JP2018177752A - Blood purification by alkalizing agent - Google Patents
Blood purification by alkalizing agent Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018177752A JP2018177752A JP2017085741A JP2017085741A JP2018177752A JP 2018177752 A JP2018177752 A JP 2018177752A JP 2017085741 A JP2017085741 A JP 2017085741A JP 2017085741 A JP2017085741 A JP 2017085741A JP 2018177752 A JP2018177752 A JP 2018177752A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- kidney disease
- uremic
- agent
- chronic kidney
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 187
- BXFFHSIDQOFMLE-UHFFFAOYSA-N indoxyl sulfate Chemical group C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)O)=CNC2=C1 BXFFHSIDQOFMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 164
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 136
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 128
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 93
- WGNAKZGUSRVWRH-UHFFFAOYSA-N p-cresol sulfate Chemical compound CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 WGNAKZGUSRVWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 76
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims abstract description 37
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 alkali metal citrate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 106
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 44
- KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N Argininosuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 36
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 21
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 20
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 19
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 19
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 19
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 claims description 16
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000019932 Aciduria Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 10
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- KDZOASGQNOPSCU-UHFFFAOYSA-N argininosuccinate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCN=C(N)NC(C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 70
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 44
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 35
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 229940045638 potassium citrate / sodium citrate Drugs 0.000 description 30
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 27
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 25
- 229940050931 potassium citrate monohydrate Drugs 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 18
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 18
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 16
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 9
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 9
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 8
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 7
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 7
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 7
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000552 p-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037411 Aortic calcification Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000026372 Congenital cystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091006671 Ion Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000037862 Ion Transporter Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- GEUAAMXHSYLZEY-UHFFFAOYSA-L O.[K+].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound O.[K+].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O GEUAAMXHSYLZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000038000 non-diabetic chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001084 renoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は、アルカリ性化剤による血液浄化に関する。 The present invention relates to blood purification with an alkaline agent.
透析や移植を必要とする末期腎不全(end-stage Kidney disease:ESKD)患者は世界的に増加している。日本においても増加傾向にあり、2014年末の透析患者数は32万人となっている。
このESKDの予備軍として認識されているのが慢性腎臓病(CKD)である。CKDは、原疾患を問わず、慢性に経過する腎臓病を包括する概念であり、糸球体濾過量(GFR)で表される腎機能の低下があるか、又は腎臓の障害を示唆する所見が慢性的(3ヶ月以上)に持続する病態全てを包含する概念である。CKDはESKDへの進行リスクであるばかりではなく、心血管疾患(CVD)等の強力な発症リスクであることから、CKDを早期に発見し適切な治療を行うことは非常に重要である。これまでに多くのCKD治療法が確立されているが、まだ不十分で、さらに腎保護剤の開発が求められている。
The number of end-stage kidney disease (ESKD) patients requiring dialysis and transplantation is increasing worldwide. Japan is also on the rise, with the number of dialysis patients at the end of 2014 reaching 320,000.
Chronic kidney disease (CKD) is recognized as a reserve for this ESKD. CKD is a concept encompassing chronic chronic kidney disease regardless of the underlying disease, and there is a decrease in renal function represented by glomerular filtration rate (GFR), or a finding that suggests renal damage It is a concept that encompasses all chronically (more than three months) persistent disease states. Because CKD is not only a risk of progression to ESKD, but also a strong risk of development such as cardiovascular disease (CVD), early detection of CKD and appropriate treatment are very important. Although many CKD treatments have been established to date, there is still insufficient and there is a need to develop a renoprotective agent.
CKDでは、腎クリアランスの低下に伴い、様々な尿毒症物質が生体内に蓄積する。なかでも、トリプトファンの終末代謝産物であるインドキシル硫酸は、CKDの進行に伴い血中濃度が増加し、高濃度(100μM〜1mM)のインドキシル硫酸が血中に蓄積する。インドキシル硫酸は、腎臓の線維化による腎障害の進展や、血管石灰化によるCVD等のCKDの合併症にも深くかかわることが知られており、血清中のインドキシル硫酸濃度は透析患者の死亡率や心血管イベント発症率と相関するという報告がある(非特許文献1)。そして、CKD患者の血中インドキシル硫酸の濃度を低下させることで、ESKDへの進行が抑制でき、腎不全に関与したCVDの発症を抑制できると考えられている。実際、腸管内でインドキシル硫酸の前駆体であるインドールを吸着し、血中インドキシル硫酸濃度を低下させる球形吸着炭製剤(クレメジン(登録商標))は、CKD患者の透析導入を遅延させ、動脈硬化を改善する(非特許文献2)。 In CKD, various uremic substances accumulate in the living body as the renal clearance decreases. Among them, indoxyl sulfate, which is a terminal metabolite of tryptophan, increases in blood concentration with the progress of CKD, and high concentration (100 μM to 1 mM) of indoxyl sulfate accumulates in blood. Indoxyl sulfate is known to be deeply involved in the development of renal damage due to renal fibrosis and the complications of CKD such as CVD due to vascular calcification, and the indoxyl sulfate concentration in serum is fatal in dialysis patients There is a report that it correlates with the rate and the cardiovascular event incidence rate (Non-patent Document 1). And it is thought that the progress to ESKD can be suppressed and the onset of CVD associated with renal failure can be suppressed by reducing the concentration of indoxyl sulfate in blood of CKD patients. In fact, a spherical adsorbent carbon preparation (Kremezin®) that adsorbs indole, which is a precursor of indoxyl sulfate, in the intestinal tract and lowers the blood indoxyl sulfate concentration, delays the dialysis induction of CKD patients and causes arteries. Improve the cure (non-patent document 2).
一方、進行したCKD患者では血中の重炭酸イオン(HCO3 -)濃度が低くなり、代謝性アシドーシスを発症することから、炭酸水素ナトリウムやクエン酸製剤等のアルカリ性化剤が投与される。そして、アルカリ性化剤である炭酸水素ナトリウムの投与によりCKDの進行が抑制されることが報告されている(非特許文献3)。また、ネフローゼ動物モデルにおいて、炭酸水素ナトリウムの経口投与が、酸性尿による尿細管細胞傷害を抑制することが報告されている(非特許文献4)。
しかしながら、早期のCKD患者にアルカリ性化剤を投与することによって、腎障害の進行を抑制することについては報告されておらず、尿毒症物質の血中濃度低下についても報告されていない。
On the other hand, in patients with advanced CKD, the concentration of bicarbonate ion (HCO 3 − ) in the blood is low and causes metabolic acidosis, so an alkaline agent such as sodium hydrogencarbonate or citric acid preparation is administered. Then, it has been reported that the progress of CKD is suppressed by the administration of sodium hydrogencarbonate which is an alkalinizing agent (Non-patent Document 3). In addition, it has been reported that oral administration of sodium hydrogen carbonate suppresses tubular cell injury by acid urine in a nephrotic animal model (Non-patent Document 4).
However, the administration of an alkaline agent to CKD patients at an early stage has not been reported to suppress the progression of renal damage, nor has it been reported to lower the blood concentration of uremic substances.
本発明の課題の一つは、腎臓病患者における血液浄化に有用な医薬を提供することである。本発明の他の一つの課題は、慢性腎臓病の進行(慢性腎臓病の重症化)の抑制、尿毒症症状の治療及び予防、及び透析導入の遅延に有用な医薬を提供することである。本発明の他の一つの課題は、急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制に有用な医薬を提供することである。本発明の他の一つの課題は、尿毒症物質の体外排出促進用の食品を提供することである。本発明の他の一つの課題は、慢性腎臓病の進行抑制を判定する方法、血中の尿毒症物質の濃度低下及び/又は尿中への尿毒症物質の排出促進を判定する方法を提供することである。 One of the problems of the present invention is to provide a medicament useful for blood purification in renal disease patients. Another object of the present invention is to provide a medicament useful for suppressing the progression of chronic kidney disease (severe chronic kidney disease), treating and preventing uremic symptoms, and delaying the introduction of dialysis. Another object of the present invention is to provide a medicament useful for suppressing the progress from acute kidney disease to chronic kidney disease. Another object of the present invention is to provide a food for promoting extracorporeal excretion of uremic substances. Another object of the present invention is to provide a method for determining the suppression of the progression of chronic kidney disease, and a method for determining the concentration of uremic substance in the blood and / or the promotion of excretion of the uremic substance in the urine. It is.
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、体液をアルカリ性化する薬剤が、腎臓病患者体内からの尿毒症物質排泄促進(例えば、尿毒症物質の尿中への排泄促進)に有用であることを見出し、本発明を完成させた。 The inventors of the present invention conducted intensive studies to achieve the above-mentioned problems. According to the present invention, a drug for alkalinizing body fluid promotes uremic substance excretion from the body of a renal disease patient (for example, uremic substance into urine). They have found that they are useful for promoting excretion), and completed the present invention.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、尿毒症物質の体外への排泄促進用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for promoting excretion of a uremic substance, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、尿毒症物質の血中濃度低下用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for reducing the blood level of a uremic substance, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、尿毒症物質の尿中排泄促進用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for promoting urinary excretion of a uremic substance, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、慢性腎臓病における尿毒症症状の改善用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for alleviation of uremic symptoms in chronic kidney disease, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、慢性腎臓病における透析導入の遅延用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for delaying the introduction of dialysis in chronic kidney disease, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、慢性腎臓病に伴う心血管系疾患の治療又は予防用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for treating or preventing cardiovascular disease associated with chronic kidney disease, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制用医薬組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a pharmaceutical composition for suppressing the progress of acute kidney disease to chronic kidney disease, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、アルカリ性化剤を含む、尿毒症物質の体外排泄促進用食品組成物を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a food composition for promoting extracorporeal excretion of a uremic substance, which comprises an alkaline agent.
本発明は、一つの側面において、慢性腎臓病の進行抑制を判定する方法を提供する。 The present invention provides, in one aspect, a method of determining the progression inhibition of chronic kidney disease.
本発明は、一つの側面において、ヒトの血中の尿毒素の濃度低下及び/又は尿中への尿毒素の排出促進を判定する方法を提供する。
The present invention provides, in one aspect, a method for determining the reduction of urine toxin concentration in human blood and / or promotion of urine toxin excretion.
本発明が提供する医薬組成物等により、哺乳動物において尿毒症物質が体外に排出される。本発明が提供する方法により、尿毒症物質が体外に排出されるか否か、及び/又は慢性腎臓病の進行が抑制できているか否かの予備的な判断をすることができる。 The uremic substance is excreted from the body in mammals by the pharmaceutical composition and the like provided by the present invention. According to the method provided by the present invention, preliminary judgment can be made as to whether uremic substances are excreted out of the body and / or whether the progression of chronic kidney disease can be suppressed.
1.医薬組成物
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、アルカリ性化剤を含む。
アルカリ性化剤とは、哺乳動物(特にヒト)の体液、例えば、血液又は尿のHCO3 -濃度やpHを高める能力を有する薬剤である。アルカリ性化剤の例としては、クエン酸の医薬的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物、及び炭酸水素ナトリウム(重曹)が挙げられる。クエン酸の医薬的に許容可能な塩の例としては、クエン酸アルカリ金属塩が挙げられる。クエン酸アルカリ金属塩の例としては、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、それぞれ安定なクエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)等の水和物であってもよい。
好ましいアルカリ性化剤の例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合物であってもよい。クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クエン酸カリウムの一水和物とクエン酸ナトリウムの二水和物のモル比を、クエン酸カリウムの一水和物1に対してクエン酸ナトリウムの二水和物を0.01〜100とすることができる。混合比をモル比で約1:1としてもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸ナトリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)であってもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸カリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)であってもよい。
1. Pharmaceutical Composition In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises an alkaline agent.
An alkaline agent is an agent having the ability to increase the HCO 3 - concentration or pH of mammalian (especially human) body fluids such as blood or urine. Examples of alkalizing agents include pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates or mixtures thereof, and sodium bicarbonate (sodium bicarbonate). Examples of pharmaceutically acceptable salts of citric acid include alkali metal citrates. Examples of alkali metal citrates include potassium citrate and sodium citrate, each of stable potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 .H 2 O) and sodium citrate Hydrates (C 6 H 5 Na 3 O 7 .2H 2 O) and the like.
Examples of preferred alkalizing agents include sodium citrate, potassium citrate or hydrates thereof or mixtures thereof, such as potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 · H It may be a mixture of 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 .2H 2 O). The mixing ratio of potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 · H 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 · 2 H 2 O) is A person skilled in the art can set as appropriate, for example, the molar ratio of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate is dihydrate of sodium citrate to monohydrate of potassium citrate 1. The amount can be from 0.01 to 100. The mixing ratio may be about 1: 1 in molar ratio.
Also, other examples of preferred alkalinizing agents include sodium citrate or hydrates thereof, such as, for example, dihydrate of sodium citrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 .2H 2 O) It may be.
Also, other examples of preferred alkalinizing agents include potassium citrate or hydrates thereof, such as with potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 .H 2 O) It may be.
本明細書において尿毒症物質とは、正常な腎により排泄される物質(老廃物や毒素等)であって、腎機能低下等の何らかの原因により排泄機能が低下したときに、血中に増加(蓄積)して尿毒症の症状又は疾患を引き起こす物質を意味する。尿毒症物質の例には、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及びアルギニノコハク酸が挙げられる。
このうち、インドキシル硫酸は、食物蛋白質由来のトリプトファンから腸内細菌により生成されたインドールが肝臓で酸化及び硫酸抱合されて生成される。インドキシル硫酸は血中ではそのほとんどがアルブミンと結合して存在しており、代謝を受けず、健常人では腎臓から尿中へ排泄されるが、腎臓病患者の場合は、腎臓機能低下によって、血中に高濃度で蓄積されたままとなる。
尿毒症物質であるインドキシル硫酸は、腎臓病患者において尿毒症を惹起するだけでなく、尿細管細胞に蓄積し、尿細管細胞障害を惹起し、慢性腎臓病患者を透析導入に至らしめる原因となる。
よって、血中のインドキシル硫酸濃度を低下させることで、腎臓病患者の尿毒症症状が改善され、尿毒症の治療及び/又は予防が可能となる。また、血中のインドキシル硫酸濃度を低下させることで、尿細管細胞障害を抑制し、尿細管の機能(例えば、グルコース、アミノ酸等の再吸収)を維持し、慢性腎臓病患者の透析導入を遅延させることが可能となる。一つの実施態様において、慢性腎臓病患者は、進行性の慢性腎臓病である。
In the present specification, the uremic substance is a substance excreted by normal kidney (waste products, toxins, etc.) and increases in the blood when the excretory function is reduced due to some cause such as renal function decline ) Means substances that cause symptoms or diseases of uremia. Examples of uremic agents include indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and argininosuccinic acid.
