JP2018000079A - Method for producing amide compound and apparatus for producing amide compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、菌体および／またはその菌体処理物を触媒として用い、ニトリル化合物を水和してアミド化合物を得るアミド化合物の製造方法、ならびにアミド化合物の製造装置に関するものである。 The present invention relates to a method for producing an amide compound and an apparatus for producing an amide compound, which use a microbial cell and / or a treated product thereof as a catalyst and hydrate a nitrile compound to obtain an amide compound.
アミド化合物の主要な製造方法の一つとして、ニトリル化合物を原料とする水和法は多くの場合に用いられており、アクリルアミド等のアミド化合物の工業的製法としては、例えば、ラネー銅等の金属銅を触媒として用い、アクリロニトリル等のニトリル化合物を水和する方法、あるいは近年ではニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物等を触媒として用い、ニトリル化合物を水和する方法が知られている。 As one of the main production methods of amide compounds, a hydration method using a nitrile compound as a raw material is used in many cases, and as an industrial production method of an amide compound such as acrylamide, for example, a metal such as Raney copper A method of hydrating a nitrile compound such as acrylonitrile using copper as a catalyst, or a method of hydrating a nitrile compound using a microbial cell containing nitrile hydratase and / or a treated product thereof as a catalyst in recent years. Are known.
菌体および／またはその菌体処理物を触媒として用いる方法は、アクリロニトリル等のニトリル化合物の転化率および選択率が高いことから工業的に注目を浴びている。 The method of using bacterial cells and / or treated products thereof as a catalyst has attracted industrial attention because of high conversion and selectivity of nitrile compounds such as acrylonitrile.
例えば特許文献１では、より少ない菌体量で高濃度アクリルアミドを得る方法として、菌体または菌体処理物を利用したアクリルアミドの製法において、原料アクリロニトリルを、反応の開始時または反応途中のアクリロニトリル濃度が水性媒体中でのアクリロニトリルの飽和濃度以上となるように添加する方法が提案されている。また、特許文献２には、ニトリル化合物を高い転化率で水和して高濃度アミド化合物水溶液を連続的に製造する方法として、菌体またはその菌体処理物を水性媒体中でニトリル化合物と接触させた後、得られた反応液をプラグフロー性を有する二重管形式やシェル＆チューブ形式の筒型反応器を用いて製造する方法が提案されている。 For example, in Patent Document 1, as a method for obtaining high-concentration acrylamide with a smaller amount of cells, in the method for producing acrylamide using cells or treated cells, the raw material acrylonitrile is used at the start of the reaction or the acrylonitrile concentration during the reaction. A method of adding the acrylonitrile in an aqueous medium so as to have a saturation concentration or higher has been proposed. In Patent Document 2, as a method for continuously producing a high-concentration amide compound aqueous solution by hydrating a nitrile compound at a high conversion rate, a bacterial cell or a treated product thereof is contacted with the nitrile compound in an aqueous medium. Then, a method has been proposed in which the obtained reaction solution is produced using a double-tube type or shell-and-tube type cylindrical reactor having plug flow properties.
しかしながら、特許文献１および２の方法においては、効率的でかつ高品質のアミド化合物の製造方法としては不十分であり、未だ検討の余地が残されている。 However, the methods of Patent Documents 1 and 2 are insufficient as an efficient and high-quality method for producing an amide compound, and there is still room for investigation.
菌体および／またはその菌体処理物を用いたニトリル化合物の水和反応においては、より効率的にアミド化合物を製造することが求められている。 In the hydration reaction of a nitrile compound using a microbial cell and / or a treated product thereof, it is required to produce an amide compound more efficiently.
本発明の課題は、アミド化合物を効率的に製造する方法、および当該方法において好適に用いられるアミド化合物の製造装置を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing an amide compound and an apparatus for producing an amide compound suitably used in the method.
本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、下記工程を有するアミド化合物の製造方法により上記課題を解決できることを見出し、本発明に至った。 The present inventors have conducted intensive research to solve the above problems. As a result, the inventors have found that the above problems can be solved by a method for producing an amide compound having the following steps, and have reached the present invention.
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕ニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物を用いてアミド化合物を製造する方法において、直列に設置された複数の槽型反応器を用い、上流側の槽型反応器の反応液をそれぞれの反応器に設置されたポンプを用いて下流側の槽型反応器へ供給することを特徴とするアミド化合物の製造方法
〔２〕アミド化合物がアクリルアミドまたはメタクリルアミドである前記〔１〕に記載の製造方法
〔３〕ニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物を用いてアミド化合物を製造する直列に設置され、それぞれの反応器にポンプを有する複数の槽型反応器を備えるアミド化合物の製造装置
That is, the present invention is as follows.
[1] In a method for producing an amide compound using a bacterial cell containing nitrile hydratase and / or a processed product thereof, an upstream tank-type reaction using a plurality of tank-type reactors installed in series A method for producing an amide compound, wherein the reaction liquid in the reactor is supplied to a downstream tank reactor using a pump installed in each reactor. [2] The amide compound is acrylamide or methacrylamide [3] A production method according to [1] [3] A plurality of microbial compounds containing nitrile hydratase and / or an amide compound produced using a treated product thereof, each having a pump in each reactor Amide compound production apparatus equipped with a tank reactor
本願発明においては、菌体および／またはその菌体処理物を用いたニトリル化合物の水和反応において効率的にアミド化合物を製造することができる。 In the present invention, an amide compound can be efficiently produced in the hydration reaction of a nitrile compound using a bacterial cell and / or a treated product thereof.
以下、本発明のアミド化合物の製造方法および製造装置について説明する。
〔アミド化合物の製造方法〕
本発明のアミド化合物の製造方法は、ニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物を用いてアミド化合物を製造する方法において、直列に設置された複数の槽型反応器を用い、それぞれの反応器に設置されたポンプを用いて下流側の反応器へ反応液を供給して反応を行う工程を有する。
＜ニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物＞
本発明では、ニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物（以下、これらを単に「菌体触媒」ともいう。）をニトリル化合物のアミド化合物への水和触媒として用いる。
Hereinafter, the manufacturing method and manufacturing apparatus of the amide compound of this invention are demonstrated.
[Method for producing amide compound]
The method for producing an amide compound according to the present invention uses a plurality of tank reactors installed in series in a method for producing an amide compound using a bacterial cell containing nitrile hydratase and / or a treated product thereof. And a step of performing a reaction by supplying a reaction solution to a downstream reactor using a pump installed in each reactor.
<Bacteria and / or treated cells containing nitrile hydratase>
In the present invention, a microbial cell containing nitrile hydratase and / or a treated product thereof (hereinafter, also simply referred to as “bacterial cell catalyst”) is used as a hydration catalyst of a nitrile compound to an amide compound.
ニトリルヒドラターゼとは、ニトリル化合物を加水分解して対応するアミド化合物を生成する能力（以下、「ニトリルヒドラターゼ活性」ともいう。）を有する酵素（たんぱく質）をいう。 Nitrile hydratase refers to an enzyme (protein) having the ability to hydrolyze a nitrile compound to produce a corresponding amide compound (hereinafter also referred to as “nitrile hydratase activity”).
ニトリルヒドラターゼを含有する菌体としては、ニトリルヒドラターゼを産生し、かつニトリル化合物およびアミド化合物の水溶液中でニトリルヒドラターゼ活性を保持している菌体であれば特に限定されない。ニトリルヒドラターゼを産生する菌体としては、ノカルディア(Nocardia)属、コリネバクテリウム(Corynebacterium)属、バチルス(Bacillus)属、好熱性のバチルス属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ミクロコッカス(Micrococcus)属、ロドクロウス(rhodochrous)種に代表されるロドコッカス(Rhodococcus)属、アシネトバクター(Acinetobacter)属、キサントバクター(Xanthobacter)属、ストレプトマイセス(Streptomyces)属、リゾビウム(Rhizobium)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、エルウィニア(Erwinia)属、エアロモナス(Aeromonas)属、シトロバクター(Citrobacter)属、アクロモバクター(Achromobacter)属、アグロバクテリウム(Agrobacterium)属またはサーモフィラ(thermophila)種に代表されるシュードノカルディア(Pseudonocardia)属、バクテリジューム（Bacteridium）属、ブレビバクテリウム（Brevibacterium）属に属する菌体等が挙げられる。これらは一種で用いても二種以上を併用しても良い。
また、これら菌体よりクローニングしたニトリルヒドラターゼ遺伝子を任意の宿主で高発現させた形質転換体、および組換えＤＮＡ技術を用いて該ニトリルヒドラターゼの構成アミノ酸の一個または二個以上を他のアミノ酸で置換、欠失、削除もしくは挿入することにより、アミド化合物耐性やニトリル化合物耐性、温度耐性を更に向上させた変異型のニトリルヒドラターゼを発現させた形質転換体等も挙げられる。尚、ここでいう任意の宿主には、後述の実施例のように大腸菌(Escherichia coli)が代表例として挙げられるが、特に大腸菌に限定されるものではなく枯草菌(Bacillus subtilis)等のバチルス属菌、酵母や放線菌等の他の菌株も含まれる。その様なものの例として、ＭＴ−１０８２２〔本菌株は、１９９６年２月７日に茨城県つくば市東１丁目１番３号の通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（現 茨城県つくば市東１−１−１ つくばセンター 中央第６ 独立行政法人 品評価技術基盤機構 特許生物寄託センター）に受託番号ＦＥＲＭＢＰ−５７８５として、特許手続き上の菌体の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づいて寄託されている。〕が挙げられる。
The microbial cell containing nitrile hydratase is not particularly limited as long as it produces nitrile hydratase and retains nitrile hydratase activity in an aqueous solution of a nitrile compound and an amide compound. The nitrile hydratase-producing cells include Nocardia, Corynebacterium, Bacillus, thermophilic Bacillus, Pseudomonas, and Micrococcus. , Rhodococcus genus represented by Rhodochrous species, Acinetobacter genus, Xanthobacter genus, Streptomyces genus, Rhizobium genus, Klebsiella genus, Klebsiella Representative of the genus Enterobacter, Erwinia, Aeromonas, Citrobacter, Achromobacter, Agrobacterium or thermophila Genus Pseudonocardia, Bacteridium, Brevibak Bacteria such as belonging to the helium (Brevibacterium) genus can be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
In addition, a transformant in which a nitrile hydratase gene cloned from these bacterial cells is highly expressed in an arbitrary host, and one or more of the constituent amino acids of the nitrile hydratase using other DNA by using recombinant DNA technology And a transformant in which a mutant nitrile hydratase having further improved amide compound resistance, nitrile compound resistance, and temperature resistance is expressed by substitution, deletion, deletion or insertion. In addition, as an arbitrary host mentioned here, Escherichia coli can be mentioned as a representative example as in Examples described later, but is not particularly limited to Escherichia coli, and Bacillus subtilis and other Bacillus genera. Other strains such as fungi, yeasts and actinomycetes are also included. As an example of such a case, MT-10822 [This strain is the Institute of Biotechnology, Institute of Industrial Technology, Ministry of International Trade and Industry, 1-3 1-3 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, on February 7, 1996 (currently Tsukuba, Ibaraki) City East 1-1-1 Tsukuba Center Chuo No. 6 (National Institute of Technology and Evaluation, Patent Biological Deposit Center) under the accession number FERMBP-5785, based on the Budapest Treaty on the international recognition of deposits of bacterial cells under patent procedures It has been deposited. ].
