JP2018123066A - Cyclic peptide nmp initiator and method for producing multiblock type polymer - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、環状ペプチドNMP開始剤、及び、その開始剤を使用するマルチブロック型高分子の製造方法に関する。 The present invention relates to a cyclic peptide NMP initiator and a method for producing a multiblock polymer using the initiator.
人工ペプチドはアミノ酸配列に基づいて高次構造や多様な機能(刺激応答性や細胞親和性等)を容易に設計できる魅力的な生体高分子である。一方、ビニルポリマー等の合成高分子は、機械的特性・加工性・合成スケールの優位性の面から、大量に生産され、我々の生活に不可欠な材料となっている。 Artificial peptides are attractive biopolymers that can easily design higher-order structures and various functions (such as stimulus responsiveness and cell affinity) based on amino acid sequences. On the other hand, synthetic polymers such as vinyl polymers are mass-produced from the viewpoint of mechanical properties, processability, and the advantage of synthetic scale, and are indispensable materials for our lives.
近年、汎用高分子のもつ優位性を維持しながら、材料の更なる高機能化が求められており、機能性の高いペプチドを合成高分子に導入するハイブリッド戦略が提案されており、例えば非特許文献１，２にはその合成方法が記載されている。
In recent years, there has been a demand for further enhancement of materials while maintaining the superiority of general-purpose polymers, and a hybrid strategy for introducing highly functional peptides into synthetic polymers has been proposed.
ところで従来のラジカル重合は開始反応、成長反応、停止反応、及び連鎖移動反応の4つの素反応から成り立っている。開始剤が熱、光、酸化・還元、等の様々な刺激により分解し、ラジカルが生成すると、それがモノマーに次々と反応する(成長反応)と同時に、成長末端ラジカルは再結合反応や不均化反応による停止反応を受けてデッドポリマーとなる。開始ラジカルの生成が非可逆的に進行すると共に、停止反応は拡散律速に近い速度で起こる。したがって、発生した各々のラジカル種は速やかに停止反応を受けて重合末端の活性を失う。 By the way, the conventional radical polymerization is composed of four elementary reactions including an initiation reaction, a growth reaction, a termination reaction, and a chain transfer reaction. When the initiator is decomposed by various stimuli such as heat, light, oxidation / reduction, and the radical is generated, it reacts with the monomer one after another (growth reaction). It becomes a dead polymer in response to a stop reaction due to the chemical reaction. The generation of initiating radicals proceeds irreversibly, and the termination reaction occurs at a rate close to diffusion rate. Therefore, each generated radical species quickly undergoes a termination reaction and loses polymerization end activity.
それに対し、リビングラジカル重合では成長末端ラジカルがラジカル生成に対して適切な官能基を持つ休止種(dormant species)から可逆的に生成する点に特徴を持つ。すなわち、休止種P-Yから活性種(active species) Pラジカルの生成(活性化反応)、モノマーとの反応(生長反応)、そしてYとの再結合による休止種への変換反応(不活性化反応)の3つの素反応からなる。 In contrast, living radical polymerization is characterized in that the growth terminal radical is reversibly generated from a dormant species having a functional group suitable for radical generation. That is, production of active species P radical from dormant species PY (activation reaction), reaction with monomers (growth reaction), and conversion reaction to dormant species by recombination with Y (deactivation reaction) It consists of three elementary reactions.
リビングラジカル重合には、原子移動ラジカル重合(ATRP)、ニトロキシド介在ラジカル重合（以下NMP(Nitroxide-mediated Polymerization)と略することがある。）、可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)重合、有機テルル化合物媒介リビングラジカル重合(TERP)等がある。 Living radical polymerization includes atom transfer radical polymerization (ATRP), nitroxide-mediated radical polymerization (hereinafter abbreviated as NMP (Nitroxide-mediated Polymerization)), reversible addition-fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization, organic tellurium compounds Examples include mediated living radical polymerization (TERP).
NMPの重合機構はPラジカルとニトロキシルラジカルとの可逆的な解離−再結合反応である（非特許文献３）。アルコキシアミン誘導体の炭素−酸素結合が開裂し、Pラジカルと安定ラジカルであるニトロキシルラジカルを生成し、Pラジカルとモノマーが反応することによりポリマー鎖が伸長する。また、安定ラジカル効果により重合の極めて速い段階でPラジカルとニトロキシルラジカルのヘテロカップリング反応が選択的に起こる定常状態に到達することにより、リビング重合となる。またNMPのための開始剤についても種々のものが提案されている（特許文献１，２，非特許文献４）。
The polymerization mechanism of NMP is a reversible dissociation-recombination reaction between a P radical and a nitroxyl radical (Non-patent Document 3). The carbon-oxygen bond of the alkoxyamine derivative is cleaved to generate a P radical and a nitroxyl radical that is a stable radical, and the polymer chain is elongated by the reaction of the P radical and the monomer. In addition, living polymerization is achieved by reaching a steady state where a hetero-coupling reaction of P radical and nitroxyl radical selectively occurs at a very fast stage of polymerization due to a stable radical effect. Various initiators for NMP have been proposed (
ペプチドをビニルポリマー主鎖骨格に繰り返し有するマルチブロック型の合成は、その魅力的な構造特性に反して実現されていない。一般にマルチブロック型の合成は高分子末端基間反応を利用する系に限定されており、連鎖重合(ビニルポリマー)系ではこの合成戦略を利用し難いためである。 Multiblock-type synthesis with peptides repeatedly in the vinyl polymer backbone has not been realized, contrary to its attractive structural properties. This is because multi-block type synthesis is generally limited to systems that use a reaction between polymer end groups, and this synthesis strategy is difficult to use in chain polymerization (vinyl polymer) systems.
