JP2018002672A - アジルサルタンの中間体となるアミドキシム化合物の製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 アジルサルタンの中間体となるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを簡便な操作かつ高収率、高純度で製造する方法を提供する。【解決手段】 アルキル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラートと、ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを、炭素数２〜７のアルコールを含む反応溶媒中で反応させることにより、高純度の２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを製造する。【選択図】 なし

Description

本発明は、アジルサルタンの中間体となるアミドキシム化合物の新規な製造方法に関するものであり、さらに、その方法により得られたアミドキシム化合物を用いてアジルサルタンの製造することを特徴とする新規な方法に関する。

下記式（４）

で示されるアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。

このアジルサルタンは、以下のような製造方法で合成されている。

すなわち、先ず、前記式（１）で示されるアルキル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「ニトリル化合物」とする場合もある）に、ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩を反応させて、前記式（２）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アミドキシム化合物」とする場合もある）を製造する。

次いで、アミドキシム化合物をそのまま環化反応に用いるか、又は、該アミドキシム化合物のヒドロキシル基をエステル保護基で保護した前記式（５）で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「エステル保護基含有化合物」とする場合もある）とした後、環化反応を行い、前記式（３）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を製造する。

そして、最後に、該アジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、前記式（４）で示されるアジルサルタンを製造する（例えば、特許文献１〜３、非特許文献１参照）。

アジルサルタンのような原薬は、不純物を低減することが望まれている。しかしながら、前記の通り、多くの工程を経て製造されているため、各工程において、目的物とは異なる不純物が生成される場合がある。この不純物は、目的物と構造が似ているため、その量が多くなると精製等が非常に難しくなる。そのため、原薬を製造する場合においては、中間体の製造であっても、不純物を低減することが望まれている。

特許２６４５９９６２号 特表２０１４−５０６８９８号公報 特表２０１４−５０５０９７号公報

ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー、（米国）、１９９６年、ｖｏｌ．３９、ｐ．５２２８−５２３５

そして、本発明者等の検討によれば、前記式（２）で示されるアミドキシム化合物を製造する際に、従来技術においては、以下の点で改善の余地があることが分かった。

例えば、特許文献１では、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、塩基としてナトリウムメトキシドの存在下、ジメチルスルホキシドの反応溶媒中で反応を実施している。この方法によれば、主生成物は、
下記式（６）

で示されるニトリル化合物のデスエチル体（以下、単に、「ニトリルデスエチル体」とする場合もある）であり、前記アミドキシム化合物の生成割合は少ない。

また、非特許文献１に記載の方法では、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、塩基としてトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジメチルスルホキシドの反応溶媒中で反応を実施している。本発明者等の検討によれば、この方法においては、前記アミドキシム化合物の生成割合は増加する。しかしながら、同時にアミドキシム体と同等量の
下記式（７）

で示されるアミド体（以下、単に、「アミド体」とする場合もある）が副生することが分かった。さらに、反応時間を長くすると、
下記式（８）

で示されるアミドキシム化合物のデスエチル体（以下、単に、「アミドキシムデスエチル体」とする場合もある）、および
下記式（９）

で示されるアミド体のデスエチル体（以下、単に、「アミドデスエチル体」とする場合もある）が増加する傾向にあることが分かった。

特許文献２に記載の方法では、ヒドロキシルアミンの水溶液を使用し、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒等の反応溶媒中で反応を実施している。本発明者等の検討によれば、この方法においては、前記アミド体が低減され、目的とするアミドキシム化合物を増加することができる。しかしながら、この方法においても、前記アミドキシム化合物の純度は７０％程度であり、前記アミド体が１０％程度含まれる。本発明者等の検討によれば、前記アミドキシム化合物を結晶として反応系から取り出した場合であっても、前記アドキシム化合物の純度は約８５％程度であり、前記アミド体が約５％程度含まれることが分かった。そして、反応時間が長くなると、前記アミドキシムデスエチル体、および前記アミドデスエチル体が増加する傾向にあることが分かった。

なお、本発明において、前記アミドキシム化合物の純度、その他の化合物の純度、および不純物の含有割合は、実施例で記載した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件で測定した各ピークの面積％である。