これら菌体の中でも、高活性、高安定性のニトリルヒドラターゼを有するという点で、シュードノカルディア(Pseudonocardia)属に属する菌体、および該菌体よりクローニングしたニトリルヒドラターゼ遺伝子を任意の宿主で高発現させた形質転換体、および変異型のニトリルヒドラターゼを発現させた形質転換体が好ましい。なお、上記形質転換体は、ニトリルヒドラターゼの安定性をより高め、菌体当たりの活性がより高い点で好ましい。 Among these bacterial cells, in terms of having a highly active and highly stable nitrile hydratase, cells belonging to the genus Pseudonocardia and the nitrile hydratase gene cloned from the bacterial cells can be used in any host. A highly expressed transformant and a transformant expressing a mutant nitrile hydratase are preferred. In addition, the said transformant is preferable at the point which raises the stability of nitrile hydratase more and the activity per microbial cell is higher.
また、菌体内にニトリルヒドラターゼを高発現できる、ロドコッカス・ロドクロウス（Rhodococcus rhodochrous）Ｊ−１、該菌体よりクローニングしたニトリルヒドラターゼ遺伝子を任意の宿主で高発現させた形質転換体も同様に好ましい。上記ニトリルヒドラターゼを産生する菌体は、分子生物学・生物工学・遺伝子工学の分野において公知の一般的な方法により調製できる。 Also preferred are Rhodococcus rhodochrous J-1, which can highly express nitrile hydratase in the cells, and transformants in which the nitrile hydratase gene cloned from the cells is highly expressed in any host. . The microbial cells producing the nitrile hydratase can be prepared by a general method known in the fields of molecular biology, biotechnology, and genetic engineering.
本発明に係る組換えベクターは、ニトリルヒドラターゼをコードする遺伝子を含有するものであり、ベクターにニトリルヒドラターゼをコードする遺伝子を連結することにより得ることができる。ベクターとしては、特に限定されるものではなく、例えばpET-21a(+)、pKK223-3、pUC19、pBluescriptKS(+)およびpBR322等に代表される市販の発現プラスミドに、ニトリルヒドラターゼをコードする遺伝子を組み込むことにより、該ニトリルヒドラターゼの発現プラスミドを構築することができる。また、形質転換に使用する宿主生物としては、組換えベクターが安定、かつ自己増殖可能で、さらに外来のＤＮＡの形質が発現できるものであれば良く、例えば大腸菌が好例として挙げられるが、大腸菌だけに限らず枯草菌、酵母等に導入することにより、ニトリルヒドラターゼの産生能を有する形質転換体を得ることができる。 The recombinant vector according to the present invention contains a gene encoding nitrile hydratase, and can be obtained by linking a gene encoding nitrile hydratase to the vector. The vector is not particularly limited. For example, a gene encoding nitrile hydratase in a commercially available expression plasmid represented by pET-21a (+), pKK223-3, pUC19, pBluescriptKS (+), pBR322, etc. Thus, the expression plasmid of nitrile hydratase can be constructed. The host organism to be used for transformation is not limited as long as the recombinant vector is stable and capable of self-propagation and can express foreign DNA traits. For example, E. coli is a good example. The transformant having the ability to produce nitrile hydratase can be obtained by introducing it into Bacillus subtilis, yeast or the like.
上述のようなニトリルヒドラターゼを産生する菌体は、公知の方法により、適宜培養し増殖させ、ニトリルヒドラターゼを産生させても良い。この場合使用される培地としては炭素源、窒素源、無機塩類およびその他の栄養素を適量含有する培地であれば合成培地または天然培地のいずれも使用可能である。例えば、ＬＢ培地、Ｍ９培地等の通常の液体培地に、菌体を植菌した後、適当な培養温度（一般的には２０℃〜５０℃であるが、好熱菌の場合は５０℃以上でも良い。）で培養させることにより調製できる。培養は前記培養成分を含有する液体培地中で振とう培養、通気攪拌培養、連続培養、流加培養等の通常の培養方法を用いて行うことができる。形質転換体の培養温度としては、１５〜３７℃が好ましい。培養条件は、特に限定されるものではなく、培養の種類、培養方法により適宜選択すれば良く、菌株が生育しニトリルヒドラターゼを産生することが出来れば良い。 Bacteria that produce nitrile hydratase as described above may be appropriately cultured and grown by known methods to produce nitrile hydratase. As a medium used in this case, either a synthetic medium or a natural medium can be used as long as it contains a suitable amount of carbon source, nitrogen source, inorganic salts and other nutrients. For example, after inoculating the cells in a normal liquid medium such as LB medium or M9 medium, an appropriate culture temperature (generally 20 ° C. to 50 ° C., but in the case of thermophilic bacteria, 50 ° C. or higher) However, it can also be prepared by culturing. Culturing can be performed using a conventional culture method such as shaking culture, aeration and agitation culture, continuous culture, or fed-batch culture in a liquid medium containing the culture components. The culture temperature of the transformant is preferably 15 to 37 ° C. The culture conditions are not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the type of culture and the culture method, and it is sufficient that the strain can grow and produce nitrile hydratase.
本発明では上述のニトリルヒドラターゼを産生する菌体を、ニトリル化合物と反応させるために、遠心等による集菌や、破砕し菌体破砕物を作製する等、さまざまな処理を行っても良く、これらのなんらかの処理を施した菌体を菌体処理物と総称する。 In the present invention, in order to react the bacterial body producing the above-mentioned nitrile hydratase with a nitrile compound, various treatments such as collection of bacteria by centrifugation, etc., and crushing to produce a crushed bacterial body, The microbial cells that have been subjected to any of these treatments are collectively referred to as processed microbial cells.
破砕される菌体の形態としては、ニトリルヒドラターゼを産生する菌体を含む限り特に限定はされず、例えば、該菌体を含む培養液そのもの、その培養液を遠心分離して分離・回収された集菌体、さらにこの集菌体を生理食塩水等で洗浄したものが挙げられる。
＜ニトリル化合物＞
ニトリル化合物としては、例えば、炭素数２〜２０の脂肪族ニトリル化合物、炭素数６〜２０の芳香族ニトリル化合物が挙げられ、一種で用いても二種以上を併用しても良い。
The form of the disrupted cell is not particularly limited as long as it contains a nitrile hydratase-producing cell. For example, the culture solution containing the cell itself, the culture solution is centrifuged and separated and recovered. And those obtained by washing the collected cells with physiological saline or the like.
<Nitrile compound>
Examples of the nitrile compound include an aliphatic nitrile compound having 2 to 20 carbon atoms and an aromatic nitrile compound having 6 to 20 carbon atoms, which may be used alone or in combination of two or more.
脂肪族ニトリル化合物としては、例えば、炭素数２〜６の飽和または不飽和ニトリルが挙げられ；具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル、カプロニトリル等の脂肪族飽和モノニトリル；マロノニトリル、サクシノニトリル、アジポニトリル等の脂肪族飽和ジニトリル；アクリロニトリル、メタクリロニトリル、クロトンニトリル等の脂肪族不飽和ニトリルが挙げられる。 Examples of the aliphatic nitrile compound include saturated or unsaturated nitriles having 2 to 6 carbon atoms; specifically, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, isovaleronitrile, capronitrile Aliphatic saturated mononitriles such as malononitrile, succinonitrile, adiponitrile, and the like; and aliphatic unsaturated nitriles such as acrylonitrile, methacrylonitrile, and crotonnitrile.
芳香族ニトリル化合物としては、例えば、ベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロベンゾニトリル、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルニトリル、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノピリジン、ベンジルシアナイドが挙げられる。 Examples of the aromatic nitrile compound include benzonitrile, o-, m- or p-chlorobenzonitrile, o-, m- or p-fluorobenzonitrile, o-, m- or p-nitrobenzonitrile, o- , M- or p-tolunitrile, o-, m- or p-cyanopyridine, benzyl cyanide.
ニトリル化合物の中でも、アクリロニトリル、メタクリロニトリルが好ましい。
＜水（原料水）＞
原料水は特に限定されず、蒸留水、イオン交換水等の精製水を用いることができる。
＜ｐＨ調節剤＞
ｐＨ調節剤は、反応混合物のｐＨを菌体触媒の活性を良好に保つための好適な範囲に調節するために用いられる。
反応に好適なｐＨが７よりも小さい場合には、ｐＨ調節剤として酸を用いることができる。
ｐＨ調節剤として用いる酸としては、無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。無機酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、沃化水素等のハロゲン化水素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、次亜臭素酸、亜臭素酸、臭素酸、過臭素酸、次亜沃素酸、亜沃素酸、沃素酸、過沃素酸等のハロゲン化オキソ酸、硫酸、硝酸、燐酸、硼酸が挙げられる。有機酸としては、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、蓚酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、安息香酸等のカルボン酸やメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。ｐＨ調節剤として用いる酸は、気体、固体、液体いずれの状態でも用いることができるが、反応槽への供給の容易性を考慮すると、液体の状態のものを用いることは好ましく、気体あるいは固体の状態の酸は水溶液として用いることはより好ましい。反応槽のｐＨ調節の制御性を考慮すると、液体の状態の酸も水溶液として用いることはより好ましい。水溶液として用いる場合の酸の濃度は、特に制限はないが、高濃度の水溶液を用いるとｐＨ調節が困難となるため、好ましくは０．１ｗｔ％以上９９ｗｔ％以下、より好ましくは１ｗｔ％以上９０ｗｔ％以下、さらに好ましくは１ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下である。
反応に好適なｐＨが７よりも大きい場合には、ｐＨ調節剤として塩基を用いることができる。
Among the nitrile compounds, acrylonitrile and methacrylonitrile are preferable.
<Water (raw water)>
The raw material water is not particularly limited, and purified water such as distilled water or ion exchange water can be used.
<PH regulator>
The pH adjuster is used to adjust the pH of the reaction mixture to a suitable range for keeping the activity of the bacterial cell catalyst good.
When the pH suitable for the reaction is less than 7, an acid can be used as a pH adjuster.
As the acid used as the pH adjuster, either an inorganic acid or an organic acid can be used. Examples of inorganic acids include hydrohalic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, and hydrogen iodide, hypochlorous acid, chlorous acid, chloric acid, perchloric acid, hypobromite, bromite, bromine Examples thereof include halogenated oxoacids such as acid, perbromic acid, hypoiodic acid, iodic acid, iodic acid, and periodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and boric acid. Examples of organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, acrylic acid, methacrylic acid, crotonic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, benzoic acid and other carboxylic acids such as methanesulfonic acid, Examples include sulfonic acids such as ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. The acid used as the pH adjusting agent can be used in any state of gas, solid and liquid, but considering the ease of supply to the reaction vessel, it is preferable to use the acid in the liquid state. The acid in the state is more preferably used as an aqueous solution. In consideration of controllability of pH adjustment of the reaction tank, it is more preferable to use a liquid acid as an aqueous solution. The concentration of the acid when used as an aqueous solution is not particularly limited, but it is difficult to adjust pH when a high concentration aqueous solution is used. Hereinafter, it is more preferably 1 wt% or more and 50 wt% or less.
When the pH suitable for the reaction is higher than 7, a base can be used as a pH regulator.
