JP2018104418A - Rotigotine percutaneous absorption type patch formulation containing antipruritic agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、支持体、薬物含有粘着剤層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤であり、薬物含有粘着剤層中に有効成分としてロチゴチンと、鎮痒剤を含有する経皮吸収型貼付製剤に関する。 The present invention is a transdermal absorption patch preparation comprising a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and a release liner, and contains a rotigotine and an antipruritic agent as active ingredients in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. About.
ロチゴチン(Rotigotine)は、D3/D2/D1ドーパミンレセプターアゴニストであり、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群(RLS)などに対して優れた治療効果を有する薬物である。これまでに、ロチゴチンを有効成分として含有する製剤が開発されてきており、例えば、ロチゴチンを含有する経皮吸収型貼付製剤(以下、「ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤」という)である「Neupro(登録商標)」が欧州やその他の地域において市販されている。また、国内では「ニュープロ(登録商標)パッチ」の商品名で市販されている。 Rotigotine is a D3 / D2 / D1 dopamine receptor agonist and is a drug having an excellent therapeutic effect on Parkinson's disease, restless legs syndrome (RLS) and the like. So far, preparations containing rotigotine as an active ingredient have been developed. For example, “Nepro” is a transdermal absorption patch preparation containing rotigotine (hereinafter referred to as “rotigotine-containing transdermal absorption patch preparation”). (Registered trademark) "is commercially available in Europe and other regions. In Japan, it is marketed under the trade name “New Pro (registered trademark) patch”.
従来のロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤としては、例えば、特許文献1では基剤としてアクリレート系またはシリコーン系のポリマー接着剤を配合した経皮吸収型貼付製剤が開示されている。また、特許文献2、3および4には、基剤としてアクリレート系および/またはシリコーン系のポリマー接着剤を配合し、さらに可溶化剤としてポリビニルピロリドン、抗酸化剤としてトコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ピロ亜硫酸ナトリウム等を配合した経皮吸収型貼付製剤が開示されている。 As a conventional rotigotine-containing transdermal absorption patch, for example, Patent Document 1 discloses a transdermal absorption patch in which an acrylate or silicone polymer adhesive is blended as a base. Patent Documents 2, 3 and 4 contain an acrylate-based and / or silicone-based polymer adhesive as a base, polyvinylpyrrolidone as a solubilizer, tocopherol and an ester derivative thereof as an antioxidant, ascorbic acid A transdermal absorption patch preparation containing palmitate, sodium pyrosulfite and the like is disclosed.
また、本発明者らも、特許文献5および6において、ロチゴチンの分解生成物の生成を抑制するため、あるいは、ロチゴチン由来の結晶成分の析出を抑制し、使用感の低下、皮膚接着力の減少等を抑制するために、ゴム系粘着剤を基剤成分とするロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤を開示している。 In addition, in the Patent Documents 5 and 6, the present inventors have also suppressed the production of decomposition products of rotigotine or suppressed the precipitation of crystal components derived from rotigotine, resulting in a decrease in feeling of use and a decrease in skin adhesion. In order to suppress the above, a rotigotine-containing transdermal absorption patch preparation containing a rubber-based adhesive as a base component is disclosed.
ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤の市販品「ニュープロ(登録商標)パッチ」の副作用として、約半数の患者で紅斑、掻痒感などの適用部位反応が認められており、対処法として貼付部位を毎日変更すること、発症時には必要に応じてステロイド外用剤または抗ヒスタミン外用剤などで処置することが推奨されている(非特許文献1)。上記市販品で報告されている皮膚刺激の中では、特に貼付中および剥離直後の掻痒感を問題視する患者が多く、夜間に目が覚めてしまうケースや貼付部位を掻くことによる剥がれ捲れが生じるケースが報告されており、この掻痒感は貼付剤を敬遠する要因となっている可能性がある。上記市販品で認められる掻痒感の発症原因として、有効成分由来の掻痒感を含む化学的刺激、物理的刺激および閉塞効果などが考えられるが、何れが主要因であるかははっきりしない。 As a side effect of the commercially available “Nupro (registered trademark) patch”, a transdermal absorption patch preparation containing rotigotine, application site reactions such as erythema and pruritus have been observed in about half of the patients. It is recommended to change daily and to treat with an steroid external preparation or an antihistamine external preparation as needed at the time of onset (Non-patent Document 1). Among the skin irritation reported for the above-mentioned commercial products, there are many patients who are particularly concerned about pruritus during application and immediately after peeling, and the case where the user wakes up at night and the peeling site is caused by scratching the application site Cases have been reported and this pruritus may be a factor in avoiding patches. The cause of the pruritus sensation observed in the above-mentioned commercial products can be chemical stimulation, physical irritation and occlusive effect including pruritus derived from the active ingredient, but it is not clear which is the main factor.
上述したように、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤に関する技術は多数報告されているが、貼付中および剥離時の掻痒感を抑制するための技術は報告されていない。 As described above, many techniques related to a rotigotine-containing transdermal absorption patch preparation have been reported, but no technique for suppressing pruritus sensation during and after application has been reported.
本発明は、上記したような、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤の貼付部位における貼付中および剥離時の掻痒感を抑制するための技術を提供することを課題とした。 An object of the present invention is to provide a technique for suppressing the itching sensation during and at the time of application at the site of application of the rotigotine-containing transdermal absorption patch as described above.
上記課題を解決するために、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、ロチゴチンと鎮痒剤とを含有する新規経皮吸収型貼付製剤を開発した。具体的には、支持体、薬物含有粘着剤層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、治療有効量のロチゴチンと、貼付部位における貼付中および剥離時の掻痒感を抑制するための成分として鎮痒剤を配合することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。 In order to solve the above problems, as a result of intensive studies by the present inventors, a novel transdermal absorption-type patch preparation containing rotigotine and an antipruritic was developed. Specifically, in a percutaneous absorption type patch preparation comprising a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and a release liner, a therapeutically effective amount of rotigotine and a component for suppressing pruritus sensation during and at the time of application at the application site As a result, it was found that the above problems can be solved by blending an antipruritic agent, and the present invention was completed.
すなわち、本発明は、支持体、薬物含有粘着剤層および剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付製剤において、薬物含有粘着剤層が、有効成分としてロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩と、鎮痒剤とを含有してなる経皮吸収型貼付製剤である。 That is, the present invention relates to a transdermal absorption patch preparation comprising a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and a release liner, wherein the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer comprises rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an antipruritic agent. Is a transdermal absorption patch preparation.
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、薬物含有粘着剤層中にロチゴチンとともに鎮痒剤を含有することにより、貼付部位における貼付中および剥離時の掻痒感を抑制した新規の貼付製剤である。この貼付製剤は、皮膚刺激への対処法が不要であり、患者の治療満足度の向上に寄与し、痒みを理由に貼付製剤を敬遠する患者も不満なく使用することが可能である。 The transdermally absorbable patch preparation of the present invention is a novel patch preparation that suppresses pruritus sensation during and at the time of application at the application site by containing an antipruritic agent together with rotigotine in the drug-containing adhesive layer. This patch preparation does not require a method for dealing with skin irritation, contributes to the improvement of the patient's treatment satisfaction, and can be used without dissatisfaction by patients who refrain from the patch preparation because of itchiness.