また、この他、特許文献３に記載の方法では、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、塩基として炭酸水素ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシドの反応溶媒中で反応を実施している。

この特許文献３に記載の方法だけでなく、前記の通り、非特許文献１、特許文献１、および２に記載の方法においても、反応溶媒としては主にジメチルスルホキシドを使用している。反応溶媒としてジメチルスルホキシドが主成分になると、本発明者の検討によれば、前記アミドキシム化合物の結晶が析出し難いことが分かった。そのため、反応溶媒としてジメチルスルホキシドを用いる従来の方法では、反応後の溶液に水を加えてアミドキシム化合物を結晶化させる方法が一般的に用いられている。該方法においては、低純度のアミドキシム化合物の結晶しか得ることができなかった。そして、高純度のアミドキシム化合物の結晶を取得するためには再結晶などの精製操作が別途必要であり、操作が煩雑になってしまうという問題があった。

したがって、本発明の目的は、高収率で高純度の前記アミドキシム化合物を簡便な操作で得ることができる、前記アミドキシム化合物の製造方法を提供することにある。さらには、該方法で製造した前記アミドキシム化合物を使用して、高純度のアジルサルタンを製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。前記アミドキシム化合物を製造する際に、従来技術において、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒を使用する理由を以下のように推定した。すなわち、プロトン性溶媒等を使用すると、前記式（１）で示されるニトリル化合物における、−ＯＲ（Ｒ；炭素数１〜４のアルキル基）、−ＯＥｔ（Ｅｔ；エチル基）部分がエステル交換反応を起こし、反応がより一層複雑になるおそれがあるからと考えた。

このことから、プロトン性極性溶媒を使用しても、−ＯＲ、−ＯＥｔにおいてエステル交換反応を起こさないのであれば、高収率で高純度の前記アミドキシム化合物を得られるのではないかと考え検討を進めた。

その結果、特定のアルコールを含む反応溶媒を使用することにより、高収率で高純度の前記アミドキシム化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った
すなわち、本発明は、
下記式（１）

（式中、Ｒは炭素数１〜４アルキル基である）
で示されるアルキル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラートと、
ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを、
炭素数２〜７のアルコールを含む反応溶媒中で反応させることにより、
下記式（２）

（式中、Ｒは前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを製造する方法。

本発明においては、前記反応を塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基の存在下で反応を行うことにより、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生をより抑制できる。中でも、より高度に前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生を抑制し、かつ、操作性を向上するためには、前記塩基が有機塩基を含むことが好ましく、特に、該有機塩基の配合量が、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、０．０１〜０．５モルとすることが好ましい。

また、本発明においては、高純度の前記アミドキシム化合物を製造することができ、かつ、より操作性を向上するためには、前記アルコールが、炭素数３〜７の直鎖状または分岐状アルコールであるが好ましい。さらには、ヒドロキシアミンを使用し、かつ前記反応溶媒が水を含むことが好ましい。

本発明に方法により得られるアミドキシム化合物は、高純度で不純物が少ない。そのため、本発明の方法で得られたアミドキシム化合物は、前記式（３）で示されるアジルサルタンアルキルエステル、および前記式（４）で示されるアジルサルタンの製造に好適に採用できる。

本発明の方法によれば、より簡便な操作により、高収率で高純度のアミドキシム化合物を得ることができる。その結果、本発明で得られたアミドキシム化合物を使用して、アジルサルタンアルキルエステル、およびアジルサルタンを製造することにより、これらも高純度のものとすることができる。特に、最終的に得られる、原薬として使用されるアジルサルタンの純度を高めることができるため、その工業的利用価値は高い。

本発明は、下記式（１）

（式中、Ｒは炭素数１〜４アルキル基である）
で示されるニトリル化合物と、
ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを反応させて、
下記式（２）

（式中、Ｒは前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアミドキシム化合物を製造するに際し、
炭素数２〜７のアルコールを含む反応溶媒中で該反応を行うことを特徴とするものである。以下、順を追って説明する。

（原料化合物；ニトリル化合物）
前記式（１）で示されるニトリル化合物は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造することができる。具体的には、特許文献１に記載の方法、すなわちアルキル ３−アミノ−２−［［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］アミノ］ベンゾエートのエチルオルトカーボネートの溶液に酢酸を加えて、８０℃で１時間撹拌しながら反応させることによって製造することができる（特許文献１、実施例１ｂを参照）。