ｐＨ調節剤として用いる塩基としては、無機塩基、有機塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、アンモニアが挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ピリジンが挙げられる。ｐＨ調節剤として用いる塩基は、気体、固体、液体いずれの状態でも用いることができるが、反応槽への供給の容易性を考慮すると、液体の状態のものを用いることは好ましく、気体あるいは固体の状態の塩基は水溶液として用いることはより好ましい。反応槽のｐＨ調節の制御性を考慮すると、液体の状態の塩基も水溶液として用いることはより好ましい。水溶液として用いる場合の塩基の濃度は、特に制限はないが、高濃度の水溶液を用いるとｐＨ調節が困難となるため、好ましくは０．１ｗｔ％以上９９ｗｔ％以下、より好ましくは１ｗｔ％以上９０ｗｔ％以下、さらに好ましくは１ｗｔ％以上５０ｗｔ％以下である。
＜反応槽＞
本発明では、直列に設置された複数の槽型反応器から構成される多段の反応槽を用いる（以下、「反応槽」という）。反応槽の構成としては、菌体触媒、ニトリル化合物、原料水及びｐＨ調節剤を上流側の槽型反応器に供給し、上流側の槽型反応器から取り出された反応液（菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む。）を、下流側の槽型反応器へ供給する態様をとる。槽型反応器は、複数設置されていれば良く、その数は特に限定するものではないが、通常２〜１０基の範囲であり、好ましくは２〜５基である。槽型反応器の数は、２基以上であれば菌体触媒による反応効率を良好に維持でき、少量の菌体触媒により十分な効果を得ることができる。槽型反応器の数の上限は特に限定するものではないが、多くの槽型反応器を用いる場合には、反応効率の向上に比べ、設備費用が過大になる等好ましくない。
それぞれの槽型反応器は攪拌機を備えていることが好ましい。槽型反応器に設置される攪拌機の攪拌翼は任意の形状のものを選択でき、例えば、プロペラ翼、フラットパドル翼、ピッチドパドル翼、フラットタービン翼、ピッチドタービン翼、リボン翼、アンカー翼、フルゾーン翼が挙げられる。攪拌翼は、１枚であっても良く、複数枚備えていても良い。
それぞれの槽型反応器には、反応液を下流側の反応槽へ供給するための反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置されている。反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインは、各撹拌反応器に一つ設置されていても、複数設置されていても良い。
それぞれの槽型反応器の、反応液供給ラインに備えられた反応液供給ポンプは、特に限定されるものではなく、例えば、遠心ポンプ、傾斜ポンプあるいは軸流ポンプ等のターボ式ポンプや、往復ポンプや回転ポンプ等の容積型ポンプが挙げられる。
槽型反応器には、循環ポンプを備えた外部循環ラインが設置されていても良い。循環ポンプを備えた外部循環ラインは、槽型反応器に一つ設置されていても、複数設置されていても良い。循環ポンプを備えた外部循環ラインが設置される場合には、複数の槽型反応器の全てに設置されていても良く、いずれか一つの槽型反応器にのみ設置されていても良い。
槽型反応器に循環ポンプを備えた外部循環ラインを設置する場合の、外部循環ラインに備えられた循環ポンプは、特に限定されるものではなく、例えば、遠心ポンプ、傾斜ポンプあるいは軸流ポンプ等のターボ式ポンプや、往復ポンプや回転ポンプ等の容積型ポンプが挙げられる。
槽型反応器にポンプを備えた外部循環ラインを設置する場合には、外部循環ラインに備えられたポンプを用いて、反応液の一部が槽型反応器内から取り出され、外部循環ラインを経由して槽型反応器へ戻される。
槽型反応器に循環ポンプを備えた外部循環ラインを設置する場合には、外部循環ラインを分岐させ、分岐させたラインを下流側の反応器へ接続することにより当該分岐ラインを反応液供給ラインとすることができる。この場合には反応液供給ポンプの役割を循環ポンプが兼ねる。
本発明では、直列に設置された複数の槽型反応器に加えて、槽型反応器以外の形態の反応器を組み合わせ用いても良い。槽型反応器以外の形態の反応器とは、好ましくは、管型反応器である。直列に設置された複数の槽型反応器と最下流側の槽型反応器に接続される管型反応器とから構成される反応槽を用い、直列に設置された最下流側の槽型反応器から取り出される反応液を管型反応器で更に反応させる形態とする反応槽は、転化率を向上できるのでより好ましい。
反応槽は、温度制御装置を有していても良く、温度制御装置を有していなくても良いが、反応液の温度を制御する観点から、温度制御装置を有することは望ましい。
反応槽が温度制御装置を有する場合の温度制御装置は、反応槽自体に設けても良く、反応槽に設置される外部循環ラインに設けても良い。反応槽における温度制御装置としては、例えば、熱交換器が挙げられる。熱交換器としては、例えば、ジャケット式熱交換器、コイル式熱交換器等の反応槽に直接設置する形態のもの、あるいは多管円筒式交換器、渦巻管式交換器、渦巻板式交換器、プレート式交換器、二重管式交換器等の反応槽の外部循環ラインに設置する形態のものが挙げられる。反応器が管型反応器である場合は、反応器自体を多管円筒式あるいは二重管式の熱交換器で構成することが可能である。
As the base used as the pH adjuster, either an inorganic base or an organic base can be used. Examples of the inorganic base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, lithium carbonate, and sodium carbonate. And alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and ammonia. Examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, aniline, and pyridine. The base used as the pH adjusting agent can be used in any state of gas, solid, and liquid, but considering the ease of supply to the reaction vessel, it is preferable to use the base in the liquid state. The base in a state is more preferably used as an aqueous solution. In consideration of controllability of pH adjustment of the reaction tank, it is more preferable to use a liquid base as an aqueous solution. The concentration of the base when used as an aqueous solution is not particularly limited, but pH adjustment becomes difficult when a high-concentration aqueous solution is used. Therefore, it is preferably 0.1 wt% or more and 99 wt% or less, more preferably 1 wt% or more and 90 wt%. Hereinafter, it is more preferably 1 wt% or more and 50 wt% or less.
<Reaction tank>
In the present invention, a multistage reaction tank composed of a plurality of tank reactors installed in series is used (hereinafter referred to as “reaction tank”). As the structure of the reaction tank, a cell catalyst, a nitrile compound, raw water and a pH regulator are supplied to the upstream tank reactor, and the reaction liquid (bacterial catalyst, An unreacted raw material, a pH adjuster, a generated amide compound, etc.) are supplied to a downstream tank reactor. A plurality of tank reactors may be installed, and the number thereof is not particularly limited, but is usually in the range of 2 to 10 units, preferably 2 to 5 units. If the number of tank reactors is two or more, the reaction efficiency by the bacterial cell catalyst can be maintained well, and a sufficient effect can be obtained by a small amount of the bacterial cell catalyst. The upper limit of the number of tank reactors is not particularly limited. However, when many tank reactors are used, it is not preferable because the equipment cost is excessive as compared with improvement in reaction efficiency.
Each tank reactor is preferably equipped with a stirrer. Stirring blades of the stirrer installed in the tank reactor can be of any shape, for example, propeller blades, flat paddle blades, pitched paddle blades, flat turbine blades, pitched turbine blades, ribbon blades, anchor blades, full zones Wings are listed. One stirring blade may be provided, or a plurality of stirring blades may be provided.
Each tank reactor is provided with a reaction liquid supply line including a reaction liquid supply pump for supplying the reaction liquid to the downstream reaction tank. One reaction liquid supply line provided with the reaction liquid supply pump may be installed in each stirring reactor, or a plurality of reaction liquid supply lines may be installed.
The reaction liquid supply pump provided in the reaction liquid supply line of each tank reactor is not particularly limited. For example, a turbo pump such as a centrifugal pump, a tilt pump or an axial pump, or a reciprocating pump. And positive displacement pumps such as rotary pumps.
An external circulation line equipped with a circulation pump may be installed in the tank reactor. One external circulation line provided with a circulation pump may be installed in the tank reactor, or a plurality of external circulation lines may be installed. When an external circulation line equipped with a circulation pump is installed, it may be installed in all of the plurality of tank reactors, or may be installed in only one of the tank reactors.
When an external circulation line equipped with a circulation pump is installed in the tank reactor, the circulation pump provided in the external circulation line is not particularly limited. For example, a centrifugal pump, a tilt pump, an axial pump, etc. And a positive displacement pump such as a reciprocating pump or a rotary pump.
When installing an external circulation line equipped with a pump in the tank reactor, a part of the reaction solution is taken out from the tank reactor using the pump provided in the external circulation line, and the external circulation line is connected to the tank reactor. To return to the tank reactor.
When installing an external circulation line with a circulation pump in the tank reactor, branch the external circulation line and connect the branched line to the downstream reactor to connect the branch line to the reaction liquid supply line. It can be. In this case, the circulation pump also serves as the reaction liquid supply pump.
In the present invention, in addition to a plurality of tank reactors installed in series, reactors other than tank reactors may be used in combination. The reactor having a form other than the tank reactor is preferably a tubular reactor. Using a reaction tank composed of a plurality of tank reactors installed in series and a tubular reactor connected to the most downstream tank reactor, the most downstream tank reaction installed in series A reaction tank in which the reaction liquid taken out from the reactor is further reacted in a tubular reactor is more preferable because the conversion rate can be improved.
The reaction vessel may have a temperature control device or may not have a temperature control device, but it is desirable to have a temperature control device from the viewpoint of controlling the temperature of the reaction solution.
When the reaction vessel has a temperature control device, the temperature control device may be provided in the reaction vessel itself or in an external circulation line installed in the reaction vessel. Examples of the temperature control device in the reaction tank include a heat exchanger. Examples of the heat exchanger include those installed directly in a reaction vessel such as a jacket-type heat exchanger and a coil-type heat exchanger, or a multi-tubular cylindrical exchanger, a spiral tube exchanger, a spiral plate exchanger, The thing of the form installed in the external circulation line of reaction tanks, such as a plate type exchanger and a double pipe type exchanger, is mentioned. When the reactor is a tubular reactor, the reactor itself can be composed of a multi-tubular cylindrical or double-tube heat exchanger.
本発明において、反応槽内の液温である反応槽温度は、菌体触媒の耐熱性にもよるが、通常は０〜５０℃の範囲に設定される。好ましくは１０〜４０℃に設定される。反応槽温度が前記範囲にあると、菌体触媒のニトリルヒドラターゼ活性を良好に維持できる点で好ましい。反応槽温度とは、複数の反応器の各々の反応器内の温度を指す。反応器内の温度は、例えば、熱電対法（例：Ｋタイプ）により測定することができる。反応器内の温度は、反応器内の任意の場所で測定可能であり、具体的には反応器出口（反応液取り出し口）で測定可能である。 In the present invention, the reaction tank temperature, which is the liquid temperature in the reaction tank, is usually set in the range of 0 to 50 ° C., although it depends on the heat resistance of the bacterial cell catalyst. Preferably, it is set to 10 to 40 ° C. When the reaction vessel temperature is in the above range, it is preferable in that the nitrile hydratase activity of the bacterial cell catalyst can be maintained well. The reaction tank temperature refers to the temperature in each of the plurality of reactors. The temperature in the reactor can be measured, for example, by a thermocouple method (eg, K type). The temperature in the reactor can be measured at an arbitrary location in the reactor, and specifically, can be measured at the reactor outlet (reaction liquid outlet).
反応槽の容積は、特に限定するものではないが、工業的な生産を考慮すると、通常０．１ｍ3以上、好ましくは１〜１００ｍ3、より好ましくは５〜５０ｍ3である。前記容積は反応器の各々の容積を指す。 Volume of the reaction vessel is not particularly limited, considering the industrial production, usually 0.1 m 3 or more, preferably from 1 to 100 m 3, more preferably 5 to 50 m 3. Said volume refers to the respective volume of the reactor.
反応は、一般的には常圧下で行われるが、ニトリル化合物の溶解度を高めるために加圧下で行うこともできる。
反応槽内のｐＨは、菌体触媒の活性を良好に保つための好適な範囲であれば特に限定されないが、好ましくはｐＨ５〜ｐＨ１０の範囲にある。ｐＨが前記範囲にあると、ニトリルヒドラターゼ活性を良好に維持できる点で好ましい。
The reaction is generally carried out under normal pressure, but can also be carried out under pressure in order to increase the solubility of the nitrile compound.
