JP2018172329A - Granulation-promoting composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腸内環境の改善がもたらす肉芽形成促進作用を好適に引き起こす組成物に関する。 The present invention relates to a composition that suitably causes a granulation formation-promoting action brought about by improvement of the intestinal environment.
プレバイオティクスは結腸内の有用菌を増殖させるか有害菌の増殖を抑制することで宿主の健康に有益な作用をもたらす難消化性食品成分であることが知られている（非特許文献１）。
また、乳酸菌と酪酸菌、糖化菌を含有する組成物が腸絨毛を伸長させて消化吸収を向上させる効果を有することが知られている（例えば、特許文献１参照）。また、乳酸菌やビフィズス菌においては、その摂取が創傷や褥瘡の治癒促進に有用であることが知られている（例えば、特許文献２、３参照）。
Prebiotics are known to be indigestible food ingredients that have beneficial effects on the health of the host by growing useful bacteria in the colon or suppressing the growth of harmful bacteria (Non-patent Document 1). .
Further, it is known that a composition containing lactic acid bacteria, butyric acid bacteria, and saccharifying bacteria has an effect of improving digestion and absorption by extending intestinal villi (for example, see Patent Document 1). In addition, it is known that ingestion of lactic acid bacteria and bifidobacteria is useful for promoting healing of wounds and pressure ulcers (see, for example, Patent Documents 2 and 3).
前記非特許文献１には、プレバイオティクスは結腸内の有用菌を増殖させるか有害菌の増殖を抑制することで宿主の健康に有益な作用をもたらすことは記載されているが、プレバイオティクスの肉芽形成の促進作用については検討されていない。
また、特許文献１には、乳酸菌と、酪酸菌、糖化菌を含有する組成物が腸絨毛を伸長させる効果は記載されているものの、その組成物が創傷の肉芽形成促進に有用であるかどうかについては検討されていない。また、特許文献２、３では、乳酸菌やビフィズス菌の創傷・褥瘡治癒促進に関する効果については検討されているものの、腸内環境改善効果と肉芽形成の促進作用との因果関係については検討されていない。そのため、これまで腸内環境改善効果を有するものとして知られてきた細菌が、創傷や褥瘡の肉芽形成促進にも効果を有するか否かは未だに分かっていない。また、前記プレバイオティクスは前記腸内環境改善効果を有するものとして知られてきた細菌と併用することで創傷や褥瘡の肉芽形成促進にも効果を有するか否かは未だに分かっていない。
Non-Patent Document 1 describes that prebiotics bring about beneficial effects on the health of the host by growing useful bacteria in the colon or suppressing the growth of harmful bacteria. It has not been studied for the effect of promoting granulation.
Moreover, although patent document 1 describes the effect of a composition containing lactic acid bacteria, butyric acid bacteria, and saccharifying bacteria to elongate intestinal villi, whether or not the composition is useful for promoting granulation of a wound Has not been studied. In Patent Documents 2 and 3, the effect of lactic acid bacteria and bifidobacteria on healing of wounds and pressure ulcers has been examined, but the causal relationship between the effect of improving intestinal environment and the promotion of granulation formation has not been studied. . For this reason, it has not yet been known whether or not bacteria that have been known to have an intestinal environment improving effect have an effect on promoting granulation of wounds and pressure ulcers. Moreover, it is not yet known whether the prebiotics have an effect on promoting granulation of wounds or pressure ulcers when used in combination with bacteria that have been known to have an effect of improving the intestinal environment.
そこで本発明は、腸内環境改善と肉芽形成とが因果関係を有するという観点から、腸内環境を改善させることによって肉芽形成を促進させる組成物を提供することを目的とする。 Then, this invention aims at providing the composition which promotes granulation formation by improving intestinal environment from a viewpoint that intestinal environment improvement and granulation formation have a causal relationship.
本発明の肉芽形成促進組成物はかかる課題を解決するためになされたもので、プレバイオティクスを含むことを特徴とする。
また、本発明の本発明の肉芽形成促進組成物は、前記プレバイオティクスにプロバイオティクスとしての乳酸菌と、酪酸菌と、糖化菌とを含むことを特徴とする。
また、本発明の肉芽形成促進組成物は、前記プレバイオティクスが食物繊維であることを特徴とする。
また、本発明の肉芽形成促進組成物は、前記食物繊維が水溶性食物繊維であることを特徴とする。
また、本発明の肉芽形成促進組成物は、前記水溶性食物繊維がグアーガム分解物であることを特徴とする。
また、本発明の肉芽形成促進組成物は、経腸投与もしくは経口投与によって投与されるものであることを特徴とする。
The granulation formation-promoting composition of the present invention has been made in order to solve such problems, and is characterized by containing prebiotics.
Moreover, the granulation formation promoting composition of the present invention of the present invention is characterized in that the prebiotic contains lactic acid bacteria as probiotics, butyric acid bacteria, and saccharifying bacteria.
The granulation formation promoting composition of the present invention is characterized in that the prebiotic is dietary fiber.