Among these, indoxyl sulfate is produced by oxidation and sulfate conjugation of indole produced by enteric bacteria from tryptophan derived from food protein in the liver. Indoxyl sulfate is present mostly in blood in combination with albumin, is not metabolized, and is excreted from the kidneys into urine in healthy individuals, but in renal disease patients, due to decreased renal function, It remains accumulated at high concentrations in the blood.
The uremic substance, indoxyl sulfate, not only causes uremia in renal disease patients, but also accumulates in tubular cells, causes tubular cell injury, and causes chronic kidney disease patients to enter dialysis. Become.
Therefore, by reducing the indoxyl sulfate concentration in blood, the uremic symptoms of the renal disease patient are improved, and uremic treatment and / or prevention becomes possible. In addition, by reducing the indoxyl sulfate concentration in the blood, tubular cell injury is suppressed, tubular function (eg, reabsorption of glucose, amino acids, etc.) is maintained, and dialysis induction of chronic kidney disease patients is achieved. It is possible to delay. In one embodiment, the chronic kidney disease patient is progressive chronic kidney disease.
また、尿毒症物質であるインドキシル硫酸は、心筋の線維化、動脈硬化、血管平滑筋細胞の増殖、血管内皮細胞障害、動脈壁の肥厚、大動脈の石灰化等を惹起し、慢性腎臓病患者の合併症の一つである心血管系疾患(例えば、心不全、心筋梗塞、脳卒中等)を発症させる。
よって、血中のインドキシル硫酸濃度を低下させることで、心筋の線維化、動脈硬化、血管平滑筋細胞の増殖、血管内皮細胞障害、動脈壁の肥厚、大動脈の石灰化等を抑制し、慢性腎臓病患者の合併症の一つである心血管系疾患の治療及び/又は予防が可能となる。
The uremic agent indoxyl sulfate causes fibrosis of the myocardium, arteriosclerosis, proliferation of vascular smooth muscle cells, vascular endothelial cell injury, thickening of arterial wall, calcification of the aorta, etc. Develop cardiovascular disease (eg heart failure, myocardial infarction, stroke etc) which is one of the complications of
Therefore, by reducing the indoxyl sulfate concentration in blood, it suppresses fibrosis of the myocardium, arteriosclerosis, proliferation of vascular smooth muscle cells, vascular endothelial cell injury, thickening of arterial wall, calcification of aorta, etc. It is possible to treat and / or prevent cardiovascular disease which is one of the complications of renal disease patients.
本発明が提供する医薬組成物は、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸、好ましくはインドキシル硫酸及びフェニルアセチルLグルタミン、より好ましくはインドキシル硫酸)の濃度を低下させることが可能である。
また、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸、好ましくは、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミン、より好ましくはインドキシル硫酸及びフェニルアセチルLグルタミン、さらにより好ましくはインドキシル硫酸)の尿中への排泄を促進させることが可能である。
このような本発明が提供する医薬組成物の特徴により、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症物質の血中濃度低下用医薬組成物及び/又は尿毒症物質の尿中排泄促進用医薬組成物として使用できるだけではなく、腎臓病患者における尿毒症症状の改善用医薬組成物、腎臓病患者における尿毒症の治療及び/又は予防用医薬組成物、腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物、腎臓病患者における尿細管機能(例えば近位尿細管)維持用医薬組成物、慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物及び慢性腎臓病患者における透析導入の遅延用医薬組成物のいずれかとしても使用できる。
また、上記のような本発明が提供する医薬組成物の特徴により、本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者における心筋の線維化抑制用医薬組成物、腎臓病患者における動脈硬化抑制用医薬組成物、腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物、腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物、腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制用医薬組成物、腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制用医薬組成物、及び慢性腎臓病に伴う心血管系疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物のいずれかとしても使用できる。
The pharmaceutical composition provided by the present invention may be any uremic substance in blood (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid, preferably indoxyl sulfate and phenylacetyl L It is possible to reduce the concentration of glutamine, more preferably indoxyl sulfate).
In addition, the pharmaceutical composition provided by the present invention may be a uremic substance (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid, preferably, indoxyl sulfate, p-cresyl) It is possible to promote the excretion of sulfuric acid and / or phenylacetyl L glutamine, more preferably indoxyl sulfate and phenylacetyl L glutamine, even more preferably indoxyl sulfate) into the urine.
According to the characteristics of the pharmaceutical composition provided by the present invention, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a pharmaceutical composition for reducing blood concentration of a uremic substance and / or a medicament for promoting urine excretion of the uremic substance Not only can it be used as a composition, a pharmaceutical composition for the amelioration of uremic symptoms in renal disease patients, a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of uremia in renal disease patients, renal tubule in renal disease patients (e.g. proximal urine) Drug composition for suppressing capillary dysfunction, pharmaceutical composition for maintaining tubular function (for example, proximal tubule) in renal disease patients, pharmaceutical composition for suppressing progression of chronic kidney disease, and delay of dialysis introduction in chronic kidney disease patients It can also be used as any of the pharmaceutical compositions.
Further, according to the characteristics of the pharmaceutical composition provided by the present invention as described above, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a pharmaceutical composition for suppressing fibrosis of myocardium in renal disease patients, for preventing arteriosclerosis in renal disease patients Pharmaceutical composition, pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of vascular smooth muscle cells in renal disease patient, pharmaceutical composition for inhibiting vascular endothelial cell injury in renal disease patient, pharmaceutical composition for inhibiting thickening of arterial wall in renal disease patient, renal disease It can be used as any of a pharmaceutical composition for suppressing calcification of the aorta in a patient and a pharmaceutical composition for treating and / or preventing cardiovascular diseases associated with chronic kidney disease.
さらに、非糖尿病性慢性腎臓病患者へインドキシル硫酸の血中濃度を低下させる薬剤を投与したところ、動脈硬化の指標である脈波伝播速度と頸動脈内膜中膜複合体肥厚度が、投与前に比較し有意に改善したことが報告されているので(Nakamura T., et al.: Oral ADSORBENT AST-120 decreases carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with chronic renal failure. Kidney Blood Press Res, 27: 121-6, 2004.)、インドキシル硫酸の血中濃度を低下させる本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者(好ましくは、慢性腎臓病患者、より好ましくは、非糖尿病性慢性腎臓病患者)における、動脈硬化の改善用医薬組成物、又は動脈(例えば、頸動脈)壁の肥厚改善用医薬組成物として使用できる。 Furthermore, when a drug that lowers the blood concentration of indoxyl sulfate is administered to non-diabetic chronic kidney disease patients, pulse wave velocity and carotid intima media thickness, which are indicators of arteriosclerosis, are administered. It has been reported that it significantly improved as compared to the previous (Nakamura T., et al .: Oral ADSORBENT AST-120 decroses carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with chronic renal failure. Kidney Blood Press Res, 27: 121-6, 2004.), The pharmaceutical composition provided by the present invention for reducing the blood concentration of indoxyl sulfate is a patient with a kidney disease (preferably a chronic kidney disease patient, more preferably a non-diabetic chronic patient) It can be used as a pharmaceutical composition for improving arteriosclerosis or a pharmaceutical composition for improving thickening of an artery (eg, carotid artery) wall in a patient with kidney disease.
また、インドキシル硫酸の血中濃度を低下させる薬剤は、シスプラチンで惹起される急性腎障害を抑制することが報告されている(Morisaki T., et. Al.,: Regulation of renal organic ion transporters in cisplatin-induced acute kidney injury and uremia in rats. Pharm. Res., 25(11): 2526-33, 2008)。よって、インドキシル硫酸の血中濃度を低下させる本発明が提供する医薬組成物は、急性腎臓病の治療用医薬組成物、又は急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制用医薬組成物として使用できる。 In addition, drugs that lower blood levels of indoxyl sulfate have been reported to suppress the acute kidney injury induced by cisplatin (Morisaki T., et. Al.,: Regulation of renal organic ion transporters in PhP. Res., 25 (11): 2526-33, 2008). Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention for reducing blood concentration of indoxyl sulfate is used as a pharmaceutical composition for treating acute kidney disease or as a pharmaceutical composition for suppressing the progress from acute kidney disease to chronic kidney disease it can.
また、尿毒症物質であるp−クレジル硫酸は、血管内皮障害の原因物質であることが報告されている(Meijers B.K., et. Al.,: The uremic retention solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage., Am. J. Kidney Dis., 54: 891-901, 2009)。
よって、p−クレジル硫酸の尿中排泄を促進させる本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者(好ましくは、慢性腎臓病患者)における、血管内皮障害抑制用医薬組成物として使用できる。
また、尿毒症物質であるフェニルアセチルLグルタミンは、慢性腎臓病患者における心血管系疾患の発症リスクを増加することが報告されている。
よって、フェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄を促進させる本発明が提供する医薬組成物は、慢性腎臓病患者における、心血管系疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物として使用できる。
本発明が提供する医薬組成物は、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸、フェニルアセチルLグルタミン等の尿毒症物質の尿中排泄を促進するから、本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病患者(好ましくは、慢性腎臓病患者)における、インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄促進用医薬組成物(例えば、インドキシル硫酸及びフェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄促進用組成物、インドキシル硫酸の尿中排泄促進用組成物、フェニルアセチルLグルタミンの尿中排泄促進用組成物)として使用できる。
In addition, p-cresyl sulfate which is a uremic agent has been reported to be a causative agent of vascular endothelial dysfunction (Meijers BK, et. Al.,: The umic retention salt p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage Am. J. Kidney Dis., 54: 891-901, 2009).
Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention for promoting urinary excretion of p-cresyl sulfate can be used as a pharmaceutical composition for inhibiting vascular endothelial dysfunction in renal disease patients (preferably chronic renal disease patients).
The uremic agent phenylacetyl L glutamine has also been reported to increase the risk of developing cardiovascular disease in chronic kidney disease patients.
Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention for promoting urinary excretion of phenylacetyl L glutamine can be used as a pharmaceutical composition for treatment and / or prevention of cardiovascular disease in chronic kidney disease patients.
The pharmaceutical composition provided by the present invention promotes the urinary excretion of uremic substances such as indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, hippuric acid, argininosuccinic acid, phenylacetyl L glutamine, and so the pharmaceutical composition provided by the present invention. The pharmaceutical composition for promoting urinary excretion of indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, hippuric acid, argininosuccinic acid and / or phenylacetyl L glutamine in renal disease patients (preferably chronic kidney disease patients) (eg, The composition can be used as a composition for promoting urinary excretion of indoxyl sulfate and phenylacetyl L glutamine, a composition for promoting urinary excretion of indoxyl sulfate, and a composition for promoting urinary excretion of phenylacetyl L glutamine.
本発明が提供する医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳動物に経口または非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、髄腔内投与、腹腔内投与、局所投与が挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物は、アルカリ性化剤を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤(例えば、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP))、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca))、希釈剤(例えば、注射用水、生理食塩水)、及び必要な場合はその他の添加剤(例えば、pH調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤)と混合して調製されてもよく、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、アルカリ性化剤を、賦形剤(例えば、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca))、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP))、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)等と混合して製剤化してもよい。
The pharmaceutical composition provided by the present invention is orally or parenterally administered to human or other mammals, and examples of parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, transmucosal administration. Examples include administration, transdermal administration, nasal administration, rectal administration, intrathecal administration, intraperitoneal administration, and topical administration.
The pharmaceutical composition provided by the present invention may be an alkaline agent, as it is, or a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient (eg, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose), a binder (eg, , Hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, polyvinyl pyrrolidone (PVP)), lubricants (eg, magnesium stearate, talc), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), diluents (eg, For example, it is mixed with water for injection, physiological saline and, if necessary, other additives (eg, pH adjuster, surfactant, solubilizer, preservative, emulsifier, tonicity agent, stabilizer) And may be in the form of tablets, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like. For example, to make it into a tablet, an alkalizing agent, an excipient (for example, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose), a disintegrant (for example, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), a binder (For example, hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, polyvinyl pyrrolidone (PVP)), lubricants (for example, magnesium stearate, talc) and the like may be mixed and formulated.