The pH in the reaction vessel is not particularly limited as long as it is a suitable range for maintaining the activity of the bacterial cell catalyst, but is preferably in the range of pH 5 to pH 10. When the pH is within the above range, it is preferable in that the nitrile hydratase activity can be favorably maintained.
反応槽のｐＨとは、複数の反応器の各々の反応器内のｐＨを指す。反応器内のｐＨは、例えば、指示薬法、水素電極法、キンヒドロン電極法、アンチモン電極法、ガラス電極法により測定することができる。反応器内のｐＨは、反応器内の任意の場所で測定可能であり、具体的には反応器出口（反応液取り出し口）で測定可能である。
＜菌体触媒貯槽＞
菌体触媒貯槽とは、菌体触媒の懸濁液を保有し、菌体触媒の懸濁液を反応槽に供給する触媒供給管を有する。菌体触媒貯槽は、温度制御装置を有していても良く、温度制御装置を有していなくても良いが、菌体触媒の懸濁液の液温を制御する観点から、温度制御装置を有することは好ましい。
菌体貯槽が温度制御装置を有する場合の温度制御装置は、菌体貯槽が有しても良い外部循環ライン上に設けても良く、菌体貯槽自体に設けても良い。菌体貯槽における温度制御装置としては、例えば、熱交換器が挙げられる。熱交換器としては、例えば、多管円筒式熱交換器、渦巻管式熱交換器、渦巻板式熱交換器、プレート式熱交換器、二重管式熱交換等の菌体貯槽の外部循環ラインに設置する形態のもの、あるいはジャケット式熱交換器、コイル式熱交換器等の菌体触媒貯槽に直接設置する形態のものが挙げられる。
菌体触媒貯槽は攪拌機を有していても良く、攪拌機を有していなくても良いが、菌体触媒の液温を制御する観点から、攪拌機を有することは好ましい。菌体触媒貯槽が攪拌機を有する場合の攪拌機の攪拌翼は任意の形状のものを選択でき、例えば、プロペラ翼、フラットパドル翼、ピッチドパドル翼、フラットタービン翼、ピッチドタービン翼、リボン翼、アンカー翼、フルゾーン翼が挙げられる。攪拌翼は、一枚であっても良く、複数枚備えていても良い。
＜反応原料の供給＞
反応槽へ供給される原料水は、単独で反応槽へ供給されても良く、ニトリル化合物と混合した後に反応槽へと供給されても良い。原料水は、一段目の槽型反応器（最も上流に位置する槽型反応器）のみへの供給に限定されず、一段目の槽型反応器に加えて二段目以降の槽型反応器（下流に位置する槽型反応器）に供給しても良い。すなわち、二段目以降の槽型反応器には、上流側の槽型反応器から取り出された反応液（菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む。）の供給に加えて、原料水を供給しても良い。原料水を単独で反応槽へ供給する場合、原料水供給管の反応槽中の反応液への供給口の設置位置には特に制限はなく、反応液の上部へ設置しても、反応液中へ設置しても良い。
原料水を単独で反応槽へ供給する場合の原料水の供給方法は、特に限定するものではなく、公知の方法を用いることができる。原料水を反応槽へ供給する方法としては、液体輸送機能を有する機器を使用することができ、例えば、遠心ポンプ、傾斜ポンプあるいは軸流ポンプ等のターボ式ポンプや、往復ポンプや回転ポンプ等の容積型ポンプ等のポンプ類、スクリューコンベア等のコンベア類を用いることができる。原料水を反応槽へ供給する方法として、上記の液体輸送機能を有する機器を使用しないで供給することもできる。液体輸送機能を有する機器を使用しない場合には、例えば、原料水を貯蔵する原料水貯槽を反応槽の上部へ設置し、原料水貯槽と反応槽を原料水供給管により接続し、重力を用いた落下により供給する方法が挙げられる。あるいは、原料水貯槽を加圧することにより生じる原料水貯槽と反応槽との圧力差を用いて供給する方法が挙げられる。
The pH of the reaction tank refers to the pH in each of the plurality of reactors. The pH in the reactor can be measured by, for example, an indicator method, a hydrogen electrode method, a quinhydrone electrode method, an antimony electrode method, or a glass electrode method. The pH in the reactor can be measured at any location in the reactor, and specifically, can be measured at the reactor outlet (reaction liquid outlet).
<Cell catalyst storage tank>
The cell catalyst storage tank has a catalyst supply pipe that holds a cell catalyst suspension and supplies the cell catalyst suspension to the reaction tank. The cell catalyst storage tank may or may not have a temperature control device, but from the viewpoint of controlling the liquid temperature of the suspension of cell catalyst, It is preferable to have it.
When the bacterial cell storage tank has a temperature control device, the temperature control apparatus may be provided on an external circulation line that the bacterial cell storage tank may have, or may be provided in the bacterial cell storage tank itself. Examples of the temperature control device in the bacterial cell storage tank include a heat exchanger. As the heat exchanger, for example, an external circulation line of a bacterial cell storage tank such as a multi-tubular heat exchanger, a spiral tube heat exchanger, a spiral plate heat exchanger, a plate heat exchanger, a double tube heat exchanger, etc. Or a type installed directly in a cell catalyst storage tank such as a jacket type heat exchanger or a coil type heat exchanger.
The bacterial cell catalyst storage tank may have a stirrer or may not have a stirrer, but it is preferable to have a stirrer from the viewpoint of controlling the liquid temperature of the bacterial cell catalyst. When the cell catalyst storage tank has a stirrer, the stirring blade of the stirrer can be of any shape, for example, propeller blade, flat paddle blade, pitched paddle blade, flat turbine blade, pitched turbine blade, ribbon blade, anchor blade , Full zone wings. One stirring blade may be provided, or a plurality of stirring blades may be provided.
<Supply of reaction raw materials>
The raw water supplied to the reaction vessel may be supplied alone to the reaction vessel, or may be supplied to the reaction vessel after mixing with the nitrile compound. The raw water is not limited to supply only to the first-stage tank reactor (the most upstream tank-type reactor). In addition to the first-stage tank reactor, the second-stage and subsequent tank-type reactors are used. You may supply to (the tank reactor located downstream). That is, the tank reactors in the second and subsequent stages contain the reaction liquid (including the cell catalyst, unreacted raw material, pH adjuster, and generated amide compound) taken out from the upstream tank reactor. In addition to supply, raw material water may be supplied. When supplying raw material water to the reaction tank alone, there is no particular restriction on the position of the supply port to the reaction liquid in the reaction tank of the raw water supply pipe, and even if it is installed above the reaction liquid, May be installed.
The method for supplying raw water when supplying raw water alone to the reaction vessel is not particularly limited, and a known method can be used. As a method of supplying the raw water to the reaction tank, a device having a liquid transport function can be used. For example, a centrifugal pump, a tilting pump, an axial pump, or a turbo pump, a reciprocating pump, a rotary pump, etc. Pumps such as positive displacement pumps and conveyors such as screw conveyors can be used. As a method for supplying the raw water to the reaction tank, the raw water can be supplied without using the equipment having the liquid transport function. When equipment with a liquid transport function is not used, for example, a raw water storage tank for storing raw water is installed at the top of the reaction tank, the raw water storage tank and the reaction tank are connected by a raw water supply pipe, and gravity is used. There is a method of supplying by dropping. Or the method of supplying using the pressure difference of the raw material water storage tank and reaction tank which arise by pressurizing a raw material water storage tank is mentioned.
原料水を反応槽へ供給する原料水供給管は、一つの反応器につき一本であっても良く、複数本であっても良い。原料水供給管の供給口は、一本の供給管につき一つであっても良く、複数あっても良い。原料水供給管の供給口の形状は特に制限はなく、通常使用される形状のものであればいずれも好適に使用できる。
原料水とニトリル化合物を混合した後に反応槽へ供給する場合の原料水とニトリル化合物を混合する方法としては、公知の方法を用いることができ、例えば、攪拌槽を用いて攪拌混合する方法、原料水とニトリル化合物を配管中で混合する方法等が挙げられる。攪拌槽を用いる場合には、撹拌槽の形状は特に限定されるものではないが、一般的に円筒形の撹拌槽が用いられ、縦型円筒形、横型円筒形、いずれの場合も用いることができる。撹拌槽には邪魔板を供えていても良く、邪魔板を供えていなくても良い。
There may be one raw water supply pipe for supplying raw water to the reaction tank, or a plurality of raw water supply pipes per reactor. There may be one supply port for the raw water supply pipe per supply pipe, or a plurality of supply ports may be provided. There is no restriction | limiting in particular in the shape of the supply port of a raw material water supply pipe, Any can be used suitably if it is a shape normally used.
As a method of mixing the raw water and the nitrile compound in the case of supplying the raw water and the nitrile compound to the reaction tank, a known method can be used, for example, a method of stirring and mixing using a stirring tank, a raw material The method etc. which mix water and a nitrile compound in piping are mentioned. In the case of using a stirring tank, the shape of the stirring tank is not particularly limited, but a cylindrical stirring tank is generally used, and it can be used in any case of a vertical cylindrical shape and a horizontal cylindrical shape. it can. The stirring tank may be provided with a baffle plate or may not be provided with a baffle plate.
攪拌槽を用いる場合の、攪拌翼は任意の形状のものを選択でき、例えば、プロペラ翼、フラットパドル翼、ピッチドパドル翼、フラットタービン翼、ピッチドタービン翼、リボン翼、アンカー翼、フルゾーン翼が挙げられる。攪拌翼は、一枚であっても良く、複数枚備えていても良い。
原料水とニトリル化合物を配管中で混合させるには、原料水供給管とニトリル化合物供給管を結合することにより原料水とニトリル化合物を直接混合させることができ、さらには配管中にスタティックミキサー等のラインミキサーを設置することにより積極的に混合する方法等が挙げられる。
In the case of using a stirring tank, a stirring blade having an arbitrary shape can be selected, and examples thereof include a propeller blade, a flat paddle blade, a pitched paddle blade, a flat turbine blade, a pitched turbine blade, a ribbon blade, an anchor blade, and a full zone blade. It is done. One stirring blade may be provided, or a plurality of stirring blades may be provided.
In order to mix the raw material water and the nitrile compound in the pipe, the raw water and the nitrile compound can be directly mixed by combining the raw water supply pipe and the nitrile compound supply pipe. A method of actively mixing by installing a line mixer can be mentioned.
原料水とニトリル化合物を混合した後に反応槽へ供給する場合に、ニトリル化合物は水との混合後、完全に水に溶解していても良いが、必ずしも水に完全に溶解している必要はなく、任意の比率で混合させれば良い。好ましくは水：ニトリル化合物の比率が、体積比で１００：１〜１：１００、より好ましくは５０：１〜１：５０、さらに好ましくは１０：１〜１：１０である。 When the raw water and nitrile compound are mixed and then supplied to the reaction vessel, the nitrile compound may be completely dissolved in water after mixing with water, but it is not necessarily required to be completely dissolved in water. What is necessary is just to mix by arbitrary ratios. Preferably, the ratio of water: nitrile compound is 100: 1 to 1: 100, more preferably 50: 1 to 1:50, and even more preferably 10: 1 to 1:10 by volume.
原料水とニトリル化合物を混合した後に反応槽へ供給する場合の、原料水とニトリル化合物の混合物の供給方法は、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水を単独で反応槽へ供給する場合の原料水の供給方法で例示した方法を用いることができる。 When the raw water and the nitrile compound are mixed and then supplied to the reaction vessel, a known method can be used for supplying the raw water and the nitrile compound mixture. Specifically, the above raw water is used alone. The method illustrated by the supply method of raw material water in the case of supplying to a reaction tank can be used.
