JP2018118914A - Pharmaceutical for ameliorating neurodegenerative diseases - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、神経変性疾患の改善用医薬に関する。さらに詳しくは、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤と、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、とを組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬に関する。 The present invention relates to a medicament for improving neurodegenerative diseases. More specifically, the present invention relates to a medicament for improving neurodegenerative diseases, comprising a combination of A) a xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor and B) hypoxanthine or a compound that can be converted into hypoxanthine in the body.
加齢に伴って起きる代表的な認知症としてアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症が有る。また成人後に発症する進行性の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症がある。
現在、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症にはドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、およびメマンチンなどのＮＭＤＡ阻害薬、前頭側頭型認知症には抗うつ薬や向精神薬、筋萎縮性側索硬化症にはリルゾールなど、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えない。多発性硬化症には副腎皮質スレロイドの大量投与が有効であるが副作用も強い。
ところで、これらの疾患は、神経系の障害部位が異なるため症状も異なるが、共通した点も多い。
即ち、
（一）いずれも加齢に伴い神経系に起きる進行性の疾患である。
（二）いずれも、アミロイドβ、タウ、αシニクレイン、ＴＤＰ−４３などのたんぱく質が神経細胞に凝集し蓄積する。
（三）ＦＤＧ（fluorodeoxyglucose）−ＰＥＴ（positron emission tomography）で早期から神経系の病変部位にブドウ糖の代謝低下が証明される。
（四）血清尿酸値の低下を示す傾向がある（アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、および筋萎縮性側索硬化症で証明されている）
Typical dementia that occurs with aging is Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, and frontotemporal dementia. There is also amyotrophic lateral sclerosis, a progressive neurodegenerative disease that develops after adulthood.
Currently, cholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, and rivastigmine for Alzheimer-type dementia and Lewy body dementia, and NMDA inhibitors such as memantine, antidepressants and psychotropic drugs, muscle for frontotemporal dementia, muscle There are several drugs that are effective in improving the disease, such as riluzole, in amyotrophic lateral sclerosis, but the effect is not sufficient. For multiple sclerosis, large doses of adrenal cortex throid are effective, but side effects are also strong.
By the way, although these diseases have different symptoms due to different sites of damage in the nervous system, there are many common points.
That is,
(1) Both are progressive diseases that occur in the nervous system with aging.
(2) In both cases, proteins such as amyloid β, tau, α-synuclein, and TDP-43 aggregate and accumulate in nerve cells.
(3) FDG (fluorodeoxyglucose) -PET (positron emission tomography) proves a decrease in glucose metabolism at the lesion site of the nervous system from an early stage.
(4) There is a tendency to show a decrease in serum uric acid level (proven in Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, and amyotrophic lateral sclerosis)
上記神経疾患は、障害部位は異なるものの病態を共有する可能性が高いと発明者は考えた。更に、これら４つの点はパーキンソン病にも共通したものである。
即ち、パーキンソン病も（一）加齢に伴い神経系に起きる進行性の疾患であり、（ニ）αシニクレインなどのたんぱく質が凝集し蓄積し、（三）ＦＤＧ−ＰＥＴで障害される神経系部位でのブドウ糖の代謝低下が証明され、（四）血清尿酸値の低下を示す傾向がある。
ところで、本発明者らは既に３名のパーキンソン症状を示す患者にフェブキソスタットとイノシンの同時投与の効果を観察する試験を行ったところ、著明な改善効果を確認し、これについて特許出願を行っている（特願２０１６−２２４１３４号）。
この治療効果のメカニズムは、イノシンが体内でヒポキサンチンに変換され、通常はキサンチンを通じ尿酸まで分解されるところ、フェブキソスタットがその経路を阻害しているため、ヒポキサンチンを通じてＡＴＰ合成を増やしたためと考えられる（図１）。その根拠は、発明者がそれ以前に行った、１６名の健常人を対象とした臨床試験の結果に基づいている。
即ち、本発明者はキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤とイノシンの同時投与を１６名の健常人に行ったところ、対象者の血液内のヒポキサンチンが大幅に上昇し、血液細胞内のＡＴＰが増強する事を確認し、すでに特許出願を行っている（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）。
パーキンソン病のメカニズムには脳の神経細胞内のＡＴＰ欠乏が関与していることを示しているため、前記本発明者らによるキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤とイノシンの同時投与によりパーキンソン病症状が著明に改善されたと考えている。
The inventor considered that the above-mentioned neurological diseases have a high possibility of sharing the pathological condition, although the lesion sites are different. Furthermore, these four points are common to Parkinson's disease.
That is, Parkinson's disease is also (1) a progressive disease that occurs in the nervous system with age, (d) proteins such as α-synuclein aggregate and accumulate, and (iii) nervous system sites that are impaired by FDG-PET Has demonstrated a decrease in glucose metabolism, and (4) tends to show a decrease in serum uric acid levels.
By the way, the present inventors conducted a test to observe the effect of simultaneous administration of febuxostat and inosine on three patients with Parkinson's symptoms, and confirmed a remarkable improvement effect. (Japanese Patent Application No. 2016-224134).
The mechanism of this therapeutic effect is that inosine is converted into hypoxanthine in the body and is normally decomposed to uric acid through xanthine. Because febuxostat inhibits the pathway, ATP synthesis was increased through hypoxanthine. Possible (Fig. 1). The grounds for this are based on the results of clinical trials conducted by the inventor on 16 healthy individuals.