本発明が提供する医薬組成物中のアルカリ性化剤の量は適宜設定され得る。例えば、アルカリ性化剤の投与量がヒトに投与することにより痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善される量となるように設定されてもよく、または、アシドーシスが改善される量となるように設定されてもよい。ヒトに投与することにより痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善されるアルカリ性化剤の投与量は、例えば、アルカリ性化剤を投与することによりヒトの尿(例えば、早朝尿)のpHが、pH6.2〜6.8又はpH6.5〜6.8となるような投与量であってもよい。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、1錠剤中に、アルカリ性化剤としてのクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物を10mg〜1g、好ましくは、100mg〜500mg、より好ましくは、400mg〜500mgを含んでもよい。
また、一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、1錠剤中に、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ10mg〜300mgで、合計20mg〜600mg含んでもよく、好ましくは、それぞれ150〜250mgで、合計400〜500mg、より好ましくは、それぞれ190〜240mgで、合計400〜450mg含んでもよい。
また、他の一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、1錠剤中に、アルカリ性化剤としての炭酸水素ナトリウムを10mg〜1g、好ましくは、100mg〜500mg含んでもよい。
さらに、また、一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は錠剤であり、アルカリ性化剤として、クエン酸カリウム一水和物 231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物 195.0mgを含み、添加剤として、無水クエン酸、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン及びカルナウバロウを含んでもよい。
The amount of the alkalizing agent in the pharmaceutical composition provided by the present invention can be appropriately set. For example, the dose of the alkalizing agent may be set such that aciduria in gout or hyperuricemia is improved by administering it to humans, or the acidosis is improved It may be set to The dosage of the alkaline agent which improves aciduria in gout or hyperuricemia by administering to human, for example, the pH of human urine (eg, morning urine) by administering an alkaline agent, The dose may be such as to be pH 6.2 to 6.8 or pH 6.5 to 6.8.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and in one tablet, 10 mg to 1 g of potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as an alkalinizing agent, preferably May contain 100 mg to 500 mg, more preferably 400 mg to 500 mg.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and 10 mg to 300 mg of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate in one tablet, for a total of 20 mg to 600 mg may be contained, preferably, each of 150 to 250 mg, a total of 400 to 500 mg, more preferably, each of 190 to 240 mg, a total of 400 to 450 mg may be contained.
Also, in another embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and one tablet may contain 10 mg to 1 g, preferably 100 mg to 500 mg of sodium hydrogen carbonate as an alkaline agent .
Furthermore, in one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a tablet, and comprises 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate as the alkalizing agent, Additives may include citric anhydride, crystalline cellulose, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide and carnauba wax.
アルカリ性化剤の投与量は、アルカリ性化剤の種類、投与方法、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.1〜5g/日で合計0.2〜10g/日、それぞれ0.1〜3g/日で合計0.2〜6g/日、それぞれ0.5〜3g/日で合計1〜6g/日、好ましくは、それぞれ0.5〜1.5g/日で合計1〜3g/日、それぞれ1〜1.5g/日で合計2〜3g/日、又はそれぞれ0.5〜1g/日で合計1〜2g/日を投与してもよく、1日1〜5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物をヒトに経口投与する場合は、1〜10g/日、1〜6g/日、2〜5.5g/日、1〜3g/日、2〜3g/日又は1〜1.5g/日を投与してもよく、1日1〜5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤として炭酸水素ナトリウムをヒトに経口投与する場合は、1〜6g/日、好ましくは、3〜5g/日を投与してもよく、1日1〜5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
The dose of the alkaline agent is appropriately determined according to the type of alkaline agent, method of administration, age of the subject, body weight, sex, symptoms, sensitivity to drugs, etc., but it depends on the condition of symptom improvement. The dose may be adjusted.
In one embodiment, when a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate as an alkalizing agent is orally administered to humans, potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate Total of 0.2 to 10 g / day at 0.1 to 5 g / day each, a total of 0.2 to 6 g / day each at 0.1 to 3 g / day each, 1 to 6 g / day each at 0.5 to 3 g / day, preferably 0.5 each A total of 1 to 3 g / day at 1 to 1.5 g / day, a total of 2 to 3 g / day at 1 to 1.5 g / day, or a total of 1 to 2 g / day at 0.5 to 1 g / day, respectively The administration may be divided into 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
In one embodiment, when orally administering to a human potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as the alkalizing agent, 1 to 10 g / day, 1 to 6 g / day, 2 to 5.5 g / Day, 1 to 3 g / day, 2 to 3 g / day or 1 to 1.5 g / day may be administered, and may be divided into 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
In one embodiment, when sodium bicarbonate is orally administered to humans as an alkaline agent, 1 to 6 g / day, preferably 3 to 5 g / day may be administered, and 1 to 5 times daily Preferably, it may be divided and administered three times a day.
一つの実施態様として、アルカリ性化剤は、長期に投与されてもよく、例えば、1週間以上、2週間以上、3週間以上、6週間以上、8週間以上、10週間以上、12週間以上、24週間以上、6週間以上24週間以下、12週間以上24週間以下、又は12週間以上30週間以下で投与される。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、投与開始6週から12週の間でインドキシル硫酸の血中濃度が投与前に比較し低下し始め、尿中への排泄が投与前に比較し増加し始める。また、この実施態様において、投与開始6週から12週の間でp-クレジル硫酸の尿中への排泄が投与前に比較し増加し始め、投与開始12週から24週の間で馬尿酸の血中濃度が投与前に比較し低下し始め、投与開始0週から6週の間で馬尿酸の尿中への排泄が投与前に比較し増加し始める。さらに、この実施態様において、投与開始6週から12週の間でアルギニノコハク酸の尿中への排泄が投与前に比較し増加し始め、投与開始6週から12週の間でフェニルアセチルLグルタミンの尿中への排泄が投与前に比較し増加し始める。上記の実施態様を考慮すれば、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、例えば、6週以上、好ましくは12週以上、より好ましくは24週以上投与されてもよい。
In one embodiment, the alkaline agent may be administered chronically, for example, 1 week or more, 2 weeks or more, 3 weeks or more, 6 weeks or more, 8 weeks or more, 8 weeks or more, 10 weeks or more, 12 weeks or more, 24 It is administered in a week or more, 6 weeks or more and 24 weeks or less, 12 weeks or more and 24 weeks or less, or 12 weeks or more and 30 weeks or less.
In one embodiment, when a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate is orally administered to a human as an alkalinizing agent, indoxyl sulfate is administered between 6 weeks and 12 weeks after administration starts. Blood levels begin to decrease as compared to pre-dose, and urinary excretion begins to increase as compared to pre-dose. In addition, in this embodiment, the urinary excretion of p-cresyl sulfate starts to increase between 6 and 12 weeks after administration start compared to before administration, and the amount of hippuric acid is increased between 12 and 24 weeks after administration Blood concentration begins to decrease compared to before administration, and urinary excretion of hippuric acid begins to increase compared to before administration between 0 and 6 weeks after administration start. Furthermore, in this embodiment, the urinary excretion of argininosuccinic acid starts to increase compared to before administration between 6 and 12 weeks after administration start, and phenylacetyl L glutamine is administered between 6 and 12 weeks after administration Urinary excretion starts to increase compared to before administration. Considering the above embodiment, when orally administering a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate to a human, for example, 6 weeks or more, preferably 12 weeks or more, more preferably It may be administered for 24 weeks or more.
一つの実施態様として、本発明が提供する医薬組成物は、腎臓病を罹患しているヒトに投与される。腎臓病は、特に言及のない限り、急性腎臓病及び慢性腎臓病を含む。
急性腎臓病の例には、薬剤(例えば、非ステロイド性抗炎症薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、アミノグリコシド系抗生物質、ニューキノロン系抗菌薬、ヨード造影剤、シスプラチン等の白金製剤)に起因する急性腎臓病、及び腎虚血に起因する急性腎臓病が挙げられる。
慢性腎臓病(CKD)は、原疾患を問わず、慢性に経過する腎臓病を包括する概念であり、糸球体濾過量(GFR)で表される腎機能の低下があるか、又は腎臓の障害を示唆する所見が慢性的(3ヶ月以上)に持続する病態全てを包含する概念である。
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a human suffering from a kidney disease. Kidney disease, unless otherwise stated, includes acute kidney disease and chronic kidney disease.
Examples of acute kidney disease include drugs (eg, non-steroidal anti-inflammatory drugs, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, aminoglycoside antibiotics, new quinolone antibiotics, iodinated contrast agents, platinum such as cisplatin, etc. Formulation), and acute kidney disease resulting from renal ischemia.
Chronic kidney disease (CKD) is a concept encompassing chronic chronic kidney disease, regardless of the original disease, and there is a decrease in renal function expressed by glomerular filtration rate (GFR), or renal damage Is a concept that encompasses all the pathological conditions in which the findings suggesting chronic (more than 3 months) persist.
CKD診療ガイド2012(日腎会誌2012)によれば、慢性腎臓病の重症度は原因(Cause:C)、腎機能(GFR:G)、蛋白尿(アルブミン尿:A)による分類で評価される。
GFRの区分は、以下のようである。
G1:GFRが正常又は高値(≧90 mL/分/1.73 m2)
G2:GFRが正常又は軽度低下(60〜89 mL/分/1.73 m2)
G3a:GFRが軽度〜中程度低下(45〜59 mL/分/1.73 m2)
G3b:GFRが中等度〜高度低下(30〜44 mL/分/1.73 m2)
G4:GFRが高度低下(15〜29 mL/分/1.73 m2)
G5:末期腎不全(ESKD)(<15 mL/分/1.73 m2)
蛋白尿(アルブミン尿:A)による区分は、原疾患が糖尿病である場合、尿アルブミン/クレアチニン(Cr)比を用いて以下のように分類される。
A1:正常(30 mg/gCr未満)
A2:微量アルブミン尿(30〜299 mg/gCr)
A3:顕性アルブミン尿(300 mg/gCr以上)
また、蛋白尿(アルブミン尿:A)による区分は、原疾患が糖尿病以外の高血圧、腎炎、多発性嚢胞腎、移植腎、その他である場合、尿蛋白/クレアチニン(Cr)比を用いて以下のように分類される。
A1:正常(0.15 g/gCr未満)
A2:軽度蛋白尿(0.15〜0.49 g/gCr)
A3:高度蛋白尿(0.50 g/gCr以上)
CKD診療ガイド2012(日腎会誌2012)によれば、慢性腎臓病(CKD)の重症度分類は、上記C、G及びAを用いて、例えば、糖尿病G2A3、慢性腎炎G3bA1等と表記される。
しかしながら、従来、慢性腎臓病の重症度は、GFRで区分されるステージのみで表記されていたことが考慮され、慢性腎臓病の重症度を従来のように、G1、G2、G3a、G3b、G4及びG5というステージで表記することも可能としている。
According to CKD medical treatment guide 2012 (日 会 会 会 2012), the severity of chronic kidney disease is evaluated by classification by cause (Cause: C), renal function (GFR: G), proteinuria (albuminuria: A) .
The classification of GFR is as follows.
G1: Normal or high value of GFR (≧ 90 mL / min / 1.73 m 2 )
G2: Normal or slight decrease in GFR (60 to 89 mL / min / 1.73 m 2 )
G3a: mild to moderate drop in GFR (45-59 mL / min / 1.73 m 2 )
G3b: Moderate to high drop in GFR (30 to 44 mL / min / 1.73 m 2 )
G4: GFR is highly reduced (15-29 mL / min / 1.73 m 2 )
G5: End-stage renal failure (ESKD) (<15 mL / min / 1.73 m 2 )
The classification according to proteinuria (albuminuria: A) is classified as follows using the urine albumin / creatinine (Cr) ratio, when the original disease is diabetes.
A1: Normal (less than 30 mg / g Cr)
A2: micro albuminuria (30 to 299 mg / g Cr)
A3: Overactive albuminuria (300 mg / g Cr or more)
In addition, the classification by proteinuria (albuminuria: A) is based on the following using urine protein / creatinine (Cr) ratio if the original disease is hypertension other than diabetes, nephritis, polycystic kidney, transplant kidney, etc. As classified.
A1: Normal (less than 0.15 g / g Cr)
A2: Mild proteinuria (0.15 to 0.49 g / g Cr)
A3: High level proteinuria (0.50 g / g Cr or more)
According to the CKD medical treatment guide 2012 (日 会 会 会 2012), the severity classification of chronic kidney disease (CKD) is described as, for example, diabetes G2A3, chronic nephritis G3bA1 etc. using the above C, G and A.
However, conventionally, the severity of chronic kidney disease is considered to be represented only at the stage classified by GFR, and the severity of chronic kidney disease is as G1, G2, G3a, G3b, G4 as in the prior art. And G5 can also be written on the stage.
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、重症度の低い、早期の慢性腎臓病患者に投与される。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージG3b以下、好ましくは、ステージG2又はそれ以下の慢性腎臓病患者に投与される。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、ステージG3b以下であって、尿中蛋白排泄量3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者、好ましくは、ステージG2であって、尿中蛋白排泄量3.5g/gCr未満である慢性腎臓病患者に投与される。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、進行性の慢性腎臓病患者にに投与される。
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to patients with less severe, early chronic kidney disease.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to patients with chronic kidney disease at stage G3b or lower, preferably at stage G2 or lower.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a chronic kidney disease patient having stage G3b or less and having a urinary protein excretion of less than 3.5 g / g Cr, preferably stage G2, preferably urine It is administered to chronic kidney disease patients whose median protein excretion is less than 3.5 g / gCr.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to patients with progressive chronic kidney disease.
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、CKD診療ガイドに従った治療を施す患者に投与される。例えば、CKD診療ガイドに従った血圧管理(ARBやACE阻害薬などのRA系抑制薬、利尿薬、Ca拮抗薬の投与等)、蛋白尿対策(RA系抑制薬の投与等)、血糖値管理(αグルコシダーゼ阻害剤の投与等)、脂質管理(スタチン、フィブラートの投与等)、貧血管理(エリスロポエチンの投与等)及び/又は骨・ミネラル対策(ビスホスホネートの投与等)を施す患者に投与される。 In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to a patient who is to be treated according to the CKD Practice Guide. For example, blood pressure management (administration of RA system inhibitor such as ARB and ACE inhibitor, administration of diuretic agent, Ca antagonist, etc.), proteinuria measures (administration of RA system inhibitor, etc.), blood sugar control It is administered to patients who receive (administration of α-glucosidase inhibitor etc.), lipid management (administration of statins, fibrates etc.), management of anemia (administration of erythropoietin etc.) and / or bone and mineral measures (administration of bisphosphonates etc).
