JP2017530951A - 脳腫瘍に対するsn−38装填ミセルのced - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、CEDを介した治療剤の投与は、作用物質の正確で一貫した送達を含む様々な課題を有する(Sawamura Y、Shirato H、de Tribolet N.Recent advances in the treatment of central nervous system germ cell tumors.Adv Tech Stand Neurosurg.1999年;25:141−159頁を参照すること。)。したがって、本発明の発明者らは、再現性のある送達プロファイルを提供することができ、用量制限的な全身性または神経性毒性を引き起こすことなく予後を改善することができる、CEDによって送達される新たな治療剤の設計に焦点を合わせている。
NK012は、両親媒性ブロックコポリマーであるポリ(エチレングリコール)−ポリ(アミノ酸)(SN−38)の自己集合により水性培地において構築される新規のSN−38装填ポリマーミセルである(Koizumi F、Kitagawa M、Negishi Tら、Novel SN−38−incorporating polymeric micelles、NK012、eradicate vascular endothelial growth factor−secreting bulky tumors.Cancer Res.2006年;66(20):10048−10056頁を参照すること。)。SN−38はイリノテカンの活性代謝産物であり、イリノテカンはカンプトテシンの類縁体である。NK012は薬物送達系として分類されており、いくつかの前臨床および臨床研究は製剤が浸透性および保持効果の増強に起因して固形腫瘍組織に選択的に蓄積し、長時間存続すると思われることを示している(Matsumura Y.Preclinical and clinical studies of NK012、an SN−38−incorporating polymeric micelles、which is designed based on EPR effect.Adv Drug Deliv Rev.2011年;63(3):184−192頁を参照すること。)。全身投与されたNK012は、脳腫瘍に対して抗腫瘍効果を有するが(Kuroda J、Kuratsu J、Yasunaga M、Koga Y、Saito Y、Matsumura Y.Potent antitumor effect of SN−38−incorporating polymeric micelle、NK012、against malignant glioma.Int J Cancer.2009年;124(11):2505−2511頁を参照すること。また、Kuroda J、Kuratsu J、Yasunaga Mら、Antitumor effect of NK012、a 7−ethyl−10−hydroxycamptothecin−incorporating polymeric micelle、on U87MG orthotopic glioblastoma in mice compared with irinotecan hydrochloride in combination with bevacizumab.Clin Cancer Res.2010年;16(2):521−529頁を参照すること。)、初期局所脳送達に最適な方法は、確立されていない。
薬物および細胞系
SN−38を、Sigma−Aldrich Co.(St.Louis,MO)から購入し、貯蔵溶液として、ジメチルスルホキシド(Sigma−Aldrich Co.)に40mg/mlで溶解した。NK012は、日本化薬株式会社(東京、日本)から提供を受けた。注入溶液を、5%グルコース溶液から調製した。ヒトの神経膠芽種細胞系U87MG、ラットの神経膠芽種細胞系9Lおよび神経膠芽種細胞系F98、ならびにマウスの神経膠腫細胞系GL261(American Type Culture Collection,Rockville,MD)を、10%ウシ胎児血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)および1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)を含有する基本培地中において、5%CO2の存在下、37℃で培養した。
インビトロ細胞増殖を、水溶性テトラゾリウム(WST)アッセイにより測定した。簡潔には、細胞(5×103細胞/ウエル)を96ウエルプレートにおいて三重に平板培養し、24時間にわたって結合させ、次に増殖培地を、様々な濃度のNK012を含有する新たな培地に交換した。72時間インキュベートした後、10%のWST−8処理溶液(Cell Counting Kit−8(登録商標);株式会社同仁化学研究所、熊本、日本)を各ウエルに加え、続いて1時間インキュベートした。次に450nmでの吸光度を、96ウエル分光光度プレートリーダー(SpectraMax 190;Molecular Devices,Sunnyvale,CA)によって測定した。細胞生存度を三重に測定し、3回繰り返した。データを平均化し、未処理対象に対して標準化して、用量応答曲線を生成した。生細胞の数を、以下の式を使用して計算した。
対照%=(それぞれの吸光度−ブランクウエルの吸光度)/対照ウエルの吸光度×100。
