JP2017528510A - 自己免疫疾患の処置に有用な置換ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルシクロペンタ−３−エン−１，２−ジオール及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、Ｘは、Ｏ又はＳであり、Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳである］の化合物を記述する。これらの化合物は、多発性硬化症及び他の自己免疫疾患の処置に有用な新規な化合物として同定されている。

Description

本発明は、自己免疫疾患、特に多発性硬化症の処置に有用な新規な置換ピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、自己免疫疾患、特に多発性硬化症の処置におけるこのような化合物の使用、及びこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、体内の自身の免疫系が脳や脊髄の白質を攻撃する中枢神経系（ＣＮＳ）の消耗性疾患である。これは、ＣＮＳ保護ミエリン層への炎症誘導性の損傷の引き金となって脱髄を引き起こす。ミエリンの消失により、ニューロンが更なる攻撃に曝されて、多発性硬化病変の形成に至る。この損傷は、神経系の一部が伝達する能力を混乱させ、このため、疲労、かすみ目、認知障害、及び痙攣を含む広範な問題が生じる。多くの患者は、不可逆性運動障害の発症に苦しんでいる。長期予後は不良であり、発症から１５年以内に患者の約５０％は、支援なしには歩行できなくなる（Polman and Uitdehaag, B.M.J., 2000, 321, 490-494）。
ＭＳは、単独の攻撃（再発型）又は経時的な蓄積（進行型）のいずれかで発生する新しい症状を伴う、幾つかの病型をとる。
現在、多発性硬化症には治療法が知られていない。現在の処置は、攻撃後に機能を改善し、かつ／又はその後の攻撃を予防しようと努める。ＭＳを処置するために使用される医薬品は、適度に有効ではあるが、有害作用を及ぼすことがあり、そして忍容性が低いことがある。
幾つかの注射可能な最先端治療薬がある：
・βインターフェロン１ａ（Avonex）
・βインターフェロン１ａ（Rebif）
・βインターフェロン１ｂ（Betaferon）
・グラチラマー酢酸塩（Copaxone）
インターフェロンはインフルエンザ様の症状を引き起こすことがあり、グラチラマーを服用している一部の患者は、フラッシング、胸部圧迫、心臓の動悸、息切れ、及び不安を伴う注射後反応を経験するが、これは通常３０分も続かない。より危険であるが、あまり一般的ではないのは、肝臓の損傷である。Copaxoneには注射部位の皮膚刺激を伴う。
追加の治療法は以下を含む：
・Natalizumabは、第一選択薬よりも再発率を低下させる；しかし、進行性多巣性白質脳症のような副作用の問題のために、これは、他の処置法に反応しない患者か、又は重症疾患の患者のために確保される第二選択薬である。
・Fingolimod（Gilenya）−急速に進行する重症再発寛解型ＭＳ（１年に２回以上の再発）の患者のために、そしてβインターフェロン剤の１つでの処置にもかかわらずＭＳが活動性を維持している患者の第二選択治療薬として、２０１１年３月に認可された。
・フマル酸ジメチル（Tecfidera）は、２０１３年にＦＤＡから認可を受けたもので、再発寛解型ＭＳの成人用の経口第一選択治療薬である。
・Teriflunomide（Aubagio）は、２０１２年９月にＦＤＡの承認を受けたもので、再発型ＭＳの処置用の経口投与可能な免疫調節薬である。
・Mitoxantroneは、その使用が、重度の副作用、収縮機能不全、不妊症、及び急性骨髄性白血病により制限されるが、他の医薬品に反応しない患者の第三選択肢である。
コルチコステロイド（又はステロイド）は、時として、錠剤の形態で又は静脈内点滴のいずれかで数日間投与される。ステロイド剤が長期的な病気の経過に影響を与えるという証拠はないが、再発からの回復を早める点で有効であることがある。
原発性進行性ＭＳの経過を変える処置法はなく、２０１１年現在で、続発性進行性ＭＳにはミトキサントロン１剤しか承認されていない。この母集団では、ミトキサントロンが疾患の進行を適度に遅らせ、２年にわたり再発率を低下させることを、暫定的な証拠が裏付けている。
再発寛解型ＭＳのための更に有効で、便利で、かつ忍容性のある処置法を探索する、進行中の研究がある。
モノクローナル抗体は、高い関心を集めている。ＣＤ５２モノクローナル抗体のアレムツズマブ、ＣＤ２５モノクローナル抗体のダクリズマブ、並びにリツキシマブ、オクレリズマブ及びオファツムマブのようなＣＤ２０モノクローナル抗体は、いずれもある程度の有用性を示しており、有望な処置法として研究中である。これらの使用には、危険をはらむ副作用、最も重要には日和見感染の出現も伴っている。
したがって、ＭＳの処置法に対する大きな満たされていない医学的必要性がある。
発明の要約
本発明は、自己免疫症状、特に多発性硬化症の処置のための新規な医薬品を提供する。本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2017528510
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳである］を記述する。
好ましくはアルキル鎖は、直鎖である。
好ましい実施態様において、Ｒ１はＨである。
好ましい実施態様において、Ｒ２は、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニルから選択される。
特に好ましい実施態様において、Ｒ２はＣ３Ｈ６−フェニルである。
好ましい実施態様において、ＸはＯである。
好ましい実施態様において、Ｙは、Ｃ又はＮである。
特に好ましい実施態様において、ＹはＮである。
特に好ましいのは、
ＸがＯであり、
ＹがＮであり、
Ｒ１がＨであり；そして
Ｒ２が、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましい実施態様において、Ｒ２はＣ３Ｈ６−フェニルである。
本発明の特に好ましい化合物は、以下を含む：
２−アミノ−５−（（ブチルアミノ）メチル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ブタン−１−アミニウム、
２−アミノ−５−（（ヘキシルアミノ）メチル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサン−１−アミニウム、
キューイン（Queuine）；２−アミノ−５−（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル）アミノ）メチル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、
キューインＨＣｌ；２−アミノ−５−［［［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−イル］アミノ］メチル］−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、一塩酸塩。
最も好ましいのは、以下である：
２−アミノ−５−（（（３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミニウム。
適切な塩は、式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性又は塩基性基の塩を含む。本来は塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような式（１）の塩基性化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性酸付加塩を形成するものである。適切な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及び吉草酸塩を含む。