That is, when the present inventor administered 16 xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor and inosine simultaneously to 16 healthy persons, hypoxanthine in the blood of the subject increased significantly, and ATP in the blood cells was enhanced. Have already filed a patent application (International Application No. PCT / JP2016 / 074644).
Since it is shown that the mechanism of Parkinson's disease involves ATP deficiency in brain neurons, the Parkinson's disease symptom is markedly caused by co-administration of xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor and inosine by the present inventors. I think it has been clearly improved.
以上より、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症の５つの神経疾患は前記４つの点からパーキンソン病の病態と類似しており、かつ、パーキンソン病はキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤とイノシンの同時投与によりＡＴＰが増加し、それにより症状が改善されることがわかっている。前記の（一）―（四）の項目の内、（三）と（四）の変化はいずれも神経細胞内のＡＴＰ欠乏を反映していると考えられる。以下にそれを解説する。 Based on the above, the five neurological diseases of Alzheimer type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis are based on the above four points and It is similar and Parkinson's disease has been shown to increase ATP by co-administration of xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor and inosine, thereby improving symptoms. Of the items (1) to (4), changes in (3) and (4) are considered to reflect ATP deficiency in neurons. This is explained below.
まず、（三）については、最近のＦＤＧを用いた神経系のＰＥＴ検査ではアルツハイマー型認知症で早期から特定の神経系の部位のブドウ糖代謝の低下が認められる（１）。また、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、でも脳の部位は異なるが同様のブドウ糖代謝の低下が認められる（２）。しかも、このブドウ糖代謝の低下は認知症の早期から認められるため、感度の高い診断法となると報告されている（２）。筋萎縮性側索硬化症でもＦＤＧ−ＰＥＴによるブドウ糖代謝の低下が報告されている（３−６）。ＦＤＧ−ＰＥＴによる脳のブドウ糖代謝の低下はパーキンソン病でも認められる（７）。従って、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、および筋萎縮性側索硬化症は、神経系のブドウ糖代謝の低下が早期から認められるという点でパーキンソン病と類似している。ＦＤＧ−ＰＥＴは正常人でも詳しく研究されているが、脳の活動により活性化された脳の部位でブドウ糖の代謝が盛んになることが報告されている（８）。これらのデータは、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症およびパーキンソン病では神経系の一部の活性化が低下していることを示している。ブドウ糖は神経細胞の中でＡＴＰ合成に関与し、ＡＴＰは様々な神経細胞の機能に関係する。即ち、これらの疾患で神経系のブドウ糖代謝の低下が認められるという事実は、神経細胞のＡＴＰ合成の低下を反映していると考えられる。 First, regarding (3), a recent PET examination of the nervous system using FDG shows a decrease in glucose metabolism at a specific nervous system site from early on in Alzheimer-type dementia (1). Also, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, but similar reductions in glucose metabolism are observed, although the brain region is different (2). Moreover, since this decrease in glucose metabolism is recognized from the early stage of dementia, it has been reported that this is a highly sensitive diagnostic method (2). A decrease in glucose metabolism by FDG-PET has also been reported in amyotrophic lateral sclerosis (3-6). A decrease in brain glucose metabolism due to FDG-PET is also observed in Parkinson's disease (7). Thus, Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, and amyotrophic lateral sclerosis are similar to Parkinson's disease in that a decrease in glucose metabolism in the nervous system is observed from an early stage. ing. Although FDG-PET has been studied in detail even in normal individuals, it has been reported that glucose metabolism is active in the brain region activated by brain activity (8). These data show that Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease have reduced activation of part of the nervous system It shows that you are doing. Glucose is involved in ATP synthesis in nerve cells, and ATP is involved in various nerve cell functions. That is, the fact that a decrease in glucose metabolism in the nervous system is observed in these diseases is considered to reflect a decrease in ATP synthesis in neurons.
更に、上記（四）については、血清尿酸値の低下はアルツハイマー型認知症（９−１４）、パーキンソン病（１５−１８）については多くの報告があり、レビー小体型認知症についても報告がある（１９）が、前頭側頭型認知症についてはまだ報告がない。
多発性硬化症と筋萎縮性側索硬化症についても血清尿酸値の低下が報告されている（２０、２１）。これらの神経疾患に共通して見られる血清尿酸値の低下は、低尿酸血症が直接神経系に悪影響を与える事の反映であるという仮説も提唱されている。即ち、これらの神経疾患には活性酸素が悪影響を与えており、尿酸はそのスカベンジャーとして悪影響を防止しているという仮説である。しかし、遺伝的キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ欠損症や遺伝的腎性低尿酸血症では、血清尿酸値が０に近い状態で一生を送る人も多い。しかし、一生血清尿酸値が０に近くても神経系に異常が起きたという報告は全くない。従って、血清尿酸値が低いことがこれらの神経疾患に悪影響を与えるという仮説は不合理であると発明者は考えた。
上記の（四）で示される血清尿酸値の低下は神経細胞内のＡＴＰの分解（使用）低下を反映していると考えられる。なぜなら、肝臓、筋肉、神経細胞などのＡＴＰ分解（使用）増加が血清尿酸値増加の原因であることがわかっているからである。即ち、ｆｒｕｃｔｏｓｅの静注、あるいはアルコール負荷などで血清尿酸値が上昇することが報告されているが、これは肝臓における急速なＡＴＰ分解（使用）が原因であるとされている（２２）。さらに、激しい筋肉運動でも血清尿酸値が上昇するが、これも筋肉内の急速なＡＴＰ分解（使用）が原因である（２２）。更に、脳の活動が活発化するとＡＴＰの分解（使用）が増加し、それとともに、血清尿酸値が増加する。脳活動と血清尿酸値の関係は、納（Ｏｓａｍｅ）による自らの生活と血清尿酸値の頻回の測定結果の関連（文献２３の図１４）、および健常人１１名を対象とした平常時とゴルフ開始直前の血清尿酸値の比較（文献２３の図１７）からも明らかである（２３）。即ち、食事やアルコール摂取、更には運動に変化がなくてもストレス（大学病院長による重責、ぎっくり腰、不眠）や精神的興奮（翌日非常に楽しみにしていたゴルフコンペがある）により血清尿酸値は急増した（２３）。また、１１名は平常時と比較し、ゴルフ開始直前に尿酸値が平均１．２ ｍｇ／ｄＬ上昇した。これは、神経細胞のＡＴＰ分解（使用）が亢進するためと考えられる。従って、逆に神経細胞のＡＴＰ分解（使用）の減少が血清尿酸値の低下を来すと考えられる。老人の尿酸値は低い傾向があるが、これは筋肉と神経の活動が低下するためＡＴＰ分解（利用）が減少するためと考えられる。
Furthermore, with regard to (4) above, there are many reports on the decrease in serum uric acid levels in Alzheimer type dementia (9-14) and Parkinson's disease (15-18), and there are also reports on Lewy body dementia. (19) However, there are no reports on frontotemporal dementia.
