JP2017537613A5 - - Google Patents

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図1は、第IX因子のネイティブなmRNAの発現と比較した、本発明の翻訳可能なmUNA分子を用いたイン・ビボ（in vivo）でのヒト第IX因子（F9）の発現の結果を示す。図1は、このmUNA分子の翻訳効率がF9のネイティブなmRNAと比較して2倍になったことを示す。本実施形態のmUNA分子は、C57BL/cマウスにおいて翻訳させてヒトF9を生成した。FIG. 1 shows the results of human factor IX (F9) expression in vivo using the translatable mUNA molecule of the present invention compared to the expression of native factor IX mRNA. . FIG. 1 shows that the translation efficiency of this mUNA molecule is doubled compared to native F9 mRNA. The mUNA molecule of this embodiment was translated in C57BL / c mice to produce human F9.

図2は、第IX因子のネイティブなmRNAの発現と比較した、本発明の翻訳可能なmUNA分子を用いたイン・ビトロ（in vitro）でのヒト第IX因子（F9）の発現の結果を示す。図2は、このmUNA分子の翻訳効率がF9のネイティブなmRNAと比較して48時間後に5−倍増大したことを示す。この実施形態のmUNA分子は、マウス幹細胞セルラインHepa1−6において翻訳させてヒトF9を生成した。FIG. 2 shows the results of human factor IX (F9) expression in vitro using the translatable mUNA molecule of the present invention compared to the expression of native mRNA of factor IX. . FIG. 2 shows that the translation efficiency of this mUNA molecule increased 5-fold after 48 hours compared to native F9 mRNA. The mUNA molecule of this embodiment was translated in the mouse stem cell cell line Hepa1-6 to produce human F9.

図3は、ヒトEPOのネイティブなmRNAの発現と比較した、本発明の翻訳可能なmUNA分子を用いたイン・ビトロ（in vitro）でのヒトエリスロポイエチン（EPO）の発現の結果を示す。図3は、このmUNA分子の翻訳効率が、EPOのネイティブなmRNAと比較して、48時間後にほぼ3−倍増大することを示す。この実施形態のmUNA分子は、マウス肝細胞セルラインHepa1−6中で翻訳させてヒトEPOを生成した。FIG. 3 shows the results of human erythropoietin (EPO) expression in vitro using the translatable mUNA molecule of the present invention compared to the expression of native mRNA of human EPO. FIG. 3 shows that the translation efficiency of this mUNA molecule increases almost 3-fold after 48 hours compared to the native mRNA of EPO. The mUNA molecule of this embodiment was translated in the mouse hepatocyte cell line Hepa1-6 to produce human EPO.

図4は、マウスEPOのネイティブなmRNAの発現と比較した、いくつかの翻訳可能な本発明のmUNA分子を用いたイン・ビトロ（in vitro）でのマウスエリスロポイエチン（EPO）の発現の結果を示す。図4は、mUNA分子（#2、3、4、5、6、7、8、9、10および11）の翻訳効率が、EPOのネイティブなmRNAと比較して、72時間後に10−倍まで増大することを示す。本実施形態のmUNA分子は、マウス肝細胞セルラインHepa1−6中で翻訳させてマウスEPOを生成した。Figure 4 shows the results of mouse erythropoietin (EPO) expression in vitro using several translatable mUNA molecules of the present invention compared to the native mRNA expression of mouse EPO. Indicates. Figure 4 shows that the translation efficiency of mUNA molecules (# 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11) is up to 10-fold after 72 hours compared to native EPO mRNA. It shows increasing. The mUNA molecule of this embodiment was translated in the mouse hepatocyte cell line Hepa1-6 to generate mouse EPO.

図5は、ヒトアルファ−1−アンチトリプシンのネイティブなmRNAの発現と比較した、本発明の翻訳可能なmUNA分子を用いたイン・ビボ（in vivo）でのヒトα−1−アンチトリプシンの発現の結果を示す。図5は、72時間におけるこのmUNA分子の翻訳の効率が、ヒトα−1−アンチトリプシンのネイティブなmRNAと比較して、3−倍を超えて増大したことを示す。この実施形態のmUNA分子は、C57BL/cマウスにおいて翻訳させてヒトα−1−アンチトリプシンを生成した。FIG. 5 shows in vivo expression of human α-1-antitrypsin using the translatable mUNA molecule of the present invention compared to the expression of native mRNA of human alpha-1-antitrypsin. The results are shown. FIG. 5 shows that the efficiency of translation of this mUNA molecule at 72 hours increased more than 3-fold compared to the native mRNA of human α-1-antitrypsin. The mUNA molecule of this embodiment was translated in C57BL / c mice to produce human α-1-antitrypsin.