好ましい塩は、塩酸塩及び塩化アミニウムを含む。
本発明はまた、対応する同位体との一原子の置換を除いては、記述された化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。同位体の例は、重水素及びトリチウムのような水素の同位体；１３Ｃのような炭素の同位体を含む。他の例は、当業者には周知である。
必要に応じて、本発明の化合物は、任意のcis/trans異性体を含む。
本発明の化合物は、多くの合成経路によって合成することができる。スキーム１は、Ｘ及びＹが本明細書に記載の通りである、式（Ｉ）の化合物の合成のための従来の合成プロトコールを記述している。
Figure 2017528510
式（III）の化合物は、工程（ｉ）適切なアミン保護基の付加によって、式（II）の化合物から調製することができる。「ＰＧ」という用語は、任意の適切な保護基を示すために使用される。適切な基及び条件は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, 4th Edition, 2006, ISBN: 978-0-471-69754-1 published by Wileyに見い出すことができる。
特に好ましい保護基はオクチルアルキルアミドであり、これによって、後の工程での副生成物及び異性体のレベルが低くなる。式（IV）の化合物は、式（III）の化合物から、工程（ii）：化合物（III）と、Mannich型反応の標準条件下でジベンジルアミンとホルムアルデヒドとの縮合によって形成されたイミニウムイオンとの間で求電子芳香族置換反応が起こる工程を介して製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、工程（iii）：アミン交換反応と、これに続く酸性若しくは塩基性条件下での保護基の開裂によるか、又は求核試薬とのアミン交換反応によって製造することができる。
代替経路は、スキーム２に記述される：
Figure 2017528510
式（VI）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、適切なアミン保護基と、工程（ｉ）の条件下で反応させることによって製造することができる。式（VII）の化合物は、式（VI）の化合物の還元及び加水分解（いずれかの順序で）からなる工程によって合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、式（VII）の化合物を、工程（ｖ）の条件（還元的アミノ化と、これに続く保護基の脱離）下で反応させることによって製造することができる。適切な条件は、実験項の「一般手順Ａ」の下に記載される。
式（Ia）の化合物もまた、スキーム３に記述されるとおり合成することができる。
Figure 2017528510
ＰＧが酸に不安定である式（VIII）の化合物を、工程（vi）の酸性条件下で処理することにより、酸不安定保護基を脱離して、（Ia）として記載される（Ｉ）の酸付加塩を形成する。
本発明はまた、疾患の処置のための新規な治療法を提供する。
理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、新しい薬剤の経路を介して作用するようである。これらは、キューインｔＲＮＡ−リボシルトランスフェラーゼ１としても知られるＴＧＴ（ｔＲＮＡグアニントランスグリコシラーゼ）及びＱｖ１（キューインｔＲＮＡトランスグリコシラーゼドメイン含有１）の２つのタンパク質から作られた酵素複合体を利用する。その作用は、Treg細胞集団比を増加させること、及び／又はTeff細胞集団比を減少させることである。Treg細胞は、非自己タンパク質からの自己の決定に複雑に関与する［即ち、免疫系によって攻撃される（これは多くの自己免疫疾患の原因である）自己タンパク質を保護する］免疫系の一部である。本化合物の有効性を実証するための更なるデータは、実験項に提供される。
急速に増殖する細胞のトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）は、キューイン修飾が欠損（低修飾）している；例は、胎児肝、多発性腫瘍型及び再生成体肝を含む。対照的に、成体の完全に分化した細胞のｔＲＮＡは、高レベルのキューインを含み、これは一旦組み込まれたら置き換えられない。
急速に拡大する免疫細胞のｔＲＮＡ（自己免疫反応において生じる）は、同様にキューイン修飾が欠損していることが予想され得る。免疫細胞のキューイン欠損ｔＲＮＡに新規なキューイン挿入酵素（Queuine Insertase）基質を選択的に組み込めば、増殖及びサイトカイン産生を破壊して、それによって免疫反応を調節することができる。
本発明は、自己免疫疾患、特に多発性硬化症の処置用の新規な医薬品を提供する。
本発明はまた、医薬品として使用するための、式（Ｉ）：
Figure 2017528510
［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルシクロペンタ−３−エン−１，２−ジオール及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳである］で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
好ましい実施態様において、
Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳである。
本発明はまた、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、糖尿病及びクローン病を含む炎症性腸疾患のような、自己免疫症状の処置に使用するための；並びに移植拒絶反応を抑制する薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はまた、多発性硬化症の処置に使用するための上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける多発性硬化症を処置する方法であって、該哺乳動物に、ある量の上記と同義の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
「処置」という用語は、症状の治癒的、好転的、軽減的、緩和的及び予防的処置を含むことが意図される。
本発明は更に、多発性硬化症の処置に使用するための、他の適切な薬剤と組合せた本発明の分子に関する。
多発性硬化症に罹患している患者は、一般に追加の治療剤を同時投与される。重度の発作を患う患者には、メチルプレドニゾロンのような静脈内コルチコステロイド、又は血漿交換のような手法を、任意の処置法と併用することができる。
多発性硬化症による神経細胞損傷の影響によって、患者には様々な形態の損傷が生じる。神経損傷は、疼痛、膀胱の制御困難及び他の多くの問題につながる可能性がある。このため、ＭＳ損傷の影響の処置に役立つように、多発性硬化症の患者には、しばしば追加の医薬品が処方される。適切な併用剤は、以下を含むであろう：
膀胱の問題には
・ボツリヌス毒素（Botox）
・デスモプレシン（Desmospray、Desmotabs）
・オキシブチニン（Ditropan、Lyrinel）
・トルテロジン（Detrusitol）
鬱病には
・アミトリプチリン（Triptafen）
・フルオキセチン（Prozac）
・イミプラミン（Tofranil）
・パロキセチン（Seroxat）
勃起不全には
・アルプロスタジル（Caverject、MUSE、Viridal Duo）
・クエン酸シルデナフィル（Viagra）
・タダラフィル（Cialis）
・バルデナフィル（Levitra）
疲労には
・アマンタジン（Lysovir、Symmetrel）
・モダフィニル（Provigil）
視神経炎には
・ステロイド
疼痛には
・アミトリプチリン（Triptafen）
・カルバマゼピン（Tegretol）