原料水とニトリル化合物を混合した後に反応槽へ供給する場合の、原料水とニトリル化合物の混合物を反応槽へ供給する供給管は、一つの反応器につき一本であっても良く、複数本あっても良い。供給管の供給口は、一本の供給管につき一つであっても良く、複数あっても良い。供給管の供給口の形状は特に制限はなく、通常使用される形状のものであればいずれも好適に使用できる。
反応槽へ供給されるニトリル化合物は、原料水と混合した後に反応槽へと供給されても良く、単独で反応槽へ供給されても良い。ニトリル化合物は、一段目の槽型反応器（最も上流に位置する槽型反応器）のみへの供給に限定されず、一段目の槽型反応器に加えて二段目以降の槽型反応器（下流に位置する槽型反応器）に供給しても良い。すなわち、二段目以降の槽型反応器には、上流側の槽型反応器から取り出された反応液（菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む。）の供給に加えて、ニトリル化合物を供給しても良い。ニトリル化合物を単独で反応槽へ供給する場合、ニトリル化合物供給管の反応槽中の反応液への供給口の設置位置には特に制限はなく、反応液の上部へ設置しても、反応液中へ設置しても良い。
ニトリル化合物を単独で反応槽へ供給する場合のニトリル化合物の供給方法は、特に限定するものではなく、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水を反応槽へ供給する方法で例示した方法を用いることができる。
ニトリル化合物を反応槽へ供給するニトリル化合物供給管は、一つの反応器につき一本であっても良く、複数本であっても良い。ニトリル化合物供給管の供給口は、一本の供給管につき一つであっても良く、複数あっても良い。ニトリル化合物供給管の供給口の形状は特に制限はなく、通常使用される形状のものであればいずれも好適に使用できる。
＜ｐＨ調節剤の供給＞
反応槽へ供給されるｐＨ調節剤は、単独で反応槽へ供給されても良く、反応槽へ供給される水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物に混合された後に反応槽へ供給されても良い。ｐＨ調節剤は、一段目の槽型反応器（最も上流に位置する槽型反応器）のみへの供給に限定されず、一段目の槽型反応器に加えて二段目以降の槽型反応器（下流に位置する槽型反応器）に供給しても良い。すなわち、二段目以降の槽型反応器には、上流側の槽型反応器から取り出された反応液（菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む。）の供給に加えて、ｐＨ調節剤を供給しても良い。ｐＨ調節剤を単独で反応槽へ供給する場合、ｐＨ調節剤の供給管の反応槽中の反応液への供給口の設置位置には特に制限はなく、反応液の上部へ設置しても、反応液中へ設置しても良い。
ｐＨ調節剤を単独で反応槽へ供給する場合のｐＨ調節剤の供給方法は、特に限定するものではなく、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水を反応槽へ供給する方法で例示した方法を用いることができる。
ｐＨ調節剤を反応槽へ供給するｐＨ調節剤の供給管は、一つの反応器につき一本であっても良く、複数本であっても良い。ｐＨ調節剤の供給管の供給口は、一本の供給管につき一つであっても良く、複数あっても良い。ｐＨ調節剤の供給管の供給口の形状は特に制限はなく、通常使用される形状のものであればいずれも好適に使用できる。
ｐＨ調節剤と水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物を混合した後に反応槽へ供給する場合のｐＨ調節剤が混合される水系媒体とは、好ましくは原料水である。ｐＨ調節剤が混合される水系媒体を含有する混合物とは、例えば、原料水とニトリル化合物の混合物や菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む反応液が挙げられる。
When mixing the raw water and the nitrile compound and then supplying them to the reaction vessel, there may be one supply pipe for supplying a mixture of the raw water and the nitrile compound to the reaction vessel. May be. The supply port of the supply pipe may be one for each supply pipe, or a plurality of supply ports may be provided. There is no restriction | limiting in particular in the shape of the supply port of a supply pipe | tube, Any can be used suitably if it is a shape normally used.
The nitrile compound supplied to the reaction vessel may be supplied to the reaction vessel after being mixed with the raw water, or may be supplied alone to the reaction vessel. The nitrile compound is not limited to supply only to the first-stage tank reactor (the most upstream tank-type reactor). In addition to the first-stage tank reactor, the second-stage and subsequent tank-type reactors are used. You may supply to (the tank reactor located downstream). That is, the tank reactors in the second and subsequent stages contain the reaction liquid (including the cell catalyst, unreacted raw material, pH adjuster, and generated amide compound) taken out from the upstream tank reactor. In addition to the supply, a nitrile compound may be supplied. When supplying the nitrile compound alone to the reaction vessel, there is no particular restriction on the position of the supply port to the reaction solution in the reaction vessel of the nitrile compound supply pipe, and even if it is installed above the reaction solution, May be installed.
The supply method of the nitrile compound when supplying the nitrile compound alone to the reaction vessel is not particularly limited, and a known method can be used. Specifically, the raw material water is supplied to the reaction vessel. The method exemplified in the method can be used.
There may be one nitrile compound supply pipe for supplying the nitrile compound to the reaction tank, or a plurality of nitrile compound supply pipes may be provided for one reactor. The supply port of the nitrile compound supply pipe may be one for each supply pipe, or a plurality of supply ports may be provided. The shape of the supply port of the nitrile compound supply pipe is not particularly limited, and any shape that is usually used can be suitably used.
<Supply of pH regulator>
The pH adjusting agent supplied to the reaction vessel may be supplied to the reaction vessel alone, or after being mixed with the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium supplied to the reaction vessel, Also good. The pH regulator is not limited to supply only to the first-stage tank reactor (the most upstream tank-type reactor). In addition to the first-stage tank reactor, the second-stage and subsequent tank-type reactions are performed. You may supply to a reactor (a tank reactor located downstream). That is, the tank reactors in the second and subsequent stages contain the reaction liquid (including the cell catalyst, unreacted raw material, pH adjuster, and generated amide compound) taken out from the upstream tank reactor. In addition to the supply, a pH adjusting agent may be supplied. When supplying the pH regulator alone to the reaction tank, the position of the supply port to the reaction liquid in the reaction tank of the pH regulator supply pipe is not particularly limited. You may install in a reaction liquid.
The supply method of the pH adjuster when supplying the pH adjuster alone to the reaction vessel is not particularly limited, and a known method can be used. Specifically, the above raw water is supplied to the reaction vessel. The method exemplified in the supplying method can be used.
The number of pH adjusting agent supply pipes for supplying the pH adjusting agent to the reaction vessel may be one per reactor or plural. The supply port of the supply pipe for the pH adjusting agent may be one for each supply pipe, or a plurality of supply ports may be provided. The shape of the supply port of the pH adjusting agent supply pipe is not particularly limited, and any shape that is usually used can be suitably used.
The aqueous medium in which the pH adjusting agent is mixed when the pH adjusting agent and the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium are mixed and then supplied to the reaction vessel is preferably raw water. Examples of the mixture containing an aqueous medium in which the pH adjuster is mixed include a reaction liquid containing a mixture of raw water and a nitrile compound, a cell catalyst, an unreacted raw material, a pH adjuster, and a generated amide compound. .
ｐＨ調節剤が原料水と混合された後に反応槽へ供給される場合の、ｐＨ調節剤と原料水を混合する方法としては、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水とニトリル化合物を混合する方法で例示した方法を用いることができる。
ｐＨ調節剤が原料水と混合された後に反応槽へ供給する場合の、ｐＨ調節剤と原料水の混合物を供給方法は、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水を単独で反応槽へ供給する場合の原料水の供給方法で例示した方法を用いることができる。
反応槽へ供給されるｐＨ調節剤と水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物は任意の比率で混合されれば良く、好ましくは、ｐＨ調節剤：水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物の比率が、体積比で１：１〜１：１００，０００，０００、より好ましくは、１：１０〜１：１０，０００，０００である。
A known method can be used as a method of mixing the pH adjuster and the raw water when the pH adjuster is supplied to the reaction tank after being mixed with the raw water. The method illustrated by the method of mixing water and a nitrile compound can be used.
A known method can be used as a method for supplying the mixture of the pH regulator and the raw water when the pH regulator is mixed with the raw water and then supplied to the reaction tank. The method illustrated by the supply method of raw material water in the case of supplying to a reaction tank independently can be used.
The pH regulator and the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium to be supplied to the reaction tank may be mixed at an arbitrary ratio. Preferably, the pH regulator: the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium is used. The ratio by volume is 1: 1 to 1: 100,000,000, more preferably 1:10 to 1: 10,000,000.
ｐＨ調節剤が原料水とニトリル化合物と混合された後に反応槽へ供給する場合の、ｐＨ調節剤と原料水とニトリル化合物の混合物を混合する方法としては、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水とニトリル化合物を混合する方法で例示した方法を用いることができる。 A known method can be used as a method of mixing the mixture of the pH regulator, the raw water, and the nitrile compound when the pH regulator is supplied to the reaction vessel after being mixed with the raw water and the nitrile compound. Specifically, the method exemplified in the method of mixing the raw material water and the nitrile compound can be used.
ｐＨ調節剤が菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む反応液と混合された後に反応槽へ供給する場合の、ｐＨ調節剤と菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む反応液と混合する方法としては、例えば以下の方法を用いることができる。反応槽に反応混合物の一部を反応槽に戻すためのポンプを備えた外部循環ラインを設置し、当該外部循環ラインとｐＨ調節剤供給管を結合させることにより、水系媒体を含有する混合物として反応槽内から取り出された反応混合物の一部を用い、反応混合物の一部とｐＨ調節剤を外部循環ライン中で直接混合する方法等が挙げられる。外部循環ラインにて直接混合された反応混合物の一部とｐＨ調節剤は、そのまま外部循環ラインを用いて反応槽へ供給される。 When the pH regulator is mixed with a reaction solution containing a bacterial cell catalyst, an unreacted raw material, a pH regulator and a generated amide compound and then supplied to the reaction vessel, the pH regulator and the bacterial cell catalyst, the unreacted raw material, For example, the following method can be used as a method of mixing with the reaction solution containing the pH adjuster and the generated amide compound. An external circulation line equipped with a pump for returning a part of the reaction mixture to the reaction tank is installed in the reaction tank, and the reaction is performed as a mixture containing an aqueous medium by coupling the external circulation line and the pH regulator supply pipe. Examples include a method in which a part of the reaction mixture taken out from the tank is used and a part of the reaction mixture and the pH adjuster are directly mixed in an external circulation line. A part of the reaction mixture directly mixed in the external circulation line and the pH adjusting agent are supplied to the reaction tank as they are using the external circulation line.
