JP2018062478A - Acetylcholine esterase (ache) inhibitors - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤、および当該阻害剤を含む、アセチルコリンエステラーゼが関与する疾患および障害を治療または予防するための組成物に関する。 The present invention relates to a novel acetylcholinesterase (AChE) inhibitor and a composition for treating or preventing diseases and disorders involving acetylcholinesterase, including the inhibitor.
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）はコリン作用性（アセチルコリン）神経伝達において極めて重要な役割を果たす酵素である。アセチルコリンの酢酸塩とコリンへの加水分解は生理学的に、シナプス末端から放出されるアセチルコリン分子を不活性化させ、それにより神経末端からのアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出により開始されるシナプス信号伝達事象を終結する役割を果たす。 Acetylcholinesterase (AChE) is an enzyme that plays a vital role in cholinergic (acetylcholine) neurotransmission. Hydrolysis of acetylcholine to acetate and choline physiologically inactivates the acetylcholine molecule released from the synaptic terminal, thereby triggering a synaptic signaling event initiated by the release of acetylcholine (ACh) from the nerve terminal. Plays a closing role.
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、コリンエステラーゼの阻害を介してアセチルコリンの分解を阻害し、それゆえアセチルコリン活性を上昇させる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）およびメトリフォネート（ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）などが知られている（非特許文献１）。これらの薬剤は、そのＡＣｈＥ阻害効果に基づき、アルツハイマー病に関連する認知障害（非特許文献２）、ダウン症（非特許文献３）、レビー小体型認知症（非特許文献４）、脳血管性痴呆における認知障害（例えば、非特許文献５〜７）のほか、外傷性脳障害（非特許文献８）に対する有効性が知られている。 Acetylcholinesterase (AChE) inhibitors inhibit the degradation of acetylcholine through inhibition of cholinesterase and thus increase acetylcholine activity. As acetylcholinesterase inhibitors, galantamine, rivastigmine, donepezil, tacrine, and metrifonate are known (Non-patent Document 1). These drugs are based on their AChE inhibitory effects, such as cognitive impairment related to Alzheimer's disease (Non-patent document 2), Down's syndrome (Non-patent document 3), Lewy body dementia (Non-patent document 4), cerebrovascular dementia In addition to the cognitive impairment (for example, Non-Patent Documents 5 to 7), efficacy against traumatic brain injury (Non-Patent Document 8) is known.
一方、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤には、痙攣、悪心・嘔吐、下痢、唾液分泌過多、発汗、不安または不眠などの副作用を伴い、有効性と副作用の乖離が良くないことが知られている。 On the other hand, acetylcholinesterase (AChE) inhibitors are known to have adverse effects such as convulsions, nausea / vomiting, diarrhea, hypersalivation, sweating, anxiety or insomnia, and the difference between efficacy and side effects is not good. .
例えば、これまでに種々のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬の副作用が報告されており、例えばタクリンは、副作用として肝毒性と胃腸障害が生じること、ドネペジルは、副作用として悪心や嘔吐、下痢がおこること、リバスチグミンは、副作用として悪心や下痢、食欲減退がおこること、ガランタミンは、副作用として悪心、下痢および急性の食欲減退が起こることが報告されている（非特許文献９）。 For example, side effects of various acetylcholinesterase (AChE) inhibitors have been reported so far. For example, tacrine causes hepatotoxicity and gastrointestinal disorders as side effects, and donepezil causes nausea, vomiting, and diarrhea as side effects. Rivastigmine has been reported to cause nausea, diarrhea and decreased appetite as side effects, and galantamine has been reported to cause nausea, diarrhea and acute decreased appetite as side effects (Non-patent Document 9).
このような背景のもと、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害活性を有する新規な素材に関するニーズが依然として存在する。
したがって、本発明は、新規なアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤、および当該アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）が関与する疾患または症状を治療または予防するための組成物を提供することを目的とする。
Against this background, there is still a need for new materials having acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity.
Therefore, the present invention provides a novel acetylcholinesterase (AChE) inhibitor, and a composition for treating or preventing a disease or condition involving acetylcholinesterase (AChE), comprising the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor as an active ingredient. The purpose is to provide goods.
本発明者らは、上記課題を解決するために、生体由来の化合物を含む複数の候補化合物について、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の阻害活性を評価したところ、スフィンゴリン脂質の一種であるスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）およびＳＰＣと共通構造を有する特定の化合物が、濃度依存的にアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を阻害することを見出した。さらに、本発明者らは、これらの化合物によるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）との結合阻害が可逆的であり、医薬品等の有効成分として効果的に使用しうることを見出した。 In order to solve the above problems, the present inventors evaluated the inhibitory activity of acetylcholinesterase (AChE) for a plurality of candidate compounds including a compound derived from a living body. As a result, sphingosylphosphorylcholine (a type of sphingophospholipid) It has been found that certain compounds having a common structure with SPC) and SPC inhibit acetylcholinesterase (AChE) in a concentration-dependent manner. Furthermore, the present inventors have found that the binding inhibition with acetylcholinesterase (AChE) by these compounds is reversible and can be effectively used as an active ingredient of pharmaceuticals and the like.
本願発明は、上記知見に基づくものであり、以下の特徴を包含する。 The present invention is based on the above findings and includes the following features.
