JP2018070660A - Reflux esophagitis recurrence inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）抵抗性逆流性食道炎患者に対し、維持療法期に服用されるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とする逆流性食道炎の再発抑制剤に関する。 The present invention relates to a recurrent suppressor for reflux esophagitis comprising a benzimidazole proton pump inhibitor taken as an active ingredient for a proton pump inhibitor (PPI) -resistant reflux esophagitis patient during maintenance therapy.
逆流性食道炎は、胃酸が食道内に逆流・停滞し、食道粘膜傷害（食道粘膜の炎症）が引き起こされる疾患である。逆流性食道炎は胸やけ、胸痛、呑酸等の症状によって生活の質（ＱＯＬ）が低下するだけでなく、食道狭窄、食道出血、バレット食道、食道腺癌といった重篤な合併症をもたらす危険性がある。主な病因は胃内から食道への胃酸逆流のため、治療は胃酸分泌を抑制することが重要とされている。このため、逆流性食道炎の診断が確定した患者に対する治療の第一選択薬としてはプロトンポンプ阻害剤が使用されている。プロトンポンプ阻害剤としては、例えば、ラベプラゾールを始めとするベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、一般に処方され使用されている。プロトンポンプ阻害剤により胃酸分泌を抑制して胃酸逆流を防止し、食道粘膜傷害を治癒させるのが一般的な治療法である。通常、成人には、以下に示す常用量をプロトンポンプ阻害剤の１日１回経口投与、病状により常用量の倍量を１日１回経口投与する治療が行われるが、いずれも、投与期間は８週間までである。本邦において、逆流性食道炎に対して承認されている薬剤の常用量と用法は、ラベプラゾールナトリウム１回１０ｍｇを１日１回、病状により１回２０ｍｇを１日１回、オメプラゾール１回２０ｍｇを１日１回、エソメプラゾールマグネシウム水和物１回２０ｍｇを１日１回、ランソプラゾール１回３０ｍｇを１日１回、である。
Reflux esophagitis is a disease in which gastric acid is refluxed or stagnated in the esophagus, causing esophageal mucosal injury (inflammation of the esophageal mucosa). Reflux esophagitis not only reduces quality of life (QOL) due to symptoms such as heartburn, chest pain, and oxalic acid, but also causes serious complications such as esophageal stricture, esophageal bleeding, Barrett's esophagus, and esophageal adenocarcinoma There is sex. Since the main etiology is gastric acid reflux from the stomach to the esophagus, it is important that treatment suppresses gastric acid secretion. For this reason, proton pump inhibitors are used as the first-line treatment for patients with a confirmed diagnosis of reflux esophagitis. As proton pump inhibitors, for example, benzimidazole proton pump inhibitors such as rabeprazole are generally formulated and used. It is a common treatment to suppress gastric acid reflux by proton pump inhibitors to prevent gastric acid reflux and cure esophageal mucosal injury. In general, for adults, the following normal doses are orally administered once a day with a proton pump inhibitor, and treatments in which twice the normal dose is orally administered once a day depending on the medical condition are performed. Is up to 8 weeks. In Japan, the usual dose and usage of drugs approved for reflux esophagitis are as follows: rabeprazole sodium 10 mg once a day, 20 mg once a day depending on the medical condition,
しかし、逆流性食道炎の約１割は、流性性食道炎の治療として承認されているプロトンポンプ阻害剤の常用量（１日１回投与）を８週間行っても治癒が認められないプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎である。このようなプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎に対する治療として、プロトンポンプ阻害剤の倍量投与（常用量の倍量を１日１回投与）やその分割投与（常用量１日２回投与）の有効性が報告されている（例えば、非特許文献１及び２参照。）。本邦において、プロトンポンプ阻害剤による治療で効果不十分な逆流性食道炎に対して承認されている薬剤はラベプラゾールナトリウムのみであり、その用法用量は、１回１０ｍｇ又は１回２０ｍｇを１日２回であり、さらに８週間経口投与することができる。ただし、１回２０ｍｇを１日２回投与は、重度の粘膜傷害を有する場合に限る。
However, about 10% of reflux esophagitis is a proton that is not cured even after 8 weeks of a regular dose (once daily) of a proton pump inhibitor approved for the treatment of rheumatoid esophagitis It is a pump inhibitor resistant reflux esophagitis. As a treatment for such proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis, a double dose of a proton pump inhibitor (double dose of a normal dose is administered once a day) or a divided dose thereof (normal dose twice a day) ) Has been reported (for example, see Non-Patent
プロトンポンプ阻害剤による治療は疾患の根本治療では無いため、食道粘膜傷害の治癒後に薬物治療を中止すると、多くは食道粘膜傷害や胸やけなどの症状が再発・再燃する。このため、食道粘膜傷害を治癒した後も、酸分泌抑制剤の投与を継続し、再発を抑制すること（維持療法）が重要とされている。現在承認されており、一般的に行われている維持療法は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期に投与される常用量と同量又はその半量を１日１回投与する方法である。 Treatment with a proton pump inhibitor is not the fundamental treatment of the disease, and if drug treatment is stopped after healing of esophageal mucosal injury, symptoms such as esophageal mucosal injury and heartburn often recur or relapse. For this reason, after healing of esophageal mucosal injury, it is important to continue administration of an acid secretion inhibitor to suppress recurrence (maintenance therapy). Currently approved and commonly used maintenance therapy is the same or half of the usual dose administered during treatment for patients with reflux esophagitis who are not resistant to proton pump inhibitors once a day. The method of administration.
プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の場合、プロトンポンプ阻害剤の倍量投与やその分割投与によって治療されたとしても、その後の維持療法を現在承認されている用法用量（常用量１日１回投与）で行った場合に得られる再発抑制効果は十分とはいえなかった。 In the case of proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis, even if treated with double doses of the proton pump inhibitor or divided doses thereof, subsequent maintenance therapy is currently approved (normal dose daily 1 The effect of suppressing the recurrence obtained when the administration was performed once) was not sufficient.
本発明は、プロトンポンプ阻害剤の常用量による治療終了後にプロトンポンプ阻害剤抵抗性を示した逆流性食道炎患者に対する維持療法期において再発抑制のために投与される逆流性食道炎の再発抑制剤において、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、従来よりも再発抑制効果が有意に優れている逆流性食道炎の再発抑制剤を提供することを目的とする。 The present invention relates to a recurrence inhibitor of reflux esophagitis administered for the suppression of recurrence in a maintenance therapy period for a patient with reflux esophagitis who showed resistance to proton pump inhibitor after completion of treatment with a normal dose of a proton pump inhibitor. The purpose of the present invention is to provide a recurrence inhibitor of reflux esophagitis that has a benzimidazole proton pump inhibitor as an active ingredient and has a significantly superior recurrence suppression effect than before.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、維持療法期において、ラベプラゾールを有効成分とする逆流性食道炎の再発抑制剤として現在承認されている用量、即ち１０ｍｇを、１日２回、４週間以上服用することにより、従来の１日１回服用した場合に比べて、逆流性食道炎の再発抑制効果が有意に高いことを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have determined that a dose currently approved as a recurrence inhibitor of reflux esophagitis containing rabeprazole as an active ingredient in the maintenance therapy period, that is, 10 mg per day. It was found that by taking twice or more for four weeks or more, the effect of suppressing the recurrence of reflux esophagitis was significantly higher than when taking once a day in the past, and the present invention was completed.