＜菌体触媒の供給＞
反応槽へ供給される菌体触媒は、単独で反応槽へ供給されても良く、反応槽へ供給される水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物に混合された後に反応槽へ供給されても良い。菌体触媒は、一段目の槽型反応器（最も上流に位置する槽型反応器）のみへの供給に限定されず、一段目の槽型反応器に加えて二段目以降の槽型反応器（下流に位置する槽型反応器）に供給しても良い。すなわち、二段目以降の槽型反応器には、上流側の槽型反応器から取り出された反応液（菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む。）の供給に加えて、菌体触媒を供給しても良い。菌体触媒を単独で反応槽へ供給する場合、菌体触媒の供給管の反応槽中の反応液への供給口の設置位置には特に制限はなく、反応液の上部へ設置しても、反応液中へ設置しても良い。
菌体触媒を単独で反応槽へ供給する場合の菌体触媒の供給方法は、特に限定するものではなく、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水を反応槽へ供給する方法で例示した方法を用いることができる。
菌体触媒を反応槽へ供給する菌体触媒の供給管は、一つの反応器につき一本であっても良く、複数本であっても良い。菌体触媒の供給管の供給口は、一本の供給管につき一つであっても良く、複数あっても良い。菌体触媒の供給管の供給口の形状は特に制限はなく、通常使用される形状のものであればいずれも好適に使用できる。
菌体触媒と水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物を混合した後に反応槽へ供給する場合の菌体触媒が混合される水系媒体とは、好ましくは原料水である。菌体触媒が混合される水系媒体を含有する混合物とは、例えば、原料水とニトリル化合物の混合物や菌体触媒、未反応原料、菌体触媒および生成したアミド化合物等を含む反応混合物が挙げられる。
<Supply of bacterial cell catalyst>
The bacterial cell catalyst supplied to the reaction tank may be supplied to the reaction tank alone, or after being mixed with the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium supplied to the reaction tank, Also good. The cell catalyst is not limited to supply only to the first-stage tank reactor (the most upstream tank-type reactor). In addition to the first-stage tank reactor, the second-stage and subsequent tank-type reactions are performed. You may supply to a reactor (a tank reactor located downstream). That is, the tank reactors in the second and subsequent stages contain the reaction liquid (including the cell catalyst, unreacted raw material, pH adjuster, and generated amide compound) taken out from the upstream tank reactor. In addition to the supply, a cell catalyst may be supplied. When supplying the cell catalyst alone to the reaction vessel, the installation position of the supply port to the reaction solution in the reaction vessel of the cell catalyst supply pipe is not particularly limited. You may install in a reaction liquid.
The supply method of the bacterial cell catalyst when supplying the bacterial cell catalyst alone to the reaction vessel is not particularly limited, and a known method can be used. Specifically, the above raw water is supplied to the reaction vessel. The method exemplified in the supplying method can be used.
The cell catalyst supply pipe for supplying the cell catalyst to the reaction vessel may be one for each reactor, or a plurality of supply tubes may be provided. There may be one supply port of the supply pipe for the bacterial cell catalyst, or a plurality of supply ports may be provided for each supply pipe. The shape of the supply port of the fungus body catalyst supply pipe is not particularly limited, and any shape having a shape normally used can be used.
The aqueous medium in which the bacterial cell catalyst is mixed when the bacterial cell catalyst and the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium are mixed and then supplied to the reaction vessel is preferably raw water. Examples of the mixture containing an aqueous medium in which the bacterial cell catalyst is mixed include a mixture of raw water and a nitrile compound, a bacterial cell catalyst, an unreacted raw material, a bacterial cell catalyst, a generated amide compound, and the like. .
菌体触媒が原料水と混合された後に反応槽へ供給される場合の、菌体触媒と原料水を混合する方法としては、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水とニトリル化合物を混合する方法で例示した方法を用いることができる。
菌体触媒が原料水と混合された後に反応槽へ供給する場合の、菌体触媒と原料水の混合物を供給方法は、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水を単独で反応槽へ供給する場合の原料水の供給方法で例示した方法を用いることができる。
反応槽へ供給される菌体触媒と水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物は任意の比率で混合されれば良く、好ましくは、ｐＨ調節剤：水系媒体および／または水系媒体を含有する混合物の比率が、体積比で１：１〜１：１００，０００，０００、より好ましくは、１：１０〜１：１０，０００，０００である。
As a method of mixing the bacterial cell catalyst and the raw water when the bacterial cell catalyst is supplied to the reaction tank after being mixed with the raw material water, a known method can be used. The method illustrated by the method of mixing water and a nitrile compound can be used.
A known method can be used as a method for supplying the mixture of the bacterial cell catalyst and the raw material water when the bacterial cell catalyst is mixed with the raw material water and then supplied to the reaction vessel. The method illustrated by the supply method of raw material water in the case of supplying to a reaction tank independently can be used.
The cell catalyst supplied to the reaction tank and the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium may be mixed at an arbitrary ratio, and preferably a pH regulator: the aqueous medium and / or the mixture containing the aqueous medium. The ratio by volume is 1: 1 to 1: 100,000,000, more preferably 1:10 to 1: 10,000,000.
菌体触媒が原料水とニトリル化合物と混合された後に反応槽へ供給する場合の、菌体触媒と原料水とニトリル化合物の混合物を混合する方法としては、公知の方法を用いることができ、具体的には、上記の原料水とニトリル化合物を混合する方法で例示した方法を用いることができる。 A known method can be used as a method of mixing the mixture of the bacterial cell catalyst, the raw water and the nitrile compound when the bacterial cell catalyst is supplied to the reaction tank after being mixed with the raw water and the nitrile compound. Specifically, the method exemplified in the method of mixing the raw material water and the nitrile compound can be used.
菌体触媒と菌体触媒、未反応原料、ｐＨ調節剤および生成したアミド化合物等を含む反応混合物と混合する方法としては、例えば以下の方法を用いることができる。反応槽に反応混合物の一部を反応槽に戻すためのポンプを備えた外部循環ラインを設置し、当該外部循環ラインと菌体触媒の供給管を結合させることにより、水系媒体を含有する混合物として反応槽内から取り出された反応混合物の一部を用い、反応混合物の一部と菌体触媒を外部循環ライン中で直接混合する方法等が挙げられる。外部循環ラインにて直接混合された反応混合物の一部と菌体触媒は、そのまま外部循環ラインを用いて反応槽へ供給される。 As a method of mixing with a reaction mixture containing a cell catalyst and a cell catalyst, an unreacted raw material, a pH regulator, a generated amide compound, and the like, for example, the following method can be used. As a mixture containing an aqueous medium, an external circulation line equipped with a pump for returning a part of the reaction mixture to the reaction tank is installed in the reaction tank, and the external circulation line and the cell catalyst supply pipe are combined. Examples include a method in which a part of the reaction mixture taken out from the reaction vessel is used and a part of the reaction mixture and the bacterial cell catalyst are directly mixed in the external circulation line. A part of the reaction mixture and the cell catalyst directly mixed in the external circulation line are supplied as they are to the reaction tank using the external circulation line.
菌体触媒の使用量は、反応条件や触媒の種類およびその形態により変化するが、上記菌体の乾燥菌体重量換算で、反応液に対して、通常１０〜５０，０００重量ｐｐｍ、好ましくは５０〜３０，０００重量ｐｐｍである。 The amount of the bacterial cell catalyst used varies depending on the reaction conditions, the type of catalyst and its form, but is usually 10 to 50,000 ppm by weight, preferably 10 to 50,000 ppm by weight, preferably in terms of the dry cell weight of the cells. 50 to 30,000 ppm by weight.
反応時間（反応液の滞留時間）は、通常０．５〜５０時間、好ましくは２〜２５時間である。反応時間とは、全反応器における合計の反応時間（反応液の滞留時間）を指す。
〔アミド化合物の製造装置〕
本発明のアミド化合物の製造装置は、ニトリルヒドラターゼを含有する菌体および／またはその菌体処理物を用いてアミド化合物を製造する直列に設置され、それぞれの反応器にポンプを有する複数の槽型反応器を備える。
The reaction time (retention time of the reaction solution) is usually 0.5 to 50 hours, preferably 2 to 25 hours. The reaction time refers to the total reaction time (retention time of the reaction liquid) in all reactors.
[Amide compound production equipment]
An apparatus for producing an amide compound according to the present invention includes a plurality of tanks installed in series for producing an amide compound using a microbial cell containing nitrile hydratase and / or a processed product thereof, each having a pump. A type reactor is provided.
反応槽の構成については、上述した通りである。 The configuration of the reaction tank is as described above.
以下、本発明のアミド化合物の製造装置の具体例を、図面を参照して説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Hereinafter, although the specific example of the manufacturing apparatus of the amide compound of this invention is demonstrated with reference to drawings, this invention is not limited to this.
図１の製造装置は、攪拌機５を備える一段目の槽型反応器１と、一段目の槽型反応器１に接続された原料水供給管２とニトリル化合物供給管３と菌体触媒供給管４を備える。一段目の槽型反応器１は反応液供給ライン６と反応液供給ポンプ７を備え、反応液供給ラインは攪拌機５’を備える二段目の槽型反応器１’に接続されている。 The production apparatus of FIG. 1 includes a first-stage tank reactor 1 having a stirrer 5, a raw water supply pipe 2, a nitrile compound supply pipe 3, and a cell catalyst supply pipe connected to the first-stage tank reactor 1. 4 is provided. The first-stage tank reactor 1 includes a reaction liquid supply line 6 and a reaction liquid supply pump 7, and the reaction liquid supply line is connected to a second-stage tank reactor 1 'including a stirrer 5'.
図２の製造装置は、攪拌機５を備える一段目の槽型反応器１と、一段目の槽型反応器１に接続された原料水供給管２とニトリル化合物供給管３と菌体触媒供給管４を備える。一段目の精製処理器は外部循環ライン６’備え、外部循環ライン上には循環ポンプ７’と熱交換器８を備える。外部循環ライン６’は分岐し一部が反応液供給ライン６となり反応液供給ライン６は攪拌機５’を備える二段目の槽型反応器１’に接続されている。 The production apparatus of FIG. 2 includes a first-stage tank reactor 1 provided with a stirrer 5, a raw water supply pipe 2, a nitrile compound supply pipe 3, and a cell catalyst supply pipe connected to the first-stage tank reactor 1. 4 is provided. The first-stage purification processor includes an external circulation line 6 ′, and a circulation pump 7 ′ and a heat exchanger 8 are provided on the external circulation line. The external circulation line 6 ′ branches and part of the external circulation line 6 ′ becomes a reaction liquid supply line 6, and the reaction liquid supply line 6 is connected to a second-stage tank reactor 1 ′ equipped with a stirrer 5 ′.
次に本発明の実施例を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Next, examples of the present invention will be specifically described, but the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］
〔ニトリルヒドラターゼを含有する菌体の調製〕
特開２００１−３４００９１号公報の実施例１に記載の方法に従いＮｏ．３クローン菌体を取得し、同じく、同実施例１の方法で培養してニトリルヒドラターゼを含有する湿菌体を得た。
[Example 1]
[Preparation of microbial cells containing nitrile hydratase]
In accordance with the method described in Example 1 of JP-A-2001-340091, no. Three clone cells were obtained and similarly cultured by the method of Example 1 to obtain wet cells containing nitrile hydratase.
〔アクリルアミドの製造〕
最終製品として、水溶液中のアクリルアミド濃度が５０重量％の製品を得るため、以下の条件で反応を行った。
[Production of acrylamide]
In order to obtain a final product having an acrylamide concentration in the aqueous solution of 50% by weight, the reaction was performed under the following conditions.