［１］ アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であって、
４級アンモニウム基とこれに結合する炭化水素基とを有する化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
[1] An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor,
A compound having a quaternary ammonium group and a hydrocarbon group bonded thereto, or a salt or hydrate thereof as an active ingredient,
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
［２］ ［１］に記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であって、
前記化合物は下記式（Ｉ）に示す化合物である
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
［式（Ｉ）中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖状、直鎖状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
Ｒ４は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であるか、または下記式（ＩＩ）で表される部分であり、
Ｒ５は直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。］
[2] The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to [1],
The compound is a compound represented by the following formula (I):
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
[In the formula (I),
R 1 , R 2 and R 3 are each independently a linear, linear or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group;
R 4 is a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, or a moiety represented by the following formula (II);
R 5 is a linear, branched, or cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group. ]
［３］ ［２］に記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であって、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、場合により置換されていてもよいメチル基である、
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
[3] The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to [2],
R 1 , R 2 and R 3 are optionally substituted methyl groups,
It is characterized by
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
［４］ ［２］に記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であって、
Ｒ４またはＲ５は、炭素数８個以上の直鎖状アルキル基である、
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
[4] The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to [2],
R 4 or R 5 is a linear alkyl group having 8 or more carbon atoms,
It is characterized by
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
［５］ アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であって、
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、場合により置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ９は炭素数８個以上の直鎖状アルキル基である。］
[5] An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor,
A compound represented by the following formula (III) or a salt thereof is an active ingredient,
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
R 6 , R 7 , and R 8 are optionally substituted methyl groups;
R 9 is a linear alkyl group having 8 or more carbon atoms. ]
［６］ アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤であって、
以下：
スフィンゴシルホスホリルコリン；
Ｏ−（オクチルホスホリル）コリン；
ミルテホシン；
臭化セチルトリメチルアンモニウム；
ｎ−デシル−ホスホリルコリン；
ｎ−ドデシル−ホスホコリン；
ｎ−テトラデシルホスホコリン；
トリメチルステアリルアンモニウムクロリド；および
ステアリルベタイン
よりなる群から選択される化合物を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
[6] An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor,
Less than:
Sphingosylphosphorylcholine;
O- (octylphosphoryl) choline;
Miltefosine;
Cetyltrimethylammonium bromide;
n-decyl-phosphorylcholine;
n-dodecyl-phosphocholine;
n-tetradecylphosphocholine;
A compound selected from the group consisting of trimethylstearylammonium chloride; and stearylbetaine as an active ingredient,
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
［７］ アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であって、
［１］〜［６］のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を含む
ことを特徴とする、
医薬組成物。
[7] A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease or symptom caused by enhancement of acetylcholinesterase (AChE),
Including the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any one of [1] to [6],
Pharmaceutical composition.
［８］ ［７］に記載の医薬組成物であって、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である
ことを特徴とする、
医薬組成物。
[8] The pharmaceutical composition according to [7],
The disease or symptom caused by the increase in acetylcholinesterase (AChE) is a central nervous system (CNS) disorder,
Pharmaceutical composition.
［９］ ［８］に記載の医薬組成物であって、
前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、皮質下血管性認知症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ダウン症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、躁病、失読症、精神分裂病、トゥーレット症候群からなる群より選択される
ことを特徴とする、
医薬組成物。
[9] The pharmaceutical composition according to [8],
The central nervous system (CNS) disorders include Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, subcortical vascular dementia, Parkinson's syndrome including Parkinson's disease, Huntington's chorea, Down's syndrome, late-onset dyskinesia, hyperkinesia , Characterized by being selected from the group consisting of mania, dyslexia, schizophrenia, Tourette syndrome,
Pharmaceutical composition.
［１０］ ［７］に記載の医薬組成物であって、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状が、重症筋無力症、ミオパチー、排尿障害、全身麻酔時の筋弛緩、眼の調節機能不全よりなる群から選択される、
ことを特徴とする、
医薬組成物。
[10] The pharmaceutical composition according to [7],
A disease or symptom caused by an increase in acetylcholinesterase (AChE) is selected from the group consisting of myasthenia gravis, myopathy, dysuria, muscle relaxation during general anesthesia, and dysregulation of the eye;
It is characterized by
Pharmaceutical composition.
［１１］ 飲食品であって、
［１］〜［６］のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を含む
ことを特徴とする、
飲食品。
[11] A food and drink,
Including the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any one of [1] to [6],
Food and drink.
［１２］ ［１１］に記載の飲食品であって、
健康食品、機能性食品、栄養補助食品、または特定保健用食品である
ことを特徴とする、
飲食品。
[12] The food or drink according to [11],
It is a health food, functional food, dietary supplement, or food for specified health use,
Food and drink.
［１３］ アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）が関与する疾患または症状の治療または予防に使用するための、［１］〜［６］のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。 [13] The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any one of [1] to [6] for use in the treatment or prevention of a disease or symptom involving acetylcholinesterase (AChE).
［１４］ アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）が関与する疾患または症状の治療または予防するための方法であって、
治療上有効量の［１］〜［６］のいずれかに記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、
方法。
[14] A method for treating or preventing a disease or condition involving acetylcholinesterase (AChE) comprising:
Administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any of [1] to [6],
Method.
上記に挙げた本発明の態様の一または複数を任意に組み合わせた発明も、本発明の範囲に含まれる。 Inventions obtained by arbitrarily combining one or more of the above-described aspects of the present invention are also included in the scope of the present invention.
本発明によれば、新規なアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤、および当該アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）が関与する疾患または症状を治療または予防するための組成物が提供される。 According to the present invention, a novel acetylcholinesterase (AChE) inhibitor, and a composition for treating or preventing a disease or condition involving acetylcholinesterase (AChE), comprising the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor as an active ingredient Things are provided.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤に関する。
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、神経伝達物質であるアセチルコリンをコリンと酢酸に分解する酵素である。本明細書において、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の阻害には、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）に結合してその活性を抑制すること、およびアセチルコリンとの結合に関してアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）と競合してアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）に作用を低下させることの両方が含まれる。
The present invention relates to acetylcholinesterase (AChE) inhibitors.
Acetylcholinesterase (AChE) is an enzyme that decomposes acetylcholine, which is a neurotransmitter, into choline and acetic acid. As used herein, inhibition of acetylcholinesterase (AChE) includes binding to acetylcholinesterase (AChE) and suppressing its activity, and competing with acetylcholinesterase (AChE) for binding to acetylcholine to compete with acetylcholinesterase (AChE). ) Includes both reducing action.
本発明のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、前記阻害効果を有する任意の化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とし、かつ、前記化合物は、４級アンモニウム基と炭化水素基とを有している。 The acetylcholinesterase (AChE) inhibitor of the present invention comprises any compound having the inhibitory effect or a salt or hydrate thereof as an active ingredient, and the compound has a quaternary ammonium group and a hydrocarbon group. ing.
本発明の塩は、薬学的に許容しうる任意の塩であり、これに限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ケイ酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等を挙げることができる。 The salt of the present invention is any pharmaceutically acceptable salt, including but not limited to hydrochloride, sulfate, phosphate, silicate, carbonate, tartrate, oxalic acid A salt etc. can be mentioned.
本発明で使用される４級アンモニウム基は、Ｒ３Ｎ＋−の構造を有する官能基を指す。Ｒは、それぞれ独立に、直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり得る。好ましくは、Ｒ３Ｎ＋−の構造中のＲは、場合により置換されていてもよい直鎖状アルキル基である。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ３Ｎ＋−の構造中のＲの全てが、場合により置換されていてもよいメチル基である。メチル基の置換基としては、これに限定されるものではないが、エステル基、カルボキシル基等を挙げることができる。 The quaternary ammonium group used in the present invention refers to a functional group having a structure of R 3 N + -. Each R may independently be a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group. Preferably, R in the structure of R 3 N + — is an optionally substituted linear alkyl group. In a preferred embodiment of the present invention, all of R in the structure of R 3 N + — are an optionally substituted methyl group. Examples of the substituent of the methyl group include, but are not limited to, an ester group and a carboxyl group.