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［８］の逆流性食道炎の再発抑制剤を提供する。［１］ ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はその半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、４週間以上投与されることを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤。
［２］ 前記治療期において、前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、少なくとも８週間、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の倍量を１日１回投与、又はプロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量を１日２回投与されている、前記［１］の逆流性食道炎の再発抑制剤。
［３］ 前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、テナトプラゾール、又はそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、前記［１］又は［２］の逆流性食道炎の再発抑制剤。
［４］ 前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、ラベプラゾールのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩若しくは溶媒和物であり、
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はその半量が１０ｍｇである、前記［１］〜［３］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
［５］ 前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の食道粘膜の炎症が、ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｂより重症である、前記［１］〜［４］のいずれかの逆流性食
道炎の再発抑制剤。
［６］ 前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、食道裂孔ヘルニアを併発している、前記［１］〜［５］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
［７］ 前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、逆流性食道炎の罹病期間が１年以上である、前記［１］〜［６］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
［８］ 前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者が、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭである、前記［１］〜［７］のいずれかの逆流性食道炎の再発抑制剤。
That is, this invention provides the recurrence inhibitor of reflux esophagitis of the following [1]-[8]. [1] Proton pump inhibitor resistance is an effective ingredient for proton pump inhibitor resistant reflux esophagitis patients who have been cured by treatment prior to maintenance therapy. A relapse inhibitor of reflux esophagitis, characterized in that a normal dose or half of the benzimidazole proton pump inhibitor is administered twice daily for 4 weeks or more for a patient with no reflux esophagitis.
[2] In the treatment period, the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient is treated with benzimidazole proton pump inhibitor for at least 8 weeks for patients with reflux esophagitis who are not resistant to proton pump inhibitor. Reflux of [1] above, wherein a double dose of the normal dose of the treatment phase is administered once a day, or a normal dose of the treatment phase for patients with reflux esophagitis who are not resistant to proton pump inhibitors is administered twice a day Relapse inhibitor of esophagitis.
[3] The benzimidazole proton pump inhibitor is rabeprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, tenatoprazole, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof, The recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to [1] or [2].
[4] The benzimidazole proton pump inhibitor is rabeprazole, a prodrug of rabeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
The recurrent inhibitor of reflux esophagitis according to any one of the above [1] to [3], wherein the normal dose during treatment or half of the dose is 10 mg for patients with reflux esophagitis who are not resistant to the proton pump inhibitor.
[5] Recurrence of reflux esophagitis according to any one of the above [1] to [4], wherein inflammation of the esophageal mucosa of the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient is more severe than Grade B in the Los Angeles classification Inhibitor.
[6] The recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to any one of the above [1] to [5], wherein the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient has esophageal hiatal hernia.
[7] Relapse suppression of reflux esophagitis according to any of [1] to [6], wherein the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient has a duration of reflux esophagitis of 1 year or more. Agent.
[8] The patient with reflux esophagitis according to any one of [1] to [7], wherein the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient has a cytochrome P450 (CYP) 2C19 genotype is a homozygote EM. Relapse inhibitor.
本発明に係る逆流性食道炎の再発抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の治療期終了後の維持療法で服用されるものであり、常用量１日１回投与という従来の維持療法に比べて、再発抑制効果が統計学的に有意に高い。このため、本発明に係る逆流性食道炎の再発抑制剤は、治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎に対する再発抑制を目的とした維持療法のための治療剤として非常に優れている。 The recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to the present invention is taken in maintenance therapy after the end of the treatment period of proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis, and is a conventional dose that is administered once a day as a normal dose. Compared to maintenance therapy, the effect of suppressing recurrence is statistically significantly higher. For this reason, the recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to the present invention is very excellent as a therapeutic agent for maintenance therapy aimed at suppressing recurrence of proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis cured by treatment. Yes.
本発明及び本願明細書において、「プロトンポンプ阻害剤」とは、プロトンポンプ（Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）のＳＨ基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する薬剤をいう。 In the present invention and the present specification, “proton pump inhibitor” refers to a drug that inhibits enzyme activity by modifying the SH group of proton pump (H + , K + -ATPase) and suppresses acid secretion.
逆流性食道炎の診断や治療効果を客観的に評価する方法としては、内視鏡検査が標準的な手法である。食道粘膜の状態の診断基準（内視鏡的重症度分類）として、ロサンゼルス分類が世界で最も普及している。ロサンゼルス分類は、Ｇｒａｄｅ Ｎ、Ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ
、Ｄの６段階（Ｇｒａｄｅ Ｄになるほど重症）に分類されており、Ｇｒａｄｅ Ａ以上は食道粘膜傷害があり、逆流性食道炎と診断され、Ｇｒａｄｅ Ｎ及びＭは食道粘膜傷害が
無い（又は治癒している状態）とされる。
Endoscopic examination is a standard method for objectively evaluating the diagnosis and therapeutic effect of reflux esophagitis. The Los Angeles classification is the most prevalent in the world as a diagnostic standard (endoscopic severity classification) for the state of the esophageal mucosa. Los Angeles classification is Grade N, M, A, B, C
, D grade (severe as grade D), Grade A or higher has esophageal mucosal damage, diagnosed as reflux esophagitis, Grade N and M have no (or cured) esophageal mucosal damage State).
本発明及び本願明細書において、「プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者」とは、日本国内で承認されているプロトンポンプ阻害剤の常用量を、１日１回、８週間以上投与したにもかかわらず内視鏡的に治癒に至らない患者（一般財団法人日本消化器病学会の「ＧＥＲＤ診療ガイドライン」による定義）を意味する。また、「治癒」とは、内視鏡観察により、食道粘膜の炎症がロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｎ又はＭになることを意
味する。
In the present invention and the present specification, a “proton pump inhibitor resistant reflux esophagitis patient” refers to a normal dose of a proton pump inhibitor approved in Japan, administered once a day for 8 weeks or more. Nevertheless, it means a patient who cannot be cured endoscopically (defined by the “GERD Clinical Practice Guidelines” of the Japanese Society of Gastroenterology). “Healing” means that inflammation of the esophageal mucosa becomes Grade N or M in the Los Angeles classification by endoscopic observation.
本発明に係る逆流性食道炎の再発抑制剤（以下、「本発明に係る再発抑制剤」ということがある。）は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、治療期終了後の維持療法期に、逆流性食道炎の再発を抑制するために投与されるものである。具体的には、治療期終了後の食道粘膜傷害が治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、逆流性食道炎の再発抑制のために、常用量（プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の１回投与量）又は常用量の半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、一定期間投与されることを特徴とする。一定期間としては、４週間以上、好ましくは４週間から１００週間、より好ましくは４週間から８０週間、さらに好ましくは４週間から７０週間、特に好ましくは４週間から６０週間、最も好ましくは、５２週間を挙げることができる。本発明に係る再発抑制剤は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を常用量１日１回、投与する従来の維持療法の倍量を１日２回に分けて投与することにより、従来の維持療法よりも、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対し、有意に高い再発抑制効果を奏することができる。本発明に係る再発抑制剤は、常用量の倍量を長期間投与することになるが、従来の維持療法と比較して重篤な副作用を奏することはなく、臨床上比較的安全に服用することができる。 The recurrent inhibitor of reflux esophagitis according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as “recurrent suppressor according to the present invention”) comprises a benzimidazole proton pump inhibitor as an active ingredient and is maintained after the end of the treatment period. It is administered to suppress the recurrence of reflux esophagitis during the therapy phase. Specifically, for patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis who have been cured of esophageal mucosal injury after the end of the treatment period, the usual dose (proton pump inhibitor resistance) is used to suppress the recurrence of reflux esophagitis. A single dose in the treatment period for patients with non-reflux reflux esophagitis) or half the usual dose of a benzimidazole proton pump inhibitor is administered twice a day for a certain period. The fixed period is 4 weeks or more, preferably 4 to 100 weeks, more preferably 4 to 80 weeks, still more preferably 4 to 70 weeks, particularly preferably 4 to 60 weeks, most preferably 52 weeks. Can be mentioned. The recurrence-suppressing agent according to the present invention is a conventional maintenance therapy by administering a benzimidazole proton pump inhibitor once a day at a normal dose, and twice as much as the conventional maintenance therapy administered twice a day. Rather than a proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient, a significantly higher recurrence suppressing effect can be achieved. The relapse-suppressing agent according to the present invention will be administered at a multiple of the normal dose for a long period of time, but will not cause serious side effects compared to conventional maintenance therapy, and should be taken relatively safely clinically. be able to.