Decreased serum uric acid levels have also been reported for multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis (20, 21). A hypothesis has been proposed that the decrease in serum uric acid levels commonly seen in these neurological diseases is a reflection of hypouricemia directly affecting the nervous system. That is, it is a hypothesis that active oxygen has an adverse effect on these neurological diseases and uric acid prevents the adverse effect as a scavenger. However, many people live a lifetime with a serum uric acid level close to zero in genetic xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase deficiency and genetic renal hypouricemia. However, there is no report that abnormalities occurred in the nervous system even when the lifetime serum uric acid level was close to zero. Therefore, the inventor considered that the hypothesis that a low serum uric acid level adversely affects these neurological diseases is unreasonable.
It is considered that the decrease in serum uric acid level shown in (4) above reflects a decrease in the degradation (use) of ATP in nerve cells. This is because it is known that an increase in ATP degradation (use) of liver, muscle, nerve cells, etc. is a cause of an increase in serum uric acid level. That is, it has been reported that serum uric acid level increases due to intravenous injection of fructose or alcohol load, etc., which is attributed to rapid ATP degradation (use) in the liver (22). Furthermore, serum uric acid levels also rise with intense muscle exercise, which is also due to rapid ATP degradation (use) in the muscle (22). Furthermore, when the brain activity is activated, the decomposition (use) of ATP increases, and at the same time, the serum uric acid level increases. The relationship between brain activity and serum uric acid level is related to the relationship between one's life by Osame and the frequent measurement result of serum uric acid level (Fig. 14 of Reference 23), It is also clear from the comparison of serum uric acid levels immediately before the start of golf (FIG. 17 of Reference 23) (23). In other words, even if there is no change in diet, alcohol consumption, or exercise, serum uric acid level is increased by stress (heavy responsibility by university hospital director, tight waist, insomnia) and mental excitement (there is a golf competition that I was looking forward to the next day) It increased rapidly (23). In addition, 11 people increased their uric acid level by an average of 1.2 mg / dL just before the start of golf, as compared to normal times. This is thought to be because ATP degradation (use) of nerve cells is enhanced. Therefore, conversely, a decrease in ATP degradation (use) of nerve cells is considered to cause a decrease in serum uric acid level. The uric acid level of the elderly tends to be low, which is thought to be due to a decrease in ATP degradation (utilization) due to a decrease in muscle and nerve activity.
以上のように、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症に共通する一つの特徴、即ちＦＤＧ−ＰＥＴによる神経系のブドウ糖取り込み低下は神経細胞のＡＴＰ合成の低下を、もう一つの共通する特徴、血清尿酸値の低下はＡＴＰの分解（利用）の低下を反映していると考えられる。老化によるＡＴＰ合成低下のため、ＡＴＰ欠乏が起き、その結果ＡＴＰ分解（利用）の低下が起きていると考えられる。
更に、アルツハイマー型認知症については生化学的研究でもＡＴＰ欠乏との関係を示唆するデータがある。アルツハイマー型認知症では脳組織のＡＭＰ deaminase（ＡＭＰＤ）が１．６−２．４倍高いと報告されている（２４）。ＡＭＰＤはＡＭＰをＩＭＰに変換する酵素なので（図１）、ＡＭＰＤが亢進するとＡＴＰ欠乏を来す可能性がある。
As described above, one characteristic common to Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis, that is, the nervous system by FDG-PET It is considered that the decrease in glucose uptake reflects the decrease in ATP synthesis in neurons, and another common feature, the decrease in serum uric acid level reflects the decrease in degradation (utilization) of ATP. It is considered that ATP deficiency occurs due to a decrease in ATP synthesis due to aging, resulting in a decrease in ATP degradation (utilization).
Furthermore, there is data suggesting a relationship with ATP deficiency in Alzheimer-type dementia even in biochemical studies. In Alzheimer-type dementia, AMP deaminase (AMPD) in brain tissue has been reported to be 1.6-2.4 times higher (24). Since AMPD is an enzyme that converts AMP to IMP (FIG. 1), if AMPD is enhanced, ATP deficiency may occur.
