個の徐放性マイクロニードルを配置した基盤あるいはシートである。 The target substance is not limited to drugs and physiologically active substances, but is a cosmetic ingredient, and is a substrate or sheet on which two or three layers of sustained-release microneedles and a plurality of sustained-release microneedles are arranged.
マイクロニードルの長さは５０〜５０００マイクロメートル、好ましくは１００〜４０００マイクロメートル、より好ましくは１５０〜３０００マイクロメートルである徐放性マイクロニードルおよび複数個の徐放性マイクロニードルを配置した基盤あるいはシートである。 The length or length of the microneedle is 50 to 5000 micrometers, preferably 100 to 4000 micrometers, more preferably 150 to 3000 micrometers, and a base or sheet on which a plurality of sustained release microneedles are arranged. It is.
コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストランなどを基剤として薬物を含有する溶解性マイクロニードルを皮膚内に穿刺により投与すると、皮膚内に存在する微量の水分によりマイクロニードル基剤が溶解し、含有する薬物をすみやかに放出するので、皮下注射剤と同じかそれに匹敵する速放性の製剤が得られる。しかし、徐放性の溶解性マイクロニードルとするためには、生分解性物質を用いていったん薬物をマイクロカプセル化あるいはマイクロスフェア化して溶解性マイクロニードルに保持させなければならない。しかし、この場合には問題点が出てくる。すなわち、生分解性物質を用いていったん薬物のマイクロカプセル化あるいはマイクロスフェア化を行った後にコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストランなどの水溶性基剤を用いてマイクロニードルに成形すると、マイクロニードルに含有できる薬物量が著しく低下する（図３参照）。そこで、マイクロカプセルあるいはマイクロスフェアの技術を導入することなく、生分解性物質を基剤とするマイクロニードルとして、投与した後に基盤あるいは基盤シートから切り離せるようにすることにより、マイクロニードル製剤の限られた空間内により多くの薬物を含有させることが可能となった。 When a soluble microneedle containing a drug based on chondroitin sulfate, hyaluronic acid, dextran, etc. is administered into the skin by puncture, the microneedle base dissolves due to the minute amount of water present in the skin, and the drug contained As soon as it is released, an immediate-release preparation is obtained which is the same as or comparable to a subcutaneous injection. However, in order to obtain a sustained-release soluble microneedle, the drug must be once microencapsulated or microsphered using a biodegradable substance and held in the soluble microneedle. However, problems arise in this case. In other words, once a drug is microencapsulated or microsphered using a biodegradable substance and then molded into a microneedle using a water-soluble base such as chondroitin sulfate, hyaluronic acid, or dextran, it can be contained in the microneedle The amount of drug is significantly reduced (see FIG. 3). Therefore, without introducing microcapsule or microsphere technology, as a microneedle based on a biodegradable substance, it can be separated from the base or base sheet after administration. It became possible to contain more drugs in the remaining space.
以下に実施例をあげて具体的な実施形態を説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Specific embodiments will be described below with reference to examples. Of course, the present invention is not limited to the following examples.
（実施例１）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにタクロリムス２ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で５分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。２時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
Example 1
To 200 mg of polylactic acid, 1.2 mL of a mixture of dichloromethane and ethyl alcohol was added and dissolved. Further, 2 mg of tacrolimus was added and mixed well to obtain a viscous liquid. Filled with a viscous liquid into a female mold having 10 conical holes with an entrance diameter of 800 micrometers and a depth of 2000 micrometers, and filled by centrifugation at 2000 rpm for 5 minutes in a centrifuge at about 10 ° C. Dried. A solution obtained by adding 8 mL of a mixed solution of dichloromethane and ethyl alcohol to 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name HP-55) was applied onto a female mold and filled. After drying, the base sheet nonwoven fabric coated with the HP-55 solution was applied to a female knife under pressure. After 2 hours, the nonwoven fabric was peeled to obtain a sustained-release two-layer microneedle sheet.