・ガバペンチン（Neurontin）
・イブプロフェン
・イミプラミン（Tofranil）
・ラモトリジン（Lamictal）
・フェニトイン（Epanutim）
・プレガバリン（Lyrica）
歩行の問題には
・ファムプリジン（Fampyra）
情動調節障害には
・Nuedexta
痙性及び痙攣には
・バクロフェン（Lioresal）
・ボツリヌス毒素（Botox）
・カルバマゼピン（Tegretol）
・クロナゼパム（Rivotril）
・ダントロレン（Dantrium）
・ジアゼパム（Valium）
・ガバペンチン（Neurontin）
・フェノール
・テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオール（Sativex）
・チザニジン（Zanaflex）
振戦には
・クロナゼパム（Rivotril）
・視床切除術
三叉神経痛には
・カルバマゼピン（Tegretol）
・ガバペンチン（Neurontin）
・オクスカルバゼピン（Trileptal）
・フェニトイン（Epanutim）
・プレガバリン（Lyrica）
他の治療剤が、通常ＭＳの患者に投与される。他のこのような医薬品は、医師や他の治療の熟練者には周知である。
このような薬剤は、連続して、同時に、又は併用して投与することができる。
本発明はまた、本発明の分子及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含む、医薬組成物に関する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及びその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。このような組成物及びその調製方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見い出すことができる。
式（Ｉ）の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴うか、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内若しくは舌下投与を利用することができる。経口投与に適した製剤は、錠剤；微粒子、液体又は粉末を含むカプセル剤；トローチ剤（液体充填を含む）、チュアブル剤（chews）、マルチパーティクル及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、膣坐剤、スプレー剤のような固体製剤、並びに液体製剤を含む。
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟又は硬カプセル剤中の充填剤として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、並びに１種以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えば、分包剤からの、固体の再構成により調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物はまた、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Lian and Chen (2001)に記載されているような、速溶性、速崩壊性の剤形にも使用できる。
錠剤の剤形に関して、用量に応じて、本薬剤は、剤形の１重量％〜８０重量％、更に典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。本薬剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を構成する。本発明の１つの実施態様において、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を構成する。結合剤は、一般に、錠剤の製剤に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような、希釈剤を含んでもよい。錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してもよく、そして流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してもよい。錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、０．２５重量％〜１０重量％を構成する。本発明の１つの実施態様において、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を構成する。他の見込まれる成分は、酸化防止剤、着色料、香味剤、保存料及び矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬剤、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。
錠剤用混合物は、直接又はローラーによって圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤用混合物又は混合物の一部を、打錠の前に、湿式、乾式若しくは溶融造粒するか、溶融凝固するか、又は押出成形することができる。最終製剤は、一層以上を構成し、そしてコーティングをされても、されなくともよく；更にカプセル化されてもよい。錠剤の製剤は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)において考察される。
ヒトの使用又は獣医学的使用のための消耗品の経口フィルムは、典型的には、急速に溶解するか、又は粘膜付着性であってよい、柔軟な水溶性又は水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度調整剤及び溶媒を含む。製剤の幾つかの成分は、２つ以上の機能を果たしてもよい。フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、又は合成親水コロイドから選択することができ、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、更に典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。他の見込まれる成分は、酸化防止剤、着色料、香味料及び旨味調味料、保存料、唾液分泌促進剤、冷却剤、共溶媒（油類を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤並びに矯味剤を含む。本発明のフィルムは、典型的には、剥離可能な裏支持体又は裏紙上にコーティングされた水性薄膜の蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥オーブン若しくはトンネル乾燥機、典型的には塗工乾燥複合機内で、又は凍結乾燥若しくは真空乾燥によって行うことができる。
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は調節放出されるように製剤化することができる。調節放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。本発明の目的に適した放出調節製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透性及び被覆粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に見い出されよう。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO-A-00/35298に記載されている。