以上のようなデータから、発明者はアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症の神経細胞ではパーキンソン病と同様にＡＴＰ欠乏が起きており、神経細胞内のＡＴＰ欠乏を改善することによりこれらの疾患の症状が改善し、病態が改善すると考えた。従って、発明者が既にパーキンソン病で証明したフェブキソスタットとイノシンの同時投与の有効性（特願２０１６−２２４１３４）をこれらの神経変性疾患においても確認したいと考えた。そこで、四つの疾患代表としてアルツハイマー型認知症を選び、この仮説を実証する研究を行った。
本発明は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の改善用医薬に関し、従来と異なる新規な治療方法及び治療薬の提供を課題とする。
From the above data, the inventor found that Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis neurons as well as Parkinson's disease It was thought that ATP deficiency occurred, and by improving ATP deficiency in nerve cells, the symptoms of these diseases were improved and the pathological condition was improved. Therefore, we wanted to confirm the effectiveness of the simultaneous administration of febuxostat and inosine (Japanese Patent Application No. 2016-224134) that the inventor has already proved in Parkinson's disease in these neurodegenerative diseases. Therefore, we selected Alzheimer-type dementia as four disease representatives, and conducted research to verify this hypothesis.
The present invention relates to a medicament for improving neurodegenerative diseases such as Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis. It is an object of the present invention to provide a therapeutic method and a therapeutic agent.
前述のとおり、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症では、パーキンソン症状患者と同様の中枢神経細胞のＡＴＰ欠乏が関与すると本発明者らは考えるに至ったため、アルツハイマー型認知症を例に取り、検証されたＡＴＰ増強方法の利用について検討を行ったところ、アルツハイマー型認知症患者に、ＸＯ／ＸＤＨ阻害薬とイノシンとを同時投与することにより、症状を改善することに成功し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の構成を有する。
（１）以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物
（２）神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである（１）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（３）Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００からなる群から選ばれるいずれか１以上である（１）又は（２）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（４）Ｂ）の体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物が、イノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である（１）〜（３）のいずれかに記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（５）Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、（１）〜（４）のいずれかに記載の神経変性疾患の改善用医薬
（６）フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなる神経変性疾患の改善用医薬。
（７）神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである（６）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（８）フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤である（６）又は（７）に記載の神経変性疾患の改善用医薬。
（９）イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットの神経変性疾患の改善用医薬としての使用。
（１０）神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、又は筋萎縮性側索硬化症のいずれかである（９）に記載の改善用医薬としての使用。
As mentioned above, central nervous system ATP deficiency is similar to that in patients with Parkinson's disease in Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis. Since the present inventors came to think that it was involved, the use of the validated ATP enhancement method was examined taking Alzheimer type dementia as an example. As a result, XO / XDH inhibitors and inosine Was successfully improved in symptoms, and the present invention was completed.
That is, the present invention has the following configuration.
(1) A pharmaceutical agent for improving neurodegenerative diseases, comprising a combination of the following A) and B).
A) xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor B) hypoxanthine or a compound that can be converted into hypoxanthine in the body (2) neurodegenerative diseases are Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, The medicament for improving a neurodegenerative disease according to (1), which is either multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis.
(3) The neurodegenerative disease according to (1) or (2), wherein A) is any one or more selected from the group consisting of febuxostat, topiroxostat, allopurinol, hydroxyalkane, carprofen, and Y-700. Drugs for improving
(4) Compounds that can be converted into hypoxanthine in B) are inosine, inosinic acid, adenosine, AMP, ADP, ATP, succinyladenosine, S-adenosylmethionine, S-adenosylhomocysteine and their pharmaceuticals The medicament for improving a neurodegenerative disease according to any one of (1) to (3), which is any one or more compounds selected from salts acceptable for.
(5) The pharmaceutical composition for improving neurodegenerative disease according to any one of (1) to (4), wherein the combination of A) and B) is a combination or kit containing A) and B) A pharmaceutical agent for improving neurodegenerative diseases comprising a combination of febuxostat and inosine.
(7) The neurodegenerative disease is any of Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis (6) Drugs for improving neurodegenerative diseases.
(8) The medicament for improving neurodegenerative diseases according to (6) or (7), which is a combination or kit comprising 10 to 80 mg of febuxostat and 0.5 to 4 g of inosine.
(9) Use of febuxostat as a medicament for improving neurodegenerative diseases, used in combination with inosine.
(10) The neurodegenerative disease is any of Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis (9) Use as a drug for improvement.
本発明によれば、以下のＡ）およびＢ）の併用投与によりアルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を改善することが可能である。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
現在、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症にはドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、およびメマンチンなどのＮＭＤＡ阻害薬、前頭側頭型認知症には抗うつ薬や向精神薬、筋萎縮性側索硬化症にはリルゾールなど、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えない。多発性硬化症には副腎皮質スレロイドの大量投与が有効であるが副作用も強い。従って、本発明の神経変性疾患を改善する新たな治療法の確立は、極めて有用である。
According to the present invention, Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis can be achieved by the combined administration of A) and B) below. It is possible to improve neurodegenerative diseases.
A) Xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor B) Hypoxanthine or a compound that can be converted to hypoxanthine in the body, such as inosine, inosinic acid, adenosine, AMP, ADP, ATP, succinyl adenosine, S-adenosylmethionine, S- Any one or more compounds selected from adenosylhomocysteine and pharmaceutically acceptable salts thereof Currently, cholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for Alzheimer's dementia and Lewy body dementia There are several drugs that are effective in improving the disease, such as NMDA inhibitors such as antidepressants and psychotropic drugs for frontotemporal dementia, and riluzole for amyotrophic lateral sclerosis. That's not enough. For multiple sclerosis, large doses of adrenal cortex throid are effective, but side effects are also strong. Therefore, establishment of a new treatment method for improving the neurodegenerative disease of the present invention is extremely useful.
（神経変性疾患改善用医薬）
本発明の医薬は、神経変性疾患改善用の医薬である。対象とする神経変性疾患は、アルツハイマー型認知症と類似の神経細胞内ＡＴＰ低下という病態があるものであれば、本発明の範囲内に含まれる。具体的な神経変性疾患としては、上記のさまざまなデータから、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などを代表例として挙げることができる。
アルツハイマー型認知症はアルツハイマー病、レビー小体型認知症はびまん性レビー小体病、前頭側頭型認知症は前頭側頭葉変性症治療薬と同義で用いられる。前頭側頭型認知症治療薬はピック病治療薬と同義で用いられる。
アルツハイマー型認知症による症状の改善効果、およびレビー小体型認知症による症状の改善効果については、長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）などの評価基準により点数が上がることにより評価することができる。
前頭側頭型認知症での改善効果は、厚生労働省の難病申請のための重症度分類などにより評価可能である。
多発性硬化症の改善効果はＥＤＳＳ（Expanded Disability Status Scale）などにより評価可能である。
萎縮性側索硬化症での改善効果はALS機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）などにより評価が可能である（大橋靖雄他 筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の日常活動における機能評価尺度日本版改訂ALS Functional Rating Scaleの検討 Brain and nerve 53(4), 346-355, 2001-04）。
(Medicine for improving neurodegenerative diseases)
The medicament of the present invention is a medicament for improving neurodegenerative diseases. The target neurodegenerative disease is included in the scope of the present invention as long as it has a pathological condition of reduced ATP in neurons similar to Alzheimer-type dementia. Specific examples of neurodegenerative diseases include Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis. As an example.
Alzheimer-type dementia is synonymous with Alzheimer's disease, Lewy body dementia is diffuse Lewy body disease, and frontotemporal dementia is synonymous with a therapeutic agent for frontotemporal lobar degeneration. Frontotemporal dementia drug is used synonymously with Pick disease drug.
About improvement effect of symptom by Alzheimer type dementia and improvement effect of symptom by Lewy body type dementia, score is based on evaluation criteria such as Hasegawa simple intelligence evaluation scale (HDS-R), mini-mental state examination (MMSE) It can be evaluated by going up.
The improvement effect in frontotemporal dementia can be evaluated by the severity classification for applications for intractable diseases by the Ministry of Health, Labor and Welfare.
The improvement effect of multiple sclerosis can be evaluated by EDSS (Expanded Disability Status Scale).
The improvement effect in amyotrophic lateral sclerosis can be evaluated by ALS function evaluation scale (ALSFRS-R) etc. (Atsuo Ohashi et al. Functional evaluation scale in daily activities of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Japan Revised edition of ALS Functional Rating Scale Brain and nerve 53 (4), 346-355, 2001-04).
(有効成分）
本発明の１つの有効成分は、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤である。キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット（商品名フェブリク）、トピロキソスタット（富士薬品）、アロプリノール（商品名ザイロリック、アロシト−ルなど）、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００（田辺三菱製薬）が挙げられ、このうちでもフェブキソスタットが望ましい。
本発明のもう１つの有効成分は、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である。このうちでもイノシンが望ましい。
(Active ingredient)
One active ingredient of the present invention is A) a xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor. Xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitors include febuxostat (trade name Febrik), topiroxostat (Fuji Yakuhin), allopurinol (trade names such as gyrolic, alloitol, etc.), hydroxyalkane, carprofen and Y-700 (Mitsubishi Tanabe). Among them, febuxostat is preferable.
Another active ingredient of the present invention is B) hypoxanthine or a compound that can be converted to hypoxanthine in the body, such as inosine, inosinic acid, adenosine, AMP, ADP, ATP, succinyl adenosine, S-adenosylmethionine, S -Any one or more compounds selected from adenosylhomocysteine and pharmaceutically acceptable salts thereof. Of these, inosine is desirable.
（組み合わせ）
本発明の「Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる」とは、Ａ）の成分とＢ）の成分が組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤および坐薬が挙げられる。物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、１つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、経口剤の場合、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
上記のとおり、Ａ）とＢ）をそれぞれ単独の製剤として服用することも可能である。しかし、Ｂ）を単独で服用すると高尿酸血症を来すので有害となることがあり、Ａ）とＢ）は必ず同時期に服用する必要があり、この点からキット剤または合剤がより望ましく、合剤がよりいっそう望ましい。
本発明は、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる神経変性疾患ア改善用医薬の発明であるが、換言すれば、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせて投与する工程を含む神経変性疾患の改善方法であり、神経変性疾患の治療方法の発明と言える。それぞれを投与するタイミングは、前述のとおりである。
(combination)
The term “combined with A) and B) of the present invention is used to include all aspects in which the component A) and the component B) are combined. Therefore, a combination of components A) and B) forms a composition, or is physically separated without mixing, but is administered at the same time when administered. Including both drugs present together. Examples of the mixture in which the component A) and the component B) are mixed to form a composition include those prepared by mixing. Examples of formulation include oral preparations such as granules, powders, solids, liquids, and suppositories. Examples of the drugs that exist physically separately but are combined to be administered at the same time when administered include so-called kit agents and forms that are collected in one bag. The same period does not necessarily mean the same time in the strict sense, and includes the case where the interval is set within a range where the effect is exhibited. For example, in the case of an oral preparation, when one is taken before a meal and one is taken after a meal, it corresponds to the case where it is administered at the same time as the present invention.
