JP2017523227A - Trpc5調節因子としての、精神神経障害の処置のためのキナゾリン−2,4(1h,3h)−ジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、TRPC5調節因子としての新規キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体およびその使用、前記誘導体を含有する医薬組成物ならびにTRPC5受容体介在性障害または症状の処置のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
様々なイオンチャネルタンパク質は、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常なカルシウム輸送に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段および可能性のある治療薬として非常に興味深い。
本発明は、式(I):
[式中、
R1は、所望により1〜3つのR5で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6アルコキシであり;
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6 アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい;
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、シクロアルキル、アルコキシ、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは所望により1〜5つのR5で置換されていてもよい;
各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アミノ、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい;および
各々R6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキル、アシル、ニトロまたはシアノである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
であってもよい。
のような構造として表されてもよい。
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、タンパク質の発現レベルおよび/または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止または処置するために用いられ得る(例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照)。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
式Iの化合物は、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作および気分障害の処置にも有用である。気分障害としては、うつ病(例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症および産後うつ病)および双極性障害(例えば、双極性I、双極性II、および気分循環症)が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、疼痛、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
ある特定の実施態様において、式Iの化合物は、疼痛を処置または軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る疼痛の典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な起源の興奮毒性は、発作を引き起こす。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少させることについて大きな可能性を有する。
TRPC5は、腎臓の糸球体足細胞(podocyte)内でも発現している。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている(Tian et al., (2010) Science Signaling)。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
本発明は、インビトロおよびインビボにおいて使用するための式Iの化合物を提供する。本発明は、TRPC5活性を阻害する式(I)の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性に比べて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)の化合物は、TRPC5活性を、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および/またはTRPM8活性よりも優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)の化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
本発明の化合物を投与するための適切な製品は、当業者には明らかであろうが、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル剤、サシュ、注射剤、吸入剤、散剤などを包含する。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物中の0.1〜95 重量%、好ましくは5.0〜90重量%の範囲内であるべきである。
1日あたり適用できる本発明の化合物の用量範囲は、通常、1〜1000 mg、好ましくは5〜800 mg、より好ましくは25〜500 mgである。各投薬単位は、好都合には1〜1000 mg、好ましくは25〜500 mgを含有してもよい。
TRPC5機能を拮抗する式Iの化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害または病態の予防および処置において有用であり得る。式Iの化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は、1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多くのよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル(例えば、特定の適応を考慮して適切なモデル)を選択できる。
このアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現する細胞において、細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)の上昇後のチャネル活性化を検出することによる。Ca2+の上昇は、蛍光Ca2+インディケーターを使用して定量されるが、この蛍光Ca2+インディケーターは細胞内にロードされ、その後[Ca2+]i Ca2+流入に続くTRPC5チャネルの活性化を示す。[Ca2+]iの上昇を阻害する化合物を、更なる調査のためのヒット化合物と考えた。
陽性コントロールの条件は、TRPC5および他のチャネルの無差別ブロッカーである2-APBをプレートの列23および24に添加して、200μMの終濃度とすることからなる。これらのコントロールはスクリーニングウィンドウとして規定して、「ヒット」とは、少なくとも40%まで蛍光応答を阻害するそれらの化合物として定義した。IC50 値を、「ヒット」として定義した化合物について決定した。Fluo4 細胞を基にした蛍光アッセイを使用して、存在する薬剤濃度を変化させて、細胞内Ca2+濃度を決定した。試験した化合物の最終濃度は、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μMおよび0.027 μMであった。化合物を、全濃度にて3回試験した。標準ソフトウェアを使用して、IC50曲線を適合した。
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネルを通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプの記録においては、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗(ギガオーム)シールを細胞膜に設置する。その後、膜を断裂して、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いる膜を通る電流の測定が可能となり、ピペット溶液による細胞質の置換をもたらす。潅流システムにより、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含めた細胞外溶液のコントロールが可能となる。電流を、ピペット(細胞内)溶液中に1.4 μMの遊離Ca2+および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含有させることにより活性化できる。