本発明に係る再発抑制剤は、１日に２回、４週間以上服用される。１日のうちの服用時点は特に限定されるものではないが、少なくとも６時間以上あけることが好ましく、朝と夜に服用することがより好ましい。 The recurrence inhibitor according to the present invention is taken twice a day for 4 weeks or more. Although the time of taking in one day is not particularly limited, it is preferable to leave at least 6 hours or more, and more preferably in the morning and evening.
本発明に係る再発抑制剤は、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とする。 The recurrence inhibitor according to the present invention contains a benzimidazole proton pump inhibitor as an active ingredient.
本発明において用いられるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤としては、ベンズイミダゾール骨格を有する化合物であって、プロトンポンプのＳＨ基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する機能を有する化合物であれば特に限定されることなく使用することができる。ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤としては、例えば、ラベプラゾール（Ｉ）、オメプラゾール（ＩＩ）、エソメプラゾール（ＩＩＩ）、ランソプラゾール（ＩＶ）、パントプラゾール（Ｖ）、及びテナトプラゾール（ＶＩ）が挙げられる。これら６種の化合物を、まとめて「ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物」ということがある。 The benzimidazole proton pump inhibitor used in the present invention is a compound having a benzimidazole skeleton, which has a function of inhibiting the enzyme activity by modifying the SH group of the proton pump and suppressing acid secretion. It can be used without any particular limitation. Examples of the benzimidazole proton pump inhibitor include rabeprazole (I), omeprazole (II), esomeprazole (III), lansoprazole (IV), pantoprazole (V), and tenatoprazole (VI). These six compounds are sometimes collectively referred to as “benzimidazole proton pump inhibitory active compounds”.
ラベプラゾールは米国特許第５０４５５５２号明細書に記載の方法に、オメプラゾールは米国特許第４２５５４３１号明細書に記載の方法に、エソメプラゾールは米国特許第５９４８７８９号明細書に記載の方法に、ランソプラゾールは米国特許第４６２８０９８号明細書に記載の方法に、パントプラゾールは米国特許第４７５８５７９号明細書に記載の方法に、テナトプラゾールは米国特許第４８０８５９６号明細書に記載の方法に、それぞれ従って製造することができる。 Rabeprazole is the method described in US Pat. No. 5,045,552, omeprazole is the method described in US Pat. No. 4,255,431, esomeprazole is the method described in US Pat. No. 5,948,789, and lansoprazole is the method described in US Pat. According to the method described in US Pat. No. 4,628,098, pantoprazole can be manufactured according to the method described in US Pat. No. 4,758,579, and tenatoprazole can be manufactured according to the method described in US Pat. No. 4,808,596. it can.
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の常用量、すなわち、本邦において、逆流性食道炎の治療期に投与される１日１回当たりの投与量は、成人に対して、ラベプラゾールナトリウムが１０ｍｇ、ただし、症状が著しい場合及び再発性・難治性の場合は２０ｍｇ、オメプラゾールが２０ｍｇ、エソメプラゾールマグネシウム水和物が２０ｍｇ、ランソプラゾールが３０ｍｇである。つまり、本発明において、維持療法期の治療のために投与される１日１回当たりの投与量は、成人に対して、ラベプラゾールが１０ｍｇ、オメプラゾールが１０又は２０ｍｇ、エソメプラゾールが１０又は２０ｍｇ、ランソプラゾールが１５又は３０ｍｇである。 The usual dose of a benzimidazole proton pump inhibitory active compound, that is, the daily dose administered in Japan during the treatment of reflux esophagitis, is 10 mg rabeprazole sodium for adults, 20 mg for symptomatic and relapsed / refractory cases, 20 mg for omeprazole, 20 mg for esomeprazole magnesium hydrate, and 30 mg for lansoprazole. That is, in the present invention, the daily dose administered for the treatment in the maintenance therapy phase is 10 mg for rabeprazole, 10 or 20 mg for omeprazole, 10 or 20 mg for esomeprazole, Lansoprazole is 15 or 30 mg.
前記６種のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物には、それぞれ立体異性体が存在しているが、いずれの立体異性体も、本発明に係る再発抑制剤の有効成分として用いることができる。また、本発明に係る再発抑制剤の有効成分として用いるベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物は、ラセミ体であってもよく、実質的に純粋な鏡像異性体であってもよい。 Each of the six benzimidazole proton pump inhibitory active compounds has a stereoisomer, and any stereoisomer can be used as an active ingredient of the recurrence inhibitor according to the present invention. Further, the benzimidazole proton pump inhibitory active compound used as the active ingredient of the recurrence inhibitor according to the present invention may be a racemate or a substantially pure enantiomer.
例えば、ラベプラゾールにはＲ（＋）ラベプラゾールとＳ（−）ラベプラゾールがあるが、本発明及び本願明細書においては、いずれの異性体も「ラベプラゾール」に含まれるものとする。Ｒ（＋）ラベプラゾールは国際公開第９９／５５１５７号の記載に従って、Ｓ（−）ラベプラゾールは国際公開第９９／５５１５８号の記載に従って、それぞれ製造することができる。 For example, rabeprazole includes R (+) rabeprazole and S (−) rabeprazole. In the present invention and the present specification, any isomer is included in “rabeprazole”. R (+) rabeprazole can be produced according to the description of WO 99/55157, and S (−) rabeprazole can be produced according to the description of WO 99/55158, respectively.
本発明に係る再発抑制剤の有効成分としては、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の薬学上許容される塩も用いることができる。薬理学的に許容される塩及びその形成方法は当技術分野において周知である。 As an active ingredient of the recurrence inhibitor according to the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of a benzimidazole proton pump inhibitory active compound can also be used. Pharmacologically acceptable salts and methods for their formation are well known in the art.
本発明に係る再発抑制剤の有効成分としては、特に、ラベプラゾール又はそのナトリウ
ム塩、オメプラゾール又はそのナトリウム塩、エメソプラゾール又はそのマグネシウム塩、ランソプラゾール、パントプラゾール又はそのナトリウム塩が好ましく、ラベプラゾール又はそのナトリウム塩がより好ましく、ラベプラゾールのナトリウム塩が特に好ましい。
As the active ingredient of the recurrence inhibitor according to the present invention, rabeprazole or a sodium salt thereof, omeprazole or a sodium salt thereof, emesoprazole or a magnesium salt thereof, lansoprazole, pantoprazole or a sodium salt thereof is particularly preferable, and rabeprazole or a sodium salt thereof Is more preferable, and the sodium salt of rabeprazole is particularly preferable.
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の溶媒和物、及びベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物の塩の溶媒和物のうち、薬学上許容されるものも、本発明に係る再発抑制剤の有効成分として用いることができる。薬学上許容される溶媒和物及びその形成方法は当技術分野において周知であり、例えば、水和物、アルコール和物、エーテル和物が挙げられる。 Among solvates of benzimidazole proton pump inhibitory active compounds and solvates of salts of benzimidazole proton pump inhibitory active compounds, pharmaceutically acceptable ones are also effective ingredients of the recurrence inhibitor according to the present invention. Can be used. Pharmaceutically acceptable solvates and methods for their formation are well known in the art and include, for example, hydrates, alcohol solvates and ether solvates.