本発明で使用される炭化水素基の炭素数は、４個以上であり、好ましくは６個以上であり、より好ましくは８個以上である。また、炭化水素基の炭素数は、ＡＣＨＥ阻害活性を有する限り特に制限されないが、２５個以下、２０個以下または１６個以下であり得る。炭化水素基は、直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれであってもよく、炭化水素基の側鎖は置換されていても置換されていなくてもよい。本発明の一実施形態では、炭化水素基は、非置換のアルキル基である。 The hydrocarbon group used in the present invention has 4 or more carbon atoms, preferably 6 or more, and more preferably 8 or more. The number of carbon atoms of the hydrocarbon group is not particularly limited as long as it has ACHE inhibitory activity, but may be 25 or less, 20 or less, or 16 or less. The hydrocarbon group may be a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, and the side chain of the hydrocarbon group may be substituted or unsubstituted. In one embodiment of the present invention, the hydrocarbon group is an unsubstituted alkyl group.
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、４級アンモニウム基と炭化水素基との間にリン酸基をさらに含んでいる。リン酸基は置換されていても置換されていなくてもよい。本発明の好ましい実施形態では、前記リン酸基は、非置換のリン酸基である。 In one embodiment of the present invention, the compound of the present invention further comprises a phosphate group between the quaternary ammonium group and the hydrocarbon group. The phosphate group may be substituted or unsubstituted. In a preferred embodiment of the present invention, the phosphate group is an unsubstituted phosphate group.
本発明の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、下記式（Ｉ）に示す化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とする：
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖状、直鎖状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
Ｒ４は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、または下記式（ＩＩ）で表される部分であり、
Ｒ５は直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。］
In one embodiment of the present invention, the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor comprises a compound represented by the following formula (I) or a salt or hydrate thereof as an active ingredient:
R 1 , R 2 and R 3 are each independently a linear, linear or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group;
R 4 is a linear, branched, or cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group, or a moiety represented by the following formula (II);
R 5 is a linear, branched, or cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group. ]
本発明の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖状、分岐状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり得る。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、場合により置換されていてもよい直鎖状アルキル基である。本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、すべて、場合により置換されていてもよいメチル基である。メチル基の置換基としては、これに限定されるものではないが、エステル基、カルボキシル基等を挙げることができる。 In one embodiment of the present invention, R 1 , R 2 and R 3 can each independently be a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group. Preferably, R 1 , R 2 and R 3 are each an optionally substituted linear alkyl group. In a preferred embodiment of the present invention, R 1 , R 2 and R 3 are all optionally substituted methyl groups. Examples of the substituent of the methyl group include, but are not limited to, an ester group and a carboxyl group.
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の炭素数は、４個以上、好ましくは６個以上、より好ましくは８個以上である。また、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の炭素数は、２５個以下、２０個以下、または１６個以下であり得る。前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の側鎖は、置換されていても置換されていなくてもよい。本発明の一実施形態では、Ｒ４は、炭素数８〜１６個の直鎖状アルキル基である。 In one embodiment of the invention, R 4 is a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group. The alkyl group, alkenyl group or alkynyl group has 4 or more carbon atoms, preferably 6 or more carbon atoms, more preferably 8 or more carbon atoms. The alkyl group, alkenyl group or alkynyl group may have 25 or less, 20 or less, or 16 or less carbon atoms. The side chain of the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group may be substituted or unsubstituted. In one embodiment of the present invention, R 4 is a linear alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、下記式（ＩＩ）で表される部分である。
Ｒ５は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。］
Ｒ５における炭素数は、４個以上、好ましくは６個以上、より好ましくは８個以上である。また、前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
本発明の一実施形態において、Ｒ５は、炭素数８〜１６個の直鎖状アルキル基である。
In another embodiment of the present invention, R 4 is a moiety represented by the following formula (II).
R 5 is a linear, branched, or cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group. ]
The carbon number in R 5 is 4 or more, preferably 6 or more, more preferably 8 or more. The alkyl group, alkenyl group or alkynyl group may or may not be substituted.
In one embodiment of the present invention, R 5 is a linear alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
本発明のさらに別の実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、下記式（ＩＩＩ）に示す化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とする：
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、場合により置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ９は炭素数８個以上の直鎖状アルキル基である。］
一実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はすべて非置換のメチル基である。別の実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のいずれか１つは、置換のメチル基であり、その際、置換基はエステル基である。
一実施形態において、前記直鎖状アルキル基は置換されていない。
一実施形態において、Ｒ９は、炭素数８〜１６個の直鎖状アルキル基である。
一実施形態において、Ｒ９は、炭素数８〜１６個の直鎖状アルキル基である。
In yet another embodiment of the present invention, the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor comprises a compound represented by the following formula (III) or a salt or hydrate thereof as an active ingredient:
R 6 , R 7 , and R 8 are optionally substituted methyl groups;
R 9 is a linear alkyl group having 8 or more carbon atoms. ]
In one embodiment, R 6 , R 7 , and R 8 are all unsubstituted methyl groups. In another embodiment, any one of R 6 , R 7 , and R 8 is a substituted methyl group, wherein the substituent is an ester group.
In one embodiment, the linear alkyl group is not substituted.
In one embodiment, R 9 is a linear alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
In one embodiment, R 9 is a linear alkyl group having 8 to 16 carbon atoms.
好ましい実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤は、下記化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とする：
スフィンゴシルホスホリルコリン；
Ｏ−（オクチルホスホリル）コリン；
ミルテホシン；
臭化セチルトリメチルアンモニウム；
ｎ−デシル−ホスホリルコリン；
ｎ−ドデシル−ホスホコリン；
ｎ−テトラデシルホスホコリン；
トリメチルステアリルアンモニウムクロリド；または
ステアリルベタイン。
In a preferred embodiment, the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor comprises the following compound or a salt or hydrate thereof as an active ingredient:
Sphingosylphosphorylcholine;
O- (octylphosphoryl) choline;
Miltefosine;
Cetyltrimethylammonium bromide;
n-decyl-phosphorylcholine;
n-dodecyl-phosphocholine;
n-tetradecylphosphocholine;
Trimethylstearylammonium chloride; or stearylbetaine.