As described above, A) and B) can each be taken as a single preparation. However, taking B) alone may be harmful because it causes hyperuricemia, and A) and B) must be taken at the same time. Desirably, a combination is even more desirable.
The present invention is an invention of a medicament for improving neurodegenerative disease comprising a combination of A) and B), in other words, an improvement of neurodegenerative disease comprising a step of administering a combination of A) and B). It can be said that the invention is a method for treating neurodegenerative diseases. The timing of administration of each is as described above.
（投与量）
本発明医薬の投与量は、有効量であればよく、それぞれ以下の投与量が望ましい。例えば、Ａ）のフェブキソスタットは、１０〜８０ｍｇ／日、トピロキソスタットは、４０〜１６０ｍｇ／日、アロプリノール、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ／日が望ましい。また、Ｂ）のイノシンは、０．５〜４．０ｇ／日が望ましく、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物の有効量も前記イノシンの量に相当する量を分子量により換算して求めることができる。
(Dose)
The dose of the medicament of the present invention may be an effective amount, and the following doses are desirable respectively. For example, the febuxostat of A) is preferably 10 to 80 mg / day, the topiroxostat is 40 to 160 mg / day, and allopurinol is preferably about 50 mg to about 800 mg / day. Further, the inosine of B) is preferably 0.5 to 4.0 g / day, and B) the effective amount of hypoxanthine or a compound that can be converted into hypoxanthine in the body is an amount corresponding to the amount of inosine depending on the molecular weight. It can be obtained by conversion.
（投与方法）
投与方法は、上記投与量をそれぞれ１日１回または２回以上に分けて投与することが可能である。このうちでも、フェブキソスタットは、従来のフェブキソスタットの用法のように１日１回投与ではなく、１日２回の投与を行うことが望ましい。また、イノシンも１日１回よりも２回の投与が望ましい。したがって、イノシン、フェブキソスタットともに１日２回にわけて投与することがさらに望ましい。
合剤とする場合は、１日の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット２０ｍｇ、または４０ｍｇにイノシン０．５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、または２ｇを加えたものなどが望ましい。１錠にフェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを加えたものが更に望ましい。
(Method of administration)
As for the administration method, it is possible to divide and administer the above doses once or twice a day. Among these, febuxostat is desirably administered twice a day instead of once a day as in the conventional use of febuxostat. Inosine is also preferably administered twice a day rather than once a day. Therefore, it is more desirable to administer both inosine and febuxostat twice a day.
In the case of a combination, it may be adjusted in consideration of the daily dose and administration method, and febuxostat and inosine are added to febuxostat 20 mg or 40 mg inosine 0.5 g, 1 g, 1.5 g, Or what added 2g etc. is desirable. It is more desirable to add 20 mg febuxostat and 0.5 g inosine to one tablet.
（投与形態）
本発明医薬の投与形態は特に限定されず、経口又は非経口のいずれの投与形態でもよい。また、投与形態に応じて適当な剤形とすることができ、例えば注射剤、あるいはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤に調製することができる。
本発明医薬は、有効成分Ａ）及びＢ）を含むことから、有効成分Ａ）の投与形態とＢ）の投与形態は同じであってもよいし、異なってもよい。同じ投与形態の例としては、両方を錠剤で経口投与する場合、両者を合わせた合剤として経口投与する場合、両者を混合した注射剤で投与する場合などが挙げられる。また、異なる投与形態の例としては、一方を経口剤、一方を注射剤などで投与する場合が挙げられる。
(Dosage form)
The dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and any oral or parenteral dosage form may be used. In addition, it can be made into an appropriate dosage form according to the dosage form, for example, an injection, or an oral preparation such as a capsule, a tablet, a granule, a powder, a pill, and a fine granule, a rectal administration agent, and an oily seat. And various preparations such as suppositories and aqueous suppositories.
Since the medicament of the present invention contains the active ingredients A) and B), the dosage form of the active ingredient A) and the dosage form of B) may be the same or different. Examples of the same dosage form include the case where both are administered orally in tablets, the case where they are administered orally as a combination of both, and the case where they are administered as a mixed injection. Moreover, as an example of a different dosage form, the case where one is administered by an oral agent and the other is administered by injection etc. is mentioned.
（従来の神経変性疾患改善薬との併用）
本発明の神経変性疾患改善用医薬は、細胞内のＡＴＰの増強効果を奏するものであり、本作用に影響を与えない範囲ですでに処方されている既存の神経変性疾患改善用医薬と併用することができる。
特に、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症の治療を継続して行っているが効果が減弱化したような場合には、本発明の医薬と併用することでこれらの疾患の治療効果が増強され得る。既存のアルツハイマー型認知症、およびレビー小体型認知症の治療薬としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチンなどのＮＭＤＡ阻害薬が挙げられる。多発性硬化症の治療薬としては副腎皮質スレロイド大量療法が挙げられる。前頭側頭型認知症の治療薬としては、抗うつ薬や向精神薬が挙げられる。筋萎縮性側索硬化症の治療薬としてはリルゾールが挙げられる。
(Combination with conventional neurodegenerative disease remedies)
The drug for improving neurodegenerative disease of the present invention has an effect of enhancing intracellular ATP, and is used in combination with an existing drug for improving neurodegenerative disease that has already been prescribed within a range that does not affect this action. be able to.