12週齢の雄フィッシャー344ラットを、日本エスエルシー株式会社(浜松、静岡、日本)から購入した。8週齢の雄無胸腺ヌードラット(F344/NJcl−rnu/rnu)を、日本クレア株式会社(東京、日本)から購入した。動物研究に使用したプロトコールは、東北大学大学院医学系研究科附属動物実験施設(Institute for Animal Experimentation of Tohoku University Graduate School of Medicine)により承認された。
フィッシャー344ラットを9Lモデルに使用し、F344/NJcl−rnu/rnu(ヌード)ラットをU87MGモデルに使用した。9LおよびU87MGの細胞を、以前に記載されたように得た(Saito R、Bringas JR、Panner Aら、Convection−enhanced delivery of tumor necrosis factor−related apoptosis−inducing ligand with systemic administration of temozolomide prolongs survival in an intracranial glioblastoma xenograft model.Cancer Res.2004年;64(19):6858−6862頁を参照すること。)。簡潔には、9LおよびU87MGの細胞を、トリプシン−EDTAの使用により採取し、続いて完全培地で1回洗浄し、移植のために冷リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁した。PBSの10μlあたり1×104(9L)または2×105(U87MG)の細胞を含有する細胞懸濁液を、ラット脳の線条体領域への移植に使用した。深いイソフルラン麻酔下において、ラットを小動物用定位フレーム(David Kopf Instruments,Tujunga,CA)に入れた。矢状切開を皮膚に開けて、頭蓋を露出させ、穿頭孔を、小型歯科用ドリルの使用により頭蓋の十字縫合から0.5mm前方および3mm側方に開けた。5マイクロリットルの細胞懸濁液を、脳の表面から4.5mmの深さに注射した。2分間待った後、更に5μlを4mmの深さに注射した。最後に2分間待った後、針を取り出し、創傷を縫合糸により閉じた。
注入は、以前に記載されたCED方法を使用して実施した(Saito R、Bringas JR、McKnight TRら、Distribution of liposomes into brain and rat brain tumor models by convection−enhanced delivery monitored with magnetic resonance imaging.Cancer Res.2004年;64(7):2572−2579頁を参照すること。また、Kikuchi T、Saito R、Sugiyama Sら、Convection−enhanced delivery of polyethylene glycol−coated liposomal doxorubicin:characterization and efficacy in rat intracranial glioma models.J Neurosurg.2008年;109(5):867−873頁を参照すること。)。簡潔には、微小注入ポンプ(microinfusion pump)(BeeHive;Bioanalytical System,West Lafayette,IN)に装着された1mlシリンジに接続した無還流段階設計注入カニューレ(reflux−free step−design infusion cannula)を使用して、注入速度を制御した。深いイソフルラン麻酔下において、ラットを小動物用定位フレーム(株式会社ナリシゲ、東京、日本)に入れた。矢状切開を開けて、頭蓋を露出させ、続いて穿頭孔を、小型歯科用ドリルの使用により頭蓋の十字縫合から0.5mm前方および3mm側方の位置に開けた。以下の上昇注入速度を適用して、20μlの総注入体積を達成した。0.2μl/分で15分間、0.5μl/分で10分間および0.8μl/分で15分間。
正常なフィッシャー344ラット(各群に3匹のラット)は、NK012および遊離SN−38(2mg/mlのSN−38当量の20μlの溶液)の使用によりCEDを受け、CEDの直後に安楽死させた。一連の冠状組織切片(厚さ20μm)を、Tissue−Tek Cryo3(Sakura Finetek USA,Inc.,Torrance,CA)の使用により調製し、凍結切片を、蛍光顕微鏡BIOREVO BZ9000(株式会社キーエンス、大阪、日本)により、377nmの励起波長および447nmの発光波長で検査して、組織内のNK012の分布を評価した。画像データをBZ−II Analyzer 1.10ソフトウエア(キーエンス)の使用により記録した。
およそ250gの重さの4匹の健康な雄フィッシャー344ラットは、NK012(2.0mg/mlの遊離SN−38当量の20μlの溶液)の使用によりCEDを受けた。ラットを、生存期間、ならび注意力、毛づくろい、摂食、排泄物、皮膚、毛皮、粘液、膜の状態、歩行運動、呼吸および姿勢を含む一般的な健康について毎日モニターした。ラットにジエチルエーテルで深く麻酔をかけ、CDE処理の14日後に、0.9%食塩水、続いて冷4%パラホルムアルアルデヒドを心臓を通して灌流(transcardially perfused)した。脳を取り出し、同じ固定剤により4℃で一晩にわたって後固定し、パラフィン切片(4μm)を作製し、ヘマトキシリンおよびエオシン染色により組織学的に検査した。