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、人工ペプチドとビニルポリマーからなるマルチブロック型高分子を簡便に製造できる新しい合成法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of such problems, and an object of the present invention is to provide a new synthesis method capable of easily producing a multi-block type polymer composed of an artificial peptide and a vinyl polymer.
下記式からなる環状ペプチドNMP開始剤を使用してビニルモノマーを重合することにより、ペプチドをビニルポリマーの主鎖に有するマルチブロック型高分子を製造する。 A multi-block polymer having a peptide in the main chain of the vinyl polymer is produced by polymerizing a vinyl monomer using a cyclic peptide NMP initiator having the following formula.
ここで上記式において、X1は、同一又は異なっても良いアミノ酸若しくはそれらの誘導体からなるペプチドであり(ｎは1〜20)、S1及びS2は、スペーサー基であり(l及びmはそれぞれ0〜4)、X2は、アミノ基若しくはカルボキシル基と反応しうる側鎖官能基を有する、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であり、Zは、ニトロキシルラジカルを発生しうる化合物である。 Here, in the above formula, X1 is a peptide comprising the same or different amino acids or derivatives thereof (n is 1 to 20), S1 and S2 are spacer groups (l and m are each 0 to 4), X2 is an amino acid or amino acid derivative having a side chain functional group capable of reacting with an amino group or a carboxyl group, and Z is a compound capable of generating a nitroxyl radical.
本発明によれば、人工ペプチドとビニルポリマーからなるマルチブロック型高分子を簡便に製造できる。 According to the present invention, a multi-block polymer composed of an artificial peptide and a vinyl polymer can be easily produced.
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be specifically described with reference to the accompanying drawings. However, the embodiments are for facilitating understanding of the principle of the present invention, and the scope of the present invention is as follows. The present invention is not limited to the embodiments, and other embodiments in which those skilled in the art appropriately replace the configurations of the following embodiments are also included in the scope of the present invention.
本発明者は鋭意研究により、ペプチド固相合成とニトロキシド介在重合とを組み合わせることにより、人工ペプチドとビニルポリマーからなるマルチブロック型高分子を簡便に製造できることを知見した。即ち、熱により可逆的に安定ラジカルを生成するNMP部をペプチド主鎖骨格に導入した環状ペプチドNMP開始剤を新規に設計・合成し、これを用いて各種ビニルモノマーをラジカル重合させる。 The present inventor has found that a multi-block type polymer composed of an artificial peptide and a vinyl polymer can be easily produced by combining peptide solid-phase synthesis and nitroxide-mediated polymerization through intensive research. That is, a novel cyclic peptide NMP initiator in which an NMP moiety that reversibly generates a stable radical by heat is introduced into the peptide backbone is designed and synthesized, and various vinyl monomers are radically polymerized using the initiator.
環状ペプチドNMP開始剤は下記式にて示される。 The cyclic peptide NMP initiator is represented by the following formula.
ここで上記式において、X1は、同一又は異なっても良いアミノ酸若しくはそれらの誘導体からなるペプチドであり(ｎは1〜20)、S1及びS2は、スペーサ基であり(l及びmはそれぞれ0〜4)、X2は、アミノ基若しくはカルボキシル基と反応しうる側鎖官能基を有する、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である。 Here, in the above formula, X1 is a peptide comprising the same or different amino acids or derivatives thereof (n is 1 to 20), S1 and S2 are spacer groups (l and m are each 0 to 4) X2 is an amino acid or amino acid derivative having a side chain functional group capable of reacting with an amino group or a carboxyl group.
Zは、ニトロキシルラジカルを発生しうる化合物であり、好ましくは下記式で示される。 Z is a compound capable of generating a nitroxyl radical, and is preferably represented by the following formula.
ここでR1〜R4は同じであっても異なっていてもよいアルキル基であり、このアルキル基とは、置換基（この置換基は、炭素数１から４のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、エステルアルキル基、又は、フェニル基、ピリジル基、アミノ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子である）を１つ又は複数有してもよい、炭素数１〜６の直鎖若しくは枝鎖のアルキル基である。 Here, R1 to R4 are alkyl groups which may be the same or different, and this alkyl group is a substituent (this substituent is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group). An ester group, an ester alkyl group, or a phenyl group, a pyridyl group, an amino group, a hydroxyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom). Chain alkyl group.