図6は、ヒトEPOのネイティブなmRNAの発現と比較した、本発明の翻訳可能なmUNA分子を用いたイン・ビボ（in vivo）でのヒトエリスロポイエチン（EPO）の発現の結果を示す。図6は、72時間におけるこのmUNA分子の翻訳の効率が、ヒトEPOのネイティブなmRNAと比較して、10−倍を超えて増大したことを示す。この実施形態のmUNA分子は、C57BL/cマウスにおいて翻訳させてヒトEPOを生成した。FIG. 6 shows the results of human erythropoietin (EPO) expression in vivo using the translatable mUNA molecule of the present invention compared to the expression of native mRNA of human EPO. FIG. 6 shows that the efficiency of translation of this mUNA molecule at 72 hours increased more than 10-fold compared to the native mRNA of human EPO. The mUNA molecule of this embodiment was translated in C57BL / c mice to produce human EPO.

図7は、細胞質における機能的mRNA転写物の一次構造を示す。mRNAには、5'メチルグアノシンキャップ、非翻訳領域（UTR）によって挟まれたタンパク質コード配列、およびポリA結合タンパク質（PABP）によって結合されたポリアデノシン（ポリA）テイルが含まれる。FIG. 7 shows the primary structure of a functional mRNA transcript in the cytoplasm. The mRNA includes a 5 'methylguanosine cap, a protein coding sequence flanked by untranslated regions (UTR), and a polyadenosine (polyA) tail bound by a poly A binding protein (PABP).

図8は、タンパク質と協同的に相互作用する5'キャップおよびPABPが翻訳に関与してリボソームコンプレックスの補充および再生利用を促進することを示す。FIG. 8 shows that 5 ′ caps and PABPs that interact cooperatively with proteins are involved in translation and promote recruitment and recycling of ribosome complexes.

図9は、スプリント−媒介連結スキームを示し、ここに30−モノマーstubポリAテイル（A（30））を有するアクセプターRNAは30−モノマー供与体オリゴマーA（30）に連結されている。スプリント−媒介連結には、stubポリAテイルの3'UTR配列上流に相補的であるDNAオリゴマースプリントを用い、および60−モノマーオリゴ（dT）5'heel（T（60））を含めて連結を補助した。該スプリントのアンカー領域はUTR配列に相補的であって、アクセプターにハイブリダイゼーションした場合に5'dT30オーバーハングが提示されることを保証している。これにより、供与体オリゴマーがstubテイルの3'末端と横並びになり、連結のキネティクスを劇的に改善する。FIG. 9 shows a splint-mediated ligation scheme in which an acceptor RNA with a 30-monomer stub poly A tail (A (30)) is linked to a 30-monomer donor oligomer A (30). Sprint-mediated ligation uses a DNA oligomer splint that is complementary upstream of the 3'UTR sequence of the stub poly A tail, and includes 60-monomer oligo (dT) 5'heel (T (60)). Assisted. The anchor region of the sprint is complementary to the UTR sequence, ensuring that a 5'dT30 overhang is presented when hybridized to the acceptor. This aligns the donor oligomer with the 3 'end of the stub tail, dramatically improving the kinetics of ligation.

図10は、供与体オリゴマーのアクセプターへのスプリント−媒介連結の実験結果を示す。図10は、T4 RNAリガーゼ2を用いて5'−リン酸化A30 RNA供与体オリゴマーに連結したA30 stubテイルを有する2μgの120−モノマーアクセプターを用いた連結の結果を示す。反応物は37℃にて一晩インキュベートした。連結および酵素を用いないで行った偽反応物を精製し、DNAse Iで1時間処理してスプリントオリゴマーを分解および切り離し、および30μLの体積で再精製した。連結効率はほぼ100%であった。偽反応調製物にサイズのシフトが存在しないことは、アクセプターおよび供与体が実際に連結しており、単純に非分解スプリントオリゴマーによって互いに保持されていないことを示す。FIG. 10 shows the experimental results of splint-mediated ligation of the donor oligomer to the acceptor. FIG. 10 shows the results of ligation using 2 μg of 120-monomer acceptor with an A30 stub tail ligated to a 5′-phosphorylated A30 RNA donor oligomer using T4 RNA ligase 2. The reaction was incubated overnight at 37 ° C. Mock reactions performed without ligation and without enzyme were purified, treated with DNAse I for 1 hour to degrade and cleave the splint oligomer, and repurified in a volume of 30 μL. The connection efficiency was almost 100%. The absence of a size shift in the mock reaction preparation indicates that the acceptor and donor are actually linked and are simply not held together by the non-degraded splint oligomer.