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく用いた。反応を、薄層シリカゲルプレート(TLC)により追跡し、UVライト(254 nmまたは365 nm)を用いて、および/またはDNP溶液(12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール)で染色して可視化し、その後加熱するか、またはLCMSにより追跡した。使用した分取TLCプレートは、Analtech Uniplate Silica Gel GFプレートまたはShanghia SANPONT PLC プレート SGF254 20 x 20 cmサイズおよび2000 um 厚みであった。
化合物1
5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.3-(4-クロロフェニル)-4-メトキシイソベンゾフラン-1(3H)-オン
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(39 mL,0.23 mol)/THF(100 mL)の溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(2.4N/ヘキサン, 96 mL,0.23 mol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分攪拌して、次いで0℃に昇温させて、3-メトキシ安息香酸(7.0 g, 46 mmol)/THF(20 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、0℃で2時間攪拌して、次いで4-クロロベンズアルデヒド(32 g, 0.23 mol)/THF(20 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、RTで18時間攪拌して、EA(500 mL)および水(300 mL)で希釈した。水層に、pH 1となるまで濃HClを加えて、次いでEA(300 mL)および水(300 mL)で希釈した。有機層を、Na2CO3水溶液(100 mL)、Na2SO4で洗い、乾燥させて、濃縮して、黄色固体を、EA(200 mL)およびPE(100 mL)から再結晶化して、3-(4-クロロフェニル)-4-メトキシイソベンゾフラン-1(3H)-オン(5.5 g, 44% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 275 および TR = 1.333 分。
3-(4-クロロフェニル)-4-メトキシイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.0 g, 3.65 mmol)/無水酢酸(30 mL)の溶液に、-40℃で、水(10 mL)中の硝酸(1 mL)および硫酸(1.3 mL)の混合液を滴加した。反応混合液を、0℃に昇温させて、1時間撹拌して、氷水(30 mL)に注ぎ入れて、次いでEA(30 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、濃縮して、黄色固体を、EA(10 mL)およびPE(5 mL)から再結晶化して、3-(4-クロロフェニル)-4-メトキシ-7-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(0.57 g, 50% 収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 320 および TR = 1.627 分。
3-(4-クロロフェニル)-4-メトキシ-7-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(30 mg, 0.094 mmol)/HOAc(10 mL)の溶液に、5% Pd/C(20 mg)を加えた。反応溶液を、95℃で3時間、水素化して(15 psi)、RTに冷却して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、6-アミノ-2-ベンジル-3-メトキシ安息香酸(24 mg, 100% 収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 258 および TR = 0.948 分。さらなる精製をせずに使用した。
5-ベンジル-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(30 mg, 0.11 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、3-アミノプロパン-1-オール(16 mg, 0.22 mmol)を滴加した。反応溶液を、80℃で30分間加熱して、次いで濃HCl(0.1 mL)を加えた。反応溶液を、80℃で3時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、5-ベンジル-3-(4-ヒドロキシブチル)-6-メトキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(37 mg, 100% 収率)を褐色固体として得た。LCMS:MH+ 341 および TR = 1.317 分。
5-ベンジル-3-(4-ヒドロキシブチル)-6-メトキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(282 mg, 0.82 mmol)/DMF(5 mL)の溶液に、CH3I(140 mg, 0.99 mmol)およびK2CO3(317 mg, 1.64 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで6時間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-ベンジル-3-(4-ヒドロキシブチル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 41% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.49(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.6(m, 5H), 4.80(s, 2H), 4.10(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.57(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86-1.81(m, 2H). LCMS:MH+ 355 および TR = 2.483 分。
(HC-123413)
5-ベンジル-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシブチル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(14 mg, 0.041 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、1-ヨード-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(24 mg, 0.082 mmol)、K2PO4(17 mg, 0.082 mmol)、ピコリン酸(1 mg, 0.004 mmol)およびCuI(1 mg, 0.004 mmol)を加えた。反応溶液を、80℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(8 mg, 50% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.47-7.43(m, 2H), 7.35(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 5H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.81-6.80(m, 1H), 6.67(s, 1H), 4.80(s, 2H), 4.15(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.61(t, J = 3.2 Hz, 2H), 1.90-1.85(m, 2H). LCMS:MH+ 501 および TR = 3.175 分。