本発明の経皮吸収型貼付製剤(以下、「本発明製剤」という)は、支持体、薬物含有粘着剤層および剥離ライナーからなる。本発明製剤において、支持体上に薬物含有粘着剤層を設け、薬物含有粘着剤層上には、使用時まで保護する目的で剥離ライナーを設ける。 The transdermally absorbable patch preparation of the present invention (hereinafter referred to as “the preparation of the present invention”) comprises a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and a release liner. In the preparation of the present invention, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is provided on a support, and a release liner is provided on the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer for the purpose of protection until use.
本発明製剤に用いられる薬物含有粘着剤層は、有効成分としてロチゴチン((−)−5,6,7,8−テトラヒドロ−6−[プロピル−[2−(2−チエニル)エチル]−アミノ]1−ナフタレノール)またはその製薬上許容できる塩を含有する。ロチゴチンの製薬上許容できる塩としては、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシレート)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明製剤では、ロチゴチンのフリー体を用いることが好ましい。 The drug-containing pressure-sensitive adhesive layer used in the preparation of the present invention has rotigotine ((−)-5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] -amino] as an active ingredient. 1-naphthalenol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of pharmaceutically acceptable salts of rotigotine include acid addition salts with inorganic or organic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, phosphate, sulfate, acetate, ascorbate. , Benzoate, cinnamate, citrate, formate, fumarate, glutamate, lactate, maleate, malate, malonate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), Phthalate, salicylate, stearate, succinate, tartrate, propionate, butyrate, pamoate, p-toluenesulfonate (tosylate), etc. is not. In the preparation of the present invention, it is preferable to use a free form of rotigotine.
本発明製剤は、治療有効量のロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩を含有していればよく、その状態は特に限定されないが、溶解状態、結晶状態が好ましく、溶解状態がより好ましい。なお、本発明製剤にロチゴチンまたはその製薬上許容できる塩を溶解状態で含有させる場合、例えば、トルエン、アセトン、メタノール、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解させたロチゴチン溶液に基剤成分を攪拌混合することで均一な溶解物とし、これを本発明製剤に用いればよい。パーキンソン病またはRLSの治療に有効な量の有効成分を患者へ長時間持続的に経皮投与させるため、薬物含有粘着剤層に、ある一定量の有効成分を含有させることが重要である。本発明製剤の薬物含有粘着剤層におけるロチゴチンの含有量は、薬物含有粘着剤層全体に対して1〜50質量%、好ましくは5〜30質量%、さらに好ましくは7〜20質量%である。1質量%より少ないと治療効果が十分でないおそれがあり、また50質量%より多いと、薬物含有粘着剤層を構成する基剤成分の含有量が低くなり、十分な皮膚粘着性が得られない可能性があり、さらに経済的にも不利である。 The preparation of the present invention only needs to contain a therapeutically effective amount of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the state is not particularly limited, but a dissolved state and a crystalline state are preferable, and a dissolved state is more preferable. In addition, when the preparation of the present invention contains rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a dissolved state, for example, in a rotigotine solution dissolved in an organic solvent such as toluene, acetone, methanol, hexane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. The base component is stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product, which may be used in the preparation of the present invention. In order to allow a patient to transdermally administer an effective amount of an active ingredient effective for treating Parkinson's disease or RLS to a patient for a long time, it is important that the drug-containing adhesive layer contains a certain amount of the active ingredient. The content of rotigotine in the drug-containing adhesive layer of the preparation of the present invention is 1 to 50% by mass, preferably 5 to 30% by mass, and more preferably 7 to 20% by mass with respect to the entire drug-containing adhesive layer. If the amount is less than 1% by mass, the therapeutic effect may not be sufficient. If the amount is more than 50% by mass, the content of the base component constituting the drug-containing adhesive layer becomes low, and sufficient skin adhesiveness cannot be obtained. It is possible and also disadvantageous economically.
本明細書において、経皮吸収型貼付製剤とは医療用粘着貼付製剤であり、皮膚上に貼付され、有効成分の治療有効量が皮膚を通して血流に到達されるものを意味する。 In the present specification, the transdermal absorption patch preparation is a medical adhesive patch preparation, which is attached to the skin and means that a therapeutically effective amount of an active ingredient reaches the bloodstream through the skin.
本発明製剤に用いられる薬物含有粘着剤層は、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤を皮膚に貼付した際に発生する貼付部位における貼付中および剥離時の掻痒感を抑制するための鎮痒剤を含有する。鎮痒剤としては、特にそれらに限定されるものではないが、モノテルペン類、クロタミトン、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、ステロイド剤等が挙げられる。これら鎮痒剤は一種以上を用いることができる。これら鎮痒剤の中でも、掻痒感に対する抑制効果が顕著であることから、モノテルペン類、クロタミトンが好ましい。モノテルペン類の中でもメントールが好ましく、l-メントールがより好ましい。 The drug-containing pressure-sensitive adhesive layer used in the preparation of the present invention contains an antipruritic agent for suppressing pruritus sensation during and at the time of application at the application site that occurs when a rotigotine-containing transdermal absorption-type adhesive preparation is applied to the skin. To do. Examples of antipruritic agents include, but are not limited to, monoterpenes, crotamitons, antihistamines, local anesthetics, steroids and the like. One or more of these antipruritic agents can be used. Among these antipruritic agents, monoterpenes and crotamiton are preferable because the effect of suppressing pruritus is remarkable. Among the monoterpenes, menthol is preferable, and l-menthol is more preferable.
本発明製剤における鎮痒剤の含有量は、薬物含有粘着剤層に対して0.1〜50質量%、好ましくは0.5〜20質量%、より好ましくは1〜10質量%の範囲である。0.1質量%未満では、十分な鎮痒効果が得られない場合があり、一方、50質量%を超える量では、貼付製剤の物性を良好に保つのが困難である可能性がある。 Content of the antipruritic agent in this invention formulation is 0.1-50 mass% with respect to a drug containing adhesive layer, Preferably it is 0.5-20 mass%, More preferably, it is the range of 1-10 mass%. If it is less than 0.1% by mass, a sufficient antipruritic effect may not be obtained. On the other hand, if it exceeds 50% by mass, it may be difficult to keep the physical properties of the patch preparation good.
本発明製剤に用いられる鎮痒剤として、メントールを用いる場合、その含有量は薬物含有粘着剤層に対して0.5〜30質量%、好ましくは0.5〜20質量%、より好ましくは1〜10質量%である。また、クロタミトンを用いる場合、その含有量は薬物含有粘着剤層に対して0.1〜20質量%、好ましくは0.5〜10質量%、より好ましくは0.5〜5質量%である。更に、メントールおよびクロタミトンを併用する場合は、上記含有量の範囲で、両者の質量配合比率を1:4〜4:1とすることが好ましい。 When menthol is used as the antipruritic agent used in the preparation of the present invention, the content thereof is 0.5 to 30% by mass, preferably 0.5 to 20% by mass, more preferably 1 to 2%, based on the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. 10% by mass. Moreover, when using crotamiton, the content is 0.1-20 mass% with respect to a drug-containing adhesive layer, Preferably it is 0.5-10 mass%, More preferably, it is 0.5-5 mass%. Furthermore, when using menthol and crotamiton together, it is preferable that the mass blending ratio of both is 1: 4 to 4: 1 within the above-mentioned content range.