本発明は、別の態様において、本発明のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する任意の疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物とすることができる。 In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor of the present invention. The pharmaceutical composition of the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing any disease or symptom caused by enhancement of acetylcholinesterase (AChE).
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状として、既に多くの疾患または症状が知られており、いずれも本発明の範囲内である。例えば、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害とその他の障害とに分類することができる。中枢神経系（ＣＮＳ）障害としては、これに限定されるものではないが、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、皮質下血管性認知症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ダウン症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、躁病、失読症、精神分裂病、トゥーレット症候群等を挙げることができる。その他の障害としては、これに限定されるものではないが、重症筋無力症、ミオパチー、排尿障害、全身麻酔時の筋弛緩、眼の調節機能不全等を挙げることができる。 Many diseases or symptoms are already known as diseases or symptoms resulting from the enhancement of acetylcholinesterase (AChE), and all are within the scope of the present invention. For example, diseases or symptoms resulting from increased acetylcholinesterase (AChE) can be classified as central nervous system (CNS) disorders and other disorders. Central nervous system (CNS) disorders include, but are not limited to, Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, subcortical vascular dementia, Parkinson's syndrome including Parkinson's disease, Huntington's chorea, Down's syndrome , Delayed dyskinesia, hyperkinetic movement, mania, dyslexia, schizophrenia, Tourette's syndrome, and the like. Examples of other disorders include, but are not limited to, myasthenia gravis, myopathy, dysuria, muscle relaxation during general anesthesia, and dysregulation of the eye.
本発明の医薬組成物は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害活性を害しない程度に、薬学的に許容される担体、賦形剤、安定剤等を含むことができる。そのような担体、賦形剤、安定剤等は、医薬組成物の投与経路等に応じて、当業者は適宜選択することができる。本発明に使用することができる担体、賦形剤、安定剤として、これに限定されるものではないが、例えば、生理食塩水；リン酸、クエン酸、およびその他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸などの酸化防止剤；低分子量ポリペプチド；タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリン類を含む、単糖類、二糖類、およびその他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール類；ナトリウムなどの、塩を形成する対イオン；またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が含まれる。 The pharmaceutical composition of the present invention can contain pharmaceutically acceptable carriers, excipients, stabilizers and the like to the extent that they do not impair acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity. Such carriers, excipients, stabilizers and the like can be appropriately selected by those skilled in the art according to the administration route of the pharmaceutical composition. Carriers, excipients, and stabilizers that can be used in the present invention include, but are not limited to, for example, saline; buffers such as phosphoric acid, citric acid, and other organic acids; Antioxidants such as ascorbic acid; low molecular weight polypeptides; proteins (eg, serum albumin, gelatin, or immunoglobulin); hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids; monosaccharides, including glucose, mannose, or dextrins; Sugars, and other carbohydrates; chelating agents such as EDTA; sugar alcohols such as mannitol or sorbitol; salt-forming counterions such as sodium; or TWEEN ™, PLURONICS ™, or PEG Nonionic surfactants are included.
本発明は、別の態様において、本発明のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を含む飲食品に関する。本発明において飲食品とは、経口摂取可能な形態であれば特に限定されず、液状（懸濁液、乳濁液を含む）、粉末状、固体状、半固体（ゼリー状）などの形態とすることができる。具体的に、本発明の飲食品は、これに限定されるものではないが、即席めん、即席スープ、レトルト食品、缶詰などの即席食品、清涼飲料、果汁飲料、アルコール飲料などの飲料類、パン、綿などの小麦粉製品、飴、チューインガム、クッキー、ビスケット、ケーキ、和菓子などの菓子類、調理ミックス、ドレッシング、マヨネーズなどの調味料、バター、マーガリンなどの油脂類、ヨーグルト、アイスクリームなどの乳製品、シリアルなどの農産加工品などを挙げることができる。 In another aspect, the present invention relates to a food or drink containing the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor of the present invention. In the present invention, the food and drink is not particularly limited as long as it is in an orally ingestible form, and is in the form of liquid (including suspension and emulsion), powder, solid, semi-solid (jelly) and the like. can do. Specifically, the food and drink of the present invention are not limited thereto, but instant noodles, instant soups, retort foods, instant foods such as canned foods, beverages such as soft drinks, fruit juice drinks, alcoholic drinks, bread , Flour products such as cotton, candy, chewing gum, cookies, biscuits, cakes, Japanese confectionery and other confectionery, cooking mixes, dressings, mayonnaise and other seasonings, butter, margarine and other fats and oils, yogurt, ice cream and other dairy products And processed agricultural products such as cereals.
本発明の飲食品には、健康食品、機能性食品、栄養補助食品、および特定保健用食品などが包含される。したがって、本発明の飲食品は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害作用により治療または予防しうる疾患または症状に対する機能が表示された飲食品として提供することができる。 The food and drink of the present invention includes health foods, functional foods, nutritional supplements, foods for specified health use, and the like. Therefore, the food / beverage products of this invention can be provided as a food / beverage product by which the function with respect to the disease or symptom which can be treated or prevented by the acetylcholinesterase (AChE) inhibitory action was displayed.
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤の有効成分として使用される化合物は、当該阻害剤が適用される製品に求められる特性に応じて選択することが好ましい。例えば、スフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）は、スフィンゴミエリナーゼやホスホリパーゼＣにより、スフィンゴシンとホスホコリンとに分解される。スフィンゴミエリナーゼは、ヒト体内では腸管組織にも存在するため、スフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）を経口摂取した場合には、その多くが腸管で分解されて、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害活性を容易に喪失するものと考えられる。このように、スフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）を経口摂取で用いる場合には、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害そのものは弱い一方、副作用のリスクが最小限にすることができるため、スフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）は、飲食品への適用に適したものであり得る。 The compound used as the active ingredient of the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor is preferably selected according to the characteristics required for the product to which the inhibitor is applied. For example, sphingosyl phosphorylcholine (SPC) is decomposed into sphingosine and phosphocholine by sphingomyelinase and phospholipase C. Since sphingomyelinase is also present in the intestinal tissue in the human body, when sphingosylphosphorylcholine (SPC) is taken orally, most of it is degraded in the intestinal tract and easily loses acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity. It is thought to do. Thus, when sphingosylphosphorylcholine (SPC) is used by oral intake, acetylcholinesterase (AChE) inhibition itself is weak, but the risk of side effects can be minimized. It can be suitable for application to food and drink.