9L腫瘍細胞を移植した20匹のラットを、腫瘍細胞移植の5日後に3つの群に無作為に分け、以下のように処理した。(1)対照としてPBS(n=7)のCED、(2)遊離SN−38(n=7)のCEDおよび(3)NK012(n=6)のCED。U87MG腫瘍細胞を移植した14匹のラットを、腫瘍細胞移植の5日後に2つの群に無作為に分け、以下のように処理した。(1)対照としてPBS(n=7)のCEDおよび(2)NK012(n=7)のCED。CED注入を、対照群では20μlの5%グルコース、NK012群では20μlの5%グルコース中40μgのNK012およびSN−38群では、50%ジメチルスルホキシドの20μlの5%グルコース中溶液中の40μgの遊離SN−38から構成した。他の全てのラットを、生存期間について毎日モニターした。生存期間を、ログランク検定の使用により処理群の間で比較した。推定生存率を、プランメイヤー曲線により表した。
6匹のラットには、20μlのGd−ジエチレントリアミンペンタ酢酸(5mM)を、2mg/mlのNK012と共に線条体に同時注入した。注入のおよそ1時間後に、直径38mmのバードケージ型コイル(birdcage coil)を有する7.0テスラPharmaScan System(Bruker Biospin,Karlsruhe,Germany)の使用により、MRIを実施した。最初に各ラットには、4%のイソフランおよび空気/酸素混合物(7:3)で麻酔をかけた。イソフランレベルを、MRIの際に2.0±0.5%に低下した。MRIの全体にわたって、動物の体温をフィードバック制御温風システム(SA Instruments,Stony Brook,NY)により36±1℃に保った。呼吸および直腸温度を、小動物モニタリングシステム(SA Instruments)により連続してモニターした。注入部位でのNK012とGdの分布体積の関係を調査するため、MR画像に基づいたGd分布体積を、ヒト入力シードポイント(human−entered seed point)により目的の三次元領域(ROI)を成長させる閾値セグメンテーション(threshold−based segmentation)を使用するOsiriX(OsiriX Foundation,Geneva,Switzerland)を用いて計算した。用いた低閾値を、反対側に対して最大60%増加した。「ROI」ドロップダウンメニューの「Grow Region(2D/3Dセグメンテーション)」ツールは、Gd分布の自動的なアウトライン化を可能にした。
統計分析を、GraphPad Prism 5 for Windows(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)の使用により実施した。全ての実験を3回繰り返し、2つの試料の比較における差を、スチューデントt検定により決定した。生存率分析を、カプランメイヤー曲線およびログランク検定の使用により実施した。有意性はP<0.05によって決定した。
インビトロにおけるNK012の効力
WSTアッセイは、神経膠腫細胞系のU87MG、9L、F98およびGL261の増殖が、NK012によって強力に阻害されたことを示した。NK012の最大半量阻害濃度は、U87MG、9L、F98およびGL261の細胞系において、それぞれ0.154、0.196、0.184および0.1511μMであった。(図1)。
遊離SN−38の分布(図2A)は、CEDが正常なラット線条体に入った後に完全に制限されたが、NK012の分布(図2B)は、拡散的であり、広範囲に及んだ。図2Aは、遊離SN−38(A)の分布を示し、一方、図2Bは、CEDによりラット脳の線条体に注入されたNK012(0.2mg/ml、20μl)の分布を示す。動物を、注入の直後に安楽死させ、一連の切片を、クリオスタット(厚さ20μm、間隔1mm)の使用により得た。明視野画像は、脳組織を明らかにし(上側)、蛍光顕微鏡により可視化された同じ切片では、紫外線下でSN−38により生成された蛍光が検出される(下側)。代表的なラットから得た一連の画像を図2Aおよび2Bに示す。遊離SN−38およびNK012の平均分布体積は、それぞれ17.00±2.65および79.39±12.99mm3であった(P<0.0001、図2C)。局所的な脳損傷の増加が、遊離SN−38を受けた脳において見出されたことに留意すること。
40μgのNK012のCED注入を受けたラットは、神経症状を有することなく生存し、CEDの14日後に安楽死させた。脳切片(4μm)を、ヘマトキシリンおよびエオシン染色のために得た。組織学的研究は、針跡による僅かな組織損傷のみを明らかにした(図3)。すなわち、ラットは神経症状を有することなく、無視できるほどの組織損傷によって生存した。
最初に、9L同所性脳腫瘍モデルのラットの生存期間を試験した。PBSを受けた対照群のラットは、腫瘍進行を示す神経症状のため、腫瘍細胞移植の19〜31日後に全て安楽死させた(図4A)。この群の生存期間中央値は、29日間であった。0.04mgのSN−38をCEDにより受けたSN−38群のラットは、腫瘍関連症状のため、移植の24〜30日後に安楽死させた(平均生存期間28日間、P=0.2846、ログランク検定)。0.04mgのNK012をCEDにより受けたNK012群のラットは、27〜44日間生存した。この群の生存期間中央値は、42日間であった(対照群と比較してP=0.0063、SN−38群と比較してP=0.0045、ログランク検定)。