5-ベンジル-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-ベンジル-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシブチル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物1, 工程7, 24 mg, 0.070mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(33.6 mg, 0.14 mmol)、K3PO4(30 mg, 0.14 mmol)、ピコリン酸(1.4 mg, 0.007 mmol)およびCuI(1.4 mg, 0.007 mmol)を加えた。反応溶液を、密封管内において、80℃で18時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、EA(2x10 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物とし、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-6-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(6 mg, 16.9% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.45-7.39(m, 2H), 7.25(CDCl3とオーバーラップ, 1H), 7.13-7.03(m, 6H), 6.77- 6.74(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.14(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.60(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.85(m, 2H). LCMS:MH+ 451 および TR = 3.128 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.2-アミノ-5-メトキシ安息香酸
5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(1.0 g, 5.07 mmol)/MeOH(15 mL)の溶液に、5% Pd/C(20 mg)を加えた。反応溶液を、15時間水素化して(15 psi)、次いで濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、2-アミノ-5-メトキシ安息香酸(840 mg, 100% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 168 および TR = 0.410 分。さらなる精製をせずに使用した。
2-アミノ-5-メトキシ安息香酸(0.9 g, 5.38 mmol)/THF(15 mL)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(638 mg, 2.15 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで5時間攪拌して、次いで濾過して、不溶性固体である。固体を、THF(6 mL)で洗浄し、乾燥させて、6-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(0.92 g, 88% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 194 および TR = 1.027 min。さらなる精製をせずに使用した。
6-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(0.92 g, 4.77 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、3-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アミン(0.94 g, 5.72 mmol)を加えて、次いでTEA(0.97 g, 9.54 mmol)を滴加した。反応溶液を、80℃で1時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、褐色油状物として得た。油状物を、THF(10 mL)に溶解して、0℃に冷却して、次いでトリホスゲン(565 mg, 1.91 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで30分間攪拌して、TEA(389 mg, 3.82 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させて、3-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-6-メトキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(1.3 g, 80% 収率)を褐色油として得た。LCMS:MH+ 341 および TR = 1.456 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.4 g, 1.13 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、-78℃で、リチウム 2,2,6,6-テトラメチル ピペリジン-1-イド(3.3 mL, 1.7 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、4-クロロベンズアルデヒド(0.24 g, 1.7 mmol)/THF(2 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液を用いてクエンチして(5 mL)、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これをPE/EA(2:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.2 g, 35.8% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS: [M+-OH]477 および TR = 1.933 分。
3-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-5-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.28 g, 0.57 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃で、トリエチルシラン(0.66 g, 5.7 mmol)、ボロントリフルオリドエーテレート(0.81 g, 5.7 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、0℃に冷却して、Na2CO3水溶液(10 mL)にゆっくりと注ぎ入れて、次いでDCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(4:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-5-(4-クロロベンジル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(235 mg, 86% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:MH+ 479 および TR = 2.129 分。
3-(3-(ベンジルオキシ)プロピル)-5-(4-クロロベンジル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(0.23 g, 0.48 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃で、三臭化ホウ素(2.4 mL, 9.6 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、0℃に冷却して、ゆっくりと、Na2CO3(10 mL)水溶液に注ぎ入れて、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(120 mg, 67% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:MH+ 375 および TR = 1.313 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 0.04 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(16 mg, 0.08 mmol)、Cu(OAc)2(36 mg, 0.2 mmol)およびTEA(20 mg, 0.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、40℃で60時間攪拌して、RTに冷却して、DCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるPrepTLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(5 mg, 23.8% 収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.47-7.41(m, 2H), 7.34(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(s, 4H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.13(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.58(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.83(m, 2H). LCMS:MH+ 535 および TR = 3.370 分。