式（Ｉ）の化合物はまた、血流中、筋肉中、又は内臓中に直接投与することもできる。このような非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸腔内（intrasternal）、頭蓋内、筋肉内及び皮下投与を含む。非経口投与に適したデバイスは、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜に局所的に、即ち、皮膚投与又は経皮投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物はまた、典型的にはドライパウダーの剤形で（単独で、混合物として、例えば、乳糖とのドライ混合物にして、又は混合成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合粒子として）ドライパウダー吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を利用して微細ミストを生成するアトマイザー）、又はネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を用いるか又は用いずに、あるいは点鼻薬として、鼻腔内に又は吸入により投与することができる。鼻腔内使用には、この粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、式（Ｉ）の化合物の溶液又は懸濁液であって、例えば、エタノール、水性エタノール、又は化合物の分散、可溶化、若しくは持続放出のための適切な代替剤、溶媒としての噴射剤及びオプションの界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、又はオリゴ乳酸など）を含む、溶液又は懸濁液を含有する。
ドライパウダー剤又は懸濁剤製剤での使用に先立ち、薬剤生成物は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、らせんジェットミル粉砕、流動床ジェットミル粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、又はスプレー乾燥のような、任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
吸入器又はインサフレーターで使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースで作られている）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖又はデンプンのような適切な粉末基剤、及びｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能変更剤を含有するように製剤化することができる。乳糖は、無水物であってもよく、又は一水和物の形態であってもよいが、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。
電気流体力学を利用して微細ミストを生成するためにアトマイザーで使用するのに適した液剤製剤は、１回の作動につき１μg〜２０mgの本発明の化合物を含有することができ、そして作動体積は、１μl〜１００μlまで変化してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
メントール及びレボメントールのような適切な香味料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料を、鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。鼻腔内投与用の製剤は、即時放出及び／又は調節放出（例えば、ＰＧＬＡを使用する）されるように製剤化することができる。調節放出は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。
式（Ｉ）の化合物はまた、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液又は溶液の滴剤の剤形にして、眼又は耳に直接投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、前記の投与方式のいずれかを使用するとき、その溶解性、溶解速度、味、生物学的利用能及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその適切な誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、可溶性の高分子体と組み合わせることができる。例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形及び投与経路に対して一般に有用であることが見い出されている。包接複合体及び非包接複合体の両方を使用することができる。薬剤との直接的複合体化の代替として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用されてもよい。これらの目的のために最も普通に使用されるものは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公報 WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及びWO-A-98/55148に見い出すことができる。
実験項
本発明における使用に適した種々の分子の合成法を以下に記載する。
全ての出発物質及び試薬は市販されており、Fluorochemから購入された２−アミノ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンを除いて、Aldrichから得られた。
調製１：２−オクタノイルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2017528510
撹拌棒を含む５０cm３丸底フラスコに、２−アミノ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（２．００ｇ、１３．３３mmol）を仕込んだ。フラスコにセプタムを取り付け、Ａｒ雰囲気下に置いた。新たに蒸留したピリジン（２０．００cm３）をシリンジで加え、生じた懸濁液を氷上で冷却した。この溶液をこの温度で平衡にさせ（約５分）、次いで塩化オクタノイル（６．８０cm３、３９．９９mmol）を滴下した。生じた懸濁液を８５℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、６．５％エタノール性アンモニア（６０cm３）を加えて、生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。生成物の沈殿物を真空濾過により取り出して、エタノール、続いてジエチルエーテルで洗浄することにより、純粋な所望の生成物（２．５６ｇ、７０％）を黄色の固体として得た、融点＞３００℃（分解）。Akimoto et al. 1986及びAkimoto et al. 1988に基づく手順。
δH (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (3H, t, J 5.1), 1.26 (8H, m), 1.58 (2H, 見かけ ５重項), 2.01 (1H, br s, NH), 2.43 (2H, t, J 5.1), 6.40 (1H, d, J 2.0), 7.01 (1H, d, J 2.0), 11.43 (1H, br s, NH), 11.67 (1H, br s, NH)
HRMS (m/z ESI-):実測値: 275.1517 ([M-H]- C14H19N4O2;要求値: 275.1508)
調製２：２−オクタノイルアミノ−５−（（（ジベンジル）アミノ）メチル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2017528510