The granulation formation promoting composition of the present invention is characterized in that the dietary fiber is water-soluble dietary fiber.
The granulation formation promoting composition of the present invention is characterized in that the water-soluble dietary fiber is a guar gum degradation product.
The granulation formation promoting composition of the present invention is characterized by being administered by enteral administration or oral administration.
本発明の肉芽形成促進組成物によれば、腸内環境を改善させることによって肉芽形成を促進させることができる。 According to the granulation formation promoting composition of the present invention, granulation formation can be promoted by improving the intestinal environment.
本発明の肉芽形成促進組成物はオリゴ糖や食物繊維といった、いわゆるプレバイオティクスを含む。プレバイオティクスは、単独で投与しても腸内環境を改善して肉芽形成を促進する効果を有する。
また、本発明の肉芽形成促進組成物に含まれるプレバイオティクスをプロバイオティクスと一緒に投与することにより、細菌の栄養源となりその増殖を助長する。また、細菌がプレバイオティクスを発酵することにより、乳酸や酢酸といった短鎖脂肪酸が産生される。短鎖脂肪酸は大腸上皮細胞から吸収され、上皮細胞の増殖や粘液の分泌、水やミネラルの吸収に寄与する。これにより、腸内環境がさらに改善され、結果として肉芽形成がさらに促進される。さらに、プレバイオティクスは、腸内に既に存在するビフィズス菌の増殖をも助けるため、ヘモグロビンの合成も促進される。プレバイオティクスとしては、短鎖脂肪酸の産生量の観点から水溶性食物繊維が好ましく、グアーガム分解物が特に好ましい。
The granulation formation-promoting composition of the present invention contains so-called prebiotics such as oligosaccharides and dietary fibers. Prebiotics have the effect of improving the intestinal environment and promoting granulation even when administered alone.
Moreover, by administering the prebiotic contained in the granulation formation-promoting composition of the present invention together with probiotic, it becomes a nutrient source of bacteria and promotes its growth. Moreover, short chain fatty acids, such as lactic acid and acetic acid, are produced when bacteria ferment prebiotics. Short-chain fatty acids are absorbed from colonic epithelial cells and contribute to epithelial cell growth, mucus secretion, water and mineral absorption. This further improves the intestinal environment and as a result further promotes granulation. Furthermore, since prebiotics also help the growth of bifidobacteria already present in the intestine, the synthesis of hemoglobin is also promoted. As the prebiotic, water-soluble dietary fiber is preferable from the viewpoint of the production amount of short-chain fatty acids, and a guar gum degradation product is particularly preferable.
本発明の肉芽形成促進組成物は、乳酸菌と、酪酸菌と、糖化菌の３種類の細菌を含んでもよい。３種類の細菌を共生させると、それぞれの細菌の増殖性が向上するため、高い腸内環境改善効果、並びに肉芽形成促進効果が得られるからである。なお、本明細書において、「腸内環境の改善」とは主に、小腸の絨毛や、大腸の腸管粘膜の萎縮が抑制されることや、腸内細菌叢が是正されることをいう。また、一般的に「創傷」とは、外的、内的要因によって起こる体表組織の物理的損傷を指すが、本明細書における「創傷」とは、切創、割創といった開放性損傷の他、擦過傷や挫傷といった非開放性の損傷、または褥瘡（例えば、「床ずれ」）の少なくとも何れか１つを含む皮膚組織の損傷をいうものとする。また、本明細書における「肉芽」とは新生血管、炎症性細胞、線維芽細胞とそれが産生する膠原線維などの基質から構成され、組織傷害に対する修復・炎症反応によって、周囲健常部から組織欠損部に増殖・補充された結合組織をいう。 The granulation formation-promoting composition of the present invention may contain three types of bacteria: lactic acid bacteria, butyric acid bacteria, and saccharifying bacteria. This is because, when three types of bacteria are symbiotic, the growth of each of the bacteria is improved, so that a high intestinal environment improving effect and a granulation formation promoting effect can be obtained. In the present specification, “improvement of the intestinal environment” mainly means that the villi of the small intestine and the atrophy of the intestinal mucosa of the large intestine are suppressed, and that the intestinal bacterial flora is corrected. In general, the term “wound” refers to physical damage to the body surface tissue caused by external or internal factors, but the term “wound” in this specification refers to open damage such as incision and split wound. In addition, this refers to non-opening damage such as abrasion or contusion, or damage to skin tissue including at least one of pressure sores (eg, “bed sores”). In addition, “granulation” in the present specification is composed of a substrate such as neovascular, inflammatory cells, fibroblasts and collagen fibers produced by it, and tissue loss from the surrounding healthy part due to repair / inflammatory reaction against tissue injury. This refers to connective tissue that has been proliferated and replenished.