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
リチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド(0.36 mmol, 新しく調製した)/THF(50 mL) の溶液に、0℃で、3-メトキシ安息香酸(10 g, 65.79 mmol)/THF(50 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、0℃で2時間攪拌して、次いで4-フルオロベンズアルデヒド(47 g, 379.03 mmol)/THF(20 ml)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、0℃で1時間攪拌して、ゆっくりとRTまで昇温させて、18時間攪拌した。次に、この反応溶液を、50℃で2時間加熱して、0℃に冷却して、氷水(100 mL)を加えて、次いでEA(2x100 mL)を用いて抽出した。水層を、濃HClでpH=1まで酸性化して、次いでEA(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2CO3水溶液(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、EAから再結晶により精製して、乾燥させて、3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.8 g, 10.6% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 259 および TR = 1.600 分。
3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシイソベンゾフラン-1(3H)-オン(500 mg, 1.94 mmol)/Ac2O(15 mL)の溶液に、-40℃で、H2SO4(1.3 mL)、HNO3(1 mL)および水(10 mL)の混合溶液(2 mL)を加えた。この反応溶液を、0℃までゆっくりと昇温させて、1時間攪拌して、次いでRTで18時間攪拌して、氷水(10 mL)に注いで、EA(2x10 mL)で抽出した。有機層を、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、固体に濃縮した。固体を、EA(5 mL)から再結晶化して、乾燥させて、3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-7-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オン(400 mg, 68.0% 収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:MH+ 304 および TR = 1.537 分。
5-(4-フルオロベンジル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン(160 mg, 0.532 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、3-アミノプロパン-1-オール(100 mg, 1.37 mmol)に続いてTEA(0.2 mL, 1.44 mmol)を加えた。反応溶液を、80℃で2時間加熱して、次いで濃HCl(2 mL)を加えた。反応溶液を、80℃で1時間加熱して、RTに冷却して、濃縮して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3水溶液(5 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, >100% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:MH+ 359 および TR = 1.433 分。さらなる精製をせずに使用した。
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(200 mg, 工程5からの粗製物)/DMF(3 mL)の溶液に、CH3I(100 mg, 0.704 mmol)に続いてK2CO3(500 mg, 3.62 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで18時間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(80 mg, 38.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.32(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.14(m, 3H), 6.88(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76(s, 2H), 4.20(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.48-3.46(m, 2H), 3.30(t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.90-1.87(m, 2H). LCMS:MH+ 373 および TR = 2.538 分。
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物5, 80 mg, 0.215 mmol)/DCM(20 mL)の溶液に、0℃で、三臭化ホウ素(0.5 mL, 5.2 mmol)を加えた。この反応溶液を、0℃で30分間攪拌して、 NaHCO3(10 mL)水溶液に注ぎ入れて、次いでDCM(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、DCM/MeOH(99:1〜20:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(40 mg, 51.9% 収率)を、黄色固体として得た。LCMS:MH+ 359 および TR = 1.232 分。
5-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 0.084 mmol)/DMSO(2 mL)の溶液に、ピコリン酸(5 mg, 0.041 mmol)、K3PO4(80 mg, 0.377 mmol)およびCuI(10 mg, 0.053 mmol)を加えた。反応溶液を、窒素で脱気して(3x)、85℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、Prep HPLCにより精製して、次いで乾燥させて、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(5 mg, 11.5% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.43-7.37(q, 2H), 7.30(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.06(m, 2H), 6.90(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80-6.73(m, 3H), 6.60(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.10(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 3.55(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86-1.79(m, 2H). LCMS:MH+ 519 および TR = 3.299 分。