（原料化合物；ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩）
本発明においては、前記ニトリル化合物のニトリル部分とヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを反応させて、前記アミドキシム化合物を製造する。

使用するヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩は、特に制限されるものではなく、市販のものを使用することができる。なお、「及び／又は」とは、当然のことではあるが、ヒドロキシルアミン単独、ヒドロキシルアミン酸塩単独、ヒドロキシルアミンとヒドロキシルアミン酸塩との混合物を指す。以下、これらをまとめて指す時には、ヒドロキシルアミン類とする場合もある。

ヒドロキシルアミン酸塩は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩、ヒドロキシルアミンリン酸塩、ヒドロキシルアミンシュウ酸塩等を挙げることができる。
これのヒドロキシルアミン酸塩は塩基を用いて中和処理してヒドロキシルアミンとして使用することもできる。

ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ニトリル化合物１モルに対して、１〜１０モルとすることが好ましく、さらには、２〜７モルとすることが好ましい。

ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩の中でも、前記ニトリルデスエチル体、および前記アミド体を低減し、得られるアミドキシム化合物の純度を高くするためには、ヒドロキシルアミンを使用することが好ましい。ヒドロキシルアミンを使用する場合には、入手の容易さという点から、ヒドロキシルアミン水溶液、例えば、ヒドロキシルアミンの濃度が３０〜５０質量％の水溶液を使用することが好ましい。本発明において、ヒドロキシルアミンを使用することの利点は、明らかではない。ただし、本発明者等は、本反応における適切なｐＨ条件下で反応を進行することができるため、前記アミドキシム化合物の純度を高くできるものと考えている。なお、ヒドロキシルアミンを水溶液として反応に用いる場合には、反応溶媒は、炭素数２〜７のアルコールと水とを少なくとも含有することとなる。本発明の反応溶媒は、この水を含むものであってよい。

（反応溶媒）
本発明の最大の特徴は、炭素数２〜７のアルコールを含む反応溶媒を使用する点にある。該反応溶媒を使用することにより、前記アミド体、前記デスエチル体の副生量を低減することができ、高純度の前記アミドキシム化合物を製造することができる。

炭素数２〜７のアルコールを例示すると、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール等が挙げられる。この中でも、得られるアミドキシム化合物の収率、純度、および含まれる不純物の割合、並びに、最終的には反応溶媒を除去するという点から、炭素数３〜７の直鎖状又は分岐状アルコールが好ましい。具体的には、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールが好ましく、１−プロパノール、１−ブタノールが特に好ましい。

以上例示したアルコールは、１種類で使用することもできるし、２種類以上の混合物を使用することができる。混合物として使用した場合には、使用する量の基準は、混合物の全量を対象とする。

本発明において、反応溶媒は、炭素数２〜７のアルコールを含むものであれば、その他の溶媒が含まれてもよい。具体的には、前記の通り、ヒドロキシルアミン水溶液を使用する場合の水、新たに配合する水、その他、炭素数２〜７のアルコールと相溶する溶媒を配合することができる。反応の後処理等のことを考慮すると、その他の溶媒の含有量は、反応溶媒の全量１００質量％中に、５０質量％未満となることが好ましく、さらには、３０質量％以下となることが好ましい（当然のことながら、反応溶媒の残分は、炭素数２〜７のアルコールである。）。反応溶媒は、全量が炭素数２〜７のアルコールであってもよいが、ヒドロキシルアミン水溶液を反応に使用する場合には、反応溶媒の全量を１００質量％としたとき、炭素数２〜７のアルコールを７０〜９９質量％、水を１〜３０質量％とすることが好ましい。

本発明において、反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、反応中に、原料化合物が十分に混合できる状態であって、かつ、原料化合物、および生成する前記アミドキシム化合物が十分に溶解できる量を使用すればよい。中でも、得られるアミドキシム化合物を結晶として取り出しやすくするためには、前記ニトリル化合物１ｇに対して、反応溶媒を５〜５０ｍｌ使用することが好ましく、さらに６〜３０ｍｌ使用することが好ましい。なお、この反応溶媒の使用量は、２３℃における体積である。