本発明製剤は、マトリックスタイプあるいはリザーバータイプのどちらでもよいが、製剤設計が容易であり、貼付製剤製造時のコストを低減することができるため、マトリックスタイプが好ましい。 The preparation of the present invention may be either a matrix type or a reservoir type, but the matrix type is preferred because the preparation design is easy and the cost for manufacturing the patch preparation can be reduced.
マトリックスタイプの薬物含有粘着剤層は、有効成分であるロチゴチンと、基剤成分とを含有するものである。この薬物含有粘着剤層に用いられる基剤成分は、特に限定されないが、一般的に貼付製剤に使用されている粘着成分が好ましく、特にゴム系粘着成分が好ましい。このゴム系粘着成分は、他の非水系の粘着成分、例えば、アクリル系高分子およびシリコーン系高分子等の粘着成分と比較して安価であり、製造時のコストや、物性および品質等のコントロール、すなわち製剤設計が容易である。 The matrix-type drug-containing pressure-sensitive adhesive layer contains rotigotine, which is an active ingredient, and a base component. The base component used in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but a pressure-sensitive adhesive component generally used in a patch preparation is preferable, and a rubber-based pressure-sensitive adhesive component is particularly preferable. This rubber-based adhesive component is cheaper than other non-aqueous adhesive components such as acrylic and silicone polymer adhesives, and controls manufacturing costs, physical properties and quality. That is, the formulation design is easy.
薬物含有粘着剤層中における基剤成分の含有量は、薬物含有粘着剤層の形成および充分な薬物放出性を考慮して、薬物含有粘着剤層に対して1〜98質量%、好ましくは5〜70質量%、さらに好ましくは10〜60質量%である。1質量%未満では、投錨性などの貼付剤としての物理的特性が低下し、また、98質量%を超える量では、貼付剤を人体に貼付する際に皮膚に対する良好な粘着力が得られず、好ましくない。 The content of the base component in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is 1 to 98% by mass, preferably 5 with respect to the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer in consideration of formation of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and sufficient drug release properties. It is -70 mass%, More preferably, it is 10-60 mass%. If the amount is less than 1% by mass, the physical properties of the patch such as anchoring properties are deteriorated. If the amount exceeds 98% by mass, good adhesive strength to the skin cannot be obtained when the patch is applied to the human body. It is not preferable.
ゴム系粘着成分は、特に限定されないが、例えば、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)(例えば、市販のクレイトンD-KX401CS、D-1161JP(JSRクレイトンエラストマー製)、カリフレックスTR-1107、TR-1111、TR-1112、TR-1117(シェル化学製)、JSR-5000、5002、SR-5100(日本合成ゴム製)、クインタック3530、3570C、3421(日本ゼオン製)等)、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体(SBS)(例えば、市販のカリフレックスTR-1101(シェル化学製)等)、スチレン・ブタジエンゴム(SBR)、イソプレンゴム(IR)(例えば、市販のNipol IR2200(日本ゼオン製)、クラプレンLIR-50(クラレ製)等)、ポリイソブチレン(PIB)(例えば、市販のテトラックス3T(新日本石油化学製)、オパノールB10(BASFジャパン製)等)、ポリブテン(PB)(例えば、市販のHV300F(新日本石油化学製)等)、ブチルゴム(IIR)、天然ゴム(NR)等が挙げられる。これらゴム系粘着成分は一種以上を用いることができる。 The rubber-based adhesive component is not particularly limited. For example, styrene / isoprene / styrene block copolymer (SIS) (for example, commercially available Kraton D-KX401CS, D-1161JP (manufactured by JSR Kraton Elastomer), Califlex TR-1107) , TR-1111, TR-1112, TR-1117 (manufactured by Shell Chemical), JSR-5000, 5002, SR-5100 (manufactured by Nippon Synthetic Rubber), QUINTAC 3530, 3570C, 3421 (manufactured by Nippon Zeon), etc.), styrene・ Butadiene / styrene block copolymer (SBS) (for example, commercially available Califlex TR-1101 (manufactured by Shell Chemical)), styrene / butadiene rubber (SBR), isoprene rubber (IR) (for example, commercially available Nipol IR2200 ( Nippon Zeon), Claprene LIR-50 (Kuraray), etc.), Polyisobutylene (PIB) (for example, commercially available Tetrax 3T (manufactured by Shin Nippon Petrochemical), Opanol B10 (BASF JA) Emissions, Ltd.)), polybutene (PB) (e.g., commercially available HV300F (Nippon Petrochemicals Ltd.)), butyl rubber (IIR), natural rubber (NR), and the like. One or more of these rubber-based adhesive components can be used.
薬物含有粘着剤層中におけるゴム系粘着成分の含有量は、薬物含有粘着剤層の形成および充分な薬物放出性を考慮して、薬物含有粘着剤層に対して1〜98質量%、好ましくは5〜70質量%、さらに好ましくは10〜60質量%である。1質量%未満では、投錨性などの貼付剤の物理的特性が低下し、また、98質量%を超える量では、貼付剤を人体に貼付する際に皮膚に対する良好な粘着力が得られず、好ましくない。 The content of the rubber-based pressure-sensitive adhesive component in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is 1 to 98% by mass with respect to the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, preferably considering the formation of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and sufficient drug release properties. It is 5-70 mass%, More preferably, it is 10-60 mass%. If the amount is less than 1% by mass, the physical properties of the patch such as anchoring properties are reduced. If the amount exceeds 98% by mass, good adhesive strength to the skin cannot be obtained when the patch is applied to the human body. It is not preferable.
薬物含有粘着剤層には、必要に応じて、可塑剤、粘着付与剤、抗酸化剤、吸収促進剤、架橋剤、着色剤、紫外線吸収剤、香料などの追加の成分を含有させてもよい。 The drug-containing pressure-sensitive adhesive layer may contain additional components such as a plasticizer, a tackifier, an antioxidant, an absorption accelerator, a crosslinking agent, a colorant, an ultraviolet absorber, and a fragrance as necessary. .
可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族プロセスオイルなどの石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイル、液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなどの液状ゴム、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、D−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。これら可塑剤は一種以上を用いることができる。 Plasticizers include petroleum oils such as paraffinic process oil, naphthenic process oil, and aromatic process oil, and liquid fatty acid esters such as isopropyl myristate, hexyl laurate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, and isopropyl linoleate. , Olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil and other vegetable oils, liquid rubber such as liquid polyisobutylene, liquid polybutene, liquid polyisoprene, glycerin, chlorobutanol, vinyl acetate resin, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture , D-sorbitol, medium chain fatty acid triglyceride, triacetin, pyrrolidones, phytosterol, propylene glycol, polyethylene glycol, polysorbate 80, glyceryl monostearate Emissions, and the like. One or more of these plasticizers can be used.