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、重症度の低い、早期の慢性腎臓病患者(例えば、ステージG3b以下、好ましくは、ステージG2の慢性腎臓病患者)に投与され、その患者の血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミン)の濃度を低下させ、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミン)の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進する。この実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症症状の改善用医薬組成物、尿毒症の治療又は予防用医薬組成物、尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物、尿細管(例えば近位尿細管)細胞の機能維持用医薬組成物、慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物、透析導入の遅延用医薬組成物、心筋の線維化抑制用医薬組成物、動脈硬化抑制用医薬組成物、動脈硬化改善用医薬組成物、血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物、血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物、動脈壁肥厚抑制用医薬組成物、動脈壁肥厚改善用医薬組成物、大動脈の石灰化抑制用医薬組成物又は合併症である心血管系疾患(例えば、心不全、心筋梗塞、脳卒中等)の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、重症度が中等度以上の慢性腎臓病患者(例えば、ステージG3b以上、好ましくは、ステージG4又はそれ以上の慢性腎臓病患者)に投与され、その患者の血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、及び/又はフェニルアセチルLグルタミン)の濃度を低下させ、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、馬尿酸、アルギニノコハク酸及び/又はフェニルアセチルLグルタミン)の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進する。この実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、尿毒症症状の改善用医薬組成物、尿毒症の治療又は予防用医薬組成物、尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物、尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持用医薬組成物、慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物、透析導入の遅延用医薬組成物、心筋の線維化抑制用医薬組成物、動脈硬化抑制用医薬組成物、動脈硬化改善用医薬組成物、血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物、血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物、動脈壁肥厚抑制用医薬組成物、動脈壁肥厚改善用医薬組成物、大動脈の石灰化抑制用医薬組成物又は合併症である心血管系疾患(例えば、心不全、心筋梗塞、脳卒中等)の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to patients with less severe, early chronic kidney disease (eg, patients with stage G3b or less, preferably, stage G2 chronic kidney disease), The concentration of uremic substance (eg, indoxyl sulfate and / or phenylacetyl L glutamine) in the blood of the patient is reduced, and uremic agent (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, hippuric acid, argininosuccinic acid and / or Or promote the excretion of phenylacetyl L glutamine) outside the body (eg, in the urine). In this embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating uremic symptoms, a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of uremia, a medicament for inhibiting tubule (eg, proximal tubule) cell disorder Composition, pharmaceutical composition for maintaining function of tubule (for example, proximal tubule) cells, pharmaceutical composition for suppressing progress of chronic kidney disease, pharmaceutical composition for delaying introduction of dialysis, pharmaceutical composition for suppressing fibrosis of myocardium Pharmaceutical composition for inhibiting arteriosclerosis, Pharmaceutical composition for improving arteriosclerosis, Pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of vascular smooth muscle cells, Pharmaceutical composition for inhibiting vascular endothelial cell injury, Pharmaceutical composition for inhibiting arterial wall thickness thickening, Arterial wall It may be a pharmaceutical composition for improving thickening, a pharmaceutical composition for suppressing calcification of the aorta, or a pharmaceutical composition for treating or preventing cardiovascular diseases (for example, heart failure, myocardial infarction, stroke etc.) which are complications.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to chronic kidney disease patients with moderate or higher severity (for example, chronic kidney disease patients with stage G3b or higher, preferably stage G4 or higher). Reduce the concentration of uremic agents (eg, indoxyl sulfate and / or phenylacetyl L glutamine) in the blood of the patient, and uremic agents (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, hippuric acid, It promotes the excretion of argininosuccinic acid and / or phenylacetyl L glutamine) in vitro (eg, in urine). In this embodiment, the pharmaceutical composition provided by the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating uremic symptoms, a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of uremia, a medicament for inhibiting tubule (eg, proximal tubule) cell disorder Composition, pharmaceutical composition for maintaining tubular (eg, proximal tubule) cell function, pharmaceutical composition for suppressing progress of chronic kidney disease, pharmaceutical composition for delaying introduction of dialysis, pharmaceutical composition for suppressing fibrosis of myocardium, Pharmaceutical composition for inhibiting arteriosclerosis, pharmaceutical composition for improving arteriosclerosis, pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of vascular smooth muscle cells, pharmaceutical composition for inhibiting vascular endothelial cell injury, pharmaceutical composition for inhibiting arterial wall thickening, arterial wall thickening It may be a pharmaceutical composition for improvement, a pharmaceutical composition for suppressing calcification of the aorta, or a pharmaceutical composition for treatment or prevention of cardiovascular diseases (eg, heart failure, myocardial infarction, stroke etc.) which are complications.
本発明の実施の他の形態の例としては以下が挙げられる。
a)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症物質の血中濃度を低下させる方法であって、尿毒症物質の血中濃度を低下させることが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む方法;
b)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進させる方法であって、尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄を促進することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む方法;
c)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症症状の改善方法であって、尿毒症症状を改善することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
d)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿毒症の治療又は予防方法であって、尿毒症の治療又は予防が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
e)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制方法であって、尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
f)哺乳類対象(例えば、ヒト)における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持方法であって、尿細管(例えば近位尿細管)細胞の機能を維持することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
g)哺乳類対象(例えば、ヒト)における慢性腎臓病の進行抑制方法であって、慢性腎臓病の進行を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む方法;
h)哺乳類対象(例えば、ヒト)における透析導入の遅延方法であって、透析導入の遅延が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が慢性腎臓病に罹患している、方法;
i)哺乳類対象(例えば、ヒト)における心筋の線維化抑制方法であって、心筋の線維化を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
j)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈硬化抑制方法であって、動脈硬化を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
k)哺乳類対象(例えば、ヒト)における血管平滑筋細胞の増殖を抑制する方法であって、血管平滑筋細胞の増殖を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
l)哺乳類対象(例えば、ヒト)における血管内皮細胞障害抑制方法であって、血管内皮細胞障害を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与すること含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
m)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈壁の肥厚抑制方法であって、動脈壁の肥厚を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
n)哺乳類対象(例えば、ヒト)における大動脈の石灰化抑制方法であって、大動脈の石灰化を抑制することが必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
o)哺乳類対象(例えば、ヒト)における心血管系疾患の治療又は予防方法であって、心血管系疾患の治療又は予防が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
p)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈硬化の改善方法であって、動脈硬化の改善が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
q)哺乳類対象(例えば、ヒト)における動脈壁の肥厚の改善方法であって、動脈壁の肥厚を改善する必要がある対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含み、該対象が腎臓病に罹患している、方法;
r)哺乳類対象(例えば、ヒト)における急性腎臓病の治療方法であって、急性腎臓病の治療が必要な対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む、方法;
s)哺乳類対象(例えば、ヒト)における急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制方法であって、急性腎臓病から慢性腎臓病への進展を抑制する必要がある対象に有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む、方法;
aa)尿毒症物質の血中濃度低下剤として使用するための、アルカリ性化剤;
bb)尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄促進剤として使用するための、アルカリ性化剤;
cc)腎臓病患者における尿毒症症状の改善剤として使用するための、アルカリ性化剤;
dd)腎臓病患者における尿毒症の治療又は予防剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ee)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ff)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持剤として使用するための、アルカリ性化剤;
gg)慢性腎臓病の進行抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
hh)慢性腎臓病患者における透析導入の遅延剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ii)腎臓病患者における心筋の線維化抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
jj)腎臓病患者における動脈硬化抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
kk)腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ll)腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
mm)腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
nn)腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
oo)腎臓病患者における心血管系疾患の治療又は予防剤として使用するための、アルカリ性化剤;
pp)腎臓病患者における動脈硬化の改善剤として使用するための、アルカリ性化剤;
qq)腎臓病患者における動脈壁の肥厚の改善剤として使用するための、アルカリ性化剤;
rr)急性腎臓病の治療剤として使用するための、アルカリ性化剤;
ss)急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制剤として使用するための、アルカリ性化剤;
aaa)尿毒症物質の血中濃度低下における使用のための、アルカリ性化剤;
bbb)尿毒症物質の尿中への排泄促進における使用のための、アルカリ性化剤;
ccc)腎臓病患者における尿毒症症状の改善における使用のための、アルカリ性化剤;
ddd)腎臓病患者における尿毒症の治療又は予防における使用のための、アルカリ性化剤;
eee)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
fff)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持における使用のための、アルカリ性化剤;
ggg)慢性腎臓病の進行抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
hhh)慢性腎臓病患者における透析導入の遅延における使用のための、アルカリ性化剤;
iii)腎臓病患者における心筋の線維化抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
jjj)腎臓病患者における動脈硬化抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
kkk)腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
lll)腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
mmm)腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
nnn)腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
ooo)腎臓病患者における心血管系疾患の治療又は予防における使用のための、アルカリ性化剤;
ppp)腎臓病患者における動脈硬化の改善における使用のための、アルカリ性化剤;
qqq)腎臓病患者における動脈壁の肥厚の改善における使用のための、アルカリ性化剤;
rrr)急性腎臓病の治療における使用のための、アルカリ性化剤;
sss)急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制における使用のための、アルカリ性化剤;
aaaa)尿毒症物質の血中濃度低下用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
bbbb)尿毒症物質の体外への(例えば、尿中への)排泄促進用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
cccc)腎臓病患者における尿毒症症状の改善用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
dddd)腎臓病患者における尿毒症の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
eeee)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞障害抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
ffff)腎臓病患者における尿細管(例えば近位尿細管)細胞機能維持用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
gggg)慢性腎臓病の進行抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
hhhh)慢性腎臓病患者における透析導入の遅延用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
iiii)腎臓病患者における心筋の線維化抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
jjjj)腎臓病患者における動脈硬化抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
kkkk)腎臓病患者における血管平滑筋細胞の増殖抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
llll)腎臓病患者における血管内皮細胞障害抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
mmmm)腎臓病患者における動脈壁の肥厚抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
nnnn)腎臓病患者における大動脈の石灰化抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
oooo)腎臓病患者における心血管系疾患の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
pppp)腎臓病患者における動脈硬化の改善用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
qqqq)腎臓病患者における動脈壁の肥厚の改善用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;
rrrr)急性腎臓病の治療用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用;及び
ssss)急性腎臓病から慢性腎臓病への進展抑制用医薬組成物を製造するための、アルカリ性化剤の使用。
上記a)〜ssss)の実施態様において、アルカリ性化剤としては、クエン酸の医薬的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物、又は炭酸水素ナトリウムを使用してもよい。クエン酸の医薬的に許容可能な塩の例には、クエン酸アルカリ金属塩が挙げられ、クエン酸アルカリ金属塩の例としては、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、それぞれ安定なクエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)等の水和物であってもよい。
好ましいアルカリ性化剤の例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合物であってもよい。クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クエン酸カリウムの一水和物とクエン酸ナトリウムの二水和物のモル比を、クエン酸カリウムの一水和物1に対してクエン酸ナトリウムの二水和物を0.01〜100とすることができる。混合比をモル比で約1:1としてもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸ナトリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)であってもよい。
また、好ましいアルカリ性化剤の他の例には、クエン酸カリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)であってもよい。
アルカリ性化剤の量は適宜設定され得、例えば、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物、及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるアルカリ性化剤である場合は、10mg〜1g、好ましくは100mg〜500mg、より好ましくは400mg〜500mgであってもよい。
アルカリ性化剤の投与量は、ヒトに投与することにより痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善される量であってもよく、または、アシドーシスが改善される量であってもよい。例えば、本発明が提供する医薬組成物中のアルカリ性化剤の量は、アルカリ性化剤を投与することによりヒトの尿(例えば、早朝尿)のpHが、pH6.2〜6.8又はpH6.5〜6.8となるように設定されてもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ0.1〜5g/日で合計0.2〜10g/日、それぞれ0.1〜3g/日で合計0.2〜6g/日、それぞれ0.5〜3g/日で合計1〜6g/日、好ましくは、それぞれ0.5〜1.5g/日で合計1〜3g/日、それぞれ1〜1.5g/日で合計2〜3g/日、又はそれぞれ0.5〜1g/日で合計1〜2g/日を投与してもよく、1日1〜5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤としてクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物をヒトに経口投与する場合は、1〜10g/日、1〜6g/日、2〜5.5g/日、1〜3g/日、2〜3g/日又は1〜1.5g/日を投与してもよく、1日1〜5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様において、アルカリ性化剤として炭酸水素ナトリウムをヒトに経口投与する場合は、1〜6g/日、好ましくは、3〜5g/日を投与してもよく、1日1〜5回、好ましくは1日3回に分けて投与してもよい。
一つの実施態様として、アルカリ性化剤は、長期に投与されてもよく、例えば、1週間以上、2週間以上、3週間以上、6週間以上、8週間以上、10週間以上、12週間以上、24週間以上、6週間以上24週間以下、12週間以上24週間以下、又は12週間以上30週間以下で投与される。
上記a)〜ssss)の実施態様において、腎臓病の例としては、急性腎臓病及び慢性腎臓病が挙げられ、慢性腎臓病の例としては、ステージ3b以下(例えばステージ2)の慢性腎臓病、ステージ3b以下(例えばステージ2)の慢性腎臓病であって、患者の尿中蛋白排泄量が3.5g/gCr未満である慢性腎臓病及びステージ3b以上(例えばステージ4以上)の慢性腎臓病が挙げられる。一つの実施態様において、腎臓病患者はCKD診療ガイドに従った治療を施す患者であり得る。例えば、CKD診療ガイドに従った血圧管理(ARBやACE阻害薬などのRA系抑制薬、利尿薬、Ca拮抗薬の投与等)、蛋白尿対策(RA系抑制薬の投与等)、血糖値管理(αグルコシダーゼ阻害剤の投与等)、脂質管理(スタチン、フィブラートの投与等)、貧血管理(エリスロポエチンの投与等)及び/又は骨・ミネラル対策(ビスホスホネートの投与等)を施す患者であり得る。
Examples of other embodiments of the present invention include the following.