（反応方法）
本発明においては、炭素数２〜７のアルコールを含む反応溶媒中で、前記ニトリル化合物と、ヒドロキシルアミン類とを接触させることにより、反応させることができる。そのため、該反応溶媒中で、前記ニトリル化合物とヒドロキシルアミン類とを攪拌混合し、原料化合物である両者を接触させればよい。

（塩基）
本発明の方法においては、原料化合物である両者を接触（反応）させる際に、塩基の存在下で実施することもできる。塩基を使用することにより、前記アミドキシム化合物の純度をより高めることができ、特に、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制することができる。

使用する塩基としては、公知の塩基を使用することができる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等のような無機塩基、およびメチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等のような有機塩基を使用することができる。これらは、単独で使用することもできるし、複数種類のものを同時に使用することもできる。複数種類のものを同時に使用する場合には、基準となる配合量は、複数種類のものの合計量を基準とする。

以上のような塩基の中でも、特に、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制したい場合には、有機塩基を使用することが好ましい。有機塩基を使用することにより、該有機塩基の除去も容易となる。この有機塩基の中でも、工業的な生産を考慮すると、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい。

塩基の使用量は、特に制限されるものではなく、通常の触媒量とすればよい。中でも、有機塩基を使用する場合には、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、有機塩基の使用量が０．０１〜０．５モルであることが好ましい。有機塩基の使用量を前記範囲とすることにより、より一層、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制できる。さらに、前記アミド体、および前記アミドデスエチル体の副生量を抑制するためには、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、有機塩基に使用量が、０．１〜０．５モルであることが好ましく、０．２〜０．５モルであることが特に好ましい。

（反応条件）
本発明において、その他の反応条件は、特に制限されるものではないが、以下の条件で実施することが好ましい。

原料化合物、反応溶媒、および必要に応じて配合される塩基を反応容器中で混合する際に、各成分を反応容器中に導入する手順は、特に制限されるものではない。具体的には、反応容器中に、原料化合物、反応溶媒、および必要に応じて配合される塩基を同時に導入する方法を採用できる。また、一方の原料化合物と反応溶媒とを予め反応容器に導入しておき、次いで、他方の原料化合物（必要に応じて反応溶媒で希釈してもよい）、および必要に応じて配合される塩基（反応溶媒で希釈していてもよい）を反応容器に導入することもできる。この際、後から添加する原料化合物は数回に分割して導入してもよい。中でも、より操作を簡便にするためには、反応容器中に、先ず、前記ニトリル化合物、および反応溶媒を仕込む。次いで、必要に応じて配合される塩基を導入し、さらにヒドロキシルアミン類を導入する。この際、ヒドロキシルアミン類は、当然のことながら、反応溶媒で希釈したものであってもよい。また、ヒドロキシルアミンを使用する場合には、３０〜５０質量％の濃度の水溶液を使用することもできる。

本発明において、反応温度（全成分が混合された後の反応溶液の温度）は、特に制限されるものではないが、５０℃以上、該反応溶液の還流温度以下で実施することが好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒の種類、原料化合物の濃度等によって異なるため、一概に限定することはできない。ただし、前記アミドキシム化合物の分解を抑制するためには、反応溶液の温度は、５０〜１００℃以下とすることが好ましく、６０〜９５℃とすることが好ましい。

本発明において、反応時間（全成分が混合されてからの時間）は、特に制限されるものではなく、前記ニトリル化合物の消費割合、得られるアミドキシム化合物の生成割合等を確認しながら決定すればよい。ただし、反応時間が長すぎると、前記アミドキシム化合物の分解等が生じる可能性があるため、通常、反応時間は１〜２０時間とすることが好ましい。その他、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、空気存在下、または不活性ガス存在下で実施することができる。また、減圧下、加圧下、又は大気圧下で反応を実施することができる。中でも、操作性を向上するためには、空気存在下、大気圧下で反応を行うことが好ましい。