創傷の治癒過程は、好中球やマクロファージといった免疫細胞による貪食処理が行われる「炎症期」、線維芽細胞が肉芽を増殖させる「増殖期」、上皮細胞が上皮を形成する「成熟期」の３段階よりなる。創傷は受傷後２４時間以内に好中球が創部へ集積し、マクロファージや線維芽細胞、毛細血管の増殖を促すサイトカインが放出される。小腸には腸管関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissue;ＧＡＬＴ）と呼ばれる生体内で最大級の免疫組織が存在するため、腸内環境の改善により免疫細胞が賦活化され、線維芽細胞、毛細血管が増殖し、肉芽形成が促進されうる。さらに、腸内環境が改善されると肉芽形成に必要な各栄養素の吸収が良好に行われるため、結果として肉芽形成が促進されるものと推察される。
肉芽組織は、創傷治癒以外に生体の外部から移入された、あるいは生体内で形成された異物を処理する機転の反応として生ずる。肉芽組織が異物を取り囲むように発生することを被包、異物に置き換わることを器質化という。被包は、吸収処理できない異物に対して肉芽組織がその表面を覆い、膠原線維で完全に周囲と隔離する。器質化は、血栓(異物)の周囲から肉芽組織が増殖し吸収処理して膠原線維に置き換える。但し、側副循環が可能な血管が対象となる。プレバイオティクスは、これらの被包や器質化を助長する可能性がある。
The wound healing process is the "inflammatory stage" where phagocytosis is performed by immune cells such as neutrophils and macrophages, the "proliferative stage" where fibroblasts grow granulation, and the "mature stage" where epithelial cells form the epithelium. It consists of three stages. Within 24 hours after injury, neutrophils accumulate in the wound and release cytokines that promote the growth of macrophages, fibroblasts, and capillaries. In the small intestine, the largest in vivo immune system called gut-associated lymphoid tissue (GALT) exists, and immune cells are activated by improving the intestinal environment, resulting in fibroblasts and capillaries Can grow and promote granulation. Furthermore, it is speculated that when the intestinal environment is improved, each nutrient necessary for granulation is absorbed well, and as a result, granulation is promoted.
The granulation tissue is generated as a quick reaction to treat foreign substances transferred from outside the living body or formed in the living body other than wound healing. The occurrence of granulation tissue surrounding a foreign substance is called encapsulation, and the replacement of the granulated tissue with a foreign substance is called organizing. The envelop is covered with granulation tissue against foreign matter that cannot be absorbed, and completely separated from the surroundings by collagen fibers. In organizing, granulation tissue grows around the thrombus (foreign matter), absorbs it, and replaces it with collagen fibers. However, blood vessels capable of collateral circulation are targeted. Prebiotics may facilitate these encapsulation and organization.
本発明の肉芽形成促進組成物に使用される乳酸菌は特に制限されず、例えば、エンテロコッカス属、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属、ラクトコッカス属に属するものが挙げられる。このうち、エンテロコッカス属に属する乳酸菌を用いることが好ましく、エンテロコッカス・フェカリスを用いるのがより好ましい。さらに、エンテロコッカス・フェカリス Ｔ−１１０株を用いるのが特に好ましい。エンテロコッカス・フェカリス Ｔ−１１０株は、胃酸、胆汁酸に対して抵抗性があり、小腸下部から大腸にかけて活発に増殖し、乳酸を産生することで腸管内のｐＨを酸性に傾け有害菌の発育を抑制するためである。また、酪酸菌の増殖を促す働きもある。 The lactic acid bacteria used in the granulation formation-promoting composition of the present invention are not particularly limited, and examples include those belonging to the genus Enterococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus, and Lactococcus. Of these, lactic acid bacteria belonging to the genus Enterococcus are preferably used, and Enterococcus faecalis is more preferably used. Furthermore, it is particularly preferable to use Enterococcus faecalis strain T-110. Enterococcus faecalis strain T-110 is resistant to gastric acid and bile acids, and actively proliferates from the lower small intestine to the large intestine, producing lactic acid to acidify the pH in the intestinal tract and promote the growth of harmful bacteria. It is for suppressing. It also has the function of promoting the growth of butyric acid bacteria.
本発明の肉芽形成促進組成物に使用される酪酸菌とはクロストリジウム属に属する細菌をいう。このうち、クロストリジウム・バチリカムを用いるのが好ましく、クロストリジウム・バチリカム ＴＯ−Ａ株を用いるのが特に好ましい。クロストリジウム・バチリカム ＴＯ−Ａ株は、芽胞を形成して、熱・酸・アルカリに対しての抵抗性があり、大腸で増殖し、酪酸、酢酸などの短鎖脂肪酸を産生することでｐＨを酸性に傾け、有害菌の発育を抑制するためである。これらの短鎖脂肪酸は腸管粘膜の栄養素となり、腸内環境を改善する。 The butyric acid bacterium used in the composition for promoting granulation formation of the present invention refers to a bacterium belonging to the genus Clostridium. Of these, Clostridium batilicum is preferably used, and clostridium batilicam TO-A strain is particularly preferably used. Clostridium batilicam TO-A strain forms a spore, is resistant to heat, acid and alkali, grows in the large intestine, and produces short chain fatty acids such as butyric acid and acetic acid to make the pH acidic This is to suppress the growth of harmful bacteria. These short-chain fatty acids become nutrients for the intestinal mucosa and improve the intestinal environment.