a) A method for reducing the blood concentration of a uremic substance in a mammalian subject (eg, human), which comprises administering an effective amount of an alkaline agent to a subject that is required to lower the blood concentration of the uremic substance How it involves;
b) A method of promoting the extracorporeal (eg, urinary) excretion of a uremic agent in a mammalian subject (eg, human), wherein the uremic agent is eliminated (eg, in urine) Administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of promoting
c) a method of ameliorating uremic symptoms in a mammalian subject (eg, human) comprising administering to a subject in need thereof ameliorating the uremic symptoms an effective amount of an alkaline agent, said subject having a renal disease Suffer from, methods;
d) a method of treating or preventing uremia in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of treating or preventing uremia, said subject having a renal disease Suffer from, methods;
e) A method for inhibiting tubule (eg, proximal tubule) cell injury in a mammalian subject (eg, human), which is effective for a subject that is required to inhibit tubule (eg, proximal tubule) cell injury A method comprising administering an alkaline agent, said subject suffering from a kidney disease;
f) A method for maintaining tubular (eg, proximal tubular) cell function in a mammalian subject (eg, human), which is effective for a subject that is required to maintain tubular (eg, proximal tubular) cell function Administering an alkalization agent of claim 1, wherein said subject suffers from kidney disease;
g) A method of inhibiting the progression of chronic kidney disease in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of inhibiting the progression of chronic kidney disease;
h) A method of delaying the introduction of dialysis in a mammalian subject (eg, human) comprising administering to a subject in need of delaying the introduction of dialysis an effective amount of an alkaline agent, said subject suffering from chronic kidney disease Is the way;
i) A method of suppressing myocardial fibrosis in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in which myocardial fibrosis is required to be inhibited, said subject comprising the kidney Methods suffering from a disease;
j) A method of inhibiting arteriosclerosis in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of inhibiting arteriosclerosis, said subject suffering from a kidney disease Is the way;
k) A method of inhibiting the proliferation of vascular smooth muscle cells in a mammalian subject (eg, human), which comprises administering an effective amount of an alkaline agent to a subject that is required to inhibit the proliferation of vascular smooth muscle cells. A method wherein the subject is suffering from kidney disease;
l) A method of inhibiting vascular endothelial cell injury in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of suppressing vascular endothelial cell injury, said subject being a renal disease Suffer from, methods;
m) A method of suppressing arterial wall thickening in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of suppressing thickening of the arterial wall, said subject comprising a kidney Methods suffering from a disease;
n) A method of inhibiting calcification of the aorta in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of inhibiting calcification of the aorta, said subject comprising a kidney Methods suffering from a disease;
o) A method of treating or preventing cardiovascular disease in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of treating or preventing cardiovascular disease, The method wherein the subject is suffering from kidney disease;
p) A method of ameliorating arteriosclerosis in a mammalian subject (eg, a human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of ameliorating arteriosclerosis, the subject suffering from a renal disease Are, how;
q) A method of improving arterial wall thickening in a mammalian subject (eg, human) comprising administering to a subject in need of improving arterial wall thickening an effective amount of an alkaline agent, said subject comprising a kidney Methods suffering from a disease;
r) A method of treating acute kidney disease in a mammalian subject (eg, human), comprising administering an effective amount of an alkaline agent to a subject in need of treatment of acute kidney disease;
s) A method for suppressing the progress from acute kidney disease to chronic kidney disease in a mammalian subject (for example, human), which is an effective amount of an alkaline agent for a subject that needs to suppress the progress from acute kidney disease to chronic kidney disease A method comprising administering
aa) an alkaline agent for use as a blood concentration reducing agent for uremic substances;
bb) An alkaline agent for use as an extracorporeal (eg, in urine) excretion enhancer for uremic substances;
cc) Alkalinizing agents for use as a remedy for uremic symptoms in renal disease patients;
dd) Alkalinizing agent for use as a therapeutic or prophylactic agent for uremia in renal disease patients;
ee) An alkaline agent for use as a tubular (eg proximal tubular) cell injury inhibitor in patients with kidney disease;
ff) An alkaline agent for use as a tubular (eg proximal tubular) cell function maintenance agent in patients with kidney disease;
gg) Alkalinizing agent for use as a chronic kidney disease progression inhibitor;
hh) An alkaline agent for use as a delaying agent for the introduction of dialysis in chronic kidney disease patients;
ii) an alkaline agent for use as a myocardial fibrosis inhibitor in patients with kidney disease;
jj) An alkaline agent for use as an arteriosclerosis inhibitor in renal disease patients;
kk) An alkaline agent for use as an inhibitor of vascular smooth muscle cell proliferation in renal disease patients;
11) An alkaline agent for use as a vascular endothelial cell injury inhibitor in renal disease patients;
mm) Alkalinizing agent for use as an arterial wall thickening inhibitor in renal disease patients;
nn) Alkalinizing agents for use as an aortic calcification inhibitor in renal disease patients;
oo) an alkaline agent for use as a therapeutic or prophylactic agent for cardiovascular disease in renal disease patients;
pp) Alkalinizing agents for use as an ameliorator of arteriosclerosis in renal disease patients;
qq) Alkalinizing agents for use as agents for improving arterial wall thickening in patients with kidney disease;
rr) An alkaline agent for use as a therapeutic agent for acute kidney disease;
ss) An alkaline agent for use as an inhibitor of the progress from acute kidney disease to chronic kidney disease;
aaa) Alkalinizing agent for use in lowering blood levels of uremic agents;
bbb) an alkaline agent for use in promoting the urinary excretion of uremic substances;
ccc) an alkaline agent for use in ameliorating uremic symptoms in renal disease patients;
ddd) An alkaline agent for use in the treatment or prevention of uremia in patients with kidney disease;
eee) an alkaline agent for use in tubular (eg proximal tubular) cell damage inhibition in patients with kidney disease;
fff) Alkalinizing agents for use in maintaining tubular (eg proximal tubular) cell function in patients with kidney disease;
ggg) an alkaline agent for use in inhibiting the progression of chronic kidney disease;
hhh) an alkaline agent for use in delaying the introduction of dialysis in chronic kidney disease patients;
iii) an alkaline agent for use in the suppression of myocardial fibrosis in renal disease patients;
jjj) an alkaline agent for use in the control of arteriosclerosis in renal disease patients;
kkk) an alkaline agent for use in the inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation in renal disease patients;
an alkaline agent for use in the inhibition of vascular endothelial cell injury in patients with kidney disease;
mmm) Alkalinizing agents for use in suppressing thickening of arterial walls in renal disease patients;
nnn) Alkalinizing agent for use in suppressing calcification of the aorta in renal disease patients;
ooo) an alkaline agent for use in the treatment or prevention of cardiovascular disease in renal disease patients;
ppp) an alkaline agent for use in ameliorating arteriosclerosis in renal disease patients;
qqq) Alkalinizing agents for use in improving arterial wall thickening in renal disease patients;
rrr) alkaline agent for use in the treatment of acute kidney disease;
sss) Alkalinizing agent for use in controlling the progression of acute kidney disease to chronic kidney disease;
aaaa) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for lowering blood concentration of uremic substance;
bbbb) Use of an alkalizing agent for producing a pharmaceutical composition for promoting the excretion of uremic substance in vitro (eg, in urine);
cccc) Use of an alkaline agent for the manufacture of a pharmaceutical composition for the amelioration of uremic symptoms in renal disease patients;
dddd) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing uremia in a patient with kidney disease;
eeee) the use of an alkaline agent for the manufacture of a pharmaceutical composition for the inhibition of tubular (eg proximal tubular) cell injury in patients with kidney disease;
ffff) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for maintaining tubular (eg, proximal tubular) cell function in patients with kidney disease;
gggg) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing the progression of chronic kidney disease;
hhhh) use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for delaying the introduction of dialysis in chronic kidney disease patients;
iiii) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing fibrosis of myocardium in patients with kidney disease;
jjjj) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing arteriosclerosis in patients with kidney disease;
kkkk) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing the proliferation of vascular smooth muscle cells in a patient with kidney disease;
11) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for inhibiting vascular endothelial cell injury in a patient with kidney disease;
mm mm) Use of an alkalizing agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing thickening of arterial wall in a renal disease patient;
nnnn) Use of an alkalizing agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing calcification of the aorta in renal disease patients;
oooo) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of cardiovascular disease in a renal disease patient;
pppp) use of an alkaline agent for the manufacture of a pharmaceutical composition for the amelioration of arteriosclerosis in patients with kidney disease;
qqqq) Use of an alkalizing agent for producing a pharmaceutical composition for improving thickening of arterial wall in a patient with kidney disease;
rrrr) Use of an alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for treating acute kidney disease; and ssss) An alkaline agent for producing a pharmaceutical composition for suppressing the progress from acute kidney disease to chronic kidney disease Use of.
In the above embodiment a) to ssss), as the alkalizing agent, pharmaceutically acceptable salts of citric acid, or hydrates thereof or mixtures thereof, or sodium hydrogen carbonate may be used. Examples of pharmaceutically acceptable salts of citric acid include alkali metal citrate, and examples of alkali metal citrate include potassium citrate and sodium citrate, each of which is stable citric acid. Hydrates such as potassium monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 · H 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 · 2 H 2 O) May be
Examples of preferred alkalizing agents include sodium citrate, potassium citrate or hydrates thereof or mixtures thereof, such as potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 · H It may be a mixture of 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 .2H 2 O). The mixing ratio of potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 · H 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 · 2 H 2 O) is A person skilled in the art can set as appropriate, for example, the molar ratio of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate is dihydrate of sodium citrate to monohydrate of potassium citrate 1. The amount can be from 0.01 to 100. The mixing ratio may be about 1: 1 in molar ratio.
Also, other examples of preferred alkalinizing agents include sodium citrate or hydrates thereof, such as, for example, dihydrate of sodium citrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 .2H 2 O) It may be.
Also, other examples of preferred alkalinizing agents include potassium citrate or hydrates thereof, such as with potassium citrate monohydrate (C 6 H 5 K 3 O 7 .H 2 O) It may be.
The amount of the alkalizing agent can be set appropriately, for example, potassium citrate monohydrate, sodium citrate dihydrate, a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate, and hydrogen carbonate When it is an alkalizing agent selected from the group consisting of sodium, it may be 10 mg to 1 g, preferably 100 mg to 500 mg, more preferably 400 mg to 500 mg.
The dose of the alkalizing agent may be an amount that improves aciduria in gout or hyperuricemia when administered to humans, or may be an amount that improves acidosis. For example, the amount of the alkaline agent in the pharmaceutical composition provided by the present invention is such that the pH of human urine (e.g., early morning urine) can be adjusted to pH 6.2 to 6.8 or pH 6.5 by administering the alkaline agent. It may be set to be 6.8.
In one embodiment, when a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate as an alkalizing agent is orally administered to humans, potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate Total of 0.2 to 10 g / day at 0.1 to 5 g / day each, a total of 0.2 to 6 g / day each at 0.1 to 3 g / day each, 1 to 6 g / day each at 0.5 to 3 g / day, preferably 0.5 each A total of 1 to 3 g / day at 1 to 1.5 g / day, a total of 2 to 3 g / day at 1 to 1.5 g / day, or a total of 1 to 2 g / day at 0.5 to 1 g / day, respectively The administration may be divided into 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
In one embodiment, when orally administering to a human potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as the alkalizing agent, 1 to 10 g / day, 1 to 6 g / day, 2 to 5.5 g / Day, 1 to 3 g / day, 2 to 3 g / day or 1 to 1.5 g / day may be administered, and may be divided into 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
In one embodiment, when sodium bicarbonate is orally administered to humans as an alkaline agent, 1 to 6 g / day, preferably 3 to 5 g / day may be administered, and 1 to 5 times daily Preferably, it may be divided and administered three times a day.
In one embodiment, the alkaline agent may be administered chronically, for example, 1 week or more, 2 weeks or more, 3 weeks or more, 6 weeks or more, 8 weeks or more, 8 weeks or more, 10 weeks or more, 12 weeks or more, 24 It is administered in a week or more, 6 weeks or more and 24 weeks or less, 12 weeks or more and 24 weeks or less, or 12 weeks or more and 30 weeks or less.
In the above embodiments a) to ssss, examples of kidney disease include acute kidney disease and chronic kidney disease, and examples of chronic kidney disease include chronic kidney disease of stage 3b or less (eg, stage 2), Chronic kidney disease of stage 3b or lower (eg, stage 2) and chronic renal disease of which patient's urinary protein excretion is less than 3.5 g / g Cr and chronic kidney disease of stage 3b or higher (eg, stage 4 or higher) Be In one embodiment, the kidney disease patient may be a patient who is treated according to the CKD Practice Guide. For example, blood pressure management (administration of RA system inhibitor such as ARB and ACE inhibitor, administration of diuretic agent, Ca antagonist, etc.), proteinuria measures (administration of RA system inhibitor, etc.), blood sugar control It may be a patient who is given (administration of alpha glucosidase inhibitor etc), lipid management (administration of statin, fibrate etc etc), management of anemia (administration of erythropoietin etc) and / or bone and mineral measures (administration of bisphosphonate etc).
2.食品組成物
一つの実施態様において、本発明が提供する食品組成物は、アルカリ性化剤を含み、尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸))の体外排泄促進効果を奏する。
アルカリ性化剤については、上記「1.医薬組成物」で記載したとおりである。アルカリ性化剤の例としては、クエン酸の医薬的に許容可能な塩(例えば、クエン酸アルカリ金属塩若しくはその水和物又はそれらの混合物)、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、クエン酸カリウムの一水和物(C6H5K3O7・H2O)及びクエン酸ナトリウムの二水和物(C6H5Na3O7・2H2O)の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物である。
尿毒症物質についても上記「1.医薬組成物」で記載したとおりである。尿毒症物質の例には、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及びアルギニノコハク酸が挙げられる。
本発明が提供する食品組成物中のアルカリ性化剤の含量は、食品の種類により、適宜決定され得る。食品組成物の例には、特定保健用食品、栄養補助食品、機能性食品、病院患者用食品、サプリメントが挙げられる。
本発明が提供する食品組成物は、食品の種類により、当業者が適宜製造でき、例えば、食品素材にアルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウム及び/又はクエン酸ナトリウム)を配合することにより製造され得る。
2. Food Composition In one embodiment, the food composition provided by the present invention comprises an alkaline agent, and the uremic agent (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or The effect of promoting argininosuccinic acid) is exerted.