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物6, 工程1, 20 mg, 0.056 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、2-ブロモプロパン(0.06 mL,0.64 mmol)に続いてK2CO3(25 mg, 0.181 mmol)およびTBAI(5 mg, 0.014 mmol)を加えた。反応溶液を、60℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PrepHPLCにより精製して、乾燥させて、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-6-イソプロポキシ-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 44.6% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.47(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.13(m, 2H), 6.86(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74(s, 2H), 4.66-4.59(m, 1H), 4.10(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.55(m, 5H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.24(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS:MH+ 401 および TR = 2.817 分。
5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-プロポキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物6, 工程1, 20 mg, 0.0698 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、1-ブロモプロパン(13 mg, 0.105 mmol)に続いてK2CO3(25 mg, 0.181 mmol)およびTBAF(5 mg, 0.014 mmol)を加えた。反応溶液を、密封管内において、75℃で3.5時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、EA(2x10 mL)で抽出した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-プロポキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(12 mg, 53.6% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.45(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.16-7.12(m, 2H), 6.86(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 4.09(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.55(m, 5H), 1.85-1.75(m, 4H), 0.98(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS:MH+ 401 および TR = 2.877 分。
6-ブトキシ-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(4-フルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物6, 工程1, 25 mg, 0.0698 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、1-ブロモブタン(15 mg, 0.105 mmol)に続いてK2CO3(25 mg, 0.181 mmol)およびTBAF(5 mg, 0.0192 mmol)を加えた。反応溶液を、密封管内において、75℃で3.5時間加熱して、RTに冷却して、水(10 mL)で希釈して、EA(2x10 mL)で抽出した。有機層を、食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、6-ブトキシ-5-(4-フルオロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(13 mg, 56.1% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15-7.11(m, 2H), 6.88(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76(s, 2H), 4.11-4.08(t, 2H), 4.02(t, J = 8 Hz, 2H), 3.58-3.55(m, 5H), 1.87-1.70(m, 4H), 1.45-1.40(m, 2H), 0.93(t, 3H, J = 7.2 Hz). LCMS MH+ 415 および TR = 3.051 分。
5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-プロポキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(4-クロロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物4, 工程7, 20 mg, 0.05 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、1-ブロモプロパン(18 mg, 0.15 mmol)およびK2CO3(21 mg, 0.15 mmol)を加えた。反応溶液を、密封管内において、40℃で3時間加熱して、RTに冷却して、水(5 mL)で希釈して、EA(2x10 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-プロポキシキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(15 mg, 71.4% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.29(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.12(m, 5H), 4.78(s, 2H), 4.20(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.38-3.36(m, 1H), 1.90-1.87(m, 2H), 1.83-1.78(m, 2H), 1.00(t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS MH+ 417 および TR = 2.996 分。
5-(4-クロロベンジル)-6-エトキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
5-(4-クロロベンジル)-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物4, 工程7, 20 mg, 0.05 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、ヨードエタン(16 mg, 0.10 mmol)およびK2CO3(21 mg, 0.15 mmol)を加えた。反応溶液を、密封管内において、40℃で3時間加熱して、RTに冷却して、水(5 mL)で希釈して、EA(2x10 mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(4-クロロベンジル)-6-エトキシ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(12 mg, 58.8% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.29(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.12(m, 5H), 4.77(s, 2H), 4.21(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05(q, 2H), 3.59(s, 3H), 3.50-3.45(m, 2H), 3.33-3.30(m, 1H), 1.97-1.92(m, 2H), 1.40(t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS:MH+ 403 および TR = 2.875 分。
5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸
3-(トリフルオロメチル)安息香酸(1 g, 5 mmol)/濃H2SO4(10 mL)の溶液に、0℃で、KNO3/濃H2SO4(6 mL)の溶液を滴加した。この反応溶液を、0℃で2時間攪拌し、RTで18時間攪拌して、氷に注ぎ入れて(30 mL)、EA(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.21 g, 99.1% 収率)を黄色固体として得た。さらなる精製をせずに使用した。