第１撹拌反応器および第２撹拌反応器としてそれぞれ攪拌機を備えた、槽内径０．８ｍ、直胴部長さ１ｍの２基のＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：０．５ｍ３）を準備した。原料水の供給管、ｐＨ調節剤の供給管、アクリロニトリルの供給管および菌体触媒の供給管はそれぞれ第１撹拌反応器へ直接接続している。第１撹拌反応器には反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置され、反応液供給ラインは第２撹拌反応器へ接続している。
第１撹拌反応器には、予め２００ｋｇの水を仕込んだ。上記培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。第１撹拌反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を１０ｋｇ/ｈの速度で連続的に供給した。また、純度９９．８％のアクリロニトリルを３２ｋｇ/ｈの速度でアクリロニトリルの供給管を介し、第１撹拌反応器へ連続的に供給した。純水を３８ｋｇ/ｈの速度で純水の供給管を介し、第１撹拌反応器へ連続的に供給した。反応中の反応液の温度は２０℃となるように、第１撹拌反応器および第２撹拌反応器のジャケット式熱交換器に５℃の冷却水を流通して温度制御を行った。ｐＨ調節剤として０．１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用い、反応液のｐＨが７．５〜８．５となるように供給量を調節し、ｐＨ調節剤の供給管を介し、第１撹拌反応器へ連続的に供給した。反応液のｐＨは第１撹拌反応器出口においてガラス電極法を用いて測定した。
反応中の反応液の液面を槽底面から０．８ｍの高さとなるように、反応液を第１撹拌反応器から８０ｋｇ/ｈの速度で反応液供給ポンプを用いて連続的に抜き出し、第２撹拌反応器に連続的に供給して、第２撹拌反応器内でさらに反応を進行させた。反応中の反応液の液面を槽底面から０．８ｍの高さとなるように、反応液を第２反応器から８０ｋｇ/ｈの速度で連続的に抜き出した。第１撹拌反応器および第２撹拌反応器での反応時間はそれぞれ６時間であり、撹拌反応器における反応時間は合計１２時間であった。
Two tank reactors with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 0. 0 mm) each having a stirrer as a first stirring reactor and a second stirring reactor, each having a tank inner diameter of 0.8 m and a straight body length of 1 m. 5 m 3 ) was prepared. The raw water supply pipe, the pH regulator supply pipe, the acrylonitrile supply pipe, and the cell catalyst supply pipe are each directly connected to the first stirred reactor. A reaction liquid supply line including a reaction liquid supply pump is installed in the first stirring reactor, and the reaction liquid supply line is connected to the second stirring reactor.
The first stirred reactor was charged with 200 kg of water in advance. The wet cells obtained by the above culture method were suspended in pure water. This suspension was continuously fed at a rate of 10 kg / h while stirring in the first stirred reactor. In addition, acrylonitrile having a purity of 99.8% was continuously supplied to the first stirred reactor through an acrylonitrile supply pipe at a rate of 32 kg / h. Pure water was continuously supplied to the first stirred reactor through a pure water supply pipe at a rate of 38 kg / h. The temperature of the reaction solution during the reaction was controlled to be 20 ° C. by flowing 5 ° C. cooling water through jacket type heat exchangers of the first stirring reactor and the second stirring reactor. A 0.1M NaOH aqueous solution is used as a pH adjuster, the supply amount is adjusted so that the pH of the reaction solution is 7.5 to 8.5, and the pH control agent is supplied to the first stirred reactor via a supply pipe. Feeded continuously. The pH of the reaction solution was measured using a glass electrode method at the outlet of the first stirred reactor.
The reaction solution is continuously withdrawn from the first stirred reactor at a rate of 80 kg / h using a reaction solution supply pump so that the liquid level of the reaction solution during the reaction is 0.8 m from the bottom of the tank. The reaction was further allowed to proceed in the second stirred reactor by continuously feeding into the two stirred reactor. The reaction solution was continuously withdrawn from the second reactor at a rate of 80 kg / h so that the liquid level of the reaction solution during the reaction was 0.8 m above the bottom of the tank. The reaction time in each of the first stirred reactor and the second stirred reactor was 6 hours, and the total reaction time in the stirred reactor was 12 hours.
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第１撹拌反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９５％、かつ第２撹拌反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０重量ｐｐｍ以下）となった。また、第２撹拌反応器出口でのアクリルアミド濃度は５３．１重量％であった。 Analysis was conducted under the following HPLC conditions 200 hours after the start of the reaction. The conversion rate to acrylamide at the outlet of the first stirred reactor was 95%, and the acrylonitrile concentration at the outlet of the second stirred reactor was below the detection limit. (10 ppm by weight or less). The acrylamide concentration at the outlet of the second stirred reactor was 53.1% by weight.
ここで分析条件は以下のとおりであった。
・アクリルアミド分析条件：
高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ−１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）
（ＵＶ検出器波長２５０ｎｍ、カラム温度４０℃）
分離カラム ：ＳＣＲ-１０１Ｈ (株式会社島津製作所製)
溶離液 ：０．０５％（容積基準）−リン酸水溶液
・アクリロニトリル分析条件：
高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ−１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）
（ＵＶ検出器波長２００ｎｍ、カラム温度４０℃）
分離カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ-ＩＩ ５Ｃ１８ＨＧ (和光純薬製)
溶離液 ：７％（容積基準）−アセトニトリル、０．１ｍＭ−酢酸、
０．２ｍＭ−酢酸ナトリウムを各濃度で含有する水溶液
［比較例１］
実施例１のアクリルアミドの製造において、攪拌機を備えた、槽内径０．８ｍ、直胴部長さ１ｍの２基のＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：０．５ｍ３）を使用する代わりに攪拌機を備えた、槽内径１ｍ、直胴部長さ１．３６ｍの１基のＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：１ｍ３）を使用した以外は、実施例１と同様にして、アクリルアミドの製造を行った。すなわち、撹拌反応器として攪拌機を備えた、槽内径１ｍ、直胴部長さ１．３６ｍのＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：１ｍ３）を準備した。原料水の供給管、ｐＨ調節剤の供給管、アクリロニトリルの供給管および菌体触媒の供給管はそれぞれ撹拌反応器へ直接接続している。
撹拌反応器には、予め４００ｋｇの水を仕込んだ。特開２００１−３４００９１号公報の実施例１に記載の培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。撹拌反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を１０ｋｇ/ｈの速度で連続的に供給した。また、純度９９．８％のアクリロニトリルを３２ｋｇ/ｈの速度でアクリロニトリルの供給管を介し、撹拌反応器へ連続的に供給した。純水を３８ｋｇ/ｈの速度で純水の供給管を介し、撹拌反応器へ連続的に供給した。反応中の反応液の温度は２０℃となるように、撹拌反応器のジャケット式熱交換器に５℃の冷却水を流通して温度制御を行った。ｐＨ調節剤として０．１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用い、反応液のｐＨが７．５〜８．５となるように供給量を調節し、ｐＨ調節剤の供給管を介し、撹拌反応器へ連続的に供給した。反応液のｐＨは撹拌反応器出口においてガラス電極法を用いて測定した。
反応中の反応液の液面を槽底面から１ｍの高さとなるように、反応液を撹拌反応器から８０ｋｇ/ｈの速度で連続的に抜き出した。撹拌反応器での反応時間は１２時間であった。
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、撹拌反応器出口でのアクリロニトリル濃度が２５０重量ｐｐｍとなった。また、撹拌反応器出口でのアクリルアミド濃度は５２．３重量％であった。
撹拌反応器出口にて、未反応のアクリロニトリルが検出されたため、反応を完結させるために菌体触媒の供給量を増してアクリルアミドの製造を行った。すなわち、菌体触媒の懸濁液を１５ｋｇ/ｈの速度で撹拌反応器へ連続的に供給し、純水を３３ｋｇ/ｈの速度で撹拌反応器へ連続的に供給した。
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、撹拌反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０重量ｐｐｍ以下）となった。また、撹拌反応器出口でのアクリルアミド濃度は５３．０重量％であった。
Here, the analysis conditions were as follows.
・ Acrylamide analysis conditions:
High-performance liquid chromatograph: LC-10A system (manufactured by Shimadzu Corporation)
(UV detector wavelength 250 nm, column temperature 40 ° C.)
Separation column: SCR-101H (manufactured by Shimadzu Corporation)
Eluent: 0.05% (volume basis) -phosphoric acid aqueous solution / acrylonitrile analysis conditions:
High-performance liquid chromatograph: LC-10A system (manufactured by Shimadzu Corporation)
(UV detector wavelength 200 nm, column temperature 40 ° C.)
Separation column: Wakosil-II 5C18HG (manufactured by Wako Pure Chemical Industries)
Eluent: 7% (volume basis) -acetonitrile, 0.1 mM-acetic acid,
An aqueous solution containing 0.2 mM sodium acetate at various concentrations
[Comparative Example 1]
In the production of acrylamide of Example 1, two tank reactors with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 0.5 m 3 ) equipped with a stirrer and having a tank inner diameter of 0.8 m and a straight body length of 1 m were used. Example except that one tank reactor with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 1 m 3 ) equipped with a stirrer and having a tank inner diameter of 1 m and a straight body length of 1.36 m was used instead of using. In the same manner as in Example 1, acrylamide was produced. That is, a tank reactor with a SUS jacket heat exchanger (volume: 1 m 3 ) having a tank inner diameter of 1 m and a straight body length of 1.36 m equipped with a stirrer as a stirring reactor was prepared. The raw water supply pipe, the pH regulator supply pipe, the acrylonitrile supply pipe, and the cell catalyst supply pipe are each directly connected to the stirring reactor.
The stirred reactor was charged with 400 kg of water in advance. The wet cells obtained by the culture method described in Example 1 of JP 2001-340091 A were suspended in pure water. This suspension was continuously fed at a rate of 10 kg / h while stirring in the stirring reactor. Further, acrylonitrile having a purity of 99.8% was continuously supplied to the stirred reactor through an acrylonitrile supply pipe at a rate of 32 kg / h. Pure water was continuously supplied to the stirred reactor through a pure water supply pipe at a rate of 38 kg / h. The temperature of the reaction solution during the reaction was controlled to be 20 ° C. by flowing 5 ° C. cooling water through the jacket type heat exchanger of the stirring reactor. A 0.1M NaOH aqueous solution was used as a pH adjusting agent, the supply amount was adjusted so that the pH of the reaction solution was 7.5 to 8.5, and continuously to the stirred reactor via the pH adjusting agent supply pipe. Supplied to. The pH of the reaction solution was measured using the glass electrode method at the outlet of the stirring reactor.
The reaction solution was continuously withdrawn from the stirred reactor at a rate of 80 kg / h so that the liquid level of the reaction solution during the reaction was 1 m above the bottom of the tank. The reaction time in the stirred reactor was 12 hours.
When analysis was performed under the following HPLC conditions 200 hours after the start of the reaction, the acrylonitrile concentration at the outlet of the stirred reactor was 250 ppm by weight. The acrylamide concentration at the outlet of the stirred reactor was 52.3% by weight.
Since unreacted acrylonitrile was detected at the outlet of the stirring reactor, acrylamide was produced by increasing the supply amount of the cell catalyst in order to complete the reaction. That is, the suspension of the bacterial cell catalyst was continuously supplied to the stirring reactor at a rate of 15 kg / h, and pure water was continuously supplied to the stirring reactor at a rate of 33 kg / h.
When analysis was performed under the following HPLC conditions 200 hours after the start of the reaction, the acrylonitrile concentration at the outlet of the stirred reactor was below the detection limit (10 ppm by weight or less). The acrylamide concentration at the outlet of the stirred reactor was 53.0% by weight.