The alkalizing agent is as described in the above "1. Pharmaceutical composition". Examples of the alkalizing agent include pharmaceutically acceptable salts of citric acid (for example, alkali metal citrate or its hydrate or a mixture thereof), sodium hydrogen carbonate, preferably potassium citrate Of sodium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 .H 2 O) and sodium citrate dihydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 .2H 2 O), or sodium citrate It is a dihydrate.
The uremic substance is also as described above in "1. Pharmaceutical composition". Examples of uremic agents include indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and argininosuccinic acid.
The content of the alkalizing agent in the food composition provided by the present invention can be appropriately determined depending on the type of food. Examples of food compositions include food for specified health use, dietary supplements, functional food, food for hospital patients, supplements.
The food composition provided by the present invention can be appropriately produced by those skilled in the art depending on the type of food, and is produced, for example, by blending an alkalizing agent (for example, potassium citrate and / or sodium citrate) into a food material. obtain.
3.血中の尿毒症物質の濃度低下を判定する方法等
一つの実施態様において、本発明は、慢性腎臓病患者の血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度低下を判定する方法であって、尿のpHを測定することを含む方法を提供する。
また、一つの実施態様において、本発明は、慢性腎臓病患者の尿中への尿毒症物質(インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸の排出促進を判定する方法であって、尿のpHを測定することを含む方法を提供する。
体液中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸)の含量の測定は、HPLC法や酵素法により測定することができる。しかしながら、これら測定法は、専門的で高価な試薬を必要とする。
本明細書で記載したように、アルカリ性化剤を投与することにより、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸濃度、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)が低下し、尿中へのそれら尿毒症物質の排泄が促進されることから、慢性腎臓病患者が自分の尿のpHを測定することにより、非常に簡便且つ安価に、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸濃度、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄促進を判定することができる。pHの測定は、周知技術を使用すればよく、例えば、pH試験紙、pH試験液、簡易なpH測定器を使用することができる。
一つの実施態様において、慢性腎臓病患者は、アルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物)の服用開始時から経時的に早朝尿(起床して最初の尿)のpHを測定し、尿のpHが高くなれば、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄の促進が達成されていることを簡易的に判断できる。
また、一つの実施態様において、慢性腎臓病患者は、アルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物)の服用後に早朝尿(起床して最初の尿)のpHを測定し、尿のpHが6.2〜6.8の範囲(例えば、尿のpHが6.5〜6.8の範囲)にあれば、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄の促進が達成されていることを簡易的に判断できる。
このようにして得られた、血中の尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の濃度の低下及び/又は尿中への尿毒症物質(例えば、インドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及び/又はアルギニノコハク酸)の排泄の促進が達成されているか否かの判断は、慢性腎臓病の進行が抑制されているか否かの診断の補助となり得る。
よって、一つの実施態様において、本発明は、慢性腎臓病の進行抑制を判定する方法であって、アルカリ性化剤(例えば、クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物)が投与された患者の尿(例えば、早朝尿)のpHを測定することを含む方法を提供する。経時的な尿のpHの上昇、又は尿のpHが6.2〜6.8の範囲(例えば、尿のpHが6.5〜6.8の範囲)にあることが認められれば、慢性腎臓病の病期の進行が抑制されているという診断の補助となり得る。
3. In one embodiment such as a method for determining the concentration of uremic substance in blood , the present invention relates to uremic substance in the blood of chronic kidney disease patients (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L Kind Code: A1 A method of determining the reduction in the concentration of glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid, comprising measuring the pH of the urine is provided.
In one embodiment, the present invention relates to the promotion of excretion of uremic agent (indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or arginino succinic acid) in the urine of chronic kidney disease patients. A method of determining, comprising measuring the pH of urine is provided.
Measurement of the content of uremic substance (eg, indoxyl sulfate) in body fluid can be measured by HPLC method or enzymatic method. However, these assays require specialized and expensive reagents.
As described herein, uremic agents (eg, indoxyl sulfate concentration, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or arginino succinic acid) in the blood by administering an alkaline agent The ability of the chronic kidney disease patients to measure the pH of their urine makes it very easy and inexpensive to measure uremic substances in the blood, because Decrease in (eg indoxyl sulfate concentration, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid) and / or uremic agent in urine (eg indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, Enhanced excretion of phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid can be determined. The measurement of pH may use a well-known technique, for example, pH test paper, pH test liquid, a simple pH measuring device can be used.
In one embodiment, a chronic kidney disease patient takes an alkalizing agent (eg, a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate, or sodium citrate dihydrate) The pH of the morning urine (waking up and the first urine) is measured over time from the beginning, and if the pH of the urine rises, uremic substances in the blood (eg indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl) Decrease in the concentration of L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid and / or uremic substances into urine (eg indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid) It can be simply judged that promotion of excretion of
In one embodiment, the chronic kidney disease patient is treated with an alkalinizing agent (eg, a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate, or sodium citrate dihydrate) The pH of the morning urine (waking up and the first urine) is measured after taking the drug, and the pH of the urine is in the range of 6.2 to 6.8 (for example, the pH of the urine is in the range of 6.5 to 6.8) If present, the concentration of uremic substance (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid) in blood is decreased and / or uremic substance (eg, in urine) It can be simply judged that promotion of excretion of indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid is achieved.
The concentration of uremic substance (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid) in the blood thus obtained and / or reduced in urine The determination of whether or not the promotion of excretion of a uremic substance (eg, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and / or argininosuccinic acid) is achieved depends on the progression of chronic kidney disease It can aid in the diagnosis of whether it has been done.
Thus, in one embodiment, the present invention is a method of determining the inhibition of the progression of chronic kidney disease, which comprises an alkalizing agent (eg, potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate). A method is provided that includes measuring the pH of urine (eg, early morning urine) of a patient to whom the mixture or sodium citrate dihydrate has been administered. If it is recognized that the pH of urine increases with time, or the pH of urine is in the range of 6.2 to 6.8 (for example, the pH of urine is in the range of 6.5 to 6.8), chronic kidney It can aid in the diagnosis that the progression of the disease stage is suppressed.
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be further described by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
経口アルカリ性化剤であるクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤及び重曹製剤の経口投与により尿毒症物質の尿中排泄が促進されるか否かを検討する為に、ヒト臨床試験を実施した。 Conducted human clinical trials to investigate whether oral administration of potassium citrate / sodium citrate hydrate and sodium bicarbonate preparation, which are oral alkalinizing agents, would promote the urinary excretion of uremic substances. did.
1.方法
ステージG2〜G3bの慢性腎臓病患者(eGFR:30〜89 ml/min/1.73m2、尿中蛋白排泄量3.5g/gCr未満)47名をクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群(A群:16名)、重曹(炭酸水素ナトリウム)製剤投与群(B群:16名)及びコントロール群(C群:15名)に無作為に分けた。各群には、「CKD診療ガイド−治療のまとめ」に基づく治療(以下、標準治療と称す)を行った。
コントロール群にはアルカリ性化剤を投与しなかった。A群には、クエン酸カリウム(C6H5K3O7・H2O)231.5 mg及びクエン酸ナトリウム水和物(C6H5Na3O7・2H2O)195.0 mgを含有する錠剤を1日3錠、1日3回(朝、昼、夕)、24週間経口投与した。なお、早朝尿がpH6.5未満の症例には、医師の判断で1日6錠、1日3回(朝、昼、夕)まで増量した。B群には、炭酸水素ナトリウム500 mgを含む錠剤を1日3錠、1日3回(朝、昼、夕)、24週間経口投与した。なお、早朝尿がpH6.5未満の症例には、医師の判断で1日6錠、1日3回(朝、昼、夕)まで増量した。
投与開始時、投与開始後6週、12週、24週の早朝尿及び血液を採取し、各検体は−80℃で保存した。尿中及び血漿中のインドキシル硫酸、p−クレジル硫酸、フェニルアセチルLグルタミン、馬尿酸及びアルギニノコハク酸について、本分野で使用されている方法(Sato, E., et. al., Metabolic alteration by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease., Sci Rep. 2016 Nov 10;6:36618. doi: 10.1038/srep36618.等)を参照し、以下の液体クロマトグラフィー三連四重極型質量分析装置(LC-MS/MS)を用い定量分析を行った。
LCは、NANOSPACE SI-2 (資生堂製)を用い、分析カラムにCAPCELLPAK MGIIIを選択した。
MSは、TSQ Quantiva(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製)を用い、5種の化合物をネガティブインモードにてイオン化し、Selected Reaction Monitoring法を用いて検出した。定量値は、各化合物の標準溶液によって作成された検量線を用い算出した。
統計解析はMann-Whitney検定を使用した。
1. Method 47 patients with chronic kidney disease (eGFR: 30 to 89 ml / min / 1.73 m 2 , urinary protein excretion less than 3.5 g / g Cr) with stages G2 to G3b combined with potassium citrate and sodium citrate hydrate The treatment group (group A: 16), the sodium bicarbonate (sodium bicarbonate) preparation administration group (group B: 16) and the control group (group C: 15) were randomly divided. Each group received a treatment based on "CKD medical care guide-summary of treatment" (hereinafter referred to as standard treatment).
The control group did not receive an alkaline agent. Group A contains 231.5 mg of potassium citrate (C 6 H 5 K 3 O 7 · H 2 O) and 195.0 mg of sodium citrate hydrate (C 6 H 5 Na 3 O 7 · 2 H 2 O) The tablets were orally administered three tablets a day, three times a day (morning, noon, evening) for 24 weeks. In cases where morning urine was less than pH 6.5, it was increased to 6 tablets 3 times a day, 3 times a day (morning, noon, evening) according to the judgment of the doctor. In group B, tablets containing 500 mg of sodium hydrogen carbonate were orally administered three tablets daily three times a day (morning, day, evening) for 24 weeks. In cases where morning urine was less than pH 6.5, it was increased to 6 tablets 3 times a day, 3 times a day (morning, noon, evening) according to the judgment of the doctor.
At the start of administration, morning urine and blood were collected at 6, 12, and 24 weeks after the initiation of administration, and each sample was stored at -80 ° C. Methods used in the field for indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, phenylacetyl L glutamine, hippuric acid and argininosuccinic acid in urine and plasma (Sato, E., et. Al., Metabolic alteration by indoxyl Sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease., Sci Rep. 2016 Nov 10; 6: 36618. doi: 10.1038 / srep36618. etc.), the following liquid chromatography triple quadrupole mass spectrometer is referred to Quantitative analysis was performed using (LC-MS / MS).
LC used NANOSPACE SI-2 (made by Shiseido), and selected CAPCELLPAK MGIII for the analysis column.
MS ionized five types of compounds in negative in mode using TSQ Quantiva (made by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.), and detected using the Selected Reaction Monitoring method. The quantitative value was calculated using a calibration curve prepared by a standard solution of each compound.
Statistical analysis used the Mann-Whitney test.
2.結果
LC-MS/MSを用いた測定結果から、A群(クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)、B群(炭酸水素ナトリウム製剤投与群)及びC群(コントロール群)の各患者について、以下を算出した:
(i)投与開始時の血漿中の各尿毒症物質の濃度
(ii)投与開始時の早朝尿中の各尿毒症物質の濃度
(iii)投与開始時における早朝尿中の尿毒症物質濃度と血漿中の尿毒症物質濃度の比(尿中の尿毒症物質量/血漿中の尿毒症物質量)
(iv)投与開始後6週、12週、24週の血漿中の各尿毒症物質の濃度
(v)投与開始後6週、12週、24週の早朝尿中の各尿毒症物質の濃度
(vi)投与開始後6週、12週、24週における早朝尿中の尿毒症物質濃度と血漿中の尿毒症物質濃度の比(尿中の尿毒症物質量/血漿中の尿毒症物質量)
(vii)投与開始後6週、12週、24週の血漿中の各尿毒症物質の濃度の投与開始時からの変化量
(viii)投与開始後6週、12週、24週の早朝尿中の各尿毒症物質の濃度の投与開始時からの変化量
(ix)投与開始後6週、12週、24週の早朝尿中の尿毒症物質濃度と血漿中の尿毒症物質濃度の比(尿中の尿毒症物質量/血漿中の尿毒症物質量)の投与開始時からの変化量
そして、上記(i)〜(ix)につき、各群の平均値とSDを算出した。なお、上記(iv)〜(ix)のそれぞれについては、各群における投与開始後6週、12週、24週のデータ全てを対象にして各群の平均値とSDを算出した。
結果を以下の表に示した。なお、表中では、A群:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群を“Citrate”、B群:炭酸水素ナトリウム製剤投与群を“Bicarbonate”と記載した。また、表中の括弧内の数値は、症例数を示した。
表1−1−1:血漿中のインドキシル硫酸量(μg/mL)、
表1−1−2:血漿中のインドキシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表1−2−1:早朝尿中のインドキシル硫酸量(μg/mL)、
表1−2−2:早朝尿中のインドキシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表1−3−1:尿中のインドキシル硫酸量と血漿中のインドキシル硫酸量の比、
表1−3−2:尿中のインドキシル硫酸量と血漿中のインドキシル硫酸量の比の投与開始時からの変化量、
表2−1−1:血漿中のp−クレシル硫酸量(μg/mL)、
表2−1−2:血漿中のp−クレシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表2−2−1:早朝尿中のp−クレシル硫酸量(μg/mL)、
表2−2−2:早朝尿中のp−クレシル硫酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表2−3−1:尿中のp−クレシル硫酸量と血漿中のp−クレシル硫酸量の比、
表2−3−2:尿中のp−クレシル硫酸量と血漿中のp−クレシル硫酸量の比の投与開始時からの変化量、
表3−1−1:血漿中の馬尿酸量(μg/mL)、
表3−1−2:血漿中の馬尿酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表3−2−1:早朝尿中の馬尿酸量(μg/mL)、
表3−2−2:早朝尿中の馬尿酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表3−3−1:尿中の馬尿酸量と血漿中の馬尿酸量の比、
表3−3−2:尿中の馬尿酸量と血漿中の馬尿酸量の比の投与開始時からの変化量、
表4−1−1:血漿中のアルギノコハク酸量(μg/mL)、
表4−1−2:血漿中のアルギノコハク酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表4−2−1:早朝尿中のアルギノコハク酸量(μg/mL)、
表4−2−2:早朝尿中のアルギノコハク酸の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表4−3−1:尿中のアルギノコハク酸量と血漿中のアルギノコハク酸量の比、
表4−3−2:尿中のアルギノコハク酸量と血漿中のアルギノコハク酸量の比の投与開始時からの変化量、
表5−1−1:血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量(μg/mL)、
表5−1−2:血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表5−2−1:早朝尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量(μg/mL)、
表5−2−2:早朝尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)の投与開始時からの変化量(μg/mL)、
表5−3−1:尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量と血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量の比、
表5−3−2:尿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量と血漿中のフェニルアセチルLグルタミン(PAG)量の比の投与開始時からの変化量。
2. result
From the measurement results using LC-MS / MS, each of Group A (potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group), Group B (sodium bicarbonate preparation administration group) and Group C (control group) The following were calculated for the patient:
(I) Concentration of each uremic substance in plasma at the start of administration (ii) Concentration of each uremic substance in early morning urine at the start of administration (iii) Concentration of uremic substance in early morning urine at the start of administration and plasma Ratio of uremic substance concentration in urine (mass of uremic substance in urine / mass of uremic substance in plasma)
(Iv) Concentration of each uremic substance in the plasma at 6, 12, and 24 weeks after administration start (v) Concentration of each uremic substance in morning urine at 6, 12, and 24 weeks after administration start ( vi) Ratio of uremic substance concentration in morning urine at 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration start and uremic substance concentration in plasma (mass of uremic substance in urine / mass of uremic substance in plasma)
(Vii) Amount of change in the concentration of each uremic substance in the plasma at 6, 12, and 24 weeks after the start of administration (viii) Morning urine at 6, 12, and 24 weeks after the start of administration The change in the concentration of each uremic substance from the start of administration (ix) The ratio of the uremic substance concentration in the morning urine at 6 weeks, 12 weeks and 24 weeks after administration start and the ratio of the uremic substance concentration in plasma (urine Amount of change from the start of administration of the amount of uremic substance in the medium / the mass of uremic substance in the plasma) The mean value and SD of each group were calculated for the above (i) to (ix). In addition, about each of said (iv)-(ix), the average value and SD of each group were calculated for all the data of six weeks, 12 weeks, and 24 weeks after the administration start in each group.