撹拌棒を含む５０cm３反応容器に、２−オクタノイルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．００ｇ、３．６０mmol）、ジベンジルアミン（２．００cm３、１０．８０mmol）、ホルマリン（３４９．００μL、１２．６０mmol）及び８０％水性酢酸（３６cm３）を仕込んだ。生じた懸濁液を６０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、０．５M ＨＣｌ（３６cm３）で希釈して室温で３０分間撹拌した。この混合物を濃アンモニア水溶液（３６cm３）で中和してクロロホルム（３×５０cm３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）て蒸発乾固した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン−ＭｅＯＨ〜７：３のジクロロメタン−ＭｅＯＨ）により精製することによって、所望の化合物（１．４５ｇ、８４％）を黄色の粉末として得た、融点＞３００℃（分解）。Akimoto et al. 1986及びAkimoto et al. 1988に基づく手順。
δH (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (3H, t, J 7.1), 1.25 (8H, m), 1.57 (2H, m) 2.42 (2H, t, J 7.1), 3.57 (4H, s), 3.76 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.23 (2H, t, J 7.3), 7.31 (4H, 見かけ t), 7.41 (4H, d, J 7.3), 11.34 (1H, s, NH), 11.57 (1H, s, NH), 11.68 (1H, s, NH)
HRMS (m/z ESI+):実測値: 486.2863 ([M+H]+ C29H36N5O2;要求値: 486.2869)
２−アミノ−５−（（（３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2017528510
撹拌棒を含む大きなカルーセル管に、２−オクタノイルアミノ−５−（（（ジベンジル）アミノ）メチル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００．０mg、０．２１mmol）、３−フェニルプロピルアミン（１４６．００μL、１．０３mmol）及び１：１のＴＨＦ−メタノール（２．００cm３）を仕込んだ。この懸濁液を脱気して反応容器を密封した。懸濁液を７５℃で２４時間加熱し、室温に冷却して、５M ＫＯＨ（１４６．００μL）で処理して室温で６５時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（９：０．９：０．１のジクロロメタン−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製した。微量不純物を除去するために、生じた固体をＨＰＬＣ級ヘキサン、次にジエチルエーテルで洗浄した。これにより、所望の化合物（２８mg、４６％）を橙色の粉末として得た、融点＞３００℃（分解）。Akimoto et al. 1986及びAkimoto et al. 1988に基づく手順。
δH (600 MHz, DMSO-d6): 1.24 (1H, br s, NH), 1.66 (2H, 見かけ ５重項,), 1.91 (1H, s, NH), 2.44 (2H, t, J 6.9,), 2.57 (2H, t, J 6.9,), 3.59 (2H, s,), 6.15 (2H, br s,), 6.45 (1H, s,), 7.15 (1H, t, J 7.4,), 7.16 (3H, m), 7.25 (2H, 見かけ t,), 10.70 (1H, br s)
δC (600 MHz, DMSO-d6): 30.6, 32.9, 45.2, 47.5, 48.6, 79.2, 98.7 (q), 113.6 (q), 125.5, 128.2, 128.3, 142.3 (q), 152.2 (q), 160.5 (C=O)
nmax (フィルム)/cm-1: 697, 748, 749, 1080, 1420, 1596, 2927
HRMS (m/z ESI+): 実測値: 298.1662 ([M+H]+ C16H20N5O;要求値: 298.1668)
調製３：２−クロロ−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2017528510
アルゴンの陽圧下で乾燥丸底フラスコ内で、無水ＴＨＦ（９０mL）中のＮａＯＭｅ（７．１４ｇ、０．１３mol）の懸濁液を−５℃に冷却した。ギ酸メチル（９mL、０．１５mol）をシリンジで１分間かけて滴下し、−５℃で２０分間撹拌を続けた。次に、クロロアセトニトリル（８．３３mL、０．１３mol）を滴下漏斗により４５分間かけて滴下した。混合物は白色から黄色に変わり、−５℃で更に２時間撹拌したところ、反応混合物は橙色になった。浴を取り外して、反応物が室温まで温まるに任せた。反応混合物のアリコートを１滴の濃ＨＣｌで処理して、ＴＬＣにより分析すると、１００％ ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｆ＝０．４５の所望の生成物の存在を示した。混合物を０℃に冷却して、濃ＨＣｌ（１２mL）を滴下すると、その間に混合反応物がサクランボ赤色になった。生じた懸濁液をセライトパッドで濾過して、セライトを濾液が無色になるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。集めた濾液を水浴で４０℃以下の温度で減圧濃縮することにより、クロロ（ホルミル）アセトニトリル１を黒色の油状物として定量的収率で与えたが、これを更に精製することなく使用した。Brooks 2012に基づく手順。
δH (400 MHz, CDCl3) 9.38 (s, 1H).
δC NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 168.2, 126.6, 67.8.
調製４：２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2017528510
２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（３．００ｇ、２４mmol）を、ミリポア水（９０mL）中の酢酸ナトリウム（６．４ｇ、７６mmol）の溶液に加えて５０℃で１時間撹拌した。５０℃のうちに、ｍＱ水（４４mL）中の粗クロロ（ホルミル）アセトニトリル（３．００ｇ、３２mmol）の溶液を滴下漏斗で滴下すると、その間に反応物はベージュ色になったが、５０℃で１８時間加熱を続け、その後、反応物を１００℃まで３時間加熱した。反応混合物が室温まで冷却するに任せて、濾過により固体を取り出した。固体をＥｔＯＨに懸濁して、固体が溶解するまで５M ＫＯＨ水溶液を加えた。活性炭を溶液に加えて、混合物を３０分間撹拌した後、濾過により固体を除去した。濾液のｐＨを濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調整すると、その間に沈殿物が形成され、これを濾過によって集めた。最終痕跡量の水を固体から除去するために、トルエン／メタノールの１／１混合物に溶解し、次に減圧で濃縮した。得られた固体をＰ２Ｏ５で乾燥することにより、所望の化合物（１．６８ｇ、９．６mmol、収率４０％）をベージュ色の固体として与えた。Brooks 2012に基づく手順。
δH (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H) 10.74 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.43 (s, 2H).