粘着付与剤としては、ロジン系樹脂[ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステルなどのロジン誘導体等(例えば、市販のパインクリスタルKE-311(荒川化学工業製)等)]、石油樹脂[脂肪族系、芳香族系、共重合系、水添系等(例えば、市販のアルコンP-100(荒川化学工業製)等)]、テルペン樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、ウレタン樹脂、ポリエステル樹脂、ケトンホルムアミド樹脂、クレゾール樹脂、キシレン樹脂、ジアリルフタレート樹脂、スチレン樹脂、グアナミン樹脂、アクリル樹脂、ポリオレフィン樹脂またはこれらの変性物、ナルナウバロウ、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、キトサン、グリセリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸、酢酸ベンジル、タルク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリビニルアルコール等が挙げられる。これら粘着付与剤は一種以上を用いることができる。 Examples of tackifiers include rosin resins [rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, rosin derivatives such as hydrogenated rosin glycerin ester, etc. (for example, commercially available Pine Crystal KE-311 (Arakawa Chemical Industries), etc.) ], Petroleum resin [aliphatic, aromatic, copolymer, hydrogenated, etc. (eg, commercially available Alcon P-100 (Arakawa Chemical Industries) etc.)], terpene resin, epoxy resin, phenol resin, urethane Resin, polyester resin, ketone formamide resin, cresol resin, xylene resin, diallyl phthalate resin, styrene resin, guanamine resin, acrylic resin, polyolefin resin or modified products thereof, Narnauba wax, carmellose sodium, xanthan gum, chitosan, glycerin, silicic acid Magnesium aluminum, light anhydrous silicic acid, acetic acid base Jill, talc, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid, polyvinyl alcohol and the like. One or more of these tackifiers can be used.
薬物含有粘着剤層における粘着付与剤の含有量は、充分な皮膚接着性を考慮して、薬物含有粘着剤層に対して0〜98質量%、好ましくは0〜70質量%、さらに好ましくは0〜60質量%である。 The content of the tackifier in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is 0 to 98% by weight, preferably 0 to 70% by weight, more preferably 0, based on the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer in consideration of sufficient skin adhesiveness. -60 mass%.
抗酸化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどのフェノール系抗酸化剤、L-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸およびそのエステル誘導体、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、1,3−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリン等が挙げられる。これら抗酸化剤は一種以上を用いることができる。その中でも、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾール、L-アスコルビン酸、L-アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸およびそのエステル誘導体が好ましい。 Antioxidants include sulfites such as sodium pyrosulfite, sodium bisulfite, sodium sulfite, and potassium pyrosulfite, phenolic antioxidants such as mercaptobenzimidazole, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate, L- Ascorbic acid, L-ascorbic acid palmitate, ascorbic acid and its ester derivatives such as sodium isoascorbate, sodium edetate, citric acid, potassium diisocyanurate, soy lecithin, thymol, tocopherol and its ester derivatives, 1, Examples include 3-butylene glycol, benzotriazole, and monothioglycerin. One or more of these antioxidants can be used. Among them, sulfites such as sodium pyrosulfite and sodium bisulfite, ascorbic acid such as mercaptobenzimidazole, L-ascorbic acid, L-ascorbic acid palmitate, sodium isoascorbate and ester derivatives thereof are preferable.
薬物含有粘着剤層における抗酸化剤の含有量は、薬物含有粘着剤層に対して0.005〜2.0質量%、好ましくは0.01〜2.0質量%である。0.005質量%未満では十分なロチゴチンの分解生成物の生成抑制効果が得られない場合があり、また2.0質量%を超える量では、配合量に相関した生成抑制効果の向上は認められず、好ましくない。 The content of the antioxidant in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is 0.005 to 2.0% by mass, preferably 0.01 to 2.0% by mass with respect to the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. If the amount is less than 0.005% by mass, a sufficient inhibitory effect on the production of decomposition products of rotigotine may not be obtained. If the amount exceeds 2.0% by mass, an improvement in the production inhibitory effect correlated with the blending amount is observed. It is not preferable.
吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアンカノールアミン、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキシルデシルなどの脂肪酸およびそのエステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールおよびそのエステル類もしくはエーテル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリンジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド、2−ピロリドン、1−メチル−2−ピロリドンなどのピロリドン類、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン、1−ゲラニルアザシクロヘプタン−2−オンなどのアザシクロアルカン類等が挙げられる。これら吸収促進剤は一種以上を用いることができる。 As the absorption enhancer, any compound that has been recognized as an absorption enhancing effect in conventional percutaneous administration may be used. For example, dianpropanolamine, anisoanolamine such as triisopropanolamine, lauric acid, oleic acid, isostearic acid Fatty acids such as isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, glycerol oleic acid monoester, hexyldecyl isostearate, alcohols such as oleyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol monooleate and esters or ethers thereof, Sorbitan esters or ethers such as sorbitan sesquioleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate , Phenol ethers such as polyoxyethylene nonyl phenyl ether, polyoxyethylene octyl phenyl ether, castor oil or hardened castor oil, oleoyl sarcosine, lauric dimethylaminoacetic acid betaine, sodium lauryl sulfate, Nonionic surfactants such as oxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, dimethyl lauryl amine oxide, alkylmethyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and decylmethyl sulfoxide, 2-pyrrolidone, 1-methyl- Examples include pyrrolidones such as 2-pyrrolidone and azacycloalkanes such as 1-dodecylazacycloheptan-2-one and 1-geranylazacycloheptan-2-one. One or more of these absorption promoters can be used.
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなどの熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物などの無機系架橋剤等が挙げられる。これら架橋剤は一種以上を用いることができる。 Examples of the crosslinking agent include thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic crosslinking agents such as metals or metal compounds. One or more of these crosslinking agents can be used.
着色剤としては、インジゴカルミン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、感光素201号、クマザサエキス、黒酸化鉄、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、アマランス、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィリンナトリウム、ハダカムギ緑葉エキス末、d−ボルネオール、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルロザニリン塩化物、メチレンブルー、リン酸マンガンアンモニウム、ローズ油等が挙げられる。これら着色剤は一種以上を用いることができる。 Colorants include indigo carmine, yellow iron oxide, yellow iron sesquioxide, carbon black, caramel, photosensitive element 201, Kumazasa extract, black iron oxide, ketket, zinc oxide, titanium oxide, iron sesquioxide, amaranth, hydroxide Examples include sodium, talc, copper chlorophyllin sodium, green leaf extract, d-borneol, octyldodecyl myristate, methyl rosaniline chloride, methylene blue, manganese ammonium phosphate, and rose oil. One or more of these colorants can be used.
紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸などのアミノ酸系化合物、2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−n−オクトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン系化合物、シノキサート、p−メトキシ桂皮酸ジエタノールアミンなどの桂皮酸誘導体、2−エチルヘキシル−2−シアノ−3,3′−ジフェニルアクリレートなどのシアノアクリレート誘導体、p−アミノ安息香酸エチル、p−アミノ安息香酸プロピルなどのp−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸メンチルエステルなどのアントラニル酸誘導体、フェニルサリシレート、p−オクチルフェニルサリシレートなどのサリチル酸誘導体、7−エチルアミノ−4−メチルクマリン、7,8−ジヒドロキシクマリンなどのクマリン誘導体等が挙げられる。これら紫外線吸収剤は一種以上を用いることができる。 Examples of UV absorbers include amino acid compounds such as urocanic acid, benzophenone compounds such as 2,4-dihydroxybenzophenone and 2-hydroxy-4-n-octoxybenzophenone, and cinnamic acids such as sinoxate and p-methoxycinnamic acid diethanolamine. Derivatives, cyanoacrylate derivatives such as 2-ethylhexyl-2-cyano-3,3'-diphenyl acrylate, p-aminobenzoic acid derivatives such as ethyl p-aminobenzoate and propyl p-aminobenzoate, anthranilic acid menthyl ester, etc. Anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives such as phenyl salicylate and p-octylphenyl salicylate, and coumarin derivatives such as 7-ethylamino-4-methylcoumarin and 7,8-dihydroxycoumarin. One or more of these ultraviolet absorbers can be used.
本発明製剤に用いられる支持体は、特に限定されないが、例えば、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレートなど)、ナイロン、ポリウレタンなどの合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布等が挙げられる。 The support used in the preparation of the present invention is not particularly limited. For example, a drug-impermeable, stretchable or non-stretchable support can be used. Examples of the support include synthetic resin films or sheets such as polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester (polyethylene terephthalate, etc.), nylon, polyurethane, etc., or a laminate or porous body thereof. , Foam, paper, woven fabric and non-woven fabric.
本発明製剤に用いられる剥離ライナーは、特に限定されないが、例えば、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したものなどが挙げられる。なかでも、有効成分の透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート(PET)フィルムが特に好ましい。さらに、剥離ライナーは、複数の材料を貼り合せたラミネートフィルム等を使用しても良い。 The release liner used in the preparation of the present invention is not particularly limited. For example, a drug-impermeable release liner can be used. Examples of the release liner include a film made of a polymer material such as polyethylene, polypropylene, and polyester, a film in which aluminum is vapor-deposited on a film, and a film in which silicone oil is coated on paper. Among them, a polyester film is preferable from the viewpoints of no penetration of active ingredients, processability and low cost, and a polyethylene terephthalate (PET) film is particularly preferable. Further, the release liner may be a laminate film obtained by bonding a plurality of materials.
本発明製剤には、更に必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有粘着剤層の皮膚貼付側に放出制御膜や、皮膚へ貼付させるために粘着層を追加してもよい。 In order to control the percutaneous absorption of the active ingredient, the preparation of the present invention is further provided with a release control film on the skin application side of the drug-containing adhesive layer and an adhesive layer for application to the skin. Also good.
以上説明した本発明製剤は、支持体、薬物含有粘着剤層および剥離ライナーからなるものであり、各層の厚さは特に限定されないが、例えば、支持体は1〜1000μm、好ましくは10〜100μm、薬物含有粘着剤層は10〜200μm、好ましくは20〜100μm、剥離ライナーは1〜500μm、好ましくは10〜100μmの厚さである。 The preparation of the present invention described above consists of a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and a release liner, and the thickness of each layer is not particularly limited. For example, the support is 1-1000 μm, preferably 10-100 μm, The drug-containing pressure-sensitive adhesive layer has a thickness of 10 to 200 μm, preferably 20 to 100 μm, and the release liner has a thickness of 1 to 500 μm, preferably 10 to 100 μm.
本発明製剤は、公知の貼付剤の製造方法に従って製造することができる。本発明製剤の好ましい製造方法としては、例えば、以下の方法が挙げられる。
<方法1>
有効成分であるロチゴチン、基剤成分、鎮痒剤、さらに必要に応じて抗酸化剤、経皮吸収促進剤等を、例えば、トルエン、アセトン、メタノール、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒に溶解させた溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、溶解物中の有機溶媒を蒸発させ薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る。
<方法2>
有効成分であるロチゴチン、基剤成分、鎮痒剤、さらに必要に応じて抗酸化剤、経皮吸収促進剤等を加熱溶解させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって経皮吸収型貼付製剤を得る。
The preparation of the present invention can be produced according to a known method for producing a patch. As a preferable production method of the preparation of the present invention, for example, the following methods may be mentioned.
<Method 1>
Rotigotine, an active ingredient, a base ingredient, an antipruritic agent, and if necessary, an antioxidant, a transdermal absorption accelerator, etc., for example, an organic solvent such as toluene, acetone, methanol, hexane, ethyl acetate or a mixture thereof A solution dissolved in a solvent is spread on a release liner or support, the organic solvent in the solution is evaporated to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then the support or release liner is bonded to the skin. An absorption type patch preparation is obtained.
<Method 2>
Rotigotine, which is an active ingredient, base ingredient, antipruritic agent, and if necessary, antioxidants, percutaneous absorption accelerators, etc. are heated and dissolved, and this melt is spread on a release liner or support to contain a drug. After forming the pressure-sensitive adhesive layer, a transdermal absorption type patch preparation is obtained by laminating a support or a release liner.
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、以下の実施例及び比較例において、剥離フィルムとしてはシリコーン処理を施したPETフィルム(SC-01、日本バイリーン製)を用い、支持体としてはPET/PET不織布ラミネートフィルム(EH-0712、日本バイリーン製)を用いた。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples, and various modifications can be made without departing from the technical idea of the present invention. It is. In the following examples and comparative examples, a PET-treated PET film (SC-01, manufactured by Japan Vilene) was used as the release film, and a PET / PET nonwoven fabric laminate film (EH-0712, Japan) was used as the support. Bileen) was used.
実施例1
表1に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(クレイトンD-KX401CS、JSRクレイトンエラストマー製)、流動パラフィン(ハイコールM-352、カネダ製)および水素添加ロジングリセリンエステル(パインクリスタルKE-311、荒川化学工業製)をトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにl-メントールのトルエン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 1
In accordance with the mixing ratio shown in Table 1, a rotigotine solution obtained by mixing an aqueous solution of sodium pyrosulfite with a toluene / acetone mixture of rotigotine, a styrene-isoprene-styrene block copolymer (Clayton D-KX401CS, manufactured by JSR Kraton elastomer), liquid paraffin (High Coal M-352, manufactured by Kaneda) and hydrogenated rosin glycerin ester (Pine Crystal KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Industry Co., Ltd.) in toluene are mixed with stirring. The mixture was stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例2
表1に記載の配合比に従って、l-メントールのトルエン溶液において、l-メントールの代わりにクロタミトンを用いたことを除き、実施例1と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 2
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that crotamiton was used in place of l-menthol in a toluene solution of l-menthol.