Zが上記式で示される場合、環状ペプチドNMP開始剤は下記式にて示される。 When Z is represented by the above formula, the cyclic peptide NMP initiator is represented by the following formula.
Zは、より好ましくは下記式で示されるTEMPOである。TEMPOはニトロキシルラジカル(R2N-O?)の一種、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル(2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl)の略称である。 Z is more preferably TEMPO represented by the following formula. TEMPO is an abbreviation for 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, a kind of nitroxyl radical (R 2 NO?).
なおZは上記の式のものに限定されるものではなく、例えば下記で示されるものも使用できる(なお、上述と同様に、R1〜R4は同じであっても異なっていてもよいアルキル基であり、上述と同様にこのアルキル基は置換基を有しても良い。)。 Z is not limited to the above formula, and for example, those shown below can also be used (in the same manner as described above, R1 to R4 are alkyl groups which may be the same or different. Yes, this alkyl group may have a substituent as described above.
またZとしては、2,2,5-trimethyl-4-phenyl-3-azahexane nitroxide(TIPNO)やN-tert-butyl-1-diethylphosphono-2,2-dimethylpropylnitroxide(DEPN)も使用可能である。 As Z, 2,2,5-trimethyl-4-phenyl-3-azahexane nitroxide (TIPNO) or N-tert-butyl-1-diethylphosphono-2,2-dimethylpropylnitroxide (DEPN) can also be used.
上記したように、X1は、同一又は異なっても良いアミノ酸若しくはそれらの誘導体からなるペプチドであり、該ペプチドは好ましくはペプチド固相合成法（以下SPPS(Solid-phase peptide synthesis)と略することがある。）により合成可能である。ここでペプチド固相合成法とは、一般に表面をアミノ基で修飾した直径0.1mm程度のポリスチレン高分子ゲルのビーズ等を固相として用い、ここから脱水反応によって1つずつアミノ酸鎖を伸長し、目的とするペプチドの配列が出来上がったら固相表面から切り出し、目的物質を得る手法である。 As described above, X1 is a peptide comprising the same or different amino acids or derivatives thereof, and the peptide is preferably abbreviated as peptide solid phase synthesis (hereinafter referred to as SPPS (Solid-phase peptide synthesis)). Can be synthesized. Here, the peptide solid phase synthesis method generally uses polystyrene polymer gel beads having a diameter of about 0.1 mm whose surface is modified with an amino group as a solid phase, from which amino acid chains are extended one by one by dehydration reaction, In this method, the target substance is obtained by cutting it out from the solid phase surface when the target peptide sequence is completed.
アミノ酸は、同一分子内にアミノ基とカルボキシ基を有する化合物であり、分岐状アミノ酸も包含される。ここで分岐状アミノ酸は側鎖に分岐した炭素鎖を持つアミノ酸を意味する。アミノ酸の誘導体とは、アミノ基あるいはカルボキシ基が保護基で修飾されたアミノ酸を意味する。保護基は、アミノ基、カルボキシ基の保護基として一般的に用いられるものであれば、特に限定されるものではない。具体的には、アミノ酸の保護基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、α−クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トシル基、メシチレンスルフォニル基、トリチル基、キサンチル基等が挙げられる。カルボン酸の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ベンジル基、Ｏ-ベンジル基、ニトロベンジル基等が挙げられる。 An amino acid is a compound having an amino group and a carboxy group in the same molecule, and includes branched amino acids. Here, the branched amino acid means an amino acid having a carbon chain branched in a side chain. An amino acid derivative means an amino acid in which an amino group or a carboxy group is modified with a protecting group. The protecting group is not particularly limited as long as it is generally used as a protecting group for an amino group or a carboxy group. Specifically, as a protective group for amino acids, for example, formyl group, acetyl group, trichloroacetyl group, α-chloroacetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, A tosyl group, a mesitylene sulfonyl group, a trityl group, a xanthyl group, etc. are mentioned. Examples of the protecting group for carboxylic acid include methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, benzyl group, O-benzyl group, nitrobenzyl group and the like.
上記したようにS1及びS2は、スペーサー基である。スペーサー基は、疎水性又は親水性のスペーサーの何れも使用可能であるが、好ましくは親水性スペーサーである。親水性スペーサーとしてはエチレングリコール基が好ましく、より好ましくはジエチレングリコール基である。また、アルキレン、アリール、及び、アルキレンエーテル基等も使用可能である。 As described above, S1 and S2 are spacer groups. The spacer group can be either a hydrophobic or hydrophilic spacer, but is preferably a hydrophilic spacer. The hydrophilic spacer is preferably an ethylene glycol group, more preferably a diethylene glycol group. In addition, alkylene, aryl, and alkylene ether groups can also be used.