δC(100 MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 154.3, 152.1, 128.2, 116.4, 99.2, 86.0.
HRMS (m/z ESI-): C7H5N5O [M-H]- 実測値 174.0415 要求値: 174.0416.
調製５：４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2017528510
アルゴン雰囲気下で乾燥丸底フラスコ内で、塩化トリチル（１．２０ｇ、４．２８mmol）を、無水ピリジン（２９mL）中の２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．８５mmol）の溶液に加えた。この混合反応物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルに吸収させ、２％ ＭｅＯＨで開始し１０％まで上昇する勾配のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を褐色の固体（０．６３ｇ、１．５mmol、収率５３％）として得た。
Olgen 2008に基づく手順。
δH (400 MHz, DMSO-d6) δ11.80 (br s, 1H); 10.64 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.29-7.28 (m, 12H), 7.23-7.17 (m, 3H), 5.73 (s, 1H).
HRMS (m/z ESI+): C26H18N5O [M-H]+ 実測値 416.1514 要求値: 416.1511.
調製６：４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
Figure 2017528510
ＨＭＤＳ（６mmol、１．３mL）を、丸底フラスコ内の無水トルエン（８mL）中の４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［（トリフェニルメチル）アミノ］−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（１．３０ｇ、３mmol）と硫酸アンモニウム（３９７mg、０．３mmol）との混合物に加えた。還流冷却器を取り付けて、フラスコを還流温度で一晩加熱した。混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。陽圧のアルゴン下で、粗反応混合物を無水ジクロロメタン（８mL）に可溶化して−７８℃に冷却した。この温度で、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（４．５mL、ジクロロメタン中１M、４．５mmol）を滴下した。２時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ １００％）により分析すると、少量の出発物質が残っていること分かった。そのためＤｉＢＡＬ−Ｈ溶液を更に２mL滴下した。１時間後、反応が完了し、Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨの混合物（９／１、３．５mL）を−７８℃で加えた。反応混合物がゆっくりと室温まで温まるに任せた。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの混合物（１／１、３００mL）を反応混合物に加えて、室温で２時間撹拌を続けた。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧で濃縮した。粗反応生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過することにより、黄色の固体（１．０１ｇ、２．３８mmol、７６％）を与えた。Brooks 2010及びBrooks 2012に基づく手順。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.82 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 13H), 7.23-7.19 (m, 3H).
HRMS (m/z ESI-): C26H18N4O2[M-H]- 実測値 419.1508 要求値: 419.1508.
調製７：５−（（３−フェニルプロピルアミノ）メチル）−２−（トリチルアミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
Figure 2017528510
一般手順Ａ：メタノール（５cm３）中のＮ−（（４−オキソ−２−（トリチルアミノ）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ホルムアミド（２００．０mg、０．４８mmol）及び硫酸ナトリウム（５．０mg）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で３−フェニルプロピルアミン（７４．００μL、０．５２mmol）を加え、生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（５５．００mg、１．４３mmol）を加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。水（５cm３）を加えて、生じた懸濁液を１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３×５cm３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮することにより、粗生成物を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン−ＭｅＯＨ）により精製することによって、所望の化合物を白色の固体（２１０mg、４１．８％）として生成した、融点＞３００℃（分解）。Brooks 2010及びBrooks 2012に基づく手順。
1H (400 MHz, DMSO-d6): 1.73 (2H, ５重項, J 7.8), 2.56 (4H, m), 3.74 (1H, s), 6.42 (1H, s, H-6), 7.19 (20H, m), 7.45 (1H, bs, NH), 10.78 (1H, bs, NH)
13C (400 MHz, DMSO-d6): 31.7, 32.8, 45.4, 47.8, 70.4 (q), 99.7 (q), 114.9, 117.6 (q), 125.9, 126.0, 126.9, 128.0, 128.6, 129.0, 142.6 (q), 145.4 (q), 150.0 (q), 150.4 (q), 159.7 (C=O)
HRMS (m/z - ESI+): 実測値: 540.2757 [M+H]+ C35H34N5O 要求値: 540.2765)
νmax/cm-1: 1542, 1611, 1670, 2868, 2951
塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミニウム
Figure 2017528510
一般手順Ｂ：撹拌棒を含む５cm３の反応容器に、５−（（３−フェニルプロピルアミノ）メチル）−２−（トリチルアミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（２１０．０mg、０．３９mmol）及び１．２５M メタノール性ＨＣｌ（３cm３）を仕込んだ。生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。沈殿した生成物を真空濾過により取り出して、ジクロロメタンで洗浄することにより、所望の化合物を白色の粉末（８４mg、６８％）として得た、融点＞３００℃（分解）。Brooks 2010及びBrooks 2012に基づく手順。