実施例3
表1に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン(Nipol IR2200、日本ゼオン製)、水素添加ロジングリセリンエステル、液状ポリイソプレンゴム(クラプレンLIR-50、クラレ製)およびポリイソブチレン(オパノールB10、BASFジャパン製)をトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにl-メントールのトルエン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 3
According to the mixing ratio shown in Table 1, a rotigotine solution obtained by mixing an aqueous solution of sodium pyrosulfite with a toluene / acetone mixture of rotigotine, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene (Nipol IR2200, manufactured by Nippon Zeon), hydrogenated Rosin glycerin ester, liquid polyisoprene rubber (Kuraprene LIR-50, manufactured by Kuraray) and polyisobutylene (Opanol B10, manufactured by BASF Japan) were stirred and mixed in toluene, mixed with stirring, and further l-menthol in toluene. Were added and mixed with stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例4
表1に記載の配合比に従って、実施例3と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 4
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 3.
実施例5
表1に記載の配合比に従って、実施例3と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 5
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 3.
実施例6
表1に記載の配合比に従って、実施例3と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 6
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 3.
実施例7
表1に記載の配合比に従って、実施例3と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 7
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 3.
実施例8
表1に記載の配合比に従って、l-メントールのトルエン溶液において、l-メントールの代わりにクロタミトンを用いたことを除き、実施例3と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 8
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 3 except that crotamiton was used instead of l-menthol in a toluene solution of l-menthol.
実施例9
表1に記載の配合比に従って、実施例8と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 9
According to the blending ratio shown in Table 1, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 8.
実施例10
表1に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、液状ポリイソプレンゴムおよびポリイソブチレンをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにl-メントールのトルエン溶液およびクロタミトンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 10
In accordance with the mixing ratio shown in Table 1, a rotigotine solution obtained by mixing an aqueous solution of sodium pyrosulfite with a toluene / acetone mixture of rotigotine into a styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, liquid polyisoprene rubber Then, an adhesive component obtained by stirring and mixing polyisobutylene in toluene was added and mixed by stirring. Further, a toluene solution of l-menthol and crotamiton were added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
比較例1
表1に記載の配合比に従って、トルエン/アセトン混液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Comparative Example 1
According to the blending ratio shown in Table 1, an adhesive component obtained by stirring and mixing styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, liquid paraffin, and hydrogenated rosin glycerin ester in toluene was added to the toluene / acetone mixed solution, followed by stirring and mixing. A homogeneous lysate was obtained. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
比較例2
表1に記載の配合比に従って、トルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合し、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Comparative Example 2
According to the mixing ratio shown in Table 1, an aqueous solution containing sodium pyrosulfite mixed with a toluene / acetone mixture, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer, liquid paraffin, and hydrogenated rosin glycerin ester were stirred and mixed in toluene. The mixture was stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
比較例3
表1に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、流動パラフィンおよび水素添加ロジングリセリンエステルをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Comparative Example 3
According to the mixing ratio shown in Table 1, styrene-isoprene-styrene block copolymer, liquid paraffin and hydrogenated rosin glycerin ester are stirred in toluene to a rotigotine solution obtained by mixing an aqueous solution of sodium pyrosulfite with a toluene / acetone mixture of rotigotine. The mixed adhesive component was added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
比較例4
表1に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、液状ポリイソプレンゴムおよびポリイソブチレンをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Comparative Example 4
In accordance with the mixing ratio shown in Table 1, a rotigotine solution obtained by mixing an aqueous solution of sodium pyrosulfite with a toluene / acetone mixture of rotigotine into a styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, liquid polyisoprene rubber Then, an adhesive component obtained by stirring and mixing polyisobutylene in toluene was added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
試験例1
実施例1〜10および比較例1〜4にて得られた各製剤および市販品ニュープロ(登録商標)パッチをマウスへ貼付した場合の掻破行動を計測し、鎮痒剤配合による掻破行動への影響について検討した(各製剤n=4)。方法は以下に示す。
試験を実施する6日前に、7週齢の雄性ICR系マウスの吻側背部をバリカンおよびシェーバーで除毛した。試験開始1時間前には、予め記録・観察環境下に順応させるために、マウスを観察用ケージへ移動させた(無人環境下で馴化)。除毛部位を水で湿らせたプロワイプで軽く清拭し、プロワイプで軽く押さえ水気を除き、除毛した部位が傷ついていないことを目視確認した。各製剤[1枚当たりのロチゴチン含量1.01 mg(ロチゴチン投与量約25.3 mg/kg、比較例1〜2はロチゴチン不含)、製剤面積2.25 cm2]を除毛部位へ貼付した。全ての個体について、試験製剤の上にテープ固定を施した。
試験製剤を貼付したマウスを観察用ケージに1匹ずつ入れ、無人環境下でマウスの行動を24時間ビデオカメラで記録した。なお、何れの群も貼付20時間後に製剤を剥離し、回収した。記録後、動画を再生し、後肢による掻破行動の回数を手動カウント法で計測した(市販品ニュープロ(登録商標)パッチおよび比較例1:投与後24時間についてカウントを実施。実施例1〜2および比較例2〜3:投与後5時間、10〜11時間、16〜17時間および21〜22時間についてカウントを実施。実施例3〜10および比較例4:投与後3時間および16〜17時間についてカウントを実施。その他の時間帯は行動観察のみ実施)。各製剤貼付群それぞれについて、貼付後1時間毎の掻破行動を計測し、各群の群間差について統計学的有意差検定(t検定)を実施した。結果を図1〜3に示す。
Test example 1
The scratching behavior when each formulation obtained in Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 4 and a commercially available Newpro (registered trademark) patch was applied to a mouse was measured, and the effect on the scratching behavior by the combination of an antipruritic agent (Each formulation n = 4). The method is shown below.
Six days before the test, the rostral back of a 7-week-old male ICR mouse was removed with a clipper and a shaver. One hour before the start of the test, the mouse was moved to the observation cage in order to acclimatize to the recording / observation environment in advance (acclimation in an unattended environment). The hair removal site was lightly wiped with a professional wipe moistened with water, lightly pressed with a professional wipe to remove moisture, and visually confirmed that the hair removal site was not damaged. Each preparation [1.01 mg rotigotine content per sheet (rotigotine dose of about 25.3 mg / kg, Comparative Examples 1 and 2 do not contain rotigotine), preparation area 2.25 cm 2 ] was affixed to the hair removal site. All individuals were taped onto the test formulation.
One mouse with the test preparation was placed in an observation cage, and the behavior of the mouse was recorded with a video camera for 24 hours in an unattended environment. In any group, the preparation was peeled off and collected 20 hours after application. After recording, the moving image was reproduced, and the number of scratching behaviors by the hind limbs was measured by a manual counting method (commercial product New Pro (registered trademark) patch and Comparative Example 1: Counting was performed for 24 hours after administration. Examples 1-2 And Comparative Examples 2-3: Counting was performed for 5 hours, 10-11 hours, 16-17 hours, and 21-22 hours after administration Examples 3-10 and Comparative Example 4: 3 hours and 16-17 hours after administration (Only for behavioral observations at other times). For each preparation group, the scratching behavior was measured every hour after the application, and a statistically significant difference test (t test) was performed on the difference between groups in each group. The results are shown in FIGS.