（実施例２）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液２．０ｍLを加えて溶解した。さらにシクロスポリン２０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で５分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．３ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLで溶解した液を塗布し、加圧条件下でメス型に充填した。乾燥した後、デキストランの５００mgに０．０５規定の水酸化ナトリウムの１ミリリットルを加えて作成した粘調液を基盤シート用不織布に塗り、メス型の上に被せ、加圧下で乾燥を行った。８時間後に不織布をメス型から引き離すことにより徐放性の３層マイクロニードル・シートを得た。
(Example 2)
To 200 mg of polylactic acid, 2.0 mL of a mixed solution of dichloromethane and ethyl alcohol was added and dissolved. Furthermore, 20 mg of cyclosporine was added and mixed well to obtain a viscous liquid. Filled with a viscous liquid into a female mold having 10 conical holes with an entrance diameter of 800 micrometers and a depth of 2000 micrometers, and filled by centrifugation at 2000 rpm for 5 minutes in a centrifuge at about 10 ° C. Dried. A solution obtained by dissolving 8 mL of a mixed solution of dichloromethane and ethyl alcohol was applied to 0.3 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name HP-55), and filled into a female mold under pressure. After drying, a viscous liquid prepared by adding 1 ml of 0.05N sodium hydroxide to 500 mg of dextran was applied to a nonwoven fabric for a base sheet, covered on a female mold, and dried under pressure. After 8 hours, the nonwoven fabric was separated from the female mold to obtain a sustained-release three-layer microneedle sheet.
（実施例３）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにインスリン１０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で５分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。３時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
Example 3
To 200 mg of polylactic acid, 1.2 mL of a mixture of dichloromethane and ethyl alcohol was added and dissolved. Furthermore, 10 mg of insulin was added and mixed well to obtain a viscous liquid. Filled with a viscous liquid into a female mold having 10 conical holes with an entrance diameter of 800 micrometers and a depth of 2000 micrometers, and filled by centrifugation at 2000 rpm for 5 minutes in a centrifuge at about 10 ° C. Dried. A solution obtained by adding 8 mL of a mixed solution of dichloromethane and ethyl alcohol to 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name HP-55) was applied onto a female mold and filled. After drying, the base sheet nonwoven fabric coated with the HP-55 solution was applied to a female knife under pressure. After 3 hours, the nonwoven fabric was peeled to obtain a sustained-release two-layer microneedle sheet.
（実施例４）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにタクロリムス２ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ２０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で１分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填した。タクロリムスを含有する粘調液を基盤シート用不織布に塗布してメス型に貼付し、加圧下で乾燥した。２時間後に不織布を剥離することにより徐放性の単層マイクロニードル・シートを得た。
(Example 4)
To 200 mg of polylactic acid, 1.2 mL of a mixture of dichloromethane and ethyl alcohol was added and dissolved. Further, 2 mg of tacrolimus was added and mixed well to obtain a viscous liquid. The viscous liquid was filled in a female mold having 10 conical holes with an entrance diameter of 800 micrometers and a depth of 2000 micrometers, and filled by centrifuging at 2000 rpm for 1 minute in a centrifuge at about 10 ° C. . A viscous liquid containing tacrolimus was applied to a nonwoven fabric for a base sheet, applied to a female mold, and dried under pressure. After 2 hours, the nonwoven fabric was peeled to obtain a sustained-release single-layer microneedle sheet.
（実施例５）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらにパクリタキセル５０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ３０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液をディスペンサーにて順次充填し、乾燥した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。３時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
(Example 5)
To 200 mg of polylactic acid, 1.2 mL of a mixture of dichloromethane and ethyl alcohol was added and dissolved. Further, 50 mg of paclitaxel was added and mixed well to obtain a viscous liquid. The viscous liquid was sequentially filled with a dispenser into a female mold having 10 conical holes with an entrance diameter of 800 micrometers and a depth of 3000 micrometers, and dried. A solution obtained by adding 8 mL of a mixed solution of dichloromethane and ethyl alcohol to 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name HP-55) was applied onto a female mold and filled. After drying, the base sheet nonwoven fabric coated with the HP-55 solution was applied to a female knife under pressure. After 3 hours, the nonwoven fabric was peeled to obtain a sustained-release two-layer microneedle sheet.