NK012の組織分布は一貫しており、そこで続いて同時注入Gdの分布と比較した。正常なラット脳におけるNK012分布体積を、SN−38により生成された蛍光の組織学的検出によって決定した。MRIを使用して、CEDの際に齧歯類脳におけるNK012分布をモニターする実現性を評価するため、GdおよびNK012混合物をCEDにより6匹のラットに注入した。Gdの強く明瞭に画定された分布が、注入直後に得られたT1加重MRIにより、それぞれの注入部位において観察された。Gdの分布体積は、画像処理ワークステーションを使用して、オープンソースDICOM(Digital Imaging and Communications in Medicine)リーダーであるOsiriXにより測定した。T1加重MRIは、造影増強と、SN−38により生成された蛍光の組織学的検出により決定されたNK012の分布との間の密接な相関関係を実証した(図5)。
CEDは、治療剤をCNSの標的領域に特異的に送達する有望な方法であるが、CEDを用いるPRECISE無作為化第III相臨床試験は、臨床的エンドポイントを満足させることに失敗した(Kunwar S、Chang S、Westphal Mら、PRECISE Study Group.Phase III randomized trial of CED of IL13−PE38QQR vs Gliadel wafers for recurrent glioblastoma.Neuro Oncol.2010年;12(8):871−881頁を参照すること。)。薬物分布は、この研究において評価されなかったが、BrainLAB iPlan(登録商標)Flowソフトウエアの使用により薬物予測分布を推定する遡及的分析は、切除空洞の2cmの境界域と画定されている関連標的体積の推定範囲が、平均して20.1%の低さであったことを報告した(Sampson JH、Archer G、Pedain Cら、PRECISE Trial Investigators.Poor drug distribution as a possible explanation for the results of the PRECISE trial.J Neurosurg.2010年;113(2):301−309頁を参照すること。)。したがって、不十分な薬物分布は、PRECISE試験の失敗を説明している可能性がある。
Claims (12)
- SN−38装填ポリマーミセルを対象に送達するための方法であって、
SN−38装填ポリマーミセルを、対流増強送達系を介して対象の中枢神経系に投与するステップを含む方法。 - 対流増強送達系が浸透圧ポンプである、請求項1に記載の方法。
- 対流増強送達系が注入ポンプである、請求項1に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- SN−38装填ポリマーミセルが、対象の脳の標的領域に投与される、請求項1に記載の方法。
- SN−38装填ポリマーミセルを、頭蓋内脳腫瘍を有する対象に送達するための方法であって、
SN−38装填ポリマーミセルを、対流増強送達系を介して対象の中枢神経系に投与するステップを含み、
SN−38装填ポリマーミセルが、SN−38およびブロックコポリマーを含む
方法。 - 頭蓋内脳腫瘍が悪性神経膠腫である、請求項6に記載の方法。
- SN−38装填ポリマーミセルが、対象の脳の標的領域に投与される、請求項6に記載の方法。
- 対象の頭蓋内脳腫瘍を治療するための方法であって、
(a)SN−38装填ポリマーミセルを含む調製物を提供するステップ、および
(b)調製物を、対流増強送達系を介して対象の中枢神経系に投与するステップ
を含み、
SN−38装填ポリマーミセルがSN−38を放出し、SN−38が、頭蓋内脳腫瘍の治療に適した治療効果を対象にもたらす
方法。 - 頭蓋内脳腫瘍が悪性神経膠腫である、請求項9に記載の方法。
- 対流増強送達系を対象に使用するための方法であって、
SN−38装填ポリマーミセルを含有する調製物を、対象の頭蓋腔に送達するステップを含む方法。 - 対流増強送達が、浸透圧ポンプまたは注入ポンプである、請求項11に記載の方法。
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Shen et al. | Enhanced delivery of paclitaxel liposomes using focused ultrasound with microbubbles for treating nude mice bearing intracranial glioblastoma xenografts | |
Zhou et al. | Novel delivery strategies for glioblastoma | |
Wang et al. | A microfluidics-based scalable approach to generate extracellular vesicles with enhanced therapeutic microRNA loading for intranasal delivery to mouse glioblastomas | |
JP5795537B2 (ja) | 中枢神経系への対流増進送達のためのリポソーム組成物 | |
Stephen et al. | Time-resolved MRI assessment of convection-enhanced delivery by targeted and nontargeted nanoparticles in a human glioblastoma mouse model | |