本発明及び本願明細書において、「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティの改善や副作用の軽減等を目的として、「薬剤の活性本体」（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する） を不活性な物質に化学修飾したものを意味し、吸収後、体内では活性本
体へ代謝され、作用を発現する薬剤を意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、対応する「薬剤」よりも固有活性（intrinsic activity）は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応又は酵素触媒反応又は代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成する任意の化合物を指す。
In the present invention and the present specification, “prodrug” refers to “active drug body” (meaning “drug” corresponding to prodrug) for the purpose of improving bioavailability and reducing side effects. It means a substance that has been chemically modified to a new substance, and after absorption, it is metabolized to the active substance in the body and expresses its action. Thus, the term “prodrug” has a lower intrinsic activity than the corresponding “drug” but is spontaneously chemical or enzyme-catalyzed or metabolic when administered to a biological system. As a result, it refers to any compound that produces the “drug” substance.
本発明に係る再発抑制剤の有効成分としては、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害活性化合物のプロドラッグ及びその薬学上許容される塩、並びにこれらの薬理学上許容される溶媒和物も用いることができる。例えば、ラベプラゾールのプロドラッグの例としては、アミノ基がスルホニル化されたラベプラゾールが挙げられる。 As an active ingredient of the recurrence inhibitor according to the present invention, a prodrug of a benzimidazole proton pump inhibitory active compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable solvate thereof can also be used. . For example, an example of a prodrug of rabeprazole is rabeprazole in which an amino group is sulfonylated.
本発明に係る再発抑制剤においては、有効成分を原料化合物のまま投与してもよいが、有効成分を薬学的に許容され得る担体と配合してなる医薬組成物として投与することが好ましい。 In the recurrence suppressing agent according to the present invention, the active ingredient may be administered as the raw material compound, but it is preferably administered as a pharmaceutical composition comprising the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
本発明に係る再発抑制剤は、ヒト又はヒト以外の生物、例えば、非ヒト哺乳動物（例えば、ウシ、サル、トリ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、イヌなど）、鳥類などに、種々の形態、経口又は非経口（例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で投与することができる。本発明に係る再発抑制剤としては、ヒト等の経口投与されることが好ましい。したがって、本発明に係る再発抑制剤は、経口投与される薬剤の製剤化において慣用される方法により薬学的に許容され得る担体を用いて適当な剤形に製剤化することが好ましい。 The recurrence-suppressing agent according to the present invention is variously applied to humans or non-human organisms, such as non-human mammals (eg, cattle, monkeys, birds, cats, mice, rats, hamsters, pigs, dogs, etc.), birds and the like. And can be administered by any route of administration, oral or parenteral (eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration). The recurrence inhibitor according to the present invention is preferably administered orally to humans or the like. Therefore, the recurrence inhibitor according to the present invention is preferably formulated into an appropriate dosage form using a pharmaceutically acceptable carrier by a method commonly used in formulating orally administered drugs.
好ましい剤形としては、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤等による経口剤、吸入剤、坐剤、注射剤（点滴剤を含む）が挙げられる。 Preferred dosage forms include, for example, oral preparations such as tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, lozenges, inhalants, suppositories, and injections (including drops). Can be mentioned.
これらの製剤の製剤化に用いる担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することが可能である。 Carriers used for formulating these preparations include, for example, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption accelerators. , Surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants, extenders, wetting agents, surface activators, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, soothing agents, etc. In general, it is possible to formulate by a conventional method by blending components used as raw materials for pharmaceutical preparations.
経口製剤は、本発明において使用する有効成分に、賦形剤、さらに必要に応じて、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば、糖衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。シロップ剤や注射用製剤
等の場合は、例えば、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等とを添加し、常法により製剤化する。
Oral preparations are prepared by adding excipients, further, for example, binders, disintegrating agents, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and the like to the active ingredients used in the present invention, and then using conventional methods. For example, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are used. In the case of tablets / granules, for example, sugar coating and other coatings may be applied as necessary. In the case of syrups and injectable preparations, for example, pH adjusters, solubilizers, tonicity agents, etc. and, if necessary, solubilizing agents, stabilizers, etc., are added, and formulated by conventional methods .
有効成分の担体に対する割合は、１〜９０重量％の間で変動され得る。本発明に係る再発抑制剤の有効成分は、少なくとも９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上に精製されたものを使用することが好ましい。 The proportion of active ingredient to carrier can vary between 1 and 90% by weight. The active ingredient of the recurrence inhibitor according to the present invention is preferably used at least 90% or more, preferably 95% or more, more preferably 98% or more, further preferably 99% or more.
本発明に係る再発抑制剤は、治療期終了後の維持療法期に、食道粘膜の炎症が治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、食道粘膜の状態を維持し、再発を抑制するために投与される。プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対しては、治療期には、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、常用量の倍量投与がなされる。具体的には、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、８週間、１回投与時の常用量を１日２回投与する治療が行われる。 The relapse-suppressing agent according to the present invention maintains the state of the esophageal mucosa for proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patients whose inflammation of the esophageal mucosa has healed during the maintenance therapy period after the end of the treatment period, Is administered to suppress For patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis, benzimidazole proton pump inhibitors are administered in double doses during the treatment period. Specifically, a treatment is performed in which a normal dose at the time of once administration of a benzimidazole proton pump inhibitor is administered twice a day for 8 weeks.
維持療法期に本発明に係る再発抑制剤が投与されるプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、維持療法期と治療期において、投与されるプロトンポンプ阻害剤の有効成分が同種であってもよく、異なっていてもよい。例えば、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、治療期に、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤を投与し、治癒後の維持療法期にも、ラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することができる。また、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、治療期に、オメプラゾール等のラベプラゾール以外を有効成分とするプロトンポンプ阻害剤を投与し、治癒後の維持療法期に、ラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することもできる。 Proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patients to whom the recurrence inhibitor according to the present invention is administered during the maintenance therapy period have the same active ingredient of the proton pump inhibitor administered in the maintenance therapy period and the treatment period. It may be different. For example, a proton pump inhibitor containing rabeprazole as an active ingredient is administered to patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis during the treatment period, and rabeprazole is also used as an active ingredient during the maintenance therapy period after healing. The recurrence inhibitor according to the present invention can be administered. In addition, for patients with reflux reflux esophagitis resistant to proton pump inhibitors, a proton pump inhibitor with an active ingredient other than rabeprazole such as omeprazole is administered during treatment, and rabeprazole is effective during maintenance therapy after healing A recurrence inhibitor according to the present invention as a component can also be administered.
本発明に係る再発抑制剤が投与されるプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者は、当該再発抑制剤と同種の有効成分からなるプロトンポンプ阻害剤に対して抵抗性が確認された患者であってもよく、当該再発抑制剤とは有効成分が異なるプロトンポンプ阻害剤に対して抵抗性が確認された患者であってもよい。例えば、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日１回、少なくとも８週間投与しても治癒しなかったプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日２回８週間投与し、治癒した後にラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することができる。また、オメプラゾール等のラベプラゾール以外のプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日１回、少なくとも８週間投与しても治癒しなかったプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、ラベプラゾールを有効成分とするプロトンポンプ阻害剤の常用量を１日２回８週間投与し、治癒した後にラベプラゾールを有効成分とする本発明に係る再発抑制剤を投与することもできる。 Proton pump inhibitor resistant reflux esophagitis patients to whom the recurrence suppressor according to the present invention is administered are patients whose resistance has been confirmed with respect to proton pump inhibitors comprising active ingredients of the same type as the recurrence suppressor. It may be a patient whose resistance is confirmed to a proton pump inhibitor having a different active ingredient from the recurrence inhibitor. For example, rabeprazole is effective in patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis that did not heal even after a regular dose of proton pump inhibitor containing rabeprazole was administered once a day for at least 8 weeks A normal dose of a proton pump inhibitor as an ingredient is administered twice a day for 8 weeks, and after healing, the recurrence inhibitor according to the present invention containing rabeprazole as an active ingredient can be administered. Also, rabeprazole is effective for proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patients who did not heal even after a regular dose of proton pump inhibitor other than rabeprazole such as omeprazole was administered once a day for at least 8 weeks It is also possible to administer a normal dose of a proton pump inhibitor as a component twice a day for 8 weeks, and then administer the recurrence inhibitor according to the present invention containing rabeprazole as an active ingredient after healing.