本発明の肉芽形成促進組成物に使用される糖化菌とはバチルス属に属する細菌をいう。このうち、バチルス・メセンテリカスを用いるのが好ましく、バチルス・メセンテリカス ＴＯ−Ａ株を用いるのが特に好ましい。バチルス・メセンテリカス ＴＯ−Ａ株は、既に腸内に生息するビフィズス菌の助長作用および分裂促進作用を有するためである。すなわち、バチルス・メセンテリカス ＴＯ−Ａ株を投与すると腸内に元から存在するビフィズス菌が増殖し、腸内環境改善効果がもたらされる。また、バチルス・メセンテリカス ＴＯ−Ａ株により増殖したビフィズス菌は、ビタミンＢ１２および葉酸を産生する。産生されたビタミンＢ１２および葉酸は、血中のヘモグロビンを合成する。ヘモグロビンが増加すると血中の酸素を多く運搬できるようになるが、酸素は免疫細胞や繊維芽細胞の働きを活発にするため、肉芽形成がさらに促進される。 The saccharifying bacterium used in the granulation formation-promoting composition of the present invention refers to a bacterium belonging to the genus Bacillus. Of these, Bacillus mecentericus is preferably used, and Bacillus mecentericus TO-A strain is particularly preferably used. This is because the Bacillus mecentericus TO-A strain has the promoting action and the mitogenic action of bifidobacteria already inhabiting the intestines. That is, when the Bacillus mecentericus TO-A strain is administered, bifidobacteria originally present in the intestine proliferate, and an intestinal environment improving effect is brought about. Bifidobacteria grown by the Bacillus mecentericus TO-A strain produce vitamin B12 and folic acid. The produced vitamin B12 and folic acid synthesize hemoglobin in the blood. When hemoglobin increases, oxygen in the blood can be transported more. However, oxygen activates immune cells and fibroblasts, which further promotes granulation.
本発明の肉芽形成促進組成物は、経腸投与もしくは経口投与によって投与されることが好ましい。本発明の肉芽形成促進組成物は公知の方法によって製剤化することができ、剤形としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、散剤、坐剤などが挙げられる。投与量および投与回数は、投与方法、治療期間、年齢、性別、体重等により適宜設定することができる。本発明の肉芽形成促進組成物の投与時期は、創傷が形成された後、もしくは、創傷が形成される前に予防的に投与することができる。 The granulation formation-promoting composition of the present invention is preferably administered by enteral administration or oral administration. The granulation formation-promoting composition of the present invention can be formulated by a known method. Examples of the dosage form include capsules, tablets, granules, syrups, emulsions, powders, suppositories and the like. The dose and the number of administrations can be appropriately set depending on the administration method, treatment period, age, sex, body weight and the like. The granulation formation promoting composition of the present invention can be administered prophylactically after the wound is formed or before the wound is formed.
以下、本発明の肉芽形成促進組成物を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, although the granulation formation promotion composition of this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited to a following example.
（実施例１）
［肉芽形成促進組成物］
＜プレバイオティクス＞
肉芽形成促進組成物としてのプレバイオティクスとして、グアーガム分解物（ＰＨＧＧ）（以下「プレバイオティクス」と称する）を用いた。なお、当該ＰＨＧＧは太陽化学株式会社のサンファイバーとして入手可能である。
＜プロバイオティクス＞
また、プレバイオティクスとして、エンテロコッカス・フェカリス Ｔ−１１０株を１×１０７個／１ｇ、クロストリジウム・バチリカム ＴＯ−Ａ株を１×１０７個／１ｇ、バチルス・メセンテリカス ＴＯ−Ａ株を１×１０８個／１ｇを含む生菌剤（以下「プロバイオティクス」と称する）を用いた。なお、当該生菌剤は東亜薬品工業株式会社のビオスリーＨ、もしくはビオスリーＨｉ錠として入手可能である。
＜シンバイオティクス＞
また、シンバイオティクスとして、前記プレバイオティクスに前記プロバイオティクスを混和したものを用いた（以下「シンバイオティクス」と称する）。
＜経腸栄養剤＞
経腸栄養剤としてエンシュアＨ（アボットジャパン（株））を用いた。
Example 1
[Granulation formation promoting composition]
<Prebiotics>
As a prebiotic as a granulation formation promoting composition, a guar gum degradation product (PHGG) (hereinafter referred to as “prebiotic”) was used. In addition, the said PHGG is available as a sun fiber of Taiyo Chemical Co., Ltd.
<Probiotics>
Further, as the prebiotic, Enterococcus faecalis T-110 strain 1 × 10 7 cells / 1 g, Clostridium Bachirikamu TO-A strain 1 × 10 7 cells / 1 g, Bacillus Mesenterikasu TO-A strain of 1 × 10 probiotic containing 8/1 g were used (hereinafter referred to as "probiotics"). In addition, the said viable agent is available as Toyo Pharmaceutical Co., Ltd. Biosley H or Biosley Hi tablet.