X2は、アミノ基若しくはカルボキシル基と反応しうる側鎖官能基を有する、アミノ酸若しくは又はアミノ酸誘導体であるが、ペプチド鎖末端と反応して環化できる側鎖を持つ物質であれば広く利用可能であり、好ましくは、両端にカルボキシル基を有するアミノ酸、若しくは、両端にカルボキシル基を有するアミノ酸誘導体である。ここで両端にカルボキシル基を有するアミノ酸は、例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸である。また、両端にカルボキシル基を有するアミノ酸誘導体は、例えば、リシンのN末端にペプチド結合を介してカルボキシル基を導入したリシン誘導体、セリンのヒドロキシ基にエステル結合を介してカルボキシル基を導入したセリン誘導体、トレオニンのヒドロキシ基にエステル結合を介してカルボキシル基を導入したセリン誘導体等が挙げられる。また、アジドとアルキンのクリック反応による結合も可能であり、かかる場合X2は例えば1,2,3-トリアゾール構造を有する。 X2 is an amino acid or amino acid derivative having a side chain functional group capable of reacting with an amino group or a carboxyl group, but can be widely used as long as it has a side chain that can be cyclized by reacting with a peptide chain end. Yes, preferably an amino acid having a carboxyl group at both ends, or an amino acid derivative having a carboxyl group at both ends. Here, the amino acid having a carboxyl group at both ends is, for example, glutamic acid or aspartic acid. The amino acid derivatives having carboxyl groups at both ends include, for example, a lysine derivative in which a carboxyl group is introduced to the N-terminus of lysine via a peptide bond, a serine derivative in which a carboxyl group is introduced to the hydroxy group of serine via an ester bond, Examples include serine derivatives in which a carboxyl group is introduced into the hydroxy group of threonine via an ester bond. Moreover, the coupling | bonding by click reaction of an azide and an alkyne is also possible, and X2 has a 1,2,3-triazole structure in this case, for example.
次に本実施形態にかかる環状ペプチドNMP開始剤の合成法を示す。環状ペプチドNMP開始剤を使用して、ラジカル重合性のモノマーであるX-CHCH2を反応させる。ラジカル重合性のモノマーは、例えば、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、パラクロロスチレン、ペンタフルオロスチレン、４−ビニルピリジン、２−ビニルピリジン等が挙げられる。環状ペプチドNMP開始剤は、熱解離により可逆的に安定ラジカルを生成する。反応温度は例えば90℃以上好ましくは110℃以上である。NMPは活性化反応が比較的遅いため重合温度は比較的高い温度が好ましいからである。NMP活性化機構はdormant speciesであるアルコキシアミン誘導体の炭素-酸素結合の熱解離反応である。熱解離によりdormant species P-XからPラジカルとYラジカルとが生成する場合、Pラジカルがモノマーと反応して分子鎖を伸長した後、これがニトロキシルラジカルとカップリング反応をおこしdormant speciesへと不活性化される。重合反応中では、安定ラジカル効果によりPラジカルとニトロキシルラジカルとのヘテロカップリング反応が選択的におこる定常状態へと速やかに到達し、Pラジカルどうしのホモカップリングによるデッドポリマーの生成は抑制される。このヘテロカップリング反応、即ち不活性化反応はPラジカルのモノマーの付加反応と比較して十分に早い速度でおこるため、分子量分布が制御される。 Next, the synthesis method of the cyclic peptide NMP initiator concerning this embodiment is shown. A cyclic peptide NMP initiator is used to react X-CHCH 2 which is a radical polymerizable monomer. Examples of radical polymerizable monomers include acrylonitrile, methacrylonitrile, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, propyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate, glycidyl methacrylate, acrylamide, methacrylamide, styrene, parachlorostyrene, and pentane. Fluorostyrene, 4-vinylpyridine, 2-vinylpyridine and the like can be mentioned. The cyclic peptide NMP initiator reversibly generates a stable radical by thermal dissociation. The reaction temperature is, for example, 90 ° C or higher, preferably 110 ° C or higher. This is because NMP has a relatively slow activation reaction, and thus a relatively high polymerization temperature is preferable. NMP activation mechanism is a thermal dissociation reaction of carbon-oxygen bond of alkoxyamine derivative which is a dormant species. When P radical and Y radical are generated from dormant species PX by thermal dissociation, the P radical reacts with the monomer to elongate the molecular chain, and this causes a coupling reaction with the nitroxyl radical to inactivate the dormant species. Is done. During the polymerization reaction, the stable radical effect quickly reaches a steady state where the heterocoupling reaction between the P radical and the nitroxyl radical occurs selectively, and the formation of dead polymer due to homocoupling between the P radicals is suppressed. The This heterocoupling reaction, that is, the deactivation reaction, occurs at a sufficiently high rate as compared with the addition reaction of the P radical monomer, so that the molecular weight distribution is controlled.