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Zhang et al. | Convection-enhanced delivery of SN-38-loaded polymeric micelles (NK012) enables consistent distribution of SN-38 and is effective against rodent intracranial brain tumor models | |
Cheng et al. | pH-responsive multifunctional theranostic rapamycin-loaded nanoparticles for imaging and treatment of acute ischemic stroke | |
Murad et al. | Image-guided convection-enhanced delivery of gemcitabine to the brainstem | |
Muldoon et al. | Intra-arterial administration improves temozolomide delivery and efficacy in a model of intracerebral metastasis, but has unexpected brain toxicity | |
JP5548328B2 (ja) | 疾患の処置における細胞毒性物質、薬物プレ増感剤および化学増感剤としてのヒアルロナン | |
Nakamura et al. | Local convection-enhanced delivery of chemotherapeutic agent transiently opens blood–brain barrier and improves efficacy of systemic chemotherapy in intracranial xenograft tumor model | |
Yalikong et al. | A triptolide loaded HER2-targeted nano-drug delivery system significantly suppressed the proliferation of HER2-positive and BRAF mutant colon cancer | |
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Sugiyama et al. | Safety and efficacy of convection-enhanced delivery of ACNU, a hydrophilic nitrosourea, in intracranial brain tumor models | |
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Yokosawa et al. | Convection-enhanced delivery of a synthetic retinoid Am80, loaded into polymeric micelles, prolongs the survival of rats bearing intracranial glioblastoma xenografts | |
Hamstra1 et al. | Intratumoral injection of BCNU in ethanol (DTI-015) results in enhanced delivery to tumor–a pharmacokinetic study | |
Xi et al. | Efficacy of vincristine administered via convection-enhanced delivery in a rodent brainstem tumor model documented by bioluminescence imaging | |
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Xia et al. | Microneedles loaded with cerium-manganese oxide nanoparticles for targeting macrophages in the treatment of rheumatoid arthritis | |
Negron et al. | Strategies to Enhance the Distribution of Therapeutic Nanoparticles in the Brain by Convection Enhanced Delivery | |
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Negron | Addressing a Major Hurdle for Brain Cancer Therapy: Widespread Therapeutic Delivery |
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