比較例1(ブランク製剤)と市販品ニュープロ(登録商標)パッチの貼付後1時間毎の掻破行動回数を比較すると、いずれの計測ポイントでもニュープロ(登録商標)パッチ貼付群の方で掻破行動回数が多く、特に貼付1〜6時間後、9時間後、13〜15時間後および剥離1時間後のポイントではニュープロ(登録商標)パッチ貼付群の方が有意に掻破行動回数が多かった。また、貼付後5時間毎の掻破行動回数を比較すると、貼付16〜20時間後を除く何れの計測ポイントにおいてもニュープロ(登録商標)パッチ貼付群の方が有意に掻破行動回数が多かった。更に、貼付中または剥離後における掻破行動回数をそれぞれ合計すると、何れもニュープロ(登録商標)パッチ貼付群の方が有意に多かった。 When comparing the number of scratching behaviors per hour after the application of Comparative Example 1 (blank preparation) and a commercially available Newpro (registered trademark) patch, the scratching behavior was observed in the Newpro (registered trademark) patch group at any measurement point. The number of scratches was particularly high in the New Pro (registered trademark) patch application group at points 1 to 6 hours after application, 9 hours, 13 to 15 hours, and 1 hour after peeling. Moreover, when the number of scratching behaviors every 5 hours after application was compared, the number of scratching behaviors was significantly higher in the New Pro (registered trademark) patch application group at any measurement point except 16 to 20 hours after application. Furthermore, when the number of scratching behaviors during or after application was totaled, the number of patients in the Newpro (registered trademark) patch application group was significantly higher.
比較例2(ブランク製剤)と比較例3(鎮痒剤無配合)の掻破行動回数を比較すると、貼付中の何れの計測ポイントにおいても比較例2の方で明らかに掻破行動回数が少なかった。また、貼付中における掻破行動回数をそれぞれ合計すると(貼付後5時間、10〜11時間および16〜17時間目の掻破行動回数を合計)、比較例2が62.3±62.4回、比較例3が365.8±217.9回であり、比較例2の方が明らかに少なかった。一方、両者で製剤剥離後(貼付後21〜22時間)の掻破行動合計回数を比較すると、比較例2は比較例3と同程度の値を示したが、この製剤剥離後のブランク製剤(比較例2)貼付群における掻破行動回数の増加は、剥離時の物理刺激によるものと推定した。以上の結果より、実薬製剤(比較例3)貼付群で検出された掻破行動回数の増加はロチゴチン由来の痒みによるものと考えられる。
次に、実施例1〜10(鎮痒剤配合)および比較例3〜4(鎮痒剤無配合)の掻破行動回数を比較すると、何れの計測ポイントにおいても鎮痒剤無配合の比較例3および4と比較して鎮痒剤であるl−メントールおよび/またはクロタミトンを配合する実施例1〜10の方で少なく、中でも0.7〜1.0%l−メントール配合製剤(実施例4〜5)、クロタミトン配合製剤(実施例2および実施例8〜9)および両鎮痒剤併用配合製剤(実施例10)については貼付中の何れの計測ポイントにおいても鎮痒剤無配合製剤(比較例3または4)よりも有意に少なかった。また、l-メントール配合率が1.5%以上の製剤(実施例1および3)については、いくつかの計測ポイントで有意差は認められなかったが、掻破行動合計回数を比較すると鎮痒剤無配合製剤(比較例3または4)と比較して有意に少なかった。一方で、l-メントール配合率が0.5%未満の製剤(実施例6〜7)については、掻破行動合計回数を比較すると一部鎮痒剤無配合製剤(比較例4)と比較して有意差が認められたが、他の鎮痒剤配合製剤と比較すると痒み抑制効果が低い可能性があり、効果の持続性などを考慮するとl-メントール0.5%未満の単独配合では効果がやや弱いと考えられた。以上の結果より、鎮痒剤であるl-メントールやクロタミトンについては、ロチゴチン含有経皮吸収型貼付製剤を貼付した際に生じる痒みに対して強い抑制効果を示すと予想された。
When comparing the number of scratching behaviors of Comparative Example 2 (blank preparation) and Comparative Example 3 (with no antipruritic agent), the number of scratching behaviors was clearly lower in Comparative Example 2 at any measurement point during application. Moreover, when the number of scratching behaviors during the pasting is totaled (the total number of scratching behaviors at 5 hours, 10 to 11 hours, and 16 to 17 hours after the pasting), Comparative Example 2 is 62.3 ± 62.4 times and Comparative Example 3 is 365.8 It was ± 217.9 times, and the comparative example 2 was clearly less. On the other hand, when the total number of scratching behaviors after the preparation was peeled off (21-22 hours after application) was compared, Comparative Example 2 showed the same value as Comparative Example 3, but the blank preparation (Comparison) Example 2) It was estimated that the increase in the number of scratching behaviors in the patch group was due to physical stimulation during peeling. From the above results, it is considered that the increase in the number of scratching behaviors detected in the active pharmaceutical preparation (Comparative Example 3) patch group is due to itching derived from rotigotine.
Next, comparing the number of scratching behaviors of Examples 1 to 10 (with antipruritic agent) and Comparative Examples 3 to 4 (with no antipruritic agent), Comparative Examples 3 and 4 with no antipruritic agent at any measurement point Compared to Examples 1 to 10 in which l-menthol and / or crotamiton, which are antipruritic agents, are used in comparison, 0.7 to 1.0% l-menthol formulation (Examples 4 to 5) and crotamiton formulation (implementation) About Example 2 and Example 8-9) and both antipruritic combination combination preparation (Example 10), it was significantly less than the antipruritic combination preparation (Comparative Example 3 or 4) at any measurement point during application. . In addition, for the preparations (Examples 1 and 3) having an l-menthol compounding ratio of 1.5% or more, no significant difference was observed at some measurement points. It was significantly less than (Comparative Example 3 or 4). On the other hand, for the preparations (Examples 6 to 7) having a l-menthol compounding ratio of less than 0.5%, when compared with the total number of scratching behaviors, there is a significant difference compared to the preparation with no antipruritic agent (Comparative Example 4). Although it was recognized, the effect of suppressing itchiness may be lower compared to other antipruritic combination preparations, and considering the sustainability of the effect, it was considered that the effect was slightly weaker with l-menthol less than 0.5% alone . From the above results, it was predicted that l-menthol and crotamiton, which are antipruritic agents, show a strong inhibitory effect on itch produced when a rotigotine-containing transdermal absorption patch is applied.