（後処理工程）
前記方法に従えば、前記アミドキシム化合物を製造することができる。反応溶液中に生成したアミドキシム化合物は、反応溶液を冷却、または反応溶媒を留去して結晶化させて取り出すことが好ましい。中でも、反応溶液の温度を５０℃以上反応溶液の還流温度以下とした場合には、好ましくは、３０℃以下、さらに好ましくは１０〜３０℃の温度まで冷却して、使用した反応溶媒中に前記アミドキシム化合物の結晶を析出させることが好ましい。中でも、得られるアミドキシム化合物の純度を高くするためには、反応温度から３０℃以下とする際の冷却速度を５〜５０℃／時間とすることが好ましい。また、収率を高めるためには、３０℃以下の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上１０時間以下放置することが好ましい。

析出したアミドキシム化合物の結晶は、公知の方法で処理することができる。通常であれば、濾過により結晶を取り出し、洗浄・乾燥を行うことが好ましい。また、より純度の高いヒドロキシルアミジノ化合物を得ようとする場合には、反応溶媒で再結晶してもよい。

本発明によれば、得られるアミドキシム化合物は、純度が９０．０〜９８．０％、アミド体０．１〜３．０％、前記ニトリルデスエチル体０．０（未検出）〜０．５％、前記アミドキシムデスエチル体０．１〜１．０％、前記アミドデスエチル体０．０５〜１．０％とすることができる。より条件を調整することにより、好ましくは純度が９４．０〜９８．０％、前記アミド体０．１〜２．０％、前記ニトリルデスエチル体０．０（未検出）〜０．１％、前記アミドキシムデスエチル体０．１〜１．０％、前記アミドデスエチル体０．０５〜０．５％である高純度のものとすることもできる。さらに好ましくは純度が９４．０〜９８．０％、前記アミド体０．１〜１．０％、前記ニトリルデスエチル体０．０（未検出）〜０．１％、前記アミドキシムデスエチル体０．１〜１．０％、前記アミドデスエチル体０．０５〜０．５％である高純度のものとすることもできる。

なお、前記のアミドキシム化合物の純度、前記アミド体、前記ニトリルデスエチル体、前記アミドキシムデスエチル体、前記アミドデスエチル体割合は、その他の成分も含まれる場合もあるため、合計が必ずしも１００％になるものではない。

そのため、得られたアミドキシム化合物は、アジルサルタンアルキルエステル、およびアジルサルタンの原料として好適に使用できる。

（アジルサルタンメチルエステルの製造方法）
本発明においては、前記方法で得られたアミドキシム化合物から、
下記式（３）

（式中、Ｒは前記式（１）におけるものと同義である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。

アジルサルタンアルキルエステルを製造する方法は、公知の方法を制限なく採用することができる。

例えば、Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｒｅｓ. Ｄｅｖ ２０１３，１７に記載されているように、１，１’−カルボニルイミダゾール、ジアザビシクロウンデセン、ジメチルスルホキシドを含む反応溶媒中で反応させることにより、前記アミドキシム化合物から、直接、環化反応を実施することができ、前記アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。

また、以下の方法を採用することができる。非特許文献１、特許文献１に記載されている方法である。具体的には、先ず、前記アミドキシム化合物と、クロロギ酸アルキル（アルキル基は、ヒドロキシル基の保護基であり、具体的には、２−エチルヘキシル基、又はエチル基である）とを、有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミン）存在下、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン溶媒中で反応させることにより、下記式（５）

（式中、Ｒ_２はヒドロキシル基の保護基するアルキル基であり、具体的には、２−エチルヘキシル基、又はエチル基である）で示されるエステル保護基含有化合物を得る。次いで、得られたエステル保護基含有化合物をキシレン溶媒中において、還流温度下（約１３０℃）におくことにより、環化反応が行われ、アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。

得られたアジルサルタンアルキルエステルは、特に制限されるものではなく、Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｒｅｓ. Ｄｅｖ ２０１３，１７、非特許文献１、および特許文献１に記載の方法で精製等を実施すればよい。

具体的には、アセトン、酢酸エチル、酢酸エチル／イソプロピルエーテル、クロロホルム／酢酸エチルから再結晶する方法が挙げられる。得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高純度にするには、アセトンから再結晶する方法を選択することが好ましい。

（アジルサルタン製造方法）
本発明においては、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
下記式（４）