なお、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。 Note that the terms used in this specification are used to describe specific embodiments and are not intended to limit the invention.
また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。 In addition, the term “comprising” as used herein is intended to mean that there is a matter (member, step, element, number, etc.) described, unless the context clearly requires a different understanding. It does not exclude the presence of other items (members, steps, elements, numbers, etc.).
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。 Unless otherwise defined, all terms used herein (including technical and scientific terms) have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms used herein should be construed as having a meaning consistent with the meaning in this specification and the related technical field, unless otherwise defined, idealized, or overly formal. It should not be interpreted in a general sense.
第一の、第二のなどの用語が種々の要素を表現するために用いられる場合があるが、これらの要素はそれらの用語によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第一の要素を第二の要素と記し、同様に、第二の要素は第一の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。 Although terms such as first, second, etc. may be used to represent various elements, it is understood that these elements should not be limited by those terms. These terms are only used to distinguish one element from another, for example, the first element is referred to as the second element, and similarly, the second element is the first element. Can be made without departing from the scope of the present invention.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、しかしながら、本発明はいろいろな形態により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the present invention can be embodied in various forms and should not be construed as limited to the examples described herein. .
スフィンゴシルホスホリルコリン（Sｐｈｉｎｇｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）およびその類似構造物によるアセチルコリンエステラーゼ（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）抑制作用についての検証Verification of acetylcholinesterase inhibitory action by sphingosylphosphorylcholine and its similar structures
[材料と方法]
被験物質として、スフィンゴシルホスホリルコリン（Ｓｈｉｎｇｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスホコリン（Ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、α−グリセロホスホリルコリン（α−Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、Ｄ−スフィンゴシン（Ｄ−Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ）、Ｏ−（オクチルホスホリル）コリン（Ｏ−（Ｏｃｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｃｈｏｌｉｎｅ）、ミルテホシン水和物（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ Ｈｙｄｒａｔｅ）、ドネぺジル塩酸塩（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、リバスチグミンＬ−酒石酸塩（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ Ｌ−Ｔａｒｔｒａｔｅ）、Ｄ−エリスロスフィンゴシン−１−リン酸（Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｄｏｄｅｃｙｌ Ｓｕｌｆａｔｅ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（Ｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１０（ｎ−デシル−ホスホリルコリン）、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１２（ｎ−ドデシル−ホスホコリン）、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１４（ｎ−テトラデシルホスホコリン）、トリメチルステアリルアンモニウムクロリド（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｔｅａｒｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｒｏｒｉｄｅ）、およびステアリルベタイン（Ｓｔｅａｒｙｌｂｅｔａｉｎｅ）を用いた。
[Materials and methods]
As test substances, sphingosylphosphorylcholine (Shingosylphosphorylcholine), phosphocholine (Phosphocholine), α-glycerophosphorylcholine, D-sphingosine (D-Sphingosine), O- (octylphospho) , Miltefosine Hydrate, Donepezil Hydrochloride, Rivastigmine L-Tartrate, D-Erythrosphingosine-1-phosphate (D-erythino-1) phosphate, sodium dodecyl sulfate, cetyltrimethylammonium bromide, Fos-Choline-10 (n-decyl-phosphorylcholine), Fos-Choline-12 (n-dodecyl-choline F) Choline-14 (n-tetradecylphosphocholine), trimethylstearyl ammonium chloride (Trimethystelamonium chloride), and stearylbetaine were used.
スフィンゴシルホスホリルコリン、ホスホコリン、α−グリセロホスホリルコリン、Ｄ−スフィンゴシン、およびＯ−（オクチルホスホリル）コリンはＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈから、ミルテホシン水和物、ドネぺジル塩酸塩、およびリバスチグミンＬ−酒石酸塩は東京化成工業株式会社から、Ｄ−エリスロスフィンゴシン−１−リン酸はａｂｃａｍから、ドデシル硫酸ナトリウム、および臭化セチルトリメチルアンモニウムは和光純薬工業株式会社から、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１０、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１２、およびＦｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１４はＡｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃから、それぞれ購入した。トリメチルステアリルアンモニウムクロリド、およびステアリルベタインは花王株式会社から、それぞれ提供された化粧品原料を用いた。 Sphingosylphosphorylcholine, phosphocholine, α-glycerophosphorylcholine, D-sphingosine, and O- (octylphosphoryl) choline are from SIGMA-Aldrich, miltefosine hydrate, donepezil hydrochloride, and rivastigmine L-tartrate are Tokyo Kasei. From Kogyo Co., Ltd., D-erythrosphingosine-1-phosphate from abcam, sodium dodecyl sulfate, and cetyltrimethylammonium bromide from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Fos-Choline-10, Fos-Choline-12, and Fos-Choline-14 was purchased from Anatrace, Inc. Trimethylstearyl ammonium chloride and stearyl betaine used cosmetic raw materials provided by Kao Corporation.
各被験物質の構造を表１に記す。 The structure of each test substance is shown in Table 1.
ＡＣＨＥ活性阻害試験
各被験物質のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＨＥ）酵素活性に対する抑制効果はＥｌｌｍａｎら（Ｅｌｌｍａｎ ＧＬ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９６１， Ｊｕｌ； ７： ８８−９５， Ａ ｎｅｗ ａｎｄ ｒａｐｉｄ Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）の測定法にて評価した。被験物質溶液１５０μＬとＡＣＨＥ酵素溶液（６５０ｐｇ／ｍＬ， Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）１５０μＬを混和し、室温にて３０分間反応させた後、基質液（０．０７５Ｍ Ａｃｅｔｙｌｔｈｉｏｃｈｏｌｉｎｅ ｉｏｄｉｄｅ、和光純薬工業）２μＬ、発色液（３．９６ｍｇ／ｍＬ ＤＴＮＢ−１５ｍｇ／ｍＬ ＮａＨＣＯ３加０．１Ｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ７．０）１０μＬ、アッセイバッファー（０．０１％Ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ加０．１Ｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ８．０）５μＬを添加した。反応液を遮光条件下で室温にて３０分間反応後、吸光マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を用いて４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。ＡＣＨＥ活性は、被験物質非存在下における４０５ｎｍの吸光度値を１としたときの相対値で示した。
ACHE Activity Inhibition Test The inhibitory effect of each test substance on the acetylcholinesterase (ACHE) enzyme activity is shown in Ellman et al. (Ellman GL et al, Biochem Pharmacol. 1961, Jul; 7: 88-95, A new and rapid colorimetric mineralization. ). 150 μL of the test substance solution and 150 μL of the ACHE enzyme solution (650 pg / mL, R & D Systems) were mixed and reacted at room temperature for 30 minutes, and then the substrate solution (0.075 M Acetylthiocholine iodide, Wako Pure Chemical Industries) 2 μL, the coloring solution ( 3.96 mg / mL DTNB-15 mg / mL NaHCO 3 added 0.1 M Phosphate Buffer, pH 7.0, 10 μL, assay buffer (0.01% Bovine serum albumin added 0.1 M Phosphate Buffer, pH 8.0) 5 μL was added . The reaction solution was reacted at room temperature for 30 minutes under light-shielded conditions, and then the absorbance at 405 nm was measured using an absorption microplate reader (Biotek). The ACHE activity is shown as a relative value when the absorbance value at 405 nm in the absence of the test substance is 1.