<Symbiotics>
As the synbiotic, a mixture of the prebiotic and the probiotic was used (hereinafter referred to as “synbiotic”).
<Enteral nutrition>
Ensure H (Abbott Japan Co., Ltd.) was used as an enteral nutrient.
［投与対象］
投与対象として、５週齢のWｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールズ・リバー（株））を用いた。ラットは事前に１週間の馴化飼育を行った。馴化飼育期間の飼料（固形飼料ＭＦ、オリエンタル酵母工業（株））および水は自由摂取とした。室温２２±２℃、相対湿度５５±５％、照明時間１２時間に設定した動物飼育室で個別飼育した。
[Subjects]
As administration subjects, 5-week-old Wistar male rats (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used. Rats were acclimated for one week in advance. The feed (according to solid feed MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) and water during the acclimation breeding period were freely ingested. The animals were reared individually in an animal breeding room set at a room temperature of 22 ± 2 ° C., a relative humidity of 55 ± 5%, and an illumination time of 12 hours.
［群分け］
前記投与対象は以下のように４群に群分けした。
サンファイバー群（エンシュアＨ＋サンファイバー）
ビオスリー群（エンシュアＨ＋ビオスリー）
シンバイオティクス群（エンシュアＨ＋シンバイオティクス）
エンシュアＨ群（エンシュアＨのみ）
なお、各群の体重の平均値および分散が等しくなるよう各群５匹ずつに振り分けた。
[Grouping]
The administration subjects were divided into 4 groups as follows.
Sunfiber group (Ensure H + Sunfiber)
Biosley group (Ensure H + Biosley)
Synbiotics group (Ensure H + Synbiotics)
Ensure H group (Only Ensure H)
Each group was divided into 5 animals so that the average value and variance of the body weight were equal.
［投与量］
投与量は以下の通りとした。
エンシュアＨ（アボットジャパン） ４５ｍｌ/日（７０Ｋｃａｌ）
ビオスリー ０．１ｇ/日
サンファイバー ０．７ｇ/日
[Dose]
The dose was as follows.
Ensure H (Abbott Japan) 45ml / day (70Kcal)
Biosley 0.1g / day Sunfiber 0.7g / day
［投与方法］
すべてのラットに、１日摂取カロリー７０Ｋｃａｌに相当する経腸栄養のエンシュアＨ（アボットジャパン（株））４５ｍｌ/日を投与した。摂取カロリーは、予備実験で1日摂取量を測定し決定した。投与方法は、エンシュアＨを小動物用給水器（ウォーターボトルフラット７０、（株）マルカン）に入れ、ケージに設置して自由摂取とし24時間で全量摂取できる状態とした。水は飼育室に設置されている給水器から自由摂取とした。エンシュアＨ群は、蒸留水を２ｍｌ、その他の群は、それぞれ蒸留水２ｍｌにビオスリー、サンファイバーを混和して、経口ゾンデＫＮ−３４９Ｂ、（株）夏目製作所）を用いて投与した。シンバイオティクスは臨床では1日１〜３回の投与であることから、１日２回（１回投与量１ｍｌ，投与間隔８時間）麻酔下で強制経口投与した。
[Method of administration]
All rats received 45 ml / day of enteral nutrition EMSURE H (Abbott Japan Co., Ltd.) corresponding to a daily calorie intake of 70 Kcal. The calorie intake was determined by measuring the daily intake in a preliminary experiment. As the administration method, Ensure H was placed in a small animal water dispenser (Water Bottle Flat 70, Marcan Co., Ltd.) and placed in a cage so that it could be consumed freely and in a state where it could be ingested in 24 hours. Water was freely taken from a water supply installed in the breeding room. The Ensure H group was administered using 2 ml of distilled water, and the other groups were mixed with 2 ml of distilled water, and biosley and sun fiber were mixed, and oral sonde KN-349B, Natsume Seisakusho Co., Ltd.). Since synbiotics are administered 1 to 3 times a day in clinical practice, they were forcibly administered orally under anesthesia twice a day (1 ml dose, 8 hours between administrations).
［創傷モデルの作成］
ラットの背部を選択し、皮膚の状態が観察できるよう電気バリカン（ＤＣ−６、清水電気工業（株））で剃毛した後、除毛剤（エピラット、Ｋｒａｃｉｅ（株））を用いて除毛し、投与開始１４日目に、麻酔下で直径８ｍｍの生検トレパン（ＢＩＯＰＳＹＰＵＮＣＨ、カイインダストリーズ（株））を用いて背部に皮筋層を含む皮下全層欠損創傷を左右対称に２ヶ所作製し、創作製日を０日目とした。
[Create wound model]
After selecting the back of the rat and shaving with an electric clipper (DC-6, Shimizu Electric Co., Ltd.) so that the skin condition can be observed, hair removal using a hair removal agent (Epirat, Kracie Co., Ltd.) On the 14th day from the start of administration, two subcutaneously full-thickness wounds with a skin layer on the back were prepared symmetrically using biopsy trepan (BIOPSYPUNCH, KAI Industries Co., Ltd.) having a diameter of 8 mm under anesthesia, The creation date was defined as day 0.