で示されるアジルサルタンを製造することができる。加水分解する条件は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法を採用することができる。具体的には、塩基、又は酸の存在下で加水分解を行うことにより、−ＯＭｅを水酸基へとすればよい。

得られたアジルサルタンは、特に制限されるものではなく、公知の方法で精製して原薬とすればよい。例えば、再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法を用いる方法が挙げられる。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

なお、実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法でおこなった。

＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５ リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。

流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定時間：４０分。

上記条件において、前記アミドキシムデスエチル体は約１．８分、前記アミドキシム化合物は約２．８分、前記アミドデスエチル体は約４．０分、前記アミド体は約８．５分、前記ニトリルデスエチル体は約１１．２分、前記ニトリル化合物は約２５．０分、前記アジルサルタンメチルエステルは約１４．５分、前記アジルサルタンは約７．３分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、前記アミドキシム化合物、前記アジルサルタンメチルエステル、前記アジルサルタンの各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。

実施例１
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール５０ｍＬ、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液４．０ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１２時間反応を行った。前記アミドキシム化合物純度：８２．２％、前記アミド体：９．１％、前記ニトリル化合物：２．２％、前記アミドキシムデスエチル体：６．０％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：０．０５％であった。

反応後の溶液を３０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で終夜撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．０ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９４．７％、前記アミド体：３．０％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．７％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７７．１％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例２
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物７０ｇ（１７０．１ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール７００ｍＬ、トリエチルアミン５．１６ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液５６．２ｇ（８５０．５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１３時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：８３．９％、前記アミド体：２．４％、前記ニトリル化合物：２．４％、前記アミドキシムデスエチル体：７．６％、前記アミドデスエチル体：０．２％、前記ニトリルデスエチル体：０．０１％であった。

反応後の溶液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で１３時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６１．０ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９６．９％、前記アミド体：０．５％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．５％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８１．０％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例３
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコにニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール５０ｍＬ、トリエチルアミン０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液４．０ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９２℃）まで加熱した後、同温度にて１３時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：８４．２％、前記アミド体：１．８％、前記ニトリル化合物：２．６％、前記アミドキシムデスエチル体：７．４％、前記アミドデスエチル体：０．２％、前記ニトリルデスエチル体：０．０１％であった。

反応後の溶液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却し、２０℃で１３時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．１ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９７．１％、前記アミド体：０．３％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．５％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７７．４％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例４
実施例３において、反応溶媒を１−プロパノールを１−ブタノールに、トリエチルアミンの使用量を０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）から０．３７ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。

４．４ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９７．０％、前記アミド体：０．４％、前記ニトリル化合物：０．１％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８１．１％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例５
実施例３において、使用した塩基をトリエチルアミンからピリジンへ、塩基の使用量を０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）から０．３７ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。

４．３ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９６．５％、前記アミド体：０．４％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．１％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７９．４％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例６
実施例３において、トリエチルアミンの使用量を０．６２ｇ（６．１ｍｍｏｌ）から０．１２ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）に変更した以外は同様の操作を行った。

４．３ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９５．３％、前記アミド体：１．５％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．６％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：８０．２％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例７
実施例１において、１−プロパノールの使用量を５０ｍＬから７５ｍＬに変更した以外は同様の操作を行った。

３．９ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：９４．９％、前記アミド体：２．８％、前記ニトリル化合物：０．２％、前記アミドキシムデスエチル体：０．７％、前記アミドデスエチル体：０．３％、前記ニトリルデスエチル体：未検出）を得た（収率：７３．１％）。結果を表２、３にまとめた。

実施例８（アジルサルタンメチルエステルの合成）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに、実施例２で得られた前記アミドキシム化合物４０ｇを量りとり、ジメチルスルホキシド３５０ｍＬ、１，１’−カルボニルイミダゾール１７．５ｇ、ジアザビシクロウンデセン１５．５ｇを加え、室温で４時間撹拌しながら反応を行った。別途用意した３Ｌ三つ口フラスコに水１５００ｍＬを量りとり、該反応液をゆっくりと滴下した。得られた溶液に５％塩酸水溶液を加えてｐＨを約４に調製した後、析出したアジルサルタンメチルエステルの結晶を減圧濾過により分取し、５０℃で乾燥した後、アセトン４００ｍＬから再結晶を行い、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、３２．０ｇのアジルサルタンメチルエステの結晶を得た（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．４％）。