2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.2 g, 4.78 mmol)/EtOH(10 mL)の懸濁液に、10%のPd/C(120 mg)を加えた。この反応溶液を、RTで、大気圧で1時間水素化して、Celiteパッドを通して濾過して、濾液を濃縮して、2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(900 mg, 85.2% 収率)を、淡い色の固体として得た。さらなる精製をせずに使用した。
2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸(400 mg, 1.95 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、RTで、濃H2SO4(1 mL)を加えた。この反応溶液を、18時間還流加熱して、RTに冷却して、EA(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、メチル 2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400 mg, 94.0% 収率)を、黄色油状物として得た。さらなる精製をせずに使用した。
メチル 2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(400 mg, 1.70 mmol)およびTEA(2.4 mL,1.7 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(200 mg, 0.68 mmol)を滴加した。反応溶液を、RTまで昇温させて、1時間撹拌して、次いで3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-1-アミン(480 mg, 2.36 mmol)を加えた。反応溶液を、RTで1時間攪拌して、水氷(30 mL)に注ぎ入れて、EA(2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、メチル 2-(3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ウレイド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(600 mg, 78.3% 収率)を、黄色油状物として得た。さらなる精製をせずに使用した。
メチル 2-(3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ウレイド)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(600 mg, 1.33 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、RTで、ナトリウムメトキシド(719 mg, 13.3 mmol)を加えた。反応溶液を、RTで2時間攪拌して、濃縮して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-6-(トリフルオロメチル)-キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 80.8% 収率)を黄色固体として得た。LCMS: [MH+ -TBS]289 および TR = 2.086 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 1.08 mmol)およびK2CO3(742 mg, 5.38 mmol)/DMF(5 mL)の混合物に、RTで、CH3I(169 mg, 1.19 mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で1時間加熱して、RTに冷却して、次いでEA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、食塩水(20 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg, 64.3% 収率)を黄色固体として得た。LCMS:[MH+-TBS]303 および TR = 2.239 分。
3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg, 0.694 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2M, 1.7 mL,3.40 mmol)を滴加した。この反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いでベンズアルデヒド(147 mg, 0.857 mmol)/THF(2 mL)の溶液を、滴加した。この反応溶液を、-78℃で30分間攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、残留物にまで濃縮して、これを、PE/EA(10:1〜1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(230 mg, 61.2% 収率)を、黄色油状物として得た。
3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(50 mg, 0.093 mmol)/TFA(3 mL)の溶液に、Et3SiH(1 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで15分攪拌して、EA(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(5-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)プロピル 2,2,2-トリフルオロアセテート(40 mg, 85.5% 収率)を油状物として得た。LCMS:MH+ 505 および TR = 2.016 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(5-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)プロピル-2,2,2-トリフルオロアセテート(40 mg, 0.079 mmol)/THF(1.5 mL)および水(1.5 mL)の溶液に、LiOH・H2O(10.0 mg, 0.24 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで15分攪拌して、次いでEA(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(18 mg , 55.6% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 7.64(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25-7.18(m, 3H), 7.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82(s, 2H), 4.24-4.14(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.43(dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 2.95(t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.86(dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H). LCMS:MH+ 409 および TR = 2.715 分。
5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
工程1.5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノアゾリン-6-イル-トリフルオロメタンスルホネート
5-ベンジル-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシブチル)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(参照、化合物1, 工程7, 50 mg, 0.15 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃に冷却して、N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(58 mg, 0.16 mmol)およびTEA(30 mg, 0.29 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで18時間撹拌して、次いでDCM(10 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(1:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノアゾリン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(40 mg, 58% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:MH+ 473 および TR = 1.729 分。