［創面の処置］
創作製後より、１日１回以下の処置を行った。創面に、創傷被覆材（ハイドロサイトＡＤジェントル、スミス＆ネフュー（株））を貼付後、自己剥離防止のため粘着包帯（キノプレス、日東メディカル（株））を体幹に1周巻いて固定した。
[Wound surface treatment]
From the creation of the wound, the following treatment was performed once a day or less. A wound dressing (Hydrosite AD Gentle, Smith & Nephew Co., Ltd.) was applied to the wound surface, and then an adhesive bandage (Kinopress, Nitto Medical Co., Ltd.) was wrapped around the trunk and fixed to prevent self-peeling.
［評 価］
上記方法による４つの投与群につて、以下の項目を評価した。
尚、投与１５日目にシンバイオティクス投与群１匹が蒸留水の気管への誤投与で死亡したため、シンバイオティクス投与群は４匹で評価した。
[Evaluation]
The following items were evaluated for the four administration groups by the above method.
On the 15th day after administration, one synbiotic administration group died due to misadministration of distilled water into the trachea. Therefore, four synbiotic administration groups were evaluated.
＜体重＞
経腸栄養開始日より毎日測定した。創作製後は、創傷被覆材および粘着包帯を除去して測定した。
<Weight>
It was measured every day from the start of enteral nutrition. After wound creation, the wound dressing and adhesive bandage were removed and measured.
＜創面積＞
創傷作製日を０日目とし、１日１回創面積を測定した。０日目の創面積に対する創面積比（％）を算出した。
創面積比（％）＝[（測定日の創面積）/(創作製日の創面積)]×１００
<Created area>
The wound creation date was taken as day 0, and the wound area was measured once a day. The wound area ratio (%) relative to the wound area on day 0 was calculated.
Wound area ratio (%) = [(wound area on measurement date) / (wound area on wound creation date)] x 100
＜血液生化学検査＞
深麻酔下で腹部大動脈より採血を行い、生化学検査（総蛋白、アルブミン）、血球検査（赤血球、ヘモグロビン、白血球、好中球、単球）の項目を比較した。
<Blood biochemistry test>
Blood samples were collected from the abdominal aorta under deep anesthesia, and biochemical tests (total protein, albumin) and blood cell tests (red blood cells, hemoglobin, white blood cells, neutrophils, monocytes) were compared.
＜糞便検査＞
創作製前日に各群３匹のラットについて、腸内細菌叢のＴ−ＲＦＬＰ フローラ解析および糞便中有機酸分析を行った。
<Fecal inspection>
On the day before the creation of the wound, T-RFLP flora analysis of the intestinal flora and fecal organic acid analysis were performed on 3 rats in each group.
＜組織学的所見＞
採血後に、創部を摘出した。摘出した組織は10％中性緩衝ホルマリン液（和光純薬）で固定し、エタノール（６０〜１００％）にて脱水、キシレンにて置換後パラフィンに包埋した。パラフィンブロックよりミクロトームを用いて３μｍの薄切片を作製後、マッソン・トリクローム（ＭＴ）染色を施した。光学顕微鏡を用いて受傷直後から上皮化までの治癒過程において、出血の状態、肉芽・上皮形成の肉眼的変化を観察した。組織標本は、実施者以外に第３者によって実験条件が分からない状態で検鏡し客観的に評価した。
<Histological findings>
After blood collection, the wound was removed. The excised tissue was fixed with 10% neutral buffered formalin solution (Wako Pure Chemicals), dehydrated with ethanol (60-100%), substituted with xylene and embedded in paraffin. A 3 μm thin section was prepared from the paraffin block using a microtome, and then stained with Masson Trichrome (MT). Using a light microscope, the bleeding state and gross changes in granulation and epithelial formation were observed during the healing process from immediately after injury to epithelialization. Tissue specimens were examined objectively by a third party in addition to the practitioner who did not know the experimental conditions.
［結 果］
以下に評価結果を示す。尚、投与１５日目にシンバイオティクス投与群１匹が蒸留水の気管への誤投与で死亡したため、シンバイオティクス投与群は4匹で評価した。
[Result]
The evaluation results are shown below. On the 15th day of administration, one synbiotic administration group died due to misadministration of distilled water into the trachea. Therefore, four synbiotic administration groups were evaluated.
＜体重＞
図１に示すように、シンバイオティクス群が最も多く、ビオスリー群が最も少なかった。投与１０日目にシンバイオティクス群とビオスリー群で有意差を認め、投与１９日目（創作成５日目）にシンバイオティクス群とエンシュアＨ群で有意差を認めた。また、エンシュアＨ群のみ創作成後の体重減少の持続を認めた。その他の群は創作製４日目より増加を認め、創作製５日目には、ビオスリー群はエンシュアＨ群より多くなり、エンシュアＨ群が最も少なくなった。
<Weight>
As shown in FIG. 1, the symbiotic group was the most and the biosley group was the least. A significant difference was observed between the symbiotics group and the biosley group on the 10th day after administration, and a significant difference was observed between the symbiotics group and the EMSURE group on the 19th day (5th day after creation). In addition, only the EMSURE H group was found to have sustained weight loss after creation. The other groups showed an increase from the 4th day of wound creation, and on the 5th day of wound creation, the Biosley group was more than the Ensure H group and the Ensure H group was the least.