図11は、30−モノマーstubポリAテイル（A（30））を有するアクセプターRNAを用いたスプリント−媒介連結の結果を示す。連結反応は、3の異なる供与体オリゴマー種：A（30）、A（60）およびA（120）を用いて行った。ゲルシフトに基づくと、連結はほぼ100%の効率を達成した。FIG. 11 shows the results of a splint-mediated ligation using acceptor RNA with a 30-monomer stub poly A tail (A (30)). The ligation reaction was performed using three different donor oligomer species: A (30), A (60) and A (120). Based on gel shift, ligation achieved nearly 100% efficiency.

図12は、nGFP−A30転写物に対して行った1時間のスプリント−媒介連結の結果を示す。得られた連結生成物を、非処理転写物およびネイティブなnGFP−A60 IVT生成物と比較した。ネイティブなnGFP−A60および連結生成物は非処理nGFP−A30転写物および偽−連結材料に対してゲル上で上方にシフト（up−shift）し、連結収率がほぼ100%であることを示す。FIG. 12 shows the results of a 1 hour splint-mediated ligation performed on nGFP-A30 transcripts. The resulting ligation product was compared to the untreated transcript and the native nGFP-A60 IVT product. Native nGFP-A60 and ligation product up-shift on the gel relative to untreated nGFP-A30 transcript and mock-ligation material, indicating a ligation yield of almost 100% .

図13は、nGFP−A60連結生成物に対する増大した寿命および翻訳活性を示す。図13において、核形成（nuclearized）転写物は繊維芽細胞にトランスフェクトし、および蛍光シグナルの比較をnGFP−A30、偽−連結nGFP−A30、およびnGFP−A60連結生成物に対して行った（図13、左から右）。nGFP−A60連結生成物について有意に高い蛍光シグナルが観察されたことは、それが顕著に増大した翻訳活性を有していることを示す。FIG. 13 shows increased lifetime and translational activity for the nGFP-A60 ligation product. In FIG. 13, nucleated transcripts were transfected into fibroblasts and a comparison of fluorescence signals was performed on nGFP-A30, mock-ligated nGFP-A30, and nGFP-A60 ligated products ( Figure 13, left to right). The observation of a significantly higher fluorescent signal for the nGFP-A60 ligation product indicates that it has a significantly increased translational activity.

図14は、10μM濃度のポリAテイル30−モノマー供与体オリゴマーを用いてT4 RNAリガーゼ2（切頭型KQ突然変異体）で室温にて3時間処理した100−モノマーアクセプターRNAを用いて行った連結の結果を示す。この反応にはボリュームエクスクルーダー（volume excluder）として15% PEG 8000を含有させて、効率的な連結を促進した。連結反応は、サイズスタンダードとして含めた100−モノマーアクセプターRNAと180−モノマーRNA転写物との間のサイズを有する高分子量生成物が形成されたことを示した。これらの結果は、連結反応がアクセプターに対する供与体のほぼ100%の連結で高分子量を有する優勢な生成物を生成したことを示す。10μM、20μM、および40μMのポリAテイルの濃度を用いたさらなる実験は、約50%〜約100%のアクセプターRNAが連結したことを示した。FIG. 14 is performed using 100-monomer acceptor RNA treated with T4 RNA ligase 2 (truncated KQ mutant) for 3 hours at room temperature using a 10 μM poly A tail 30-monomer donor oligomer. The results of consolidation are shown. This reaction included 15% PEG 8000 as a volume excluder to facilitate efficient ligation. The ligation reaction showed that a high molecular weight product was formed having a size between 100-monomer acceptor RNA and 180-monomer RNA transcript included as a size standard. These results indicate that the ligation reaction produced a predominant product with high molecular weight with nearly 100% ligation of the donor to acceptor. Further experiments with concentrations of 10 μM, 20 μM, and 40 μM poly A tail showed that about 50% to about 100% of the acceptor RNA was ligated.