本発明に係る再発抑制剤の治療効果には、患者の背景因子が影響する。治療効果に影響を与える患者の背景因子としては、例えば、性別、年齢、身長、体重、ＢＭＩ、喫煙の有無、飲酒の有無、コーヒー摂取の有無、逆流性食道炎の罹病期間、治療期登録時までの逆流性食道炎の発症経緯、逆流性食道炎の前治療薬としてのプロトンポンプ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤に併用投与されたＨ２受容体拮抗剤又は消化管運動機能改善剤の有無、ロサンゼルス分類、最も高度であった内視鏡所見による逆流性食道炎の重症度（ロサンゼルス分類）、治療期における用法・用量、合併症の有無、脊柱変形の有無、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ除菌療法歴の有無、抗Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ ＩｇＧ抗体の有無、食道裂孔ヘルニアの分類
、胃粘膜萎縮の程度、胸やけの有無、夜間の胸やけ又は呑酸による睡眠障害の有無、血清ガストリン、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型等が挙げられる。本発明に係る再発抑制剤の投与に際しては、これらの背景因子についても検討することが好ましい。
A patient's background factor influences the therapeutic effect of the recurrence inhibitor according to the present invention. The background factors of patients that affect treatment effects include, for example, sex, age, height, weight, BMI, smoking status, alcohol consumption, coffee consumption, duration of reflux esophagitis, treatment period registration History of onset of reflux esophagitis, proton pump inhibitor as a pretreatment drug for reflux esophagitis, presence of H 2 receptor antagonist or gastrointestinal motility function improving agent administered in combination with proton pump inhibitor, Los Angeles classification, severity of reflux esophagitis due to the most advanced endoscopic findings (Los Angeles classification), usage and dose during treatment, presence of complications, presence or absence of spinal deformity, Pylori eradication history, anti-H. Examples include presence or absence of pylori IgG antibody, classification of esophageal hiatal hernia, degree of gastric mucosal atrophy, presence or absence of heartburn, presence or absence of nighttime heartburn or sleep disorder due to oxalic acid, serum gastrin, CYP2C19 genotype and the like. It is preferable to examine these background factors when administering the recurrence inhibitor according to the present invention.
本発明に係る再発抑制剤は、患者の食道粘膜の炎症の程度にかかわらず、従来の維持療法（常用量を１日１回投与）よりも高い再発抑制効果が得られるが、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者のうち、特に、症状が重症な患者に投与した場合に、従来の維持療法よりも優れた再発抑制効果がより顕著に得られる。例えば、治療期における治癒前において、内視鏡観察による食道粘膜の炎症の程度がロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ
の患者では、従来の維持療法でもある程度の再発抑制効果が得られるが、Ｇｒａｄｅ Ｂ
より重症な患者では、従来の維持療法では充分な再発抑制効果は得られない。これに対して、本発明に係る再発抑制剤は、Ｇｒａｄｅ Ｂより重症な患者であっても、強い再発抑
制効果が得られる。
Although the recurrence-suppressing agent according to the present invention can provide a recurrence-suppressing effect higher than that of conventional maintenance therapy (ordinary dose once a day) regardless of the degree of inflammation of the patient's esophageal mucosa, the proton pump inhibitor Among patients with resistant reflux esophagitis, particularly when administered to patients with severe symptoms, a recurrence-suppressing effect superior to conventional maintenance therapy can be obtained more remarkably. For example, before healing in the treatment phase, the degree of inflammation of the esophageal mucosa by endoscopic observation is Grade A in the Los Angeles classification.
In some patients, conventional maintenance therapy can provide a degree of recurrence suppression, but Grade B
In more severe patients, conventional maintenance therapy does not provide a sufficient relapse suppression effect. On the other hand, even if the recurrence inhibitor according to the present invention is a patient more severe than Grade B, a strong recurrence suppression effect is obtained.
また、本発明に係る再発抑制剤は、食道裂孔ヘルニアを併発しているプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者のうち、より重症な患者（重症度がＢやＡ）では、従来の維持療法よりもより有効な再発抑制効果を得ることができる。食道裂孔ヘルニアは、本来、横隔膜の下にある胃の一部が食道裂孔から上の胸部側に脱出している状態であり、通常の状態に比べ、胃の内容物が逆流しやすくなり、逆流性食道炎の重症化因子の１つである。食道裂孔ヘルニアがより重度な患者は、逆流性食道炎の重症度も高く、再発抑制には長期的に強力な酸分泌抑制が必要であり、従来の常用量の１日１回投与では十分な再発抑制効果が得られなかったと推察される。 In addition, the recurrence-suppressing agent according to the present invention is the conventional maintenance of more severe patients (severity B or A) among proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis complicated with esophageal hiatal hernia. A more effective recurrence-inhibiting effect than the therapy can be obtained. Esophageal hiatal hernia is a condition in which a part of the stomach under the diaphragm has escaped from the esophageal hiatus to the upper chest side. It is one of the serious factors of esophagitis. Patients with more severe esophageal hiatal hernia have a higher severity of reflux esophagitis, and strong repression of acid secretion is necessary for long-term suppression of recurrence. The conventional once-daily administration is sufficient. It is inferred that no recurrence suppressing effect was obtained.
また、本発明に係る再発抑制剤は、逆流性食道炎に長期間罹患しているプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、より充分な再発抑制効果を奏する。中でも、逆流性食道炎の罹病期間（一番最初に逆流性食道炎と診断された日からの経過期間）が１年以上のプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者の維持療法期に本発明に係る再発抑制剤を投与することにより、従来の維持療法に対して有意に強い再発抑制効果を得ることができる。 Moreover, the recurrence inhibitor according to the present invention has a more sufficient recurrence suppression effect for proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patients who have been suffering from reflux esophagitis for a long time. In particular, this is a maintenance therapy for patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis whose duration of reflux esophagitis (elapsed period from the first diagnosis of reflux esophagitis) is 1 year or more. By administering the recurrence inhibitor according to the invention, it is possible to obtain a recurrence suppression effect that is significantly stronger than conventional maintenance therapy.
本発明に係る再発抑制剤は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者のうち、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭ（高代謝群：extensive metabolizers）及びヘテロ接合体ＥＭである患者において、当該遺伝子の他の遺伝子型の患者ＰＭ（低代謝群：poor metabolizers）よりも、本発明に係る再発抑制剤を用いるこ
とによって従来の維持療法に比較して強い再発抑制効果を得ることができる。特に、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭの患者では、非常に良好な再発抑制効果が得られる。
The recurrence-suppressing agent according to the present invention is a homozygous EM (extensive metabolizers) and heterozygous EM in which the cytochrome P450 (CYP) 2C19 genotype is a proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient. In some patients, the use of the recurrence-suppressing agent according to the present invention provides a stronger recurrence-suppressing effect than conventional maintenance therapy, compared to PM (poor metabolizers) of other genotypes of the gene. be able to. In particular, in patients with CYP2C19 genotype homozygote EM, a very good recurrence suppressing effect is obtained.