δH (600 MHz, DMSO-d6): 1.90 (2H, 見かけ ５重項), 2.63 (2H, t, J 7.8), 2.90 (2H, m), 4.13 (2H, t, J 5.2), 6.57 (2H, bs), 6.80 (1H, d, J 2.3), 7.16 (3H, m), 7.26 (2H, t, J 7.0), 9.11 (2H, bs), 11.05 (1H, m, NH), 11.31 (1H, ブロード ２重項, NH)
δC (125 MHz, DMSO-d6): 27.6, 32.1, 42.9, 45.6, 48.9, 98.6, 108.7 (q), 117.9 (q),126.4, 128.6, 128.7, 140.9 (q), 152.9 (q), 160.5 (C=O)
HRMS (m/z ESI+): 実測値: 298.1662 (M+ C16H20N5O 要求値: 298.1664)
nmax (フィルム)/cm-1: 1456, 1625, 2443, 2713, 2756, 2873, 2933, 3184
調製８：５−（（３−ブチルアミノ）メチル）−２−（トリチルアミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
Figure 2017528510
Ｎ−（（４−オキソ−２−（トリチルアミノ）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ホルムアミド（２００．００mg、０．４８mmol）、ｎ−ブチルアミン（９５．００μL、０．９５mmol）及びＮａＢＨ４（５５mg、１．４３mmol）を用いて一般手順Ａのとおり調製することにより、所望の生成物を白色の粉末（２００mg、８８％）として生成した、融点＞３００℃（分解）。
δH(400 MHz, DMSO-d6): 0.84 (3H, t, J 7.3), 1.30 (2H, 見かけ ６重項), 1.51 (2H, 見かけ ５重項), 2.82 (2H, t, J 7.3), 4.01 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.24 (15H, m), 7.57 (1H, bs), 11.07 (1H, bs)
δC(400 MHz, DMSO-d6):13.9, 19.6, 28.0, 42.9, 46.0, , 70.6 (q), 99.4 (q), 108.9, 118.0 (q), 127.0, 128.1, 129.0, 145.2 (q), 150.5 (q), 150.6 (q), 160.3 (C=O)
nmax (フィルム)/cm-1: 1545, 1613, 1672, 2870, 2956
HRMS (m/z ESI+):実測値: 478.2600 ([M+H]+ C30H32N5O; 要求値: 478.2607)
塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ブタン−１−アミニウム
Figure 2017528510
５−（（ブチルアミノ）メチル）−２−（トリチルアミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（１０８mg、０．３９mmol）及び１．２５M メタノール性ＨＣｌ（３cm３）を用いて一般手順Ｂのとおり調製することにより、所望の生成物を白色の粉末（７２mg、６７％）として生成した、融点＞３００℃（分解）。
δH (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (3H, t, J 7.4), 1.31 (2H, 見かけ ６重項), 1.57 (2H, 見かけ ５重項), 2.90 (2H, m), 4.12 (2H, t, J 5.3), 6.49 (2H, bs), 6.81 (1H, s), 9.01 (2H, bs), 10.98 (2H, bs), 11.29 (1H, bs)
δC (400 MHz, DMSO-d6): 18.7, 24.7, 32.7, 47.4, 50.6, 103.6 (q), 114.0, 123.2 (q), 153.3 (q), 157.6 (q), 164.7 (C=O)
HRMS (m/z ESI+): 実測値: 236.1518 (M+ C11H18N5O 要求値: 236.1511)
nmax (フィルム)/cm-1: 1456, 1625, 1668, 2443, 2713, 2756, 2873, 2933, 3184
調製９：５−（（３−ヘキシルアミノ）メチル）−２−（トリチルアミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン
Figure 2017528510
Ｎ−（（４−オキソ−２−（トリチルアミノ）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ホルムアミド（２００．０mg、０．４８mmol）、ｎ−ヘキシルアミン（１２５．００μL、０．９５mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（５５mg、１．４３mmol）を用いて一般手順Ａのとおり調製することにより、所望の生成物を白色の粉末（２００mg、８３．０％）として生成した、融点＞３００℃（分解）。
δH(400 MHz, DMSO-d6): 0.82 (3H, t, J 7.4), 1.20 (6H, m), 1.34 (2H, 見かけ ５重項), 2.40 (2H, t, J 7.4), 3.60 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.23 (15H, m), 7.37 (1H, bs), 10.62 (1H, bs)
δC(400 MHz, DMSO-d6):14.4, 22.5, 26.8, 31.6, 29.6, 45.2, 48.3, 70.4 (q), 99.7 (q), 115.2, 116.7 (q), 127.0, 128.1, 129.0, 145.4 (q), 150.1 (q), 150.5 (q), 159.7 (C=O)
nmax (フィルム)/cm-1: 1552, 1648, 1734, 2856, 2928
HRMS (m/z ESI-):実測値: 504.2769 ([M-H]- C32H34N5O; 要求値: 504.2763)
塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサン−１−アミニウム
Figure 2017528510
５−（（ヘキシルアミノ）メチル）−２−（トリチルアミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（１９０mg、０．３９mmol）及び１．２５M メタノール性ＨＣｌ（３cm３）を用いて一般手順Ｂのとおり調製することにより、所望の生成物を白色の粉末（７０mg、６４．８％）として生成した、融点＞３００℃。
δH (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 (3H, t, J 7.2), 1.25 (6H, m), 1.59 (2H, 見かけ ６重項, J 7.2), 2.87 (2H, m), 4.11 (2H, t, J 5.3), 6.71 (2H, bs), 6.84 (1H, d, J 3.6), 9.11 (2H, bs), 11.25 (1H, bs), 11.46 (1H, bs)