Claims (40)

１またはそれを超えるUNAモノマーを含み、かつ核酸モノマーを含むmUNA分子であって、該mUNA分子はポリペプチドまたはタンパク質を発現するために翻訳可能である該mUNA分子。   A mUNA molecule comprising one or more UNA monomers and comprising a nucleic acid monomer, wherein the mUNA molecule is translatable to express a polypeptide or protein. 分子が200〜12,000のモノマーを含む、請求項１に記載の分子。   The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises from 200 to 12,000 monomers. 分子が200〜4,000のモノマーを含む、請求項１に記載の分子。   The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises 200 to 4,000 monomers. 分子が1〜8,000のUNAモノマーを含む、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises 1 to 8,000 UNA monomers. 分子が1〜100のUNAモノマーを含む、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises 1-100 UNA monomers. 分子が1〜20のUNAモノマーを含む、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises 1-20 UNA monomers. 分子が１またはそれを超える修飾核酸ヌクレオチド、または１またはそれを超える化学−修飾核酸ヌクレオチドを含む、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises one or more modified nucleic acid nucleotides, or one or more chemically-modified nucleic acid nucleotides. 分子が5'キャップ、モノマーの5'非翻訳領域、モノマーのコード領域、モノマーの3'非翻訳領域、およびモノマーのテイル領域を含む、請求項１に記載の分子。   The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises a 5 ′ cap, a monomer 5 ′ untranslated region, a monomer coding region, a monomer 3 ′ untranslated region, and a monomer tail region. 分子が5'または3'非翻訳領域中に翻訳エンハンサーを含む、請求項８に記載の分子。   9. The molecule of claim 8, wherein the molecule comprises a translation enhancer in the 5 'or 3' untranslated region. 分子がイン・ビボ（in vivo）で翻訳可能である、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule is translatable in vivo. 分子がイン・ビトロ（in vitro）で翻訳可能である、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule is translatable in vitro. 分子が哺乳動物細胞において翻訳可能である、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule is translatable in mammalian cells. 分子がイン・ビボ（in vivo）でヒトにおいて翻訳可能である、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule is translatable in humans in vivo. 分子の翻訳生成物が活性なペプチドまたはタンパク質である、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the translation product of the molecule is an active peptide or protein. 分子の翻訳生成物がヒトEPO、ヒト第IX因子、ヒトα−1−アンチトリプシン、ヒトCFTR、ヒトASL、ヒトPAH、ヒトNIS、またはヒトヘプシジンである、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the translation product of the molecule is human EPO, human factor IX, human alpha-1-antitrypsin, human CFTR, human ASL, human PAH, human NIS, or human hepcidin. 分子が、同一の翻訳生成物をコードするネイティブなmRNAと比較して、少なくとも2−倍の増大した翻訳の効率をイン・ビボ（in vivo）で示す、請求項１に記載の分子。   The molecule of claim 1, wherein the molecule exhibits at least a 2-fold increased translational efficiency in vivo as compared to a native mRNA encoding the same translation product. 分子が、同一の翻訳生成物をコードするネイティブなmRNAと比較して、少なくとも3−倍の増大した翻訳の効率をイン・ビボ（in vivo）で示す、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1, wherein the molecule exhibits at least 3-fold increased translation efficiency in vivo compared to native mRNA encoding the same translation product. 分子が、同一の翻訳生成物をコードするネイティブなmRNAと比較して、少なくとも5−倍の増大した翻訳の効率をイン・ビボ（in vivo）で示す、請求項１に記載の分子。   2. The molecule of claim 1 wherein the molecule exhibits at least a 5-fold increased translational efficiency in vivo compared to native mRNA encoding the same translation product. 分子が、同一の翻訳生成物をコードするネイティブなmRNAと比較して、少なくとも10−倍の増大した翻訳の効率をイン・ビボ（in vivo）で示す、請求項１に記載の分子。   The molecule of claim 1, wherein the molecule exhibits at least a 10-fold increased translational efficiency in vivo compared to native mRNA encoding the same translation product. 分子が、同一の翻訳生成物をコードする細胞のネイティブなmRNAよりも少なくとも2−倍大きい細胞における細胞質半減期を有する、請求項１に記載の分子。 2. The molecule of claim 1, wherein the molecule has a cytoplasmic half-life in the cell that is at least 2-fold greater than the native mRNA of the cell encoding the same translation product . 分子が希少疾患、肝臓疾患、またはがんの治療剤である、請求項１に記載の分子。   The molecule according to claim 1, wherein the molecule is a therapeutic agent for a rare disease, liver disease, or cancer. 