維持療法を本発明に係る再発抑制剤を投与して行った場合には、従来の維持療法を行った場合と比較して、再発してもより軽症となる傾向がある。 When maintenance therapy is performed by administering the recurrence inhibitor according to the present invention, there is a tendency that even if recurrence occurs, it becomes milder than when conventional maintenance therapy is performed.
次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example etc. are shown and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
［実施例１］無作為化二重盲検多施設共同並行群間比較試験
プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法として、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日２回、５２週間投与する方法の有効性及び安全性を検討する二重盲検比較試験を実施した。比較対象は、従来の維持療法である、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日１回、５２週間投与する方法とした。プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して、まず８週間の治療を行った後、治癒した患者に対してのみ、５２週間の維持療法を行った。
[Example 1] Randomized, double-blind, multicenter, parallel, intergroup comparative study A method of administering rabeprazole sodium 10 mg twice a day for 52 weeks as maintenance therapy for patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis A double-blind comparative study was conducted to investigate the efficacy and safety of the drug. The subject of comparison was a method in which 10 mg of rabeprazole sodium, which is a conventional maintenance therapy, was administered once a day for 52 weeks. A proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient was first treated for 8 weeks, and then maintenance therapy for 52 weeks was given only to the cured patients.
＜被験者＞
内視鏡検査で粘膜傷害（びらん、潰瘍）を有する逆流性食道炎と診断された患者のうち、下記（１）と（２）のいずれかの条件を満たすプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者を被験者とし、以降の試験を行った。
（１） ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与、ラベプラゾールナトリウム２０ｍｇの１日１回投与、ランソプラゾール３０ｍｇの１日１回投与、オメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与、又はエソメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与を、少なくとも８週間実施したにもかかわらず、内視鏡的に未治癒（ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ〜
Ｄ）の患者。
（２） ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与、ランソプラゾール３０ｍｇの１日１回投与、オメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与、又はエソメプラゾール２０ｍｇの１日１回投与の維持療法中に、内視鏡的に再発（ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ
〜Ｄ）を認めた患者。
<Subject>
Among patients diagnosed with reflux esophagitis with mucosal injury (erosion, ulcer) by endoscopy, proton pump inhibitor resistant reflux esophagus satisfying either of the following conditions (1) and (2) The following tests were conducted with flame patients as subjects.
(1) Rabeprazole sodium 10 mg once a day,
D) Patient.
(2) during maintenance therapy of rabeprazole sodium 10 mg once daily, lansoprazole 30 mg once daily,
Patients with -D).
＜治療期＞
治療期は、被験者を対象に、内視鏡的に治癒（食道粘膜傷害を治癒）させることを目的として、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日２回又は２０ｍｇを１日２回投与する非盲検試験とした。ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ａ又はＢの被験者に対しては、ラベ
プラゾールナトリウム１０ｍｇ錠を１回１錠で１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与した。ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｃ又はＤの被験者に対しては、ラベプラゾールナト
リウム２０ｍｇ錠を１回１錠で１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与した。
<Treatment period>
The treatment period is an open-label study in which 10 mg of rabeprazole sodium is administered twice a day or 20 mg twice a day for the purpose of endoscopically healing (esophageal mucosal injury) in subjects. did. For subjects with Grade A or B in the Los Angeles classification, rabeprazole sodium 10 mg tablet was orally administered once a tablet twice a day, after breakfast and after dinner. To subjects with Grade C or D in the Los Angeles classification, 20 mg tablet of rabeprazole sodium was orally administered once a tablet twice a day, after breakfast and after dinner.
＜維持療法期＞
治療期８週時の内視鏡検査にて治癒（ロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｎ又はＭである
こと）が確認された被験者に対して、治療期開始時の内視鏡所見を層別因子とした層別割付を行い、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日１回投与群と、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇの１日２回投与群のいずれかに１：１の割合で無作為に割付けた。１日１回投与群（Ｎ＝１７８）では、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ錠を１錠、朝食後に経口投与し、プラセボ錠を１錠、夕食後に経口投与した。１日２回投与群（Ｎ＝１８１）では、ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ錠を１回１錠で１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与した。
<Maintenance therapy period>
For subjects whose healing (Grade N or M in the Los Angeles classification) was confirmed by endoscopy at the 8th week of treatment, a layer using the endoscopic findings at the start of the treatment period as a stratification factor Separate allocation was performed, and the cells were randomly allocated at a ratio of 1: 1 to either the once-daily group of rabeprazole sodium 10 mg or the twice-daily group of rabeprazole sodium 10 mg. In the once-daily administration group (N = 178), one rabeprazole sodium 10 mg tablet was orally administered after breakfast, one placebo tablet was orally administered after dinner. In the twice daily administration group (N = 181), 10 mg tablet of rabeprazole sodium was orally administered once a tablet twice a day, after breakfast and dinner.
維持療法期１２週時、２４週時、及び５２週時に、内視鏡検査を行い、再発の有無を調べ、非再発率を求めた。無作為割付から再発までの期間について、投与群ごとにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを作成した。また、投与群ごとにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて１２週、２４週及び５２週の累積非再発率及びその９５％信頼区間を算出した。さらに、ログランク検定を用いて、群間比較を行い、Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づくハザード比及びその９５％信頼区間を算出した。 At 12 weeks, 24 weeks, and 52 weeks in the maintenance therapy period, endoscopy was performed to examine the presence or absence of recurrence, and the non-relapse rate was determined. A Kaplan-Meier plot was created for each treatment group for the period from random assignment to recurrence. In addition, the cumulative non-recurrence rate at 12 weeks, 24 weeks and 52 weeks and its 95% confidence interval were calculated using the Kaplan-Meier method for each administration group. Furthermore, comparison between groups was performed using a log rank test, and a hazard ratio based on the Cox proportional hazard model and its 95% confidence interval were calculated.
維持療法期開始時に日中及び夜間に胸やけのない被験者を対象に、維持療法期の各評価時期で、胸やけの発現率についてχ２検定を用いて群間比較を行った。また、日中又は夜間のどちらかに胸やけのある被験者を対象に、維持療法期の各評価時期で、胸やけの消失率についてχ２検定を用いて群間比較を行った。 For subjects with no heartburn during the day and night at the start of the maintenance therapy period, the incidence of heartburn was compared between groups using the χ 2 test at each evaluation period in the maintenance therapy period. In addition, subjects who had heartburn either during the day or at night were compared between groups using the χ 2 test for the disappearance rate of heartburn at each evaluation period in the maintenance therapy period.
＜結果＞
維持療法期５２週時における、１日１回投与群と１日２回投与群における非再発率の結果を表１に示す。また、各群の非再発率の経時的な変化を表２に示す。表１及び表２に示すように、１日２回投与群では、１日１回投与群よりも有意に非再発率が高く、また、再発までの期間も有意に長かった。これらの結果から、維持療法をラベプラゾールの常用量の１日２回投与で行うことにより、従来の維持療法に比べて顕著に優れた再発抑制効果が得られることが確認された。
<Result>
Table 1 shows the results of the non-recurrence rate in the once-daily administration group and the twice-daily administration group at the maintenance therapy period of 52 weeks. In addition, Table 2 shows changes over time in the non-recurrence rate of each group. As shown in Tables 1 and 2, the twice-daily administration group had a significantly higher non-recurrence rate than the once-daily administration group, and the period until recurrence was also significantly longer. From these results, it was confirmed that the administration of the maintenance therapy with the usual dose of rabeprazole twice a day can provide a remarkably excellent recurrence suppressing effect as compared with the conventional maintenance therapy.