阻害可逆性の評価
被験物質によるＡＣＨＥ活性阻害の可逆性は、反応溶液の希釈法により評価した。ＡＣＨＥ活性阻害試験において、酵素活性が完全に阻害される最少濃度の被験物質溶液と酵素溶液を混和し、室温にて３０分間反応後、反応液をアッセイバッファーにて２、５、１０倍に希釈し、希釈直後と１６時間後における希釈液中の酵素活性を、阻害試験と同様の手技で測定した。
Evaluation of reversibility of inhibition The reversibility of inhibition of ACHE activity by the test substance was evaluated by a dilution method of the reaction solution. In the ACHE activity inhibition test, the test substance solution with the minimum concentration that completely inhibits the enzyme activity is mixed with the enzyme solution, reacted at room temperature for 30 minutes, and the reaction solution is diluted 2, 5, and 10 times with the assay buffer. Then, the enzyme activity in the diluted solution immediately after dilution and after 16 hours was measured by the same procedure as in the inhibition test.
［結果］
被験物質によるＡＣＨＥ活性阻害の評価
Ｓｈｉｎｇｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＳＰＣ）によるＡＣＨＥ活性への抑制効果を図１に示す。ＡＣＨＥ活性阻害剤の陽性対照には、ＡＣＨＥに対する競合拮抗薬であるＤｏｎｅｐｅｚｉｌ（Ｄｏｎｅｐ）およびＲｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ（Ｒｉｖａ）を使用した。その結果、ＳＰＣは５μＭ以降から濃度依存的にＡＣＨＥ活性を抑制し、５００μＭではほぼ完全にＡＣＨＥを抑制した。一方、ＤｏｎｅｐおよびＲｉｖａではＳＰＣよりも低い濃度でＡＣＨＥ抑制効果が見られた。このことから、ＳＰＣには、ＡＣＨＥ阻害効果があることが示された。
[result]
Evaluation of inhibition of ACHE activity by test substance FIG. 1 shows the inhibitory effect of SHingosylphosphorylcholine (SPC) on ACHE activity. As a positive control for the inhibitor of ACHE activity, Donepezil (Donep) and Rivastigmine (Riva), which are competitive antagonists for ACHE, were used. As a result, SPC inhibited ACHE activity in a concentration-dependent manner from 5 μM onward, and almost completely suppressed ACHE at 500 μM. On the other hand, Donep and Riva showed an ACHE inhibitory effect at a lower concentration than SPC. From this, it was shown that SPC has an ACHE inhibitory effect.
ＳＰＣは健常者の血液中など生体内にも存在し（Ｌｉｌｉｏｍ Ｋ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． ２００１， Ａｐｒ １； ３５５（Ｐｔ １）：１８９−９７． Ｓｐｈｉｎｇｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ ｉｓ ａ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ： ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．）、スフィンゴミエリン加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼによってＳｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ（ＳＳ）とＰｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ（ＰＣ）に分解される（Ｍｉｕｒａ Ｙ ｅｔ ａｌ， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２００４， Ｊａｎ １６； ５５７（１−３）：２８８−９２， Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｐｈｉｎｇｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ ｂｙ ｎｅｕｔｒａｌ ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅｓ．）。そこで、ＳＰＣの持つＡＣＨＥ活性抑制効果がＳＰＣの分解産物であるＳＳおよびＰＣでも認められるのか評価した。ＳＰＣ、ＳＳ、ＰＣによるＡＣＨＥ活性抑制効果を図２に示す。
ＳＳおよびＰＣについては、溶液の濁度の上昇により５ｍＭ以降での測定が行えなかったが、測定可能な濃度範囲において、ＳＳ、ＰＣはいずれもＡＣＨＥを抑制しなかった。このことから、ＳＰＣによるＡＣＨＥ抑制効果には、ＳＰＣのホスホコリン部分とスフィンゴシン部分の両方の構造が必要であることが示された。
SPC is also present in living organisms such as in the blood of healthy individuals (Liliom K et al, Biochem J. 2001, Apr 1; 355 (Pt 1): 189-97. Sphingosylphosphaline is a natural occurring lipid lipid: (possible role in regulating cardiac function via sphingolipoid receptors.), and sphingomyelin hydrolase, sphingomyelinase, is decomposed into Sphingosine (SS) and Phoscholine (PC) et al. 557 (1-3 : 288-92, Hydrolysis of sphingosylphosphocholine by neutral sphingomyelinases).. Then, it was evaluated whether the ACHE activity inhibitory effect which SPC has was recognized also by SS and PC which are the degradation products of SPC. FIG. 2 shows the effect of inhibiting ACHE activity by SPC, SS, and PC.
For SS and PC, measurement at 5 mM or higher was not possible due to an increase in the turbidity of the solution, but neither SS nor PC suppressed ACHE in the measurable concentration range. From this, it was shown that the structure of both the phosphocholine part and the sphingosine part of SPC is necessary for the ACHE inhibitory effect by SPC.