(1)4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl) free radical (Fmoc-NH-TEMPO)の合成
下記に示すようにNH2-TEMPO 1.62g (9.45 mmol), Fmoc-OSu 3.04g (9 mmol) とトリエチルアミン 1.25 mL (9 mmol) を 20 mLのジクロロメタンに溶解させ、室温で20時間反応させた。反応後、反応溶液をヘキサン/酢酸エチル (v/v=3/7) 混合溶液100 mLに加え、pH 2の希塩酸 100 mLで3回洗浄することで、未反応のNH2-TEMPOとトリエチルアミン及びその塩酸塩を除去した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。脱水後、硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮することで粗精製物を得た。展開溶媒にヘキサン/アセトン (v/v=7/3) 混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、Rf値が0.65 (TLC) のフラクションを回収した。回収した溶液から溶媒を減圧除去することで目的のFmoc-NH-TEMPO 3.05 g (7.74 mmol) を橙色固体として得た(収率: 86.0%)。電子スピンの影響により1H NMRスペクトルで検出することが不可能である。そのため、構造決定はDART-MSスペクトル測定により行った。
(1) Synthesis of 4-(((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino)-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl) free radical (Fmoc-NH-TEMPO) As shown below, NH 2 -TEMPO 1.62 g (9.45 mmol), Fmoc-OSu 3.04 g (9 mmol) and triethylamine 1.25 mL (9 mmol) were dissolved in 20 mL of dichloromethane and reacted at room temperature for 20 hours. After the reaction, the reaction solution is added to 100 mL of a mixed solution of hexane / ethyl acetate (v / v = 3/7), and washed 3 times with 100 mL of diluted hydrochloric acid at
(2)tert-butyl 2-((4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-yl)oxy)-2-methylpropanoate (Fmoc-NH-TEMPO-COOtBu)の合成
下記に示すようにFmoc-NH-TEMPO 0.98 g (2.48 mmol), tert-ブチル 2-ブロモ-2-メチルプロパン酸 0.92 mL (4.96 mmol), 還元剤にCu(0) 0.158 g (2.48 mmol), 触媒としてCu(OTf)218 mg (5.96×10-2 mmol) 及びN,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン 41.6 μL (0.20 mmol) を メタノール20 mL に溶解させ、溶液を試験管に移し凍結脱気することで系内から酸素を除去した。脱気後に封管し、窒素雰囲気下60℃で24時間反応させた。反応後、反応溶液をヘキサン/酢酸エチル (v/v=1/1) 混合溶液 100 mLに加え、0.1 M EDTAaq (pH 8.0) 100 mL と 蒸留水 100 mL を用いてそれぞれ3回ずつ洗浄することで、銅と配位子及びその錯体を除去した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。脱水後、硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮することで粗精製物を得た。展開溶媒にヘキサン/ジエチルエーテル (v/v=2/1) 混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、Rf値が0.32 (TLC) のフラクションを回収した。回収した溶液から溶媒を減圧除去することで目的のFmoc-NH-TEMPO-COOtBu 0.84 g (1.56 mmol) を橙色固体として得た (収率: 69.2%)。構造決定は1H NMRスペクトル測定により行った。
(2) tert-butyl 2-((4-((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-yl) oxy) -2- Synthesis of methylpropanoate (Fmoc-NH-TEMPO-COOtBu) Fmoc-NH-TEMPO 0.98 g (2.48 mmol), tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoic acid 0.92 mL (4.96 mmol), reducing agent as shown below Cu (0) 0.158 g (2.48 mmol), Cu (OTf) 2 18 mg (5.96 × 10 -2 mmol) and N, N, N ', N ”, N” -pentamethyldiethylenetriamine 41.6 μL (0.20 mmol) was dissolved in 20 mL of methanol, and the solution was transferred to a test tube and freeze degassed to remove oxygen from the system. After deaeration, the tube was sealed and reacted at 60 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction, add the reaction solution to 100 mL of a mixed solution of hexane / ethyl acetate (v / v = 1/1), and wash 3 times with 100 mL of 0.1 M EDTA aq (pH 8.0) and 100 mL of distilled water. As a result, the copper, the ligand and the complex thereof were removed. The organic layer was collected and dehydrated using anhydrous sodium sulfate. After dehydration, sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Separation was performed by silica gel column chromatography using a mixed solvent of hexane / diethyl ether (v / v = 2/1) as a developing solvent, and a fraction having an Rf value of 0.32 (TLC) was recovered. The solvent was removed from the collected solution under reduced pressure to obtain 0.84 g (1.56 mmol) of the intended Fmoc-NH-TEMPO-COOtBu as an orange solid (yield: 69.2%). The structure was determined by measuring 1 H NMR spectrum.