被験者の背景因子ごとに、各群の非再発率（維持療法５２週時）を求め、群間差を調べた。結果を表３〜５に示す。表中、「前治療ＰＰＩ」は、治療期開始前に受けていた治療において投与されていたプロトンポンプ阻害剤を示す。また、治療期開始時における食道粘膜の炎症のロサンゼルス分類のＧｒａｄｅごとに分けた各群について、非再発率の経時的な変化を表６に示す。 For each subject background factor, the non-relapse rate of each group (maintenance therapy at 52 weeks) was determined, and the difference between groups was examined. The results are shown in Tables 3-5. In the table, “pre-treatment PPI” indicates the proton pump inhibitor that was administered in the treatment received before the start of the treatment period. In addition, Table 6 shows the change over time in the non-relapse rate for each group divided by Grade of Los Angeles classification of inflammation of the esophageal mucosa at the start of the treatment period.
この結果、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型がＰＭの被験者群以外では、いずれのカテゴリーであっても、１日１回投与群よりも１日２回投与群のほうが、非再発率が高かった。特に、逆流性食道炎の罹病期間が１年以上の被験者群や、内視鏡所見がロサンゼルス分類でＧｒａｄｅ Ｂ〜Ｄの被験者群、食道裂孔ヘルニアの重症度がＢ又はＡの被験者群、及びＣＹ
Ｐ２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭの被験者群では、非再発率の群間差が３０％以上と大きく、１日２回投与群のほうが、再発抑制効果が顕著であった。また、表６に示すように、維持療法期１２週時において既に、１日１回投与群よりも１日２回投与群のほうが高い再発抑制効果を奏することが確認された。
As a result, the non-relapse rate was higher in the twice-daily administration group than in the once-daily administration group, regardless of the category, except for the subject group with CYP2C19 genotype of PM. In particular, a group of subjects with a duration of reflux esophagitis of 1 year or more, a group of subjects with endoscopic findings of Los Angeles classification Grade B to D, an esophageal hiatal hernia severity B or A, and CY
In the test subject group in which the P2C19 genotype was homozygous EM, the difference in non-relapse rate was as large as 30% or more, and the relapse suppression effect was more remarkable in the twice-daily administration group. Further, as shown in Table 6, it was confirmed that the twice-daily administration group had a higher recurrence suppressing effect than the once-daily administration group already at the 12th week of the maintenance therapy period.
また、各群における、維持療法期間内に胸やけがあった被験者の割合の経過時的変化を図１〜３に示す。図１は、１日のうち、日中又は夜間のいずれかの時点において胸やけがあった被験者の割合（％）を、図２は日中に胸やけがあった被験者の割合（％）を、図３は夜間に胸やけがあった被験者の割合（％）を、それぞれ示す。維持療法期間の全期間において、１日２回投与群のほうが１日１回投与群よりも、胸やけ発現率は低く、特に、日中の胸やけの発現率は非常に低かった。 Moreover, the time-dependent change of the ratio of the test subject who had heartburn within the maintenance therapy period in each group is shown in FIGS. FIG. 1 shows the ratio (%) of subjects who have heartburn at any time of day or night in one day, and FIG. 2 shows the ratio (%) of subjects who have heartburn in the daytime. FIG. 3 shows the percentage (%) of subjects with heartburn at night. In the entire maintenance therapy period, the incidence of heartburn was lower in the twice daily administration group than in the once daily administration group, and in particular, the incidence of heartburn during the day was very low.
維持療法期開始時に日中と夜間のいずれも胸やけが無かった被験者について、１日１回投与群と１日２回投与群における胸やけの発現率（胸やけが発現した被験者の割合、％）の経時的変化を図４に示す。また、維持療法期開始時に日中と夜間のいずれかに胸やけがある被験者について、１日１回投与群と１日２回投与群における胸やけの消失率（胸やけが消失した被験者の割合、％）の経時的変化を図５に示す。さらに、各群の維持療法期間において、一の被験者に胸やけが発現した時点を一のイベントとしてカウントすることにより、胸やけの累積発現率（Kaplan-Meier plot）を調べた。図６は、維持療法期開始時
に日中と夜間のいずれも胸やけが無かった被験者について、日中又は夜間に生じた胸やけの累積発現率を示す。図７は、維持療法期開始時に日中に胸やけが無かった被験者について、日中に生じた胸やけの累積発現率を示す。図８は、維持療法期開始時に夜間に胸やけが無かった被験者について、夜間に生じた胸やけの累積発現率を示す。図６〜８のKaplan-Meier plotの下の数値は、各時点における評価対象の被験者数を示す。図４〜８に示す
ように、維持療法期の全期間において、１日２回投与群のほうが１日１回投与群よりも、胸やけ発現率が有意に低く（図４）、また胸やけ消失率も高く（図５）、累積発現率で評価した場合も、逆流性食道炎による胸やけ症状を抑制する効果は、１日２回投与群のほうが高いことが確認された（図６〜８）。
The incidence of heartburn in the once-daily and twice-daily groups (ratio of subjects who experienced heartburn,%) in subjects who had no heartburn both during the day and at night at the start of the maintenance therapy period The change with time is shown in FIG. In addition, for subjects with heartburn at the start of the maintenance therapy period either during the day or at night, the rate of disappearance of heartburn in the once-daily and twice-daily groups (ratio of subjects whose heartburn disappeared) ,%) Over time is shown in FIG. Furthermore, the cumulative incidence of heartburn (Kaplan-Meier plot) was examined by counting the time at which heartburn occurred in one subject as one event during the maintenance therapy period of each group. FIG. 6 shows the cumulative incidence of heartburn that occurred during the day or at night for subjects who did not have heartburn both during the day and at night at the start of the maintenance therapy period. FIG. 7 shows the cumulative incidence of heartburn that occurred during the day for subjects who did not have heartburn during the day at the start of the maintenance therapy period. FIG. 8 shows the cumulative incidence of heartburn that occurred at night for subjects who did not have heartburn at night at the start of the maintenance therapy period. The numerical values under the Kaplan-Meier plot in FIGS. 6 to 8 indicate the number of subjects to be evaluated at each time point. As shown in FIGS. 4 to 8, the incidence of heartburn was significantly lower in the twice daily administration group than in the once daily administration group during the entire maintenance therapy period (FIG. 4). The disappearance rate was also high (FIG. 5), and even when evaluated by the cumulative expression rate, it was confirmed that the effect of suppressing heartburn symptoms due to reflux esophagitis was higher in the twice daily administration group (FIGS. 6 to 6). 8).
また、全ての被験者において、維持療法期間中の有害事象の有無を記録した。なお、「有害事象」とは、同意取得後に認められた好ましくない又は意図しない徴候（臨床検査値異常を含む）、症状又は疾病であり、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤との因果関係の有無は問わない。例えば、新たに認められた疾病又は既に認められている疾病の増悪、何らかの症状が認められるような臨床検査値又はその他の検査の悪化、治療法の変更あるいは治験の中止に至るような臨床検査値又はその他の検査の悪化、同意取得時には認められていなかった間欠的な医学的症状の再発、何らかの処置を要するような臨床検査値異常は、「有害事象」として記録した。ただし、内視鏡検査、日中の胸やけ、夜間の胸やけ、夜間の胸やけ又は呑酸による睡眠障害から認められた原疾患の悪化については、それぞれ独立した評価したため、「有害事象」とはしなかった。また、有害事象のうち、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤の投与との関連があるかもしれない又はおそらく関連ありと判断された有害事象を、「副作用」とした。 All subjects also recorded the presence or absence of adverse events during maintenance therapy. An “adverse event” is an unfavorable or unintended sign (including abnormal laboratory test values), symptom or disease observed after obtaining consent, and whether there is a causal relationship with a benzimidazole proton pump inhibitor. It doesn't matter. For example, newly observed or exacerbated disease, clinical laboratory values that may cause any symptoms, or other laboratory deterioration, changes in treatment, or clinical trials Or, worsening of other tests, intermittent recurrence of medical symptoms that were not observed when consent was obtained, or abnormal laboratory values that required some treatment were recorded as “adverse events”. However, because the primary disease observed from endoscopy, daytime heartburn, nighttime heartburn, nighttime heartburn, or sleep disturbance due to oxalic acid was evaluated independently, it was called `` adverse event ''. I didn't. In addition, among adverse events, adverse events that may be or are probably related to the administration of a benzimidazole proton pump inhibitor were defined as “side effects”.