実施例11
表2に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、液状ポリイソプレンゴムおよびポリイソブチレンをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにミリスチン酸イソプロピルおよびl-メントールのトルエン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 11
In accordance with the blending ratio shown in Table 2, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, liquid polyisoprene rubber and polyisobutylene were stirred and mixed in toluene in a rotigotine solution obtained by mixing an aqueous solution of sodium pyrosulfite with a toluene / acetone mixture of rotigotine. An adhesive component was added and stirred and mixed, and a toluene solution of isopropyl myristate and l-menthol was added and stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例12
表2に記載の配合比に従って、l-メントールのトルエン溶液において、l-メントールの代わりにクロタミトンを用いたことを除き、実施例11と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 12
A transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 11 except that crotamiton was used in place of l-menthol in a toluene solution of l-menthol according to the blending ratio shown in Table 2.
比較例5
表2に記載の配合比に従って、トルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合し、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、液状ポリイソプレンゴムおよびポリイソブチレンをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにミリスチン酸イソプロピルおよびl-メントールのトルエン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Comparative Example 5
According to the mixing ratio shown in Table 2, an aqueous solution of sodium pyrosulfite is mixed with a toluene / acetone mixture, and an adhesive component obtained by stirring and mixing polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, liquid polyisoprene rubber and polyisobutylene in toluene is added and stirred. After mixing, a toluene solution of isopropyl myristate and l-menthol was added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
比較例6
表2に記載の配合比に従って、l-メントールのトルエン溶液において、l-メントールの代わりにクロタミトンを用いたことを除き、比較例5と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Comparative Example 6
According to the blending ratio shown in Table 2, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Comparative Example 5 except that crotamiton was used instead of l-menthol in a toluene solution of l-menthol.
実施例13
表2に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業製)、液状ポリイソプレンゴムおよびポリイソブチレンをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにミリスチン酸イソプロピル、l-メントールのトルエン溶液およびクロタミトンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 13
According to the mixing ratio shown in Table 2, rotigotine solution in which sodium pyrosulfite aqueous solution was mixed with toluene / acetone mixture of rotigotine, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin (Arcon P-100, Arakawa) Chemical industry), liquid polyisoprene rubber and polyisobutylene in toluene mixed with a sticky ingredient, stirred and mixed, isopropyl myristate, l-menthol toluene solution and crotamiton added, stirred and mixed, uniform dissolved product Got. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例14
表2に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、液状ポリイソプレンゴムおよびポリイソブチレンをトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにミリスチン酸イソプロピルおよびl-メントールのトルエン溶液を加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 14
In accordance with the blending ratio shown in Table 2, rotigotine solution in which sodium pyrosulfite aqueous solution is mixed with toluene / acetone mixture of rotigotine, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid polyisoprene rubber and poly An adhesive component in which isobutylene was stirred and mixed in toluene was added and mixed by stirring. Further, a toluene solution of isopropyl myristate and l-menthol was added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例15
表2に記載の配合比に従って、実施例13と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 15
According to the blending ratio shown in Table 2, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 13.
実施例16
表2に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、液状ポリイソプレンゴムおよびアスコルビン酸パルミチン酸エステルのエタノール溶液をトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにl-メントールのトルエン溶液およびクロタミトンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 16
In accordance with the mixing ratio shown in Table 2, a rotigotine solution in which a sodium pyrosulfite aqueous solution is mixed with a toluene / acetone mixture of rotigotine, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, liquid polyisoprene rubber, and ascorbine An adhesive component obtained by stirring and mixing an ethanol solution of acid palmitate in toluene was added and mixed by stirring. Further, a toluene solution of l-menthol and crotamiton were added and stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例17
表2に記載の配合比に従って、実施例16と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 17
According to the blending ratio shown in Table 2, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 16.
実施例18
表2に記載の配合比に従って、実施例16と同様として経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 18
According to the blending ratio shown in Table 2, a transdermal absorption patch preparation was obtained in the same manner as in Example 16.
実施例19
表2に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂およびアスコルビン酸パルミチン酸エステルのエタノール溶液をトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにl-メントールのトルエン溶液およびクロタミトンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 19
In accordance with the blending ratio shown in Table 2, rotigotine solution in which sodium pyrosulfite aqueous solution is mixed with toluene / acetone mixture of rotigotine, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin and ascorbyl palmitate An adhesive component obtained by stirring and mixing an ethanol solution in toluene was added and mixed by stirring. Further, a toluene solution of l-menthol and crotamiton were added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
実施例20
表2に記載の配合比に従って、ロチゴチンのトルエン/アセトン混液にピロ亜硫酸ナトリウム水溶液を混合したロチゴチン溶液に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂およびアスコルビン酸パルミチン酸エステルのエタノール溶液をトルエン中で攪拌混合した粘着成分を加え攪拌混合し、さらにl-メントールのトルエン溶液およびクロタミトンを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、溶媒留去後の厚さが50μmになるように剥離フィルムに展延し、溶媒留去して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合せた。それから、所望の大きさに裁断して経皮吸収型貼付製剤を得た。
Example 20
In accordance with the mixing ratio shown in Table 2, a rotigotine solution in which a sodium pyrosulfite aqueous solution is mixed with a toluene / acetone mixture of rotigotine, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturation A sticky component obtained by stirring and mixing an ethanol solution of a hydrocarbon resin and ascorbyl palmitate in toluene was added and mixed by stirring. Further, a toluene solution of l-menthol and crotamiton were added and mixed by stirring to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved product was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after evaporation of the solvent was 50 μm, and the solvent was distilled off to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. The support was bonded. Then, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption patch preparation.
上述したように、本発明製剤は、薬物含有粘着剤層中にロチゴチンとともに鎮痒剤を含有することにより、貼付部位における貼付中および剥離時の掻痒感を抑制した新規の貼付製剤である。この貼付製剤は、皮膚刺激への対処法が不要であり、患者の治療満足度の向上に寄与し、痒みを理由に貼付製剤を敬遠する患者も不満なく使用することが可能である。また、貼付中の痒みが抑制されることで、貼付部位を掻くことによる剥がれ捲れを防止でき、ロチゴチンの薬理効果をより持続することが可能になる。 As described above, the preparation of the present invention is a novel patch preparation that suppresses pruritus sensation during and at the time of application at the application site by containing an antipruritic agent together with rotigotine in the drug-containing adhesive layer. This patch preparation does not require a method for dealing with skin irritation, contributes to the improvement of the patient's treatment satisfaction, and can be used without dissatisfaction by patients who refrain from the patch preparation because of itchiness. In addition, by suppressing the itch during sticking, it is possible to prevent peeling due to scratching the sticking site, and to further maintain the pharmacological effect of rotigotine.
よって、本発明の経皮吸収型貼付製剤は、パーキンソン病またはRLSの治療に有効な製剤である。
Therefore, the transdermal absorption type patch preparation of the present invention is an effective preparation for the treatment of Parkinson's disease or RLS.
Claims (25)
The transdermal patch preparation according to claim 2 or 22, wherein the content of the rubber-based adhesive component is 10 to 60% by mass with respect to the entire drug-containing adhesive layer.
Applications Claiming Priority (2)
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JP2016253661 | 2016-12-27 |
Publications (1)
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Family Applications (1)
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2017
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