The results are shown in the following table. In the table, a group A: a potassium citrate / sodium citrate hydrate mixed preparation administration group is described as “Citrate”, and a group B: a sodium hydrogen carbonate preparation administration group is described as “Bicarbonate”. Also, the numbers in parentheses in the table indicate the number of cases.
Table 1-1-1: Indoxyl sulfate amount (μg / mL) in plasma,
Table 1-1-2: Amount of change (μg / mL) from the start of administration of indoxyl sulfate in plasma
Table 1-2-1: Indoxyl sulfate amount (μg / mL) in morning urine
Table 1-2-2: Amount of change from the start of administration of indoxyl sulfate in morning urine (μg / mL),
Table 1-3-1: Ratio of indoxyl sulfate in urine to indoxyl sulfate in plasma,
Table 1-3-2: Amount of change from the start of administration of the ratio of the amount of indoxyl sulfate in urine to the amount of indoxyl sulfate in plasma,
Table 2-1-1: Amount of p-cresyl sulfate in plasma (μg / mL),
Table 2-1-2: Amount of change from the start of administration of p-cresyl sulfate in plasma (μg / mL),
Table 2-2-1: Amount of p-cresyl sulfate (μg / mL) in morning urine
Table 2-2-2: Amount of change from the start of administration of p-cresyl sulfate in morning urine (μg / mL),
Table 2-3-1: Ratio of p-cresyl sulfate content in urine to p-cresyl sulfate content in plasma
Table 2-3-2: Amount of change from the start of administration of the ratio of the amount of p-cresyl sulfate in urine to the amount of p-cresyl sulfate in plasma
Table 3-1-1: Amount of hippuric acid (μg / mL) in plasma
Table 3-1-2: Amount of change from the start of administration of hippuric acid in plasma (μg / mL),
Table 3-2-1: Amount of hippuric acid (μg / mL) in early morning urine
Table 3-2-2: Amount of change from the start of administration of hippuric acid in morning urine (μg / mL),
Table 3-3-1: Ratio of hippocampal acid in urine to hippocampal acid in plasma,
Table 3-3-2: Amount of change from the start of administration of the ratio of the amount of hippocampal acid in urine to the amount of hiperic acid in plasma,
Table 4-1-1: Amount of arginosuccinic acid in plasma (μg / mL),
Table 4-1-2: Amount of change from the start of administration of arginosuccinic acid in plasma (μg / mL),
Table 4-2-1: Amount of arginosuccinic acid (μg / mL) in early morning urine
Table 4-2-2: Amount of change from the start of administration of arginosuccinic acid in morning urine (μg / mL),
Table 4-3-1: Ratio of arginosuccinic acid content in urine to argininosuccinic acid content in plasma,
Table 4-3-2: Amount of change from the start of administration of the ratio of the amount of arginosuccinic acid in urine to the amount of arginosuccinic acid in plasma,
Table 5-1-1: Amount of phenylacetyl L glutamine (PAG) in plasma (μg / mL),
Table 5-1-2: Amount of change from the start of administration of phenylacetyl L glutamine (PAG) in plasma (μg / mL),
Table 5-2-1: Amount of phenylacetyl L glutamine (PAG) in morning urine (μg / mL),
Table 5-2-2: Amount of change (μg / mL) from the start of administration of phenylacetyl L glutamine (PAG) in morning urine
Table 5-3-1: Ratio of phenylacetyl L glutamine (PAG) amount in urine to phenyl acetyl L glutamine (PAG) amount in plasma
Table 5-3-2: Amount of change from the start of administration of the ratio of the amount of phenylacetyl L glutamine (PAG) in urine to the amount of phenylacetyl L glutamine (PAG) in plasma.
A群(Citrate:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)ではB群(Bicarbonate:炭酸水素ナトリウム製剤投与群)とC群(Control:コントロール群)に比較し、早朝尿中でインドキシル硫酸(IS)濃度が増加し(表1−2−1、1−2−2参照)。また、A群ではB群及びC群に比較し血漿中のインドキシル硫酸濃度が低下した(表1−1−1、1−1−2参照)。6〜24週における血漿インドキシル硫酸濃度は、A群ではB群及びC群に比較して有意に低値であり、6〜24週における早朝尿中のインドキシル硫酸濃度の増加は、A群ではB群及びC群に比較して有意に大きかった。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるインドキシル硫酸の尿中濃度が投与前に比較して増加し、インドキシル硫酸の血中濃度が投与前に比較し低下した。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い血中インドキシル硫酸濃度低下効果及び尿中インドキシル硫酸濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による血中インドキシル硫酸濃度低下効果及び尿中インドキシル硫酸濃度増加効果は、投与12週後から認められた。
尿中のインドキシル硫酸濃度と血漿中のインドキシル硫酸濃度の比の値から、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与により、インドキシル硫酸の血中から尿への排泄が促進され、体外への排泄が促進されると示唆される。そしてインドキシル硫酸の血中から尿への排泄効果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与の方が、炭酸水素ナトリウム製剤投与に比較し強いことが示唆された(表1−3−1、1−3−2参照)。
Compared with group B (Bicarbonate: sodium bicarbonate preparation administration group) and group C (Control: control group) in group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group), in morning urine The indoxyl sulfate (IS) concentration increases (see Tables 1-2-1 and 1-2-2). In addition, in group A, the indoxyl sulfate concentration in plasma was lower than in groups B and C (see Tables 1-1-1 and 1-1-2). Plasma indoxyl sulfate concentration at 6 to 24 weeks is significantly lower in group A compared to groups B and C, and an increase in indoxyl sulfate concentration in morning urine at 6 to 24 weeks is Were significantly larger than in groups B and C.
In addition, by administering a potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation to chronic kidney disease patients, the urinary concentration of the uremic agent indoxyl sulfate increases compared to before administration, and indoxyl sulfate is increased. Blood concentration decreased compared to before administration. Elevated blood indoxyl sulfuric acid concentration reduction effect and increased urinary indoxyl sulfuric acid concentration are higher in the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination formulation compared with the sodium hydrogen carbonate formulation even with the same alkalizing agent It showed an effect. The blood indoxyl sulfate concentration lowering effect and the urine indoxyl sulfate concentration increasing effect by the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation were observed after 12 weeks of administration.
From the ratio of the indoxyl sulfate concentration in urine to the indoxyl sulfate concentration in plasma, excretion of indoxyl sulfate from blood into urine is promoted by administration of a potassium citrate / sodium citrate hydrate preparation. It is suggested that the excretion outside the body is promoted. And it was suggested that the excretion effect of indoxyl sulfate from blood to urine was stronger in the case of administration of potassium citrate and sodium citrate hydrate in comparison with the administration of sodium bicarbonate preparation (Table 1-). 3-1, 1-3-2).
p−クレジル硫酸(PCS)については、A群(Citrate:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)はC群(Control:コントロール群)に比較し、早朝尿中のp−クレジル硫酸濃度が増加し、B群(Bicarbonate:炭酸水素ナトリウム製剤投与群)に比較しても、A群(クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)は、早朝尿中のp−クレジル硫酸濃度が増加した(表2−2−1、2−2−2参照)。6〜24週における早朝尿中のp−クレジル硫酸濃度の増加は、A群ではB群及びC群に比較して有意に大きかった。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるp−クレジル硫酸の尿中濃度が投与前に比較して増加した(表2−2−1、2−2−2参照)。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い尿中p−クレジル硫酸濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中p−クレジル硫酸濃度増加効果は、投与12週後から認められた。
尿中のp−クレジル硫酸濃度と血漿中のp−クレジル硫酸濃度の比の値から、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与により、p−クレジル硫酸の血中から尿への排泄が促進され、体外への排泄が促進されると示唆される。そしてp−クレジル硫酸の血中から尿への排泄効果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与の方が、炭酸水素ナトリウム製剤投与に比較し強いことが示唆された(表2−3−1、2−3−2参照)。
As for p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl in early morning urine is compared with group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group) compared to group C (control: control group) The concentration of sulfuric acid increases, and even compared to group B (Bicarbonate: sodium bicarbonate preparation administration group), group A (potassium citrate / sodium citrate hydrate preparation administration group) is more effective than p- Cresyl sulfate concentration increased (see Tables 2-2-1 and 2-2-2). The increase in p-cresyl sulfate concentration in the morning urine at 6-24 weeks was significantly greater in group A compared to groups B and C.
In addition, by administering a potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation to chronic kidney disease patients, the urinary concentration of the uremic substance p-cresyl sulfate was increased compared to before administration (Table 2). -2-1, 2 and 2-2)). Even with the same alkalizing agent, the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination formulation exhibited a higher urinary p-cresyl sulfate concentration increasing effect as compared to the sodium hydrogen carbonate formulation. The effect of increasing the urinary p-cresyl sulfate concentration by the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation was observed after 12 weeks of administration.
From the value of ratio of p-cresyl sulfate concentration in urine and p-cresyl sulfate concentration in plasma, excretion of p-cresyl sulfate from blood to urine by administration of potassium citrate / sodium citrate hydrate mixed preparation administration Is suggested to be promoted and to be excreted outside the body. And it was suggested that the excretion effect of p-cresyl sulfate from blood to urine was stronger in the case of administration of potassium citrate and sodium citrate hydrate combination preparation than in the case of administration of sodium bicarbonate preparation (Table 2). -3- and 1-2-3-)).
馬尿酸(HA)については、A群(Citrate:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)はC群(Control:コントロール群)に比較し、早朝尿中の馬尿酸濃度が増加した(表3−2−1、3−2−2参照)。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質である馬尿酸の尿中濃度が投与前に比較して増加した(表3−2−1、3−2−2参照)。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い尿中馬尿酸濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中馬尿酸濃度増加効果は、投与6週後から認められた。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、投与24週以降において、投与前に比較し、血漿中の馬尿酸濃度が低下した。このような効果は、炭酸水素ナトリウム製剤の投与では見られなかった。
As for hippuric acid (HA), group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group) has an increase in the concentration of hippuric acid in early morning urine compared to group C (Control: control group) (See Tables 3-2-1 and 3-2-2).
In addition, by administering a potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation to chronic kidney disease patients, the urinary concentration of the uremic substance hippuric acid was increased compared to before administration (Table 3-2). -1, 3-2-2)). Even with the same alkalizing agent, the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination formulation exhibited a higher effect of increasing urinary hippuric acid concentration than the sodium bicarbonate formulation. The effect of increasing the concentration of urinary hippuric acid by the combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate was observed 6 weeks after administration. Administration of a potassium citrate-sodium citrate hydrate mixed preparation to chronic kidney disease patients resulted in a decrease in the concentration of hippuric acid in plasma compared to before administration 24 weeks after administration. Such an effect was not seen by administration of sodium hydrogen carbonate preparation.
アルギニノコハク酸(ASA)については、A群(Citrate:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)はC群(Control:コントロール群)に比較し、早朝尿中のアルギニノコハク酸濃度が増加した(表4−2−1、4−2−2参照)。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるアルギニノコハク酸の尿中濃度が投与前に比較して増加した(表4−2−1、4−2−2参照)。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中アルギニノコハク酸濃度増加効果は、投与12週後から認められた。
With regard to argininosuccinic acid (ASA), the concentration of argininosuccinic acid in morning urine is increased in group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group) compared to group C (control: control group) (See Table 4-2-1 and 4-2-2).