［実施例２］
第１撹拌反応器および第２撹拌反応器としてそれぞれ攪拌機を備えた、槽内径０．８ｍ、直胴部長さ１ｍの２基のＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：０．５ｍ３）、管型反応器として容積０．５ｍ３のＳＵＳ製二重管型反応器を準備した。原料水の供給管、ｐＨ調節剤の供給管、アクリロニトリルの供給管および菌体触媒の供給管はそれぞれ第１撹拌反応器へ直接接続している。第１撹拌反応器には反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置され、反応液供給ラインは第２撹拌反応器へ接続している。第２撹拌反応器には反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置され、反応液供給ラインは管型反応器へ接続している。
第１撹拌反応器には、予め２００ｋｇの水を仕込んだ。特開２００１−３４００９１号公報の実施例１に記載の培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。第１撹拌反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を８ｋｇ/ｈの速度で連続的に供給した。また、純度９９．８％のアクリロニトリルを３２ｋｇ/ｈの速度でアクリロニトリルの供給管を介し、第１撹拌反応器へ連続的に供給した。純水を４０ｋｇ/ｈの速度で純水の供給管を介し、第１撹拌反応器へ連続的に供給した。反応中の反応液の温度は２０℃となるように、第１撹拌反応器および第２撹拌反応器のジャケット式熱交換器および管型反応器の二重管に５℃の冷却水を流通して温度制御を行った。ｐＨ調節剤として０．１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用い、反応液のｐＨが７．５〜８．５となるように供給量を調節し、ｐＨ調節剤の供給管を介し、第１撹拌反応器へ連続的に供給した。反応液のｐＨは第１撹拌反応器出口においてガラス電極法を用いて測定した。
反応中の反応液の液面を槽底面から０．８ｍの高さとなるように、反応液を第１撹拌反応器から８０ｋｇ/ｈの速度で反応液供給ポンプを用いて連続的に抜き出し、第２撹拌反応器に連続的に供給して、第２撹拌反応器内で反応を進行させた。反応中の反応液の液面を槽底面から０．８ｍの高さとなるように、反応液を第２反応器から８０ｋｇ/ｈの速度で反応液供給ポンプを用いて連続的に抜き出し、管型反応器に連続的に供給して、管型反応器内でさらに反応を進行させた。第１撹拌反応器および第２撹拌反応器での反応時間はそれぞれ６時間であり、撹拌反応器における反応時間は合計１２時間であった。管型反応器における反応時間は６時間であった。
[Example 2]
Two tank reactors with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 0. 0 mm) each having a stirrer as a first stirring reactor and a second stirring reactor, each having a tank inner diameter of 0.8 m and a straight body length of 1 m. 5 m 3 ) and a double tube reactor made of SUS having a volume of 0.5 m 3 was prepared as a tubular reactor. The raw water supply pipe, the pH regulator supply pipe, the acrylonitrile supply pipe, and the cell catalyst supply pipe are each directly connected to the first stirred reactor. A reaction liquid supply line including a reaction liquid supply pump is installed in the first stirring reactor, and the reaction liquid supply line is connected to the second stirring reactor. A reaction liquid supply line equipped with a reaction liquid supply pump is installed in the second stirred reactor, and the reaction liquid supply line is connected to the tubular reactor.
The first stirred reactor was charged with 200 kg of water in advance. The wet cells obtained by the culture method described in Example 1 of JP 2001-340091 A were suspended in pure water. This suspension was continuously fed at a rate of 8 kg / h while stirring in the first stirred reactor. In addition, acrylonitrile having a purity of 99.8% was continuously supplied to the first stirred reactor through an acrylonitrile supply pipe at a rate of 32 kg / h. Pure water was continuously supplied to the first stirred reactor through a pure water supply pipe at a rate of 40 kg / h. Cooling water of 5 ° C. was circulated through the jacket type heat exchanger of the first stirred reactor and the second stirred reactor and the double tube of the tubular reactor so that the temperature of the reaction liquid during the reaction was 20 ° C. Temperature control. A 0.1M NaOH aqueous solution is used as a pH adjuster, the supply amount is adjusted so that the pH of the reaction solution is 7.5 to 8.5, and the pH control agent is supplied to the first stirred reactor via a supply pipe. Continuously fed. The pH of the reaction solution was measured using a glass electrode method at the outlet of the first stirred reactor.
The reaction solution is continuously withdrawn from the first stirred reactor at a rate of 80 kg / h using a reaction solution supply pump so that the liquid level of the reaction solution during the reaction is 0.8 m from the bottom of the tank. The reaction was allowed to proceed in the second stirred reactor by continuously supplying to the two stirred reactor. The reaction solution is continuously withdrawn from the second reactor at a rate of 80 kg / h using a reaction solution supply pump so that the liquid level of the reaction solution is 0.8 m above the bottom of the tank. The reaction was continuously supplied to the reactor, and the reaction was further advanced in the tubular reactor. The reaction time in each of the first stirred reactor and the second stirred reactor was 6 hours, and the total reaction time in the stirred reactor was 12 hours. The reaction time in the tubular reactor was 6 hours.
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第１撹拌反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が８８％、第２撹拌反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９４％、かつ管型反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０重量ｐｐｍ以下）となった。また、管型反応器出口でのアクリルアミド濃度は５３．２重量％であった。 Analysis was conducted under the following HPLC conditions 200 hours after the start of the reaction. As a result, the conversion rate to acrylamide at the outlet of the first stirred reactor was 88%, and the conversion rate to acrylamide at the outlet of the second stirred reactor was 94%. %, And the acrylonitrile concentration at the outlet of the tubular reactor was below the detection limit (10 ppm by weight or less). The acrylamide concentration at the outlet of the tubular reactor was 53.2% by weight.
［比較例２］
実施例２のアクリルアミドの製造において、攪拌機を備えた、槽内径０．８ｍ、直胴部長さ１ｍの２基のＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：０．５ｍ３）を使用する代わりに攪拌機を備えた、槽内径１ｍ、直胴部長さ１．３６ｍの１基のＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：１ｍ３）を使用した以外は、実施例２と同様にして、アクリルアミドの製造を行った。すなわち、撹拌反応器として攪拌機を備えた、槽内径１ｍ、直胴部長さ１．３６ｍのＳＵＳ製ジャケット式熱交換器付槽型反応器（容積：１ｍ３）、管型反応器として容積０．５ｍ３のＳＵＳ製二重管型反応器を準備した。原料水の供給管、ｐＨ調節剤の供給管、アクリロニトリルの供給管および菌体触媒の供給管はそれぞれ撹拌反応器へ直接接続している。撹拌反応器には反応液供給ポンプを備えた反応液供給ラインが設置され、反応液供給ラインは管型反応器へ接続している。
撹拌反応器には、予め４００ｋｇの水を仕込んだ。特開２００１−３４００９１号公報の実施例１に記載の培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。撹拌反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を８ｋｇ/ｈの速度で連続的に供給した。また、純度９９．８％のアクリロニトリルを３２ｋｇ/ｈの速度でアクリロニトリルの供給管を介し、撹拌反応器へ連続的に供給した。純水を４０ｋｇ/ｈの速度で純水の供給管を介し、撹拌反応器へ連続的に供給した。反応中の反応液の温度は２０℃となるように、撹拌反応器のジャケット式熱交換器および管型反応器の二重管に５℃の冷却水を流通して温度制御を行った。ｐＨ調節剤として０．１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を用い、反応液のｐＨが７．５〜８．５となるように供給量を調節し、ｐＨ調節剤の供給管を介し、撹拌反応器へ連続的に供給した。反応液のｐＨは撹拌反応器出口においてガラス電極法を用いて測定した。
反応中の反応液の液面を槽底面から１ｍの高さとなるように、反応液を撹拌反応器から８０ｋｇ/ｈの速度で反応液供給ポンプを用いて連続的に抜き出し、管型反応器に連続的に供給して、管型反応器内でさらに反応を進行させた。撹拌反応器での反応時間は１２時間であり、管型反応器における反応時間は６時間であった。
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、撹拌反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９２％、かつ管型反応器出口でのアクリロニトリル濃度が３２０重量ｐｐｍとなった。また、撹拌反応器出口でのアクリルアミド濃度は５２．１重量％であった。
管型反応器出口にて、未反応のアクリロニトリルが検出されたため、反応を完結させるために菌体触媒の供給量を増してアクリルアミドの製造を行った。すなわち、菌体触媒の懸濁液を１１ｋｇ/ｈの速度で撹拌反応器へ連続的に供給し、純水を３７ｋｇ/ｈの速度で撹拌反応器へ連続的に供給した。
反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、撹拌反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９５％、かつ管型反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１０重量ｐｐｍ以下）となった。また、管型反応器出口でのアクリルアミド濃度は５３．２重量％であった。
[Comparative Example 2]
In the production of acrylamide of Example 2, two tank reactors with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 0.5 m 3 ) equipped with a stirrer and having a tank inner diameter of 0.8 m and a straight body length of 1 m were used. Example except that one tank reactor with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 1 m 3 ) equipped with a stirrer and having a tank inner diameter of 1 m and a straight body length of 1.36 m was used instead of using. In the same manner as in Example 2, acrylamide was produced. That is, a tank reactor with a SUS jacket type heat exchanger (volume: 1 m 3 ) having a tank inner diameter of 1 m and a straight body length of 1.36 m equipped with a stirrer as a stirring reactor, and a volume of 0. A 5 m 3 SUS double tube reactor was prepared. The raw water supply pipe, the pH regulator supply pipe, the acrylonitrile supply pipe, and the cell catalyst supply pipe are each directly connected to the stirring reactor. The stirring reactor is provided with a reaction solution supply line equipped with a reaction solution supply pump, and the reaction solution supply line is connected to a tubular reactor.
The stirred reactor was charged with 400 kg of water in advance. The wet cells obtained by the culture method described in Example 1 of JP 2001-340091 A were suspended in pure water. This suspension was continuously fed at a rate of 8 kg / h while stirring in the stirring reactor. Further, acrylonitrile having a purity of 99.8% was continuously supplied to the stirred reactor through an acrylonitrile supply pipe at a rate of 32 kg / h. Pure water was continuously supplied to the stirred reactor through a pure water supply pipe at a rate of 40 kg / h. The temperature of the reaction solution during the reaction was controlled to be 20 ° C. by flowing 5 ° C. cooling water through the jacket type heat exchanger of the stirring reactor and the double tube of the tubular reactor. A 0.1M NaOH aqueous solution was used as a pH adjusting agent, the supply amount was adjusted so that the pH of the reaction solution was 7.5 to 8.5, and continuously to the stirred reactor via the pH adjusting agent supply pipe. Supplied to. The pH of the reaction solution was measured using the glass electrode method at the outlet of the stirring reactor.
The reaction solution is continuously withdrawn from the stirring reactor at a rate of 80 kg / h using a reaction solution supply pump so that the liquid level of the reaction solution during the reaction is 1 m from the bottom of the tank, and is put into a tubular reactor. Continuously fed, the reaction was further advanced in a tubular reactor. The reaction time in the stirred reactor was 12 hours, and the reaction time in the tubular reactor was 6 hours.
Analysis was conducted under the following HPLC conditions 200 hours after the start of the reaction. As a result, the conversion to acrylamide at the outlet of the stirred reactor was 92%, and the acrylonitrile concentration at the outlet of the tubular reactor was 320 ppm by weight. . The acrylamide concentration at the outlet of the stirred reactor was 52.1% by weight.
Since unreacted acrylonitrile was detected at the outlet of the tubular reactor, acrylamide was produced by increasing the supply amount of the cell catalyst in order to complete the reaction. That is, the suspension of the bacterial cell catalyst was continuously supplied to the stirring reactor at a rate of 11 kg / h, and pure water was continuously supplied to the stirring reactor at a rate of 37 kg / h.
Analysis was conducted under the following HPLC conditions 200 hours after the start of the reaction. The conversion to acrylamide at the outlet of the stirred reactor was 95%, and the acrylonitrile concentration at the outlet of the tubular reactor was below the detection limit (10 wt. ppm or less). The acrylamide concentration at the outlet of the tubular reactor was 53.2% by weight.
１：一段目の槽型反応器
１’：二段目の槽型反応器
２：原料水供給管
３：ニトリル化合物供給管
４：菌体触媒供給管
５：攪拌機
５’：攪拌機
６：反応液供給ライン
６’：外部循環ライン
７：反応液供給ポンプ
７’：循環ポンプ
８：熱交換器
９：冷却水入口
１０：冷却水出口
1: First-stage tank reactor 1 ': Second-stage tank reactor 2: Raw material water supply pipe 3: Nitrile compound supply pipe 4: Cell catalyst supply pipe 5: Stirrer 5': Stirrer 6: Reaction liquid Supply line 6 ′: External circulation line 7: Reaction liquid supply pump 7 ′: Circulation pump 8: Heat exchanger 9: Cooling water inlet 10: Cooling water outlet
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