ＡＣＨＥ阻害効果に重要な構造特徴について調べるため、（ｉ）炭素鎖長、（ｉｉ）リン酸基の有無、（ｉｉｉ）コリン骨格の有無、（ｉｖ）トリメチルアミン部分の構造類似性についてＳＰＣの類似構造物質を用いてＡＣＨＥ活性を比較した。
Ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ（ＰＣ）、α−Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（α−ＧＰＣ）、Ｏ−（Ｏｃｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｃｈｏｌｉｎｅ（Ｏ−ＯＰＣ）、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１０（ＦＣ１０）、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１２（ＦＣ１２）、Ｆｏｓ−Ｃｈｏｌｉｎｅ−１４（ＦＣ１４）、Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ Ｈｙｄｒａｔｅ（Ｍｉｌｔ）、およびＳＰＣを用いた炭素鎖長による比較の結果を図３に示す。
グラフ中の被験物質名称のカッコ内の数字は、各被験物質の疎水鎖に含まれる炭素数を示す。また、被験物質の炭素鎖長と５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の関係を図４に示す。その結果、ＡＣＨＥ抑制効果は疎水鎖中の炭素数が８以上の類似物質で認められ、１０以上では炭素数の増加に伴い抑制効果も強くなり、１４以上ではほぼ一定になることが分かった。
In order to investigate structural features important for the effect of inhibiting ACHE, (i) carbon chain length, (ii) presence or absence of phosphate group, (iii) presence or absence of choline skeleton, (iv) similar structure of trimethylamine moiety, similar structure of SPC The materials were used to compare ACHE activity.
Phosphocholine (PC), α-Glycophosphophoryline (α-GPC), O- (Octylphosphoryl) choline (O-OPC), Fos-Choline-10 (FC10), Fos-Choline-12 (FC12), Fos-Col FIG. 3 shows the results of comparison by carbon chain length using FC14), Miltefosine Hydrate (Milt), and SPC.
The numbers in parentheses of test substance names in the graph indicate the number of carbons contained in the hydrophobic chain of each test substance. FIG. 4 shows the relationship between the carbon chain length of the test substance and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ). As a result, it was found that the ACHE inhibitory effect was observed for similar substances having 8 or more carbon atoms in the hydrophobic chain, and the inhibitory effect became stronger as the number of carbon atoms increased by 10 or more, and was almost constant at 14 or more.
リン酸基の有無による比較の結果を図５に示す。同一の炭素鎖長で、リン酸基を持つＭｉｌｔとリン酸基を持たないＣｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（Ｃ−ＴＡＢ）では、いずれもＡＣＨＥ抑制効果が見られた。このから、ＳＰＣ類似構造物によるＡＣＨＥ抑制効果はリン酸基の有無に影響されないことが示された。 FIG. 5 shows the result of comparison based on the presence or absence of a phosphate group. In the case of Milt having the same carbon chain length and having a phosphate group and Cetyltrimethylammonium bromide (C-TAB) having no phosphate group, an ACHE inhibitory effect was observed. From this, it was shown that the ACHE inhibitory effect by the SPC-like structure is not affected by the presence or absence of a phosphate group.
コリン骨格の有無による活性の変化を、ＳＰＣと、ＳＰＣからコリン骨格を除いた構造であるスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）を用いて比較した。結果を図６に示す。被験物質溶液の濁度上昇により、Ｓ１Ｐの５００μＭ以降の溶液では測定が出来なかったが、測定可能な濃度範囲において、Ｓ１ＰではＡＣＨＥ抑制効果が認められなかった。このことから、ＳＰＣによる抑制効果にはコリン骨格の存在が重要であることが分かった。 The change in activity depending on the presence or absence of the choline skeleton was compared using SPC and sphingosine-1-phosphate (S1P), which is a structure obtained by removing the choline skeleton from SPC. The results are shown in FIG. Due to the increase in turbidity of the test substance solution, it was not possible to measure with a solution of S1P of 500 μM or more. However, in the measurable concentration range, the effect of suppressing ACHE was not observed with S1P. From this, it was found that the presence of the choline skeleton is important for the suppression effect by SPC.
さらに、トリメチルアミンの構造類似性について、同じ炭素鎖長で末端がトリメチルアミンのトリメチルステアリルアンモニウムクロリド（ＴＳＡＣ）およびメチル基を置換した構造のステアリルベタイン（ＳＢ）を用いて比較を行った。結果を図７に示す。ＡＣＨＥ抑制作用は、ＴＳＡＣで最も強く、ＳＢでもＴＳＡＣよりは弱いが抑制効果が見られた。 Furthermore, the structural similarity of trimethylamine was compared using trimethylstearyl ammonium chloride (TSAC) having the same carbon chain length and terminal trimethylamine and stearylbetaine (SB) having a methyl group substituted. The results are shown in FIG. The ACHE inhibitory action was strongest with TSAC, and SB was weaker than TSAC, but an inhibitory effect was seen.
ＳＰＣおよびその類似構造物によるＡＣＨＥ抑制作用の可逆性について評価した。
結合の可逆性は溶液の希釈法にて行った。即ち、阻害物質とＡＣＨＥの相互作用が可逆性であった場合、溶液を希釈することで反応液中の阻害物質濃度が減少し、阻害物質はＡＣＨＥから離れやすくなるので、阻害物質存在下での吸光度値は非存在下での吸光度値に近づく。これに対し、阻害物質とＡＣＨＥの相互作用が不可逆的であった場合、溶液を希釈しても、一度結合した阻害物質がＡＣＨＥから離れることはなく、阻害剤存在下での吸光度値の割合は非存在下での吸光度値に対して一定のはずである。希釈による結果を図８に示す。ＡＣＨＥの可逆的阻害剤であるＲｉｖａでは、希釈後１６時間において、希釈倍率依存的にＡＣＨＥ活性が回復した。ＲｉｖａによるＡＣＨＥ活性の回復は、希釈直後では認められなかったが、これは、ＡＣＨＥとＲｉｖａとの結合が強いため、希釈によるＡＣＨＥからの解離に時間がかかるのではないかと考えている。一方、タンパク質を変性させることで不可逆的にＡＣＨＥ活性を抑制するＳＤＳでは、希釈直後と１６時間後のいずれにおいても希釈によるＡＣＨＥ活性の回復は認められなかった。ＳＰＣおよびＣ−ＴＡＢは、希釈直後と１６時間後の測定で、共に希釈段階に伴い吸光度値が回復した。このことから、ＳＰＣ類似物質とＡＣＨＥの相互作用は可逆的であり、比較的短時間で反応が起こることが示された。
The reversibility of the ACHE inhibitory action by SPC and its similar structures was evaluated.