In addition, by administering a potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation to chronic kidney disease patients, the urinary concentration of the uremic agent argininosuccinic acid was increased compared to before administration (Table 4-2). -1, 4-2-2)). The effect of increasing the concentration of argininosuccinic acid in urine by the combination preparation of potassium citrate and sodium citrate hydrate was observed after 12 weeks of administration.
フェニルアセチルLグルタミン(PAG)については、A群(Citrate:クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)はC群(Control:コントロール群)に比較し、血漿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度が低下し、早朝尿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度が増加し、B群(Bicarbonate:炭酸水素ナトリウム製剤投与群)に比較しても、A群(クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与群)は、早朝尿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度が増加した(表5−1−1及び5−2−2参照)。
また、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるフェニルアセチルLグルタミンの尿中濃度が投与前に比較して増加した(表5−2−1、5−2−2参照)。同じアルカリ性化剤であっても、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方がより高い尿中フェニルアセチルLグルタミン濃度増加効果を発揮した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤による尿中フェニルアセチルLグルタミン濃度増加効果は、投与12週後から認められた。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤を慢性腎臓病患者に投与することにより、尿毒症物質であるフェニルアセチルLグルタミンの血漿濃度が投与前に比較して低下した(表5−1−1、5−2−2参照)。
尿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度と血漿中のフェニルアセチルLグルタミン濃度の比の値から、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与により、フェニルアセチルLグルタミンの血中から尿への排泄が促進され、体外への排泄が促進されることが示唆される。そしてフェニルアセチルLグルタミンの血中から尿への排泄効果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤投与の方が、炭酸水素ナトリウム製剤投与に比較し強いことが示唆された(表5−3−1、5−3−2参照)。
As for phenylacetyl L glutamine (PAG), phenylacetyl L glutamine in plasma compared with group A (Citrate: potassium citrate / sodium citrate hydrate combination administration group) compared with group C (Control: control group) Concentration decreases, phenylacetyl L glutamine concentration in morning urine increases, and compared with group B (Bicarbonate: sodium bicarbonate preparation administration group), group A (potassium citrate / sodium citrate hydrate) The formulation administration group increased the phenylacetyl L glutamine concentration in the morning urine (see Tables 5-1-1 and 5-2-2).
In addition, by administering a potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation to chronic kidney disease patients, the urinary concentration of the uremic agent phenylacetyl L glutamine was increased compared to before administration (Table 5). -2-1, 5-2-2). Even with the same alkalizing agent, the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination formulation exhibited higher urinary phenylacetyl L glutamine concentration increasing effect as compared with the sodium hydrogen carbonate formulation. The effect of increasing the urinary phenylacetyl L glutamine concentration by the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation was observed after 12 weeks of administration. Administration of potassium citrate / sodium citrate hydrate mixed preparation to chronic kidney disease patients reduced the plasma concentration of uremic agent phenylacetyl L glutamine as compared with before administration (Table 5-1) 1, 5-2-2).
From the value of the ratio of phenylacetyl L glutamine concentration in urine to that of phenylacetyl L glutamine in plasma, excretion of phenylacetyl L glutamine from blood into urine by administration of potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation Is suggested to promote excretion outside the body. And it was suggested that the excretion effect of phenylacetyl L glutamine from blood to urine was stronger in the administration of potassium citrate and sodium citrate hydrate mixed preparation than in the administration of sodium bicarbonate preparation (Table 5). -3-1, 5-3-2).
各尿毒症物質の血漿濃度、早朝尿中濃度、早朝尿中の濃度と血漿中の濃度の比について、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤(Citrate)及び炭酸水素ナトリウム製剤(Bicarbonate)の効果を纏めると下表のようになる。下表中、対照薬とは、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤(Citrate)の場合は炭酸水素ナトリウム製剤(Bicarbonate)であり、炭酸水素ナトリウム製剤(Bicarbonate)の場合はクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤(Citrate)である。コントロール群又は対照薬群に比較して有意に効果が優るときは○が記載され、コントロール群又は対照薬群に対して有意に効果が劣るときは×が記載され、有意差がないときは、−が記載されている。なお、早朝尿中のインドキシル硫酸濃度についてのコントロール群に対する炭酸水素ナトリウム製剤(Bicarbonate)投与群の効果については、下表において(○)と記載している。これは、炭酸水素ナトリウム製剤(Bicarbonate)投与群はコントロール群に比較し、有意に早朝尿中のインドキシル硫酸濃度を増加するが、投与開始時に比較し炭酸水素ナトリウム製剤(Bicarbonate)投与後の早朝尿中インドキシル硫酸濃度が低下していることから、インドキシル硫酸の尿中への排泄の促進効果があるか否か判断できないからである。 The concentration of each uremic substance in the morning, the morning urine, the ratio of the concentration in the morning urine to the concentration in the plasma, potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation (Citrate) and sodium hydrogen carbonate preparation (Bicarbonate) The table below shows the effects of. In the following table, the reference drug is a sodium bicarbonate preparation (Bicarbonate) in the case of potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation (Citrate), and potassium citrate in the case of sodium hydrogencarbonate preparation (Bicarbonate) It is a sodium citrate hydrate combination preparation (Citrate). When the effect is significantly superior to the control group or the control drug group, が is described, and when the effect is significantly inferior to the control group or the control drug group, × is described, and when there is no significant difference, -Is described. The effect of the sodium bicarbonate preparation (Bicarbonate) administration group on the control group on the indoxyl sulfate concentration in the morning urine is described as (○) in the following table. This is because the sodium bicarbonate preparation (Bicarbonate) administration group significantly increases the indoxyl sulfate concentration in the early morning urine as compared to the control group, but compared to the start of administration the morning morning after the sodium bicarbonate preparation (Bicarbonate) administration Because the concentration of indoxyl sulfate in urine is decreased, it can not be determined whether there is an promoting effect on the excretion of indoxylsulfate in urine.
上記表より、概して、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤が、炭酸水素ナトリウム製剤に比較して、高い尿毒症物質の体外排泄効果を発揮することが理解できる。また、ステージG3bのみならずステージG2の慢性腎臓病患者にアルカリ性化剤を投与することで、慢性腎臓病の進行を抑制できること、そして、炭酸水素ナトリウム製剤に比較し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物配合製剤の方が、より慢性腎臓病の進行を抑制することが示唆された。
It can be understood from the above table that, in general, the potassium citrate / sodium citrate hydrate combination preparation exerts an extracorporeal excretion effect of a uremic substance as compared with the sodium hydrogen carbonate preparation. In addition, by administering an alkaline agent to patients with chronic kidney disease not only in stage G3b but also in stage G2, it is possible to suppress the progress of chronic kidney disease, and compared with sodium hydrogen carbonate preparations, potassium citrate / sodium citrate It was suggested that the hydrate combination preparation more suppresses the progression of chronic kidney disease.
Claims (30)
A method of determining the promotion of uremic substance excretion in the urine of chronic kidney disease patients, comprising measuring the pH of the urine.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019513213A JP7219898B2 (en) | 2017-04-18 | 2017-09-12 | Blood purification with alkaline agents |
PCT/JP2017/032931 WO2018193648A1 (en) | 2017-04-18 | 2017-09-12 | Blood purification through alkalifying agent |
US16/605,885 US20210121426A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification by alkalinizing agent |
AU2018254884A AU2018254884C1 (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification through alkalifying agent |
TW107108443A TWI813560B (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Pharmacologically blood cleaning by alkalizing agent |
KR1020197033580A KR20190137147A (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification by alkaline agent |
CN201880025628.3A CN110799214A (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification with alkalizer |
PCT/JP2018/009679 WO2018193752A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification through alkalifying agent |
EP18787098.5A EP3616721A4 (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification through alkalifying agent |
CA3060154A CA3060154A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Blood purification by alkalinizing agent |
TW112128862A TW202345784A (en) | 2017-04-18 | 2018-03-13 | Pharmacologically blood cleaning by alkalizing agent |
JP2022180930A JP2023022079A (en) | 2017-04-18 | 2022-11-11 | Blood purification with alkaline agent |
JP2022180936A JP2023001352A (en) | 2017-04-18 | 2022-11-11 | Blood purification with alkaline agents |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017082423 | 2017-04-18 | ||
JP2017082423 | 2017-04-18 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022180936A Division JP2023001352A (en) | 2017-04-18 | 2022-11-11 | Blood purification with alkaline agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018177752A true JP2018177752A (en) | 2018-11-15 |
Family
ID=64281270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017085741A Pending JP2018177752A (en) | 2017-04-18 | 2017-04-24 | Blood purification by alkalizing agent |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2018177752A (en) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020080451A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | 京都府公立大学法人 | Inhibitor of renal fibrosis in diabetic nephropathy |
WO2020080499A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | 国立大学法人東北大学 | Novel pharmaceutical composition |
WO2020222302A1 (en) * | 2019-04-28 | 2020-11-05 | 国立大学法人東北大学 | Novel pharmaceutical composition |
WO2021193856A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | 国立大学法人東北大学 | Renal function protectant |
WO2023109826A1 (en) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | 上海石趣医药科技有限公司 | Use of silver carbonate in preparation of medicament |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1171287A (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-16 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Composition for treating cat chronic renal insufficiency and its treatment |
JP2007217366A (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Kirin Brewery Co Ltd | Composition for reducing uric acid level |
JP2009525276A (en) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | グロボアジア エルエルシー | Treatment of chronic kidney disease |
WO2010126146A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Tanaka Noriaki | Method or apparatus for determination of severity of renal diseases and method for operation of the apparatus |
WO2012005240A1 (en) * | 2010-07-05 | 2012-01-12 | 株式会社明治 | Bifidobacterium having activity of reducing amount of intestinal putrefacted substance |
JP2016191707A (en) * | 2015-03-30 | 2016-11-10 | 株式会社バイオマーカーサイエンス | Method of measuring indoxylsulfuric acid |
-
2017
- 2017-04-24 JP JP2017085741A patent/JP2018177752A/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1171287A (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-16 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Composition for treating cat chronic renal insufficiency and its treatment |
JP2009525276A (en) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | グロボアジア エルエルシー | Treatment of chronic kidney disease |
JP2007217366A (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Kirin Brewery Co Ltd | Composition for reducing uric acid level |
WO2010126146A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Tanaka Noriaki | Method or apparatus for determination of severity of renal diseases and method for operation of the apparatus |
WO2012005240A1 (en) * | 2010-07-05 | 2012-01-12 | 株式会社明治 | Bifidobacterium having activity of reducing amount of intestinal putrefacted substance |
JP2016191707A (en) * | 2015-03-30 | 2016-11-10 | 株式会社バイオマーカーサイエンス | Method of measuring indoxylsulfuric acid |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
阿部倫明, 腎尿細管液の酸性化とアルブミン尿による腎障害機序の解明と新規腎臓病治療戦略の開発, 2012年度, JPN6018021568, ISSN: 0004945859 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020080451A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | 京都府公立大学法人 | Inhibitor of renal fibrosis in diabetic nephropathy |
WO2020080499A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | 国立大学法人東北大学 | Novel pharmaceutical composition |
WO2020222302A1 (en) * | 2019-04-28 | 2020-11-05 | 国立大学法人東北大学 | Novel pharmaceutical composition |
WO2021193856A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | 国立大学法人東北大学 | Renal function protectant |
CN115315258A (en) * | 2020-03-26 | 2022-11-08 | 国立大学法人东北大学 | Renal function protective agent |
WO2023109826A1 (en) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | 上海石趣医药科技有限公司 | Use of silver carbonate in preparation of medicament |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018177752A (en) | Blood purification by alkalizing agent | |
WO2018193648A1 (en) | Blood purification through alkalifying agent | |
KR102338085B1 (en) | Methods of treatment of cholestatic disease | |
JP2013516457A (en) | Combination therapy using VB-201 | |
JP2023115271A (en) | Blood purification through alkalifying agent | |
WO2020072645A1 (en) | Benzimidazole derivative for use in the treatment of inflammatory disorders | |
WO2020080499A1 (en) | Novel pharmaceutical composition | |
JP2005281235A (en) | Chronic rejection inhibitor | |
KR20080091824A (en) | Pharmaceutical composition comprising meglitinide for prevention of hepatic fibrosis | |
CA3060214A1 (en) | Modified release nicotinamide | |
JP2023001352A (en) | Blood purification with alkaline agents | |
WO2007007668A1 (en) | Therapeutic agent and treatment method for ameliorating uremia | |
CN109568302B (en) | Medicine compound for treating advanced liver cancer and application thereof | |
JP4588016B2 (en) | How to treat renal failure | |
KR102512518B1 (en) | Medicines containing pemafibrate | |
JP2022533603A (en) | Compositions Comprising 15-HEPE and/or 15-HETrE and Methods of Treating or Preventing Cardiometabolic Diseases, Metabolic Syndrome, and/or Related Disorders | |
JP2007513991A (en) | Use of statins for the treatment of metabolic syndrome | |
US20240091180A1 (en) | Methods of treatment of cholestatic diseases | |
EP4344701A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid | |
JP2018521077A (en) | PDE4 inhibitor for the treatment of diabetic nephropathy | |
KR20230141662A (en) | A pharmaceutical composition comprising allopurinol, febuxostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of chronic kidney disease in a subject having high blood uric acid concentration | |
CZ20024181A3 (en) | Pharmaceutical preparations containing beta blocker | |
Shullo et al. | ACHIEVING TARGET LDL LEVELS IS ACHIEVABLE USING AN AGGRESSIVE LIPID MANAGEMENT STRATEGY AFTER CARDIAC TRANSPLANTATION. | |
WO2012011572A1 (en) | Therapeutic agent for diastolic heart failure | |
JP2008133271A (en) | Composition for preventing and/or treating lifestyle-related diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20170530 |
|
A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20170519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170714 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20180808 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180808 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200327 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210413 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220401 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221111 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20221111 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221201 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221206 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20221223 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20230104 |