＜創面積比＞
図２に示すように、創面積比は、創作製１日目からシンバイオティクス投与群が最も縮小して推移した。創作製３日目には、シンバイオティクス群とビオスリー群で有意差を認めた。
<Area ratio>
As shown in FIG. 2, the wound area ratio changed most in the synbiotic administration group from the first day of wound creation. On the third day of creation, there was a significant difference between the symbiotics group and the biosley group.
＜血液検査＞
図３（ａ）に示すように、総蛋白はシンバイオティクス群とエンシュアＨ群で有意差を認め、シンバイオティクス群が最も高かった。図３（ｂ）に示すように、アルブミンはシンバイオティクス群とビオスリー群およびエンシュアＨ群で有意差を認め、シンバイオティクス群が最も高かった。図３（ｃ）に示すように、ヘモグロビンは有意差を認めなかったが、シンバイオティクス群とサンファイバー群、およびビオスリー群とエンシュアＨ群がほぼ同等であった。図３（ｄ）に示すように、好中球は有意差を認めなかったが、シンバイオティクス群のみ高い傾向にあった。
<Blood test>
As shown in FIG. 3 (a), the total protein showed a significant difference between the synbiotic group and the EMSURE H group, and the total protein was the highest in the synbiotic group. As shown in FIG. 3 (b), albumin showed a significant difference between the synbiotic group, the biosley group, and the EMSURE H group, and the albumin group was the highest. As shown in FIG. 3 (c), no significant difference was found in hemoglobin, but the synbiotics group and the sunfiber group, and the biosley group and the EMSUREH group were almost the same. As shown in FIG. 3D, neutrophils showed no significant difference, but only the synbiotics group tended to be high.
＜糞便検査＞
（１）Ｔ−ＲＦＬＰ フローラ解析
図４に示すように、創作製前日のBifidobacterium、LactobacillaleおよびBacteroidesはシンバイオティクス群とサンファイバー群が多い傾向にあり、BifidobacteriumはエンシュアＨ群が最も少なかった。また、Otersはビオスリー群とエンシュアＨ群が多い傾向にあった。
図５に示すように、創作製５日目も同様の傾向であった。
<Fecal inspection>
(1) T-RFLP Flora Analysis As shown in FIG. 4, Bifidobacterium, Lactobacillale and Bacteroides on the day before creation were apt to have more synbiotics and sunfiber groups, and Bifidobacterium had the least in the EMSURE H group. In addition, Oters tended to have a large number of biosli and entsure H groups.
As shown in FIG. 5, the same tendency was observed on the fifth day of creation.
（２）糞便中有機酸分析
図６に示すように、創作製前日は、シンバイオティクス群とサンファイバー群が乳酸と酢酸で高い傾向にあった。創作製５日目は、シンバイオティクス群とサンファイバー群がすべての項目で高い傾向にあった。
(2) Analysis of organic acid in stool As shown in FIG. 6, the day before wound creation, the synbiotic group and the sun fiber group tended to be high in lactic acid and acetic acid. On the fifth day of creation, the synbiotics group and the sunfiber group tended to be high in all items.
＜組織学的所見＞
図７に示すように、創部肉芽組織では、シンバイオティクス群とサンファイバー群は、ビオスリー群とエンシュアＨ群と比較し新生した毛細血管は豊富で創部表層まで到達していた。シンバイオティクス群とサンファーバー群はビオスリー群またはエンシュアＨ群と比較し、新生した毛細血管周囲に豊富に認められ、肉芽組織内の膠原線維は太い線維束として観察された。ビオスリー群とエンシュアＨ群の比較では、ビオスリー群の方が太い線維束として観察された。
<Histological findings>
As shown in FIG. 7, in the wound granulation tissue, the symbiotics group and sunfiber group had more abundant capillaries compared to the biosley group and the EMSURE H group, and reached the wound surface. Compared with the biosley group or the Ensure H group, the symbiotics group and the sun fiber group were found abundantly around the newly formed capillaries, and the collagen fibers in the granulation tissue were observed as thick fiber bundles. In comparison between the Biosley group and the Ensure H group, the Biosley group was observed as a thicker fiber bundle.