The reversibility of the binding was performed by a solution dilution method. That is, when the interaction between the inhibitor and ACHE is reversible, diluting the solution decreases the inhibitor concentration in the reaction solution, and the inhibitor is easily separated from the ACHE. The absorbance value approaches the absorbance value in the absence. On the other hand, when the interaction between the inhibitor and ACHE is irreversible, once the solution is diluted, the inhibitor once bound does not leave the ACHE, and the ratio of the absorbance value in the presence of the inhibitor is Should be constant with respect to absorbance values in the absence. The result of dilution is shown in FIG. With RIVA, which is a reversible inhibitor of ACHE, the ACHE activity recovered in a dilution factor-dependent manner at 16 hours after dilution. Although the recovery of ACHE activity by Riva was not observed immediately after dilution, it is considered that it takes time to dissociate from ACHE by dilution because of strong binding between ACHE and Riva. On the other hand, in SDS which irreversibly suppresses ACHE activity by denaturing protein, recovery of ACHE activity by dilution was not observed either immediately after dilution or after 16 hours. For SPC and C-TAB, the absorbance values recovered with the dilution step both in the measurement immediately after dilution and after 16 hours. This indicates that the interaction between the SPC analog and ACHE is reversible and the reaction takes place in a relatively short time.
新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、および当該アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を有効成分とする、アセチルコリンエステラーゼが関与する疾患または症状を治療または予防するための組成物が提供される。
本発明に係るアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼに対する結合が可逆的であるので、本発明に係る組成物は、医薬組成物のほか、食品用組成物の形態で提供されることが企図される。
A novel acetylcholinesterase inhibitor and a composition for treating or preventing a disease or symptom involving acetylcholinesterase comprising the acetylcholinesterase inhibitor as an active ingredient are provided.
Since the acetylcholinesterase inhibitor according to the present invention has reversible binding to acetylcholinesterase, it is contemplated that the composition according to the present invention is provided in the form of a food composition in addition to a pharmaceutical composition. .
Claims (14)
４級アンモニウム基とこれに結合する炭化水素基とを有する化合物またはその塩もしくは水和物を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。 An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor comprising:
A compound having a quaternary ammonium group and a hydrocarbon group bonded thereto, or a salt or hydrate thereof as an active ingredient,
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
前記化合物は下記式（Ｉ）に示す化合物である
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、直鎖状、直鎖状または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
Ｒ４は、直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であるか、または下記式（ＩＩ）で表される部分であり、
Ｒ５は直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。］ An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to claim 1,
The compound is a compound represented by the following formula (I):
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
R 1 , R 2 and R 3 are each independently a linear, linear or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group;
R 4 is a linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, or a moiety represented by the following formula (II);
R 5 is a linear, branched, or cyclic alkyl group, alkenyl group, or alkynyl group. ]
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、場合により置換されていてもよいメチル基である、
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。 An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to claim 2,
R 1 , R 2 and R 3 are optionally substituted methyl groups,
It is characterized by
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
Ｒ４またはＲ５は、炭素数８個以上の直鎖状アルキル基である、
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。 An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to claim 2,
R 4 or R 5 is a linear alkyl group having 8 or more carbon atoms,
It is characterized by
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
下記式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、場合により置換されていてもよいメチル基であり、
Ｒ９は炭素数８個以上の直鎖状アルキル基である。］ An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor comprising:
A compound represented by the following formula (III) or a salt thereof is an active ingredient,
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
R 6 , R 7 , and R 8 are optionally substituted methyl groups;
R 9 is a linear alkyl group having 8 or more carbon atoms. ]
以下：
スフィンゴシルホスホリルコリン；
Ｏ−（オクチルホスホリル）コリン；
ミルテホシン；
臭化セチルトリメチルアンモニウム；
ｎ−デシル−ホスホリルコリン；
ｎ−ドデシル−ホスホコリン；
ｎ−テトラデシルホスホコリン；
トリメチルステアリルアンモニウムクロリド；および
ステアリルベタイン
よりなる群から選択される化合物を有効成分とする
ことを特徴とする、
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤。 An acetylcholinesterase (AChE) inhibitor comprising:
Less than:
Sphingosylphosphorylcholine;
O- (octylphosphoryl) choline;
Miltefosine;
Cetyltrimethylammonium bromide;
n-decyl-phosphorylcholine;
n-dodecyl-phosphocholine;
n-tetradecylphosphocholine;
A compound selected from the group consisting of trimethylstearylammonium chloride; and stearylbetaine as an active ingredient,
Acetylcholinesterase (AChE) inhibitor.
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を含む
ことを特徴とする、
医薬組成物。 A pharmaceutical composition for treating or preventing a disease or condition caused by increased acetylcholinesterase (AChE) comprising:
It contains an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any one of claims 1 to 6,
Pharmaceutical composition.
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状が、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である
ことを特徴とする、
医薬組成物。 A pharmaceutical composition according to claim 7,
The disease or symptom caused by the increase in acetylcholinesterase (AChE) is a central nervous system (CNS) disorder,
Pharmaceutical composition.
前記中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、皮質下血管性認知症、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、ダウン症、遅発性ジスキネジー、運動高進症、躁病、失読症、精神分裂病、トゥーレット症候群からなる群より選択される
ことを特徴とする、
医薬組成物。 A pharmaceutical composition according to claim 8,
The central nervous system (CNS) disorders include Alzheimer's dementia, Lewy body dementia, subcortical vascular dementia, Parkinson's syndrome including Parkinson's disease, Huntington's chorea, Down's syndrome, late-onset dyskinesia, hyperkinesia , Characterized by being selected from the group consisting of mania, dyslexia, schizophrenia, Tourette syndrome,
Pharmaceutical composition.
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の亢進に起因する疾患または症状が、重症筋無力症、ミオパチー、排尿障害、全身麻酔時の筋弛緩、眼の調節機能不全よりなる群から選択される、
ことを特徴とする、
医薬組成物。 A pharmaceutical composition according to claim 7,
A disease or symptom caused by an increase in acetylcholinesterase (AChE) is selected from the group consisting of myasthenia gravis, myopathy, dysuria, muscle relaxation during general anesthesia, and dysregulation of the eye;
It is characterized by
Pharmaceutical composition.
請求項１〜６のいずれか１項に記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を含む
ことを特徴とする、
飲食品。 Food and drink,
It contains an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any one of claims 1 to 6,
Food and drink.
健康食品、機能性食品、栄養補助食品、または特定保健用食品である
ことを特徴とする、
飲食品。 The food and drink according to claim 11,
It is a health food, functional food, dietary supplement, or food for specified health use,
Food and drink.
治療上有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載のアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、
方法。
A method for treating or preventing a disease or condition involving acetylcholinesterase (AChE) comprising:
Administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor according to any one of claims 1-6,
Method.
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