（実施例６）
ポリ乳酸２００ｍｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液１．２ｍLを加えて溶解した。さらに５−フルオロウラシル５０ｍｇを加えてよく混和して粘調液とした。入り口の直径８００マイクロメートル、深さ３０００マイクロメートルの円錐状の穴を１０個作成したメス型に粘調液を充填し、約１０℃で遠心分離機で１分間２０００ｒｐｍで遠心することにより充填した。乾燥後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名HP-55）０．５ｇにジクロロメタンとエチルアルコールの混液８ｍLを加えて溶解した液をメス型の上に塗布して充填した。乾燥した後、HP-55の液を塗布した基盤シート用不織布を加圧下メス型に貼付した。３時間後に不織布を剥離することにより徐放性の２層マイクロニードル・シートを得た。
(Example 6)
To 200 mg of polylactic acid, 1.2 mL of a mixture of dichloromethane and ethyl alcohol was added and dissolved. Furthermore, 50 mg of 5-fluorouracil was added and mixed well to obtain a viscous liquid. The viscous liquid was filled in a female mold having 10 conical holes with an entrance diameter of 800 micrometers and a depth of 3000 micrometers, and filled by centrifuging at 2000 rpm for 1 minute in a centrifuge at about 10 ° C. . After drying, a solution obtained by adding 8 mL of a mixed solution of dichloromethane and ethyl alcohol to 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name HP-55) was applied onto a female mold and filled. After drying, the base sheet nonwoven fabric coated with the HP-55 solution was applied to a female knife under pressure. After 3 hours, the nonwoven fabric was peeled to obtain a sustained-release two-layer microneedle sheet.
（実施例７）
実施例１から６で作成したマイクロニードル・シートをpH7.4の緩衝液に１０分間浸した後、超音波洗浄機に入れて３０秒間振動を加えた。実施例４のマイクロニードル・シートは振動を加えてもマイクロニードルはシート上に立ったままであった。一方、実施例１、２、３、５，６のマイクロニードルは根元部が溶解してシートから切り離されて倒れた。
(Example 7)
The microneedle sheets prepared in Examples 1 to 6 were immersed in a pH 7.4 buffer solution for 10 minutes, and then placed in an ultrasonic cleaner to apply vibration for 30 seconds. The microneedle sheet of Example 4 remained on the sheet even when vibration was applied. On the other hand, in the microneedles of Examples 1, 2, 3, 5 and 6, the root part was dissolved and separated from the sheet and fell down.
生分解性物質を基剤に用いて作成した徐放性マイクロニードルを体に穿刺して投与しても、生分解性物質は水に速やかに溶解しないので、マイクロニードルを構築したシートあるいは基盤から切り離すことができない。そこで、生分解性高分子物質を用いていったん薬物のマイクロカプセル化あるいはマイクロスフェア化を行った後にコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストランなどの水溶性基剤を用いて溶解性マイクロニードルとする方法が考えられるが、マイクロニードルに含有できる薬物量が著しく低下する。そこで課題としては、これらの欠点を解決した生分解性物質を基剤とする徐放性マイクロニードルが求められている。 Even when a sustained-release microneedle created using a biodegradable substance as a base is punctured and administered to the body, the biodegradable substance does not dissolve quickly in water, so from the sheet or base on which the microneedle is constructed It cannot be separated. Therefore, a method is considered in which a microcapsule or microsphere of a drug is once formed using a biodegradable polymer substance and then a soluble microneedle is formed using a water-soluble base such as chondroitin sulfate, hyaluronic acid, or dextran. However, the amount of drug that can be contained in the microneedle is significantly reduced. Therefore, as a problem, there is a demand for sustained release microneedles based on biodegradable substances that solve these drawbacks.
本発明により生分解性高分子物質を基剤とし、体に穿刺した後に基盤あるいは基盤シートから根元あるいは根元に近い部分が溶解することにより切り離すことができる徐放性マイクロニードルを提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a sustained-release microneedle based on a biodegradable polymer substance, which can be detached by dissolving a base or a part close to the base from the base or base sheet after puncturing the body. .
１ 生分解性高分子物質を基剤とする徐放性マイクロニードル部
２ 生分解性高分子物質と接着可能な水溶性物質を基剤とするマイクロニードル中間部
３ 水溶性物質を基剤とするマイクロニードルの根元部
４ 薬物などの目的物質を含有する生分解性高分子物質製のマイクロスフェアもしくはマイクロカプセル
1 Sustained release microneedle part based on
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