実施例９（アジルサルタンの合成）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１Ｌ三つ口フラスコに実施例８で得られたアジルサルタンメチルエステル２０ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、５０℃まで加熱した後、同温度にて３時間反応を行った。反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン１００ｍＬ、酢酸７５ｍＬ、水７０ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて５時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、１６．６ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタンの純度：９９．４％）。

比較例１（非特許文献１に記載の方法による前記アミドキシム化合物の製造）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルスルホキシド５０ｍＬ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．２ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．１５ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加熱した後、同温度にて１６時間反応を行った。前記アミドキシム化合物純度：４２．６％、前記アミド体：３７．０％、前記ニトリル化合物：４．５％、前記アミドキシムデスエチル体：９．３％、前記アミドデスエチル体：４．８％、前記ニトリルデスエチル体：１．０％であった。

反応後の溶液を２０℃まで冷却し、１２時間撹拌したが前記アミドキシム化合物の結晶は析出しなかった。そのため、反応液に水１２５ｍＬを加えて前記アミドキシム化合物の結晶を析出させた。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、３．１ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物の純度：４９．９％、前記アミド体：４６．４％、前記ニトリル化合物：０．５％、前記アミドキシムデスエチル体：１．７％、前記アミドデスエチル体：０．９％、前記ニトリルデスエチル体：０．１％）を得た（収率：５７．１％）。結果を表２、３にまとめた。

比較例２（特許文献２に記載の方法によるアミドキシム化合物の製造）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５００ｍＬ三つ口フラスコに前記ニトリル化合物５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を量りとり、ジメチルスルホキシド５０ｍＬ、市販の５０質量％ヒドロキシルアミン水溶液２．０ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加熱した後、同温度にて１５時間反応を行った。前記アミドキシム化合物の純度：７２．０％、前記アミド体：９．８％、前記ニトリル化合物：０．５％、前記アミドキシムデスエチル体：９．３％、前記アミドデスエチル体：１．０％、前記ニトリルデスエチル体：０．２％であった。

反応後の溶液を２０℃まで冷却し、１２時間撹拌したが前記アミドキシム化合物の結晶は析出しなかった。そのため、反応液に水１２５ｍＬを加えて前記アミドキシム化合物の結晶を析出させた。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．２ｇの前記アミドキシム化合物の結晶（前記アミドキシム化合物純度：８５．７％、前記アミド体：５．１％、前記ニトリル化合物：０．５％、前記アミドキシムデスエチル体：５．９％、前記アミドデスエチル体：０．４％、前記ニトリルデスエチル体：０．１％）を得た（収率：７８．８％）。結果を表２、３にまとめた。

Claims (8)

1. 下記式（１）
   

   

   （式中、Ｒは炭素数１〜４アルキル基である）
   で示されるアルキル １−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−２−エトキシベンズイミダゾール−７−カルボキシラートと、
   ヒドロキシルアミン、及び／又はヒドロキシルアミン酸塩とを、
   炭素数２〜７のアルコールを含む反応溶媒中で反応させることにより、
   下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒは前記式（１）におけるものと同義である）
   で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（ヒドロキシイミノカルボキサミド）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを製造する方法。
2. 塩基の存在下で反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基が有機塩基を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 前記有機塩基の配合量が、前記式（１）で示されるニトリル化合物１モルに対して、０．０１〜０．５モルであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 前記アルコールが、炭素数３〜７の直鎖状または分岐状アルコールであることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の方法。
6. ヒドロキシルアミンを使用し、かつ前記反応溶媒が水を含むことを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の方法。
7. 請求項１〜６の何れかに記載の方法により前記式（２）で示されるアミドキシム化合物を製造した後、得られたアミドキシム化合物から
   下記式（３）
   

   

   （式中、Ｒは前記式（１）におけるものと同義である）
   で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを製造する方法。
8. 請求項７に記載の方法により前記式（３）で示されるアジルサルタンアルキルエステルを製造した後、得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
   下記式（４）
   

   

   で示される２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸を製造する方法。