(3)2-((4-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-yl)oxy)-2-methylpropanoic acid (Fmoc-NH-TEMPO-COOH)の合成
下記に示すようにFmoc-NH-TEMPO-COOtBu 0.81 g (1.51 mmol) を2,2,2-トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/トリイソプロピルシラン (v/v/v=8.5/1/0.5) 混合溶液30 mL に溶解させ室温で12時間反応させた。反応溶液から2,2,2-トリフルオロ酢酸とジクロロメタンを減圧除去し、ヘキサン/アセトン(v/v=2/1) 30 mLから再結晶することで目的の Fmoc-NH-TEMPO-COOH 0.36 g (0.75 mmol) を白色固体として得た (収率: 49.8%)。構造決定は1H NMRスペクトル測定により行った。
(3) 2-((4-((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-yl) oxy) -2-methylpropanoic acid ( Synthesis of Fmoc-NH-TEMPO-COOH) As shown below, 0.81 g (1.51 mmol) of Fmoc-NH-TEMPO-COOtBu was added to 2,2,2-trifluoroacetic acid / dichloromethane / triisopropylsilane (v / v / v = 8.5 / 1 / 0.5) It was dissolved in 30 mL of the mixed solution and reacted at room temperature for 12 hours. Remove 2,2,2-trifluoroacetic acid and dichloromethane from the reaction solution under reduced pressure and recrystallize from 30 mL of hexane / acetone (v / v = 2/1) to obtain the desired Fmoc-NH-TEMPO-COOH 0.36 g (0.75 mmol) was obtained as a white solid (yield: 49.8%). The structure was determined by measuring 1 H NMR spectrum.
(4)環状ペプチドNMP開始剤の合成
下記に示すように環状ペプチドNMP開始剤cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)、cyclic(Asp-deg-(Leu-Gly)2-deg-TEMPO) (CyPI 2) 及び cyclic(Asp-deg-(Glu(OBz))4-deg-TEMPO) (CyPI 3) はFmocペプチド固相合成法によりそれぞれ合成した。まず、Fmoc-NH-SAL MBHA Resin 0.30 g (0.20 mmol) をDMF 5mLで3時間膨潤させた。次に、樹脂をピペリジン/DMF (v/v=1/4) 混合溶液で処理してFmoc基を脱保護し、DMF 5 mLで中性になるまで繰返し洗浄した。そこに、溶媒としてDMF 5 mLに溶解させたFmoc-Asp(OAl)-OH 0.24 g (0.60 mmol)、縮合剤としてDIPC 0.076 g (0.60 mmol)、 縮合促進剤としてHOBt 0.081 g (0.60 mmol) を加え、室温で3時間反応させることでアミノ酸のカップリングを行った。カップリング後、未反応の残留試薬を除去するため、DMF 5 mLで繰返し洗浄した。Fmoc基の脱保護及びアミノ酸の縮合反応サイクルを各種Fmoc-アミノ酸、Fmoc-NH-deg-COOH及びFmoc-NH-TEMPO-COOHを用いて繰返し行うことで、樹脂上に目的の配列の直鎖ペプチドを合成した。次に、樹脂を10 mLのジクロロメタン中で、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.023 g (0.020 mmol) 及びアリル補足剤としてフェニルシラン 0.25 mL (2.0 mmol) を用い、室温で3時間処理することでOAl基を脱保護した。反応後、DMF 5 mLで10回洗浄し、ピペリジン/DMF (v/v=1/4) 混合溶液で処理することでFmoc基の脱保護を行った。DMF 5 mLで中性になるまで繰返し洗浄し、DMF 5 mL中で樹脂上の直鎖ペプチドに縮合剤としてDIPC 0.076 g (0.60 mmol)、 縮合促進剤としてHOBt 0.081 g (0.60 mmol) を室温で6時間作用させることで、樹脂上でペプチドの分子内環化反応を行った。環化反応後、DMF 5 mLとジクロロメタン5 mLでそれぞれ数回洗浄した後に2,2,2-トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン/トリイソプロピルシラン (v/v/v=8.5/1/0.5) 混合溶液 10 mLを加えて室温で4時間反応させ、ペプチドを樹脂上から切り出した。樹脂を濾過により除去し、得られた濾液を減圧濃縮した。最後に、ジエチルエーテルを非溶媒に用いた再沈殿法により精製を行い、目的のCyPI 1，2及び3を白色固体としてそれぞれ得た。構造決定はMALDI-TOF MSスペクトル及び1H NMRスペクトル測定により行った。
(4) Synthesis of cyclic peptide NMP initiator cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg-Leu 4 -deg-TEMPO) (CyPI 1), cyclic (Asp-deg- (Leu-Gly) 2 -deg-TEMPO) (CyPI 2) and cyclic (Asp-deg- (Glu (OBz)) 4 -deg-TEMPO) (CyPI 3) were synthesized by Fmoc peptide solid phase synthesis. First, 0.30 g (0.20 mmol) of Fmoc-NH-SAL MBHA Resin was swollen with 5 mL of DMF for 3 hours. Next, the resin was treated with a mixed solution of piperidine / DMF (v / v = 1/4) to deprotect the Fmoc group, and washed repeatedly with 5 mL of DMF until neutral. Fmoc-Asp (OAl) -OH 0.24 g (0.60 mmol) dissolved in
合成して得られた環状ペプチドNMP開始剤cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を下記に示す。 The cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg-Leu 4 -deg-TEMPO) (CyPI 1) obtained by synthesis is shown below.