δC (400 MHz, DMSO-d6): 14.3, 22.3, 25.8, 25.9, 31.1, 42.6, 46.1, 98.9 (q), 109.3 (q), 118.5, 148.1 (q), 152.8 (q), 159.8 (C=O)
nmax (フィルム)/cm-1:1578, 1625, 1669, 2429, 2712, 2861, 2930, 2957, 3266
HRMS (m/z ESI+): 実測値: 264.1830 ([M+H]+ C13H22N5O 要求値: 264.1824)
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インビボでのこれらの化合物の可能性を評価するために、新しい化学物質（ＮＣＥ）による処置の前にマウスの慢性単相性ＥＡＥ疾患を誘導した。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ;熱失活結核菌（Mycobacterium tuberculosis）５mg/mlを含む）中のＭＯＧ３３−５５ペプチド（Genscript）１５０μgを含有するエマルジョン２００μlの皮下（s.c.）注射により、８〜１０週齢の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）にＥＡＥ疾患を誘導した。同日、マウスに百日咳毒素（Pertussis Toxin）（Kaketsuken、日本）５００ngを腹腔内（i.p.）投与し、２日後に再び投与した。２４時間ごとに疾患の重症度を記録した：０−正常；１−弛緩尾；２−歩行障害／不安定歩行；３−完全な後肢衰弱；４−後肢及び前肢麻痺；５−瀕死状態／死亡。プロトコールは、実験的アレルギー性脳脊髄炎の能動的誘導のためのNature Protocolsに基づいており、これは採点方法を含む：
Stromnes IM, Goverman JM (2006) Active induction of experimental allergic encephalomyelitis. Nat Protoc. 1(4):1810-9.
図１は、分子の塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミニウム（化合物Ｉ）のインビボ試験の結果を示す。ＥＡＥスコアは、尾麻痺及び四肢麻痺のような組織に関する疾患の進行の評価に関連しており、スコアが高いほど状態は悪い。スコア１は、尾緊張度の低下を示し、スコア２は、後肢の衰弱（不全対麻痺）を示し、スコア３は、後肢の麻痺及び／又は失調を示す。未処置動物は、疾患が継続的かつ進行的に悪化していることに留意されたい。対照的に、塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミニウム（化合物Ｉ）で処理した動物は、最高用量投与（３０mg/kg、腹腔内）で急速（２４時間以内）な症状の好転を示して、動物は４回の毎日の処置後に無病であると採点された。低用量では、動物の反応は遅かったが、全ての場合において、疾患の進行は停止して好転した。 図２は、観察された障害スコアと一致して、接種２１日後（dpi）に、処置動物が、対照の体重レベルの９６．６％に達する（１９．９グラム対２０．６グラム）正常体重増加への劇的な回復を示したことを示す。これは、２１dpiの未処置ＥＡＥ罹患動物の対照のレベルの８６．４％までの体重の持続的低下（１７．８グラム対２０．６グラム）とは対照的である。 運動協調性及び後肢の強さもまた、マウスが水平バーを越える能力によって評価した（図３）。非罹患動物は、平均時間４．３±０．５７秒でバーを越えた。９dpiから、ＥＡＥマウスは成績の急速な劣化を示し、続いて装置をつかみ続けることができくなった。驚くべきことに、塩化Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパン−１−アミニウム（化合物Ｉ）処置によって、４つの処置群内でＥＡＥ罹患マウスの成績は対照レベルまで完全に回復した。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017528510
    で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり；そして
    Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳである］。
  2. Ｘが、Ｏである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｙが、Ｃ又はＮである、前記請求項のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｙが、Ｎである、前記請求項のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｈである、前記請求項のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニルから選択される、前記請求項のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｃ３Ｈ６−フェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、
    Ｘが、Ｏであり、
    Ｙが、Ｎであり、
    Ｒ１が、Ｈであり；そして
    Ｒ２が、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニルから選択される、化合物。
  9. Ｒ２が、Ｃ３Ｈ６−フェニルである、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 医薬品として使用するための、式（Ｉ）：
    Figure 2017528510
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルシクロペンタ−３−エン−１，２−ジオール及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｙは、Ｃ、Ｎ又はＳである］で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
  11. 請求項１０記載の使用であって、
    Ｒ１が、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ４Ｈ９アルキル、Ｃ６Ｈ１３アルキル及びＣ３Ｈ６−フェニル（該フェニルは、場合によりＯＨ又はＯＣＨ３によって置換されている）から選択され、
    Ｘが、Ｏ又はＳであり、
    Ｙが、Ｃ、Ｎ又はＳである、使用、並びにその薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
  12. 自己免疫疾患の処置に使用するための、請求項１０〜１１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項１２記載の使用。
  14. 哺乳動物における自己免疫疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、ある量の請求項１０〜１１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む方法。
  15. 追加の治療剤と組合せた、請求項１０〜１１記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 治療剤が、患者の多発性硬化症損傷の影響の処置用の医薬品である、請求項１５記載の組合せ。
  17. 前記請求項のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む組成物。
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