In particular, Alzheimer-type dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis are being treated, but the effect is reduced In some cases, the therapeutic effect of these diseases can be enhanced by using in combination with the medicament of the present invention. Examples of existing therapeutic agents for Alzheimer-type dementia and Lewy body dementia include cholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, and rivastigmine, and NMDA inhibitors such as memantine. Examples of the therapeutic agent for multiple sclerosis include high-dose adrenocortical threroid therapy. Examples of therapeutic agents for frontotemporal dementia include antidepressants and psychotropic drugs. Riluzole is an example of a therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis.
以下、本発明の神経変性疾患の改善効果について、代表的な例としてアルツハイマー型認知症に対する実施例をもとに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, although the improvement effect of the neurodegenerative disease of this invention is concretely demonstrated based on the Example with respect to Alzheimer type | mold dementia as a typical example, this invention is not limited to these and interpreted. .
〔実施例１〕臨床試験（１）
アルツハイマー型認知症患者に、本発明医薬を２週間投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
７２歳の女性。身長 １５７．３ｃｍ、体重４８．１ｋｇ、血圧 １４８／８８ｍｍＨｇであった。２−３年前頃より物忘れをするようになり、２０１６年の春、買い物で道がわからなくなった。２０１６年５月にクリニックを受診し、アルツハイマー型認知症と診断され、レミニールを処方されている。
本試験開始までのアルツハイマー型認知症治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分２」は、「１日２回に分けて」という意味である。
レミニールＯＤ ８ｍｇ ２錠 分２
本試験開始前の血液検査の結果は特に異常なかった。投与開始日を１日目として、本試験開始直前と本試験開始１５日目（１４日間投与した翌日）の各データを測定した（実施例２において同じ）。
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット ２０ｍｇ錠を１錠、イノシン ５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
[Example 1] Clinical trial (1)
The drug of the present invention was administered to Alzheimer-type dementia patients for 2 weeks, and clinical effects and safety were examined.
1. Test Method (1) Subject of Administration and Dosing Status Before Start of Test A 72-year-old woman. He was 157.3 cm tall, weighed 48.1 kg, and had a blood pressure of 148/88 mmHg. I started to forget things about 2-3 years ago, and in the spring of 2016 I lost my way to shopping. He visited a clinic in May 2016, was diagnosed with Alzheimer's dementia and was prescribed reminil.
The prescription (for 1 day) for treatment of Alzheimer type dementia until the start of this study is as follows. The treatment was continued during the study period. “Minute 2” means “divided into twice a day”.
Reminyl OD 8mg 2 tablets 2
The results of blood tests before the start of this study were not particularly abnormal. With the start date of administration as the first day, each data was measured immediately before the start of this study and on the 15th day of the start of this study (the next day after administration for 14 days) (the same applies in Example 2).
(2) Invention Drug and
２．測定方法
（１）長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）
アルツハイマー型認知症の症状の重さを測るため、長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）に従って測定した（参考文献）。
本スケールはＭＭＳＥと並んで、アルツハイマー型認知症を総合的に評価する基準として、日本中の研究者や医師に広く利用されており、満点は３０点である。点数が低いほど認知能力の低下が著しい。
＜参考文献＞
祐森伸彦：改訂長谷川式簡易知能評価スケール.リハビリナース 6 (1). 34-37. 2013
2. Measurement method (1) Hasegawa type simplified intelligence evaluation scale (HDS-R)
In order to measure the severity of symptoms of Alzheimer-type dementia, it was measured according to the Hasegawa Simple Intelligence Evaluation Scale (HDS-R) (references).
Along with MMSE, this scale is widely used by researchers and doctors throughout Japan as a standard for comprehensive evaluation of Alzheimer's dementia, with a perfect score of 30. The lower the score, the more significant the cognitive decline.
<References>
Nobuhiko Yumori: Revised Hasegawa-style simplified intelligence evaluation scale. Rehabilitation 6 (1). 34-37. 2013
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（i）試験開始１５日目
本試験開始前よりも、昔のことがわかるようになったという。特に副作用は無い。
2. Test results (1) Examination findings The self-reported contents and the doctor's findings of the patients who visited the hospital are as follows.
(I) 15th day from the start of the test It is said that the day before the start of this test has come to understand. There are no side effects.
（２）長谷川式簡易知能評価スケールの変化
結果を表１に示す。長谷川式簡易知能評価スケールは１０より１７に増加した。
(2) Change in Hasegawa Simple Intelligence Evaluation Scale The results are shown in Table 1. Hasegawa simplified intelligence evaluation scale increased from 10 to 17.
〔実施例２〕臨床試験（２）
さらに、アルツハイマー型認知症患者１名に、本発明医薬を２週間投与し、アルツハイマー型認知症の改善効果を再確認した。なお、評価は、長谷川式簡易知能評価スケールと患者および患者家族の申告、および医師所見による。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
７８歳の女性。身長１５１．９ｃｍ、体重５６．９ｋｇ、血圧１６２／７８。
７−８年前より高血圧があり、３年位前より降圧薬を服用している。２年くらい前より物忘れをするようになり、クリニックに通っていた。２０１６年１月に、アルツハイマー型認知症と診断されレミニールを処方された。
本試験開始までのアルツハイマー型認知症治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分２」は、「１日２回に分けて」という意味である。
レミニールＯＤ ８ｍｇ ２ 錠 分２
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット ２０ｍｇ錠を１錠、イノシン ５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
[Example 2] Clinical trial (2)
Furthermore, the drug of the present invention was administered to one Alzheimer-type dementia patient for 2 weeks, and the improvement effect of Alzheimer-type dementia was reconfirmed. Evaluation is based on the Hasegawa Simple Intelligence Evaluation Scale, patient and patient family declarations, and physician findings.