また、上記のように合成して得られた環状ペプチドNMP開始剤cyclic(Asp-deg-(Leu-Gly)2-deg-TEMPO) (CyPI 2)を下記に示す。 In addition, the cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg- (Leu-Gly) 2 -deg-TEMPO) (CyPI 2) obtained by synthesis as described above is shown below.
また、上記のように合成して得られた環状ペプチドNMP開始剤cyclic(Asp-deg-(Glu(OBz))4-deg-TEMPO) (CyPI 3)を下記に示す。 Further, the cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg- (Glu (OBz)) 4 -deg-TEMPO) (CyPI 3) obtained by synthesis as described above is shown below.
(5)環状ペプチドNMP開始剤を用いたマルチブロックコポリマーの合成
下記に示すように環状ペプチドNMP開始剤 CyPI 1，2及び3を用いてスチレン、パラクロロスチレン、4-ビニルピリジン及びスチレン-アクリロニトリル共重合体からなるマルチブロックポリマー (Entry A-F) の合成を行った。下記表に反応条件及び分子量を示す。
(5) Synthesis of multi-block copolymer using cyclic peptide NMP initiator As shown below, cyclic peptide
まず、CyPI 0.010 mmolと モノマー 1.0 mmolをモノマー濃度が6 MとなるようにDMFに溶解させ、溶液を試験管に移し凍結脱気することで系内から酸素を除去した。脱気後に封管し、窒素雰囲気下110又は120℃で18 から144時間反応させた。反応後、メタノール又はジエチルエーテルからの再沈殿により目的のポリマーを白色固体として得た。分子量と多分散度はGPC、構造決定はFT-IR及び1H NMRスペクトル測定により行った。 First, 0.010 mmol of CyPI and 1.0 mmol of monomer were dissolved in DMF so that the monomer concentration would be 6 M, and the solution was transferred to a test tube and freeze deaerated to remove oxygen from the system. After deaeration, the tube was sealed and reacted at 110 or 120 ° C. for 18 to 144 hours in a nitrogen atmosphere. After the reaction, the desired polymer was obtained as a white solid by reprecipitation from methanol or diethyl ether. The molecular weight and polydispersity were determined by GPC, and the structure was determined by FT-IR and 1 H NMR spectrum measurement.
下記に示すように得られたポリマー (Entry A-F) がマルチブロック構造を有していることを確認するために、ポリマー鎖のフラグメント化を行った。まず、ポリマー 10 mgと大過剰のTEMPO 40 mg (>400 eq) を100 μLのN-メチル-2-ピロリドンに溶解させ、溶液を試験管に移し凍結脱気することで系内から酸素を除去した。脱気後に封管し、窒素雰囲気下110℃で反応させた。反応後、メタノール又はジエチルエーテルからの再沈殿により目的のフラグメント化ポリマーを橙色又は褐色固体として得た。分子量と多分散度はGPC，構造決定はFT-IR及び1H NMRスペクトル測定により行った。 In order to confirm that the polymer (Entry AF) obtained as shown below has a multi-block structure, fragmentation of the polymer chain was performed. First, 10 mg of polymer and 40 mg of excess TEMPO (> 400 eq) are dissolved in 100 μL of N-methyl-2-pyrrolidone, and the solution is transferred to a test tube and frozen to degas to remove oxygen from the system. did. After deaeration, the tube was sealed and reacted at 110 ° C. under a nitrogen atmosphere. After the reaction, the desired fragmented polymer was obtained as an orange or brown solid by reprecipitation from methanol or diethyl ether. The molecular weight and polydispersity were determined by GPC, and the structure was determined by FT-IR and 1 H NMR spectroscopy.
(5-1) 環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を用いたスチレンの重合
マルチブロックコポリマーの一合成例として、環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を用いたスチレンの重合を下記に示す。上記と同様にCyPI 1 0.010 mmolと スチレンモノマー 1.0 mmolをモノマー濃度が6 MとなるようにDMFに溶解させた。
(5-1) Cyclic Peptide NMP Initiator Cyclic Polymerization Using Cyclic (Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1) As a synthesis example of a multi-block copolymer, cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp- Polymerization of styrene using (deg-Leu 4 -deg-TEMPO) (CyPI 1) is shown below. As described above,
また下記に示すように得られたポリマーがマルチブロック構造を有していることの確認も行った。 It was also confirmed that the polymer obtained had a multi-block structure as shown below.