創傷治癒はシンバイオティクス群が最も早く縮小し、シンバイオティクスの投与が創傷治癒促進効果があることが示された。シンバイオティクス群は、体重、総蛋白、アルブミンが最も多いことから、栄養状態が最もよいことが示された。
シンバイオティクス群は、有用菌（Bifidobacterium、Lactobacillale）と短鎖脂肪酸が最も多いことから、サンファイバーとビオスリーの単独投与に比べ、腸内環境が整えられることが示された。
好中球はシンバイオティクス群のみ高いことから、シンバイオティクスの投与による好中球増加と創傷治癒促進の関与がある可能性が示唆された。
サンファイバー群とビオスリー群との比較では、創面積はサンファイバー群の方が良好であった。また、Ｔ−ＲＦＬＰ フローラ解析では、サンファイバー群の方がビオスリー群より有用菌の割合が多く、短鎖脂肪酸量は創作製５日目ではサンファイバー群はシンバイオティクス群とほぼ同等であることに対し、ビオスリー群は少なかった。よって、生菌剤の単独より食物繊維の方が腸内環境を整えられることが示された。エンシュアH群は、サンファイバー群およびビオスリー群と比較して、有用菌の割合は少ないが、短鎖脂肪酸はエンシュアH群とビオスリー群はほぼ同等であった。これらの結果より、腸内環境を整えるためには生菌剤のみの投与より、食物繊維の投与が重要であることが示唆された。
創部の組織学的所見では、シンバイオティクス群は毛細新生血管が最も豊富で、膠原線維の割合も多かった。その他の３群の比較では、毛細新生血管の形成がサンファイバー群、ビオスリー群、エンシュアＨ群の順に多かった。また、シンバイオティクス群及びサンファイバー群は膠原線維が上層まで形成されていた。ビオスリー群とエンシュアＨ群との比較では、ビオスリー群の方が膠原線維の割合が多かった。
腸内環境が良好である程肉芽の質が良好であることから、腸内環境と肉芽形成の関連性が示唆された。
In wound healing, the synbiotics group contracted the fastest, and it was shown that administration of synbiotics has an effect of promoting wound healing. The Symbiotics group showed the best nutritional status because it had the highest body weight, total protein, and albumin.
Since the synbiotics group had the most useful bacteria (Bifidobacterium, Lactobacillale) and short-chain fatty acids, it was shown that the intestinal environment was adjusted compared to the single administration of sunfiber and biosley.
Since neutrophils are high only in the synbiotic group, it was suggested that neutrophil administration may be associated with increased neutrophils and promotion of wound healing.
In comparison between the sunfiber group and the biosley group, the wound area was better in the sunfiber group. In addition, in the T-RFLP flora analysis, the sunfiber group has a higher proportion of useful bacteria than the biosley group, and the amount of short chain fatty acids is almost the same as the symbiotics group on the fifth day of creation. On the other hand, there were few biosley groups. Therefore, it was shown that the dietary fiber can adjust the intestinal environment more than the viable agent alone. In the EMSURE H group, the proportion of useful bacteria was small compared to the sun fiber group and the biosley group, but the short chain fatty acids were almost the same in the EMSURE H group and the biosley group. From these results, it was suggested that the administration of dietary fiber is more important than the administration of live bacteria alone in order to prepare the intestinal environment.
The histological findings of the wound showed that the synbiotics group had the most abundant capillaries and the highest percentage of collagen fibers. In the comparison of the other three groups, the formation of capillary new blood vessels was higher in the order of sunfiber group, biosley group, and EMSURE H group. In the synbiotic group and sun fiber group, collagen fibers were formed up to the upper layer. In comparison between the Biosley group and the Ensure H group, the Biosley group had a higher percentage of collagen fibers.
The better the intestinal environment, the better the quality of the granulation, suggesting a relationship between the intestinal environment and granulation.
以上の通り、プロバイオティクスとプレバイオティクスの比較ではプレバイオティクスの方が腸内環境は良好であった。また、創部の組織学的所見でも、プレバイオティクスの方が膠原繊維の密度が高く、肉芽の質が良好であることが示された。
尚、プロバイオティクスとエンシュアＨ群の比較では、プロバイオティクスの方が肉芽の質が良好であることから、プロバイオティクスの投与により肉芽形成促進効果が期待できることが示唆された。
ただし、プレバイオティクスの方がプロバイオティクスより肉芽の質が良好であり、シンバイオティクスが最も良好であることから、プロバイオティクスの単独投与より、プレバイオティクスの単独投与、更にはプロバイオティクスとプレバイオティクスの併用が重要であることが示された。
このように、腸内環境と肉芽形成には関連があり、肉芽形成促進のためにはプレバイオティクスが効果的であり、また、プロバイオティクスとプレバイオティクスを併用したシンバイティクスの投与が効果的である。
As described above, in comparison with probiotics and prebiotics, the intestinal environment of prebiotics was better. Histological findings of the wound also showed that prebiotics had higher collagen fiber density and better granulation quality.
In comparison between the probiotics and the EMSURE H group, the probiotics have better granulation quality, suggesting that probiotic administration can be expected to promote granulation formation.
However, because prebiotics have better granulation quality than probiotics and synbiotics are the best, prebiotics are administered alone, and probiotics are administered, rather than probiotics alone. And prebiotics were shown to be important.
Thus, there is a relationship between the intestinal environment and granulation, prebiotics are effective in promoting granulation, and the administration of synbiotics using probiotics and prebiotics in combination is effective. It is effective.
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