1. Test Method (1) Subjects to be Administered and Dosing Status Before Starting Test 78-year-old woman. Height 151.9 cm, weight 56.9 kg, blood pressure 162/78.
Hypertension has been occurring since 7-8 years, and antihypertensive drugs have been taken since about 3 years ago. I started to forget things about two years ago and went to the clinic. In January 2016, he was diagnosed with Alzheimer-type dementia and prescribed reminil.
The prescription (for 1 day) for treatment of Alzheimer type dementia until the start of this study is as follows. The treatment was continued during the study period. “Minute 2” means “divided into twice a day”.
Reminyl OD 8mg 2 tablets 2 minutes
(2) Invention Drug and
２．測定方法
（１）長谷川式簡易知能評価スケール（ＨＤＳ−Ｒ）
実施例１に同じ。
2. Measurement method (1) Hasegawa type simplified intelligence evaluation scale (HDS-R)
Same as Example 1.
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者及びその家族の申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始１５日目
夫の報告によると、本試験開始前は、患者が薬を服用することを忘れ、夫が薬を準備して促す必要があったが、服用開始後は、夫が薬の準備を忘れている時、患者が自分で薬を要求するようになった。また、試験開始前は、食事も忘れることが多かったが、服用開始１２〜１３日位から自分で食事を作るようになった。患者の報告では副作用と思われる症状はなかった。
2. Test Results (1) Examination Findings The patient's and his family's declaration contents and doctor's findings are as follows.
(I) On the 15th day from the start of the study According to the report of the husband, before the start of this study, the patient forgot to take the drug and the husband had to prepare and encourage the drug. When he forgot to prepare the medicine, the patient started asking for the medicine himself. In addition, meals were often forgotten before the start of the test, but meals were made on their own from the 12th to 13th days after the start of taking the test. The patient reported no symptoms that seemed to be side effects.
（２）長谷川式簡易知能評価スケールの変化
結果を表２に示す。長谷川式簡易知能評価スケールは６から１０へと改善した。
(2) Change in Hasegawa Simple Intelligence Evaluation Scale The results are shown in Table 2. Hasegawa simplified intelligence evaluation scale improved from 6 to 10.
このように、フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりアルツハイマー型認知症の症状が著明に改善した。 Thus, the combined use of febuxostat and inosine significantly improved the symptoms of Alzheimer's dementia.
〔製剤例１〕合剤の例
１錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット ２０ ｍｇ
イノシン ０.５ ｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
[Formulation Example 1] Example of Combination A combination (tablet type) for oral administration containing the following was prepared per tablet.
Febuxostat 20 mg
Inosine 0.5 g
Pregelatinized starch (disintegration bander) 70 mg
Silicified microcrystalline cellulose (filler) 32.656 mg
Croscarmellose sodium (disintegrant) 10 mg
Magnesium stearate (lubricant) 0.8 mg
〔製剤例２〕キット剤の例
フェブキソスタットを含む下記Ａ．の組成の錠剤とイノシンを含む下記Ｂの組成の医薬を、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、１回分を調整した。これを２回分すなわち１日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
Ａ．フェブキソスタット錠
フェブキソスタット ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
Ｂ．イノシン
イノシン ０.５ ｇ
[Formulation Example 2] Example of Kit Agent The following A. containing febuxostat. A tablet having the following composition and a medicine having the following composition B containing inosine were placed in the same bag separated so as not to be mixed, and each dose was adjusted. This was packed twice in a single box, ie, one day, to produce a kit.
A. Febuxostat tablet Febuxostat 20 mg
Pregelatinized starch (disintegration bander) 70 mg
Silicified microcrystalline cellulose (filler) 32.656 mg
Croscarmellose sodium (disintegrant) 10 mg
Magnesium stearate (lubricant) 0.8 mg
B. Inosine Inosine 0.5 g
本発明のＡ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物、例えばイノシン、イノシン酸、アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ、サクシニルアデノシン、Ｓ−アデノシルメチオニン、Ｓ−アデノシルホモシステインおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物、との組み合わせにより、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を治療することができる。 A) a xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and B) hypoxanthine or a compound that can be converted into hypoxanthine in the body, such as inosine, inosinic acid, adenosine, AMP, ADP , ATP, succinyl adenosine, S-adenosylmethionine, S-adenosylhomocysteine and any one or more compounds selected from pharmaceutically acceptable salts thereof, Alzheimer's dementia, Lewy small Neurodegenerative diseases such as somatic dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, and amyotrophic lateral sclerosis can be treated.
Claims (10)
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）ヒポキサンチン、または体内でヒポキサンチンに変換され得る化合物 A pharmaceutical agent for improving neurodegenerative diseases, comprising a combination of the following A) and B).
A) xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor B) hypoxanthine or a compound that can be converted into hypoxanthine in the body
The medicament for improvement according to claim 9, wherein the neurodegenerative disease is any of Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, multiple sclerosis, or amyotrophic lateral sclerosis. Use as.
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