分子が希少疾患、肝臓疾患、またはがんの免疫化剤またはワクチン成分である、請求項１に記載の分子。 The molecule of claim 1, wherein the molecule is a rare disease, liver disease, or cancer immunizing agent or vaccine component . 分子が配列番号：1〜164から選択される配列を含む、請求項１に記載の分子。 2. The molecule of claim 1, wherein the molecule comprises a sequence selected from SEQ ID NOs: 1-164. 請求項1〜２３のいずれか１項に記載のmUNA分子および医薬上許容し得る不活性成分を含む組成物。   24. A composition comprising the mUNA molecule of any one of claims 1 to 23 and a pharmaceutically acceptable inactive ingredient. 請求項１〜２３のいずれか１項に記載のmUNA分子を含むワクチンまたは免疫化組成物。   24. A vaccine or immunization composition comprising the mUNA molecule of any one of claims 1-23. 該不活性成分がナノ粒子またはリポソームである、請求項２４に記載の組成物。   25. The composition of claim 24, wherein the inert component is a nanoparticle or a liposome. 請求項２４または２５に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象における疾患または症状を緩解する、予防するまたは処置する方法。   28. A method of ameliorating, preventing or treating a disease or condition in a subject comprising administering to the subject a composition according to claim 24 or 25. 該疾患または症状が希少疾患、肝臓疾患、またはがんである、請求項２７に記載の方法。   28. The method of claim 27, wherein the disease or condition is a rare disease, liver disease, or cancer. 該疾患または症状が表１に記載したものである、請求項２７に記載の方法。   28. The method of claim 27, wherein the disease or condition is as described in Table 1. イン・ビボ（in vivo）でポリペプチドまたはタンパク質を生成する方法であって、哺乳動物に請求項２４または２５に記載の組成物を投与することを含む該方法。   26. A method of producing a polypeptide or protein in vivo, comprising administering the composition of claim 24 or 25 to a mammal. 該ポリペプチドまたはタンパク質が表１に記載した疾患または症状において欠乏している、請求項３０に記載の方法。 32. The method of claim 30 , wherein the polypeptide or protein is deficient in the diseases or conditions listed in Table 1. 該タンパク質がヒトEPO、ヒト第IX因子、ヒトα−1−アンチトリプシン、ヒトCFTR、ヒトASL、ヒトPAH、ヒトNIS、またはヒトヘプシジンである、請求項３０に記載の方法。 31. The method of claim 30 , wherein the protein is human EPO, human factor IX, human alpha-1-antitrypsin, human CFTR, human ASL, human PAH, human NIS, or human hepcidin. イン・ビトロ（in vitro）でポリペプチドまたはタンパク質を生成する方法であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のmUNA分子で細胞をトランスフェクトすることを含む該方法。 A method of producing a polypeptide or protein in vitro (in vitro), said method comprising transfecting a cell with mUNA molecule according to any one of claims 1 to 23. トランスフェクションをトランスフェクション試薬を用いて行う、請求項３３に記載の方法。   34. The method of claim 33, wherein transfection is performed using a transfection reagent. 該ポリペプチドまたはタンパク質が表１に記載した疾患または症状において欠乏している、請求項３３に記載の方法。   34. The method of claim 33, wherein the polypeptide or protein is deficient in the diseases or conditions listed in Table 1. 該タンパク質がヒトEPO、ヒト第IX因子、ヒトα−1−アンチトリプシン、ヒトCFTR、ヒトASL、ヒトPAH、ヒトNIS、またはヒトヘプシジンである、請求項３３に記載の方法。   34. The method of claim 33, wherein the protein is human EPO, human factor IX, human alpha-1-antitrypsin, human CFTR, human ASL, human PAH, human NIS, or human hepcidin. ペプチドまたはタンパク質の欠乏と関連する対象における希少疾患または症状を緩解する、予防するまたは処置する方法であって、該ペプチドまたはタンパク質をコードするmUNA分子を対象に投与することを含む該方法。   A method of ameliorating, preventing or treating a rare disease or condition in a subject associated with a peptide or protein deficiency, comprising administering to the subject a mUNA molecule encoding said peptide or protein. 該疾患または症状が表１に記載したものである、請求項３７に記載の方法。   38. The method of claim 37, wherein the disease or condition is that described in Table 1. イン・ビボ（in vivo）でポリペプチドまたはタンパク質を生成する方法であって、該ポリペプチドまたはタンパク質をコードするmUNA分子を哺乳動物に投与することを含む該方法。   A method for producing a polypeptide or protein in vivo, comprising administering to the mammal a mUNA molecule encoding said polypeptide or protein. 該ポリペプチドまたはタンパク質がヒトEPO、ヒト第IX因子、ヒトα−1−アンチトリプシン、ヒトCFTR、ヒトASL、ヒトPAH、ヒトNIS、またはヒトヘプシジンである、請求項３９に記載の方法。 40. The method of claim 39 , wherein the polypeptide or protein is human EPO, human factor IX, human alpha-1-antitrypsin, human CFTR, human ASL, human PAH, human NIS, or human hepcidin.
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