有害事象の中でも、死に至るもの、生命を脅かすもの、入院又は入院期間の延長が必要となるもの、永続的又は顕著な障害／機能不全に陥るもの、被験者の子供に先天異常を来すものを、「重篤な有害事象」とした。その他の医学的に重要な事象、すなわち直ちに生命を脅かしたり死亡又は入院には至らなくとも、適切な医学的判断の結果、被験者を危機
にさらしたり、上記のような結果に至らぬように処置を必要とするような重大な医学的事象の場合には、それらも重篤とみなした。なお、「生命を脅かすもの」とは、被験者にその事象が起こった際に死に至るリスクを伴っていた場合であり、さらに重症だったら死に至ったかもしれない又は治験薬の投与を継続していた場合には死に至ったかもしれないという仮定的な意味を指すものではない。
Among adverse events, those that are fatal, life-threatening, require hospitalization or lengthening of hospital stay, have permanent or significant disability / dysfunction, or cause birth defects in the subject's child "Severe adverse events". Other medically important events, i.e. immediate life threatening or death or hospitalization, as a result of good medical judgment, subject to risk or treatment not to result as above In the case of serious medical events that require caution, they were also considered serious. “Life-threatening” means that the subject was at risk of dying when the event occurred, and if it was more severe, it could have resulted in death or continued administration of the study drug. It does not mean the hypothetical meaning that it might have resulted in death.
１日２回投与群では、１日１回投与群に比べて、鼻咽頭炎等の有害事象や副作用の発現頻度が若干高かったが、死亡や高度な副作用、重篤な副作用は見られなかった。各群の有害事象と副作用の発現について、発現時期別に集計した結果を表７に示す。表中、被験者数の後ろの括弧内の数値は、発現率（％）を示す。また、「０−１２週」は、維持療法期０週目から１２週目までの期間を意味する。表７に示すように、投与期間が長期化しても有害事象・副作用が増加する傾向は観察されなかった。また、１日２回投与群で発現した各事象の内訳も、１日１回投与群とほぼ同様であった。これらの結果から、１日２回投与群の安全性プロファイルは、１日１回投与群とは大きく異ならないと判断され、ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、従来の倍量投与を長期間行う維持療法の忍容性が認められた。 Adverse events such as nasopharyngitis and the incidence of side effects were slightly higher in the twice-daily group than in the once-daily group, but there were no deaths, advanced side effects, or serious side effects. It was. Table 7 shows the results of tabulating the occurrence of adverse events and side effects in each group according to the time of onset. In the table, the numerical value in parentheses after the number of subjects indicates the expression rate (%). In addition, “0-12 weeks” means a period from the 0th week to the 12th week of the maintenance therapy period. As shown in Table 7, no trend of increasing adverse events / side effects was observed even when the administration period was prolonged. The breakdown of each event that occurred in the twice-daily administration group was almost the same as that in the once-daily administration group. From these results, it was judged that the safety profile of the twice daily administration group was not significantly different from that of the once daily administration group, and the conventional double dose administration of benzimidazole proton pump inhibitor was performed for a long period of time. Tolerability of maintenance therapy was observed.
さらに、各群で再発した被験者について、治療期開始時点と再発時における食道粘膜の炎症の程度（ロサンゼルス分類によるＧｒａｄｅ）を比較した。結果を表８に示す。治療期前よりもより軽症で再発する割合が、１日２回投与群では１日１回投与群に比べて高かった。この結果から、本発明に係る再発抑制剤を用いて維持療法を行うことにより、再発しても軽症ですむことが期待される。 Furthermore, for the subjects who relapsed in each group, the degree of inflammation of the esophageal mucosa (Grade according to the Los Angeles classification) at the start of the treatment period and at the time of relapse was compared. The results are shown in Table 8. The rate of recurrence with milder symptoms than before the treatment period was higher in the twice-daily administration group than in the once-daily administration group. From these results, it is expected that maintenance therapy is performed using the recurrence inhibitor according to the present invention, and even if recurrence occurs, it is expected to be mild.
Claims (8)
により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために
、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又はそ
の半量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を１日２回、４週間以上投与される
ことを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤。 Reflux properties that are not resistant to proton pump inhibitors for maintenance therapy in patients with proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis treated with benzimidazole proton pump inhibitor as an active ingredient and cured prior to maintenance therapy A relapse suppressor for reflux esophagitis, characterized in that a normal dose or half of a benzimidazole proton pump inhibitor in a treatment period for an esophagitis patient is administered twice a day for 4 weeks or more.
ミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を、少なくとも８週間、プロトンポンプ阻害剤抵抗性
ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量の倍量を１日１回投与、又はプロトン
ポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量を１日２回投与さ
れている、請求項１に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。 In the treatment period, the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient uses a benzimidazole proton pump inhibitor for at least 8 weeks in the treatment period for patients with reflux esophagitis who are not resistant to proton pump inhibitor. 2. The reflux esophagus according to claim 1, wherein a double dose is administered once a day, or a normal treatment dose for a reflux esophagitis patient who is not resistant to a proton pump inhibitor is administered twice a day. Inflammation relapse inhibitor.
、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、テナトプラゾール、又はそ
れらの薬学上許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグである、請求項１又は２に
記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。 The benzimidazole proton pump inhibitor is rabeprazole, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, tenatoprazole, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug thereof. 2. The relapse inhibitor of reflux esophagitis according to 2.
のプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩若しくは溶媒和物であり、
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量又
はその半量が１０ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発
抑制剤。 The benzimidazole proton pump inhibitor is rabeprazole, a prodrug of rabeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
The recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to any one of claims 1 to 3, wherein a normal dose or a half dose thereof in a treatment period for a reflux esophagitis patient who is not resistant to the proton pump inhibitor is 10 mg.
分類でＧｒａｄｅ Ｂより重症である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の逆流性食道
炎の再発抑制剤。 The recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to any one of claims 1 to 4, wherein inflammation of the esophageal mucosa of the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient is more severe than Grade B in the Los Angeles classification. .
る、請求項１〜５のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。 The recurrent inhibitor of reflux esophagitis according to any one of claims 1 to 5, wherein the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient has esophageal hiatal hernia.
以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の逆流性食道炎の再発抑制剤。 The recurrence inhibitor of reflux esophagitis according to any one of claims 1 to 6, wherein the proton pump inhibitor-resistant reflux esophagitis patient has a duration of reflux esophagitis of 1 year or longer.
２Ｃ１９遺伝子型がホモ接合体ＥＭである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の逆流性
食道炎の再発抑制剤。 The proton pump inhibitor resistant reflux esophagitis patient is cytochrome P450 (CYP)
The recurrent inhibitor of reflux esophagitis according to any one of claims 1 to 7, wherein the 2C19 genotype is homozygote EM.
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