分子量と多分散度はGPC，構造決定はFT-IR及び1H NMRスペクトル測定により行った。図１は、マルチブロックコポリマーとフラグメントとを比較したGPC測定結果を示す。なお多分散指数PDI＝Mw/Mnである。図２は、マルチブロックコポリマーとフラグメントとを比較したFT-IR測定結果を示す。図３は、マルチブロックコポリマーとフラグメントとを比較した1H NMRスペクトル測定結果を示す。
(5-2) 環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を用いた4-ビニルピリジンの重合
マルチブロックコポリマーの一合成例として、環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を用いた4-ビニルピリジンの重合を下記に示す。上記と同様にCyPI 1 0.010 mmolと4-ビニルピリジン 1.0 mmolをモノマー濃度が6 MとなるようにDMFに溶解させた。
The molecular weight and polydispersity were determined by GPC, and the structure was determined by FT-IR and 1 H NMR spectroscopy. FIG. 1 shows a GPC measurement result comparing a multi-block copolymer and a fragment. The polydispersity index PDI = Mw / Mn. FIG. 2 shows the results of FT-IR measurement comparing the multi-block copolymer and the fragment. FIG. 3 shows 1 H NMR spectrum measurement results comparing the multi-block copolymer and the fragment.
(5-2) Polymerization of 4-vinylpyridine using cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1) As one synthesis example of multi-block copolymer, cyclic peptide NMP initiator cyclic The polymerization of 4-vinylpyridine using (Asp-deg-Leu 4 -deg-TEMPO) (CyPI 1) is shown below. As described above,
(5-3) 環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を用いたパラクロロスチレンの重合
マルチブロックコポリマーの一合成例として、環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1)を用いたパラクロロスチレンの重合を下記に示す。上記と同様にCyPI 1 0.010 mmolとパラクロロスチレン 1.0 mmolをモノマー濃度が6 MとなるようにDMFに溶解させた。
(5-3) Polymerization of parachlorostyrene using cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg-Leu4-deg-TEMPO) (CyPI 1) The polymerization of parachlorostyrene using Asp-deg-Leu 4 -deg-TEMPO) (CyPI 1) is shown below. As described above,
(5-4)環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-(Leu-Gly)2-deg-TEMPO) (CyPI 2)を用いたスチレンとアクリロニトリルとの共重合
マルチブロックコポリマーの一合成例として、環状ペプチドNMP開始剤 cyclic(Asp-deg-(Leu-Gly)2-deg-TEMPO) (CyPI 2)を用いたスチレンとアクリロニトリルとの共重合を下記に示す。CyPI 2 0.010 mmolとスチレン0.8 mmolとアクリロニトリル0.2 mmolをモノマー濃度が6 MとなるようにDMFに溶解させた。
(5-4) Copolymerization of styrene and acrylonitrile using cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg- (Leu-Gly) 2 -deg-TEMPO) (CyPI 2) Copolymerization of styrene and acrylonitrile using the cyclic peptide NMP initiator cyclic (Asp-deg- (Leu-Gly) 2 -deg-TEMPO) (CyPI 2) is shown below.
分子量と多分散度はGPC，構造決定はFT-IR及び1H NMRスペクトル測定により行った。図４は、マルチブロックコポリマーとフラグメントとを比較したGPC測定結果を示す。図５は、マルチブロックコポリマーとフラグメントとを比較したFT-IR測定結果を示す。図６は、マルチブロックコポリマーとフラグメントとを比較した1H NMRスペクトル測定結果を示す。 Molecular weight and polydispersity were determined by GPC, and structure was determined by FT-IR and 1H NMR spectra. FIG. 4 shows the GPC measurement results comparing the multi-block copolymer and the fragment. FIG. 5 shows the FT-IR measurement results comparing the multi-block copolymer and the fragment. FIG. 6 shows 1 H NMR spectrum measurement results comparing the multi-block copolymer and the fragment.
マルチブロック型高分子の製造に利用できる。 It can be used for the production of multi-block polymers.
Claims (7)
（ここで上記式において、
X1は、同一又は異なっても良いアミノ酸若しくはそれらの誘導体からなるペプチドであり(ｎは1〜20)、
S1及びS2は、スペーサー基であり(l及びmはそれぞれ0〜4)、
X2は、アミノ基若しくはカルボキシル基と反応しうる側鎖官能基を有する、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であり、
Zは、ニトロキシルラジカルを発生しうる化合物である。）。 Cyclic peptide NMP initiator consisting of
(Where in the above formula,
X1 is a peptide consisting of amino acids or their derivatives which may be the same or different (n is 1 to 20),
S1 and S2 are spacer groups (l and m are 0 to 4 respectively),
X2 is an amino acid or amino acid derivative having a side chain functional group capable of reacting with an amino group or a carboxyl group,
Z is a compound capable of generating a nitroxyl radical. ).
(ここでR1〜R4は同じであっても異なっていてもよいアルキル基である。)。 The cyclic peptide NMP initiator according to claim 1, which comprises the following formula:
(Where R1 to R4 are the same or different alkyl groups).
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