5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノアゾリン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(40 mg, 0.085 mmol)/ジオキサン(3 mL)の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(35 mg, 0.17 mmol)、K2CO3(24 mg, 0.17 mmol)およびPd(PPh3)4(115 mg, 0.008 mmol)を加えた。反応溶液を、窒素(3x)でパージして、100℃で18時間加熱して、RTに冷却して、EA(10 ml)および水(5 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-ベンジル-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(30 mg, 73.1% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CD3OD)δ: 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.01(m, 5H), 6.80(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 4.08(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.53(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83-1.78(m, 2H). LCMS:MH+ 485 および TR = 3.202 分。
工程1:2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.2 g, 4.78 mmol)/EtOH(15 mL)の溶液に、10% Pd/C(120 mg)を加えた。反応溶液を、RTで2時間水素化して(大気圧)、濾過し、濃縮して、2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(900 mg, 85.2% 収率)を黄色固体として得た。LCMS:MH+ 222 および TR = 1.227 分。更なる精製をせずに使用した。
2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(400 mg, 1.95 mmol)/MeOH(5 mL)の溶液に、H2SO4(6 mL)を加えた。反応溶液を、18時間還流して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、メチル 2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート(400 mg, 94.0% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:MH+ 236 および TR = 1.836 分。さらなる精製をせずに使用した。
メチル 2-(3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ウレイド)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート
DCM(5 mL)中のメチル 2-アミノ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート(400 mg, 1.7 mmol)およびTEA(2.4 mL,17 mmol)の溶液に、トリホスゲン(200 mg, 0.68 mmol)を加えた。反応溶液を、RTで2時間攪拌して、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-1-アミン(480 mg, 2.56 mmol)を加えた。この反応溶液を、RTで2時間攪拌して、EA(2 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、メチル 2-(3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ウレイド)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート(600 mg, 78.3% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:MH+ 451 および TR = 2.224 分。さらなる精製をせずに使用した。
メチル 2-(3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)ウレイド)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエート(600 mg, 1.33 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、CH3ONa(719 mg, 13.3 mmol)を加えた。反応溶液を、RTで1.5時間攪拌して、次いでEA(15 mL)および水(10 mL) で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 80.8% 収率)を、赤褐色油状物として得た。LCMS:MH+ 419 および TR = 2.085 分。さらなる精製をせずに使用した。
3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(450 mg, 1.08 mmol)およびK2CO3(742 mg, 5.37 mmol)/DMF(5 mL)の混合物に、CH3I(168 mg, 1.19 mmol)を加えた。反応溶液を、50℃で1時間加熱して、RTに冷却して、EA(20 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機物質を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(5:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(tert-ブチルジメチル シリルオキシ)プロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg, 64.3% 収率)を、白色の固形物として得た。LCMS:MH+ 433 および TR = 2.239 分。
3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(300 mg, 0.694 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、-78℃で、LDA(THF中で2.0 M, 1.0 mL, 2.0 mmol)を滴加した。反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、次いでベンズアルデヒド(147 mg, 0.857 mmol)/THF(3 mL)の溶液を滴加した。反応溶液を、-78℃で1時間攪拌して、NH4Cl水溶液(5 mL)を用いてクエンチして、次いでEA(15 mL)および水(10 mL)で希釈した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、残留物を得て、これを、PE/EA(8:1)で溶出されるクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(230 mg , 61.6% 収率)を、黄色油状物として得た。LCMS:MH+ 539 および TR = 2.292 分。
MeOH(3 mL)中の3-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(10 mg, 0.019 mmol)溶液に、12N HCl水溶液(3 mL)を加えた。この反応溶液を、RTで1時間攪拌して、濃縮して、残留物を得て、これを、Prep HPLCにより精製して、5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン(3.2 mg, 40.6% 収率)を、白色の固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ: 7.75(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.21(dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 2H), 7.13(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.59(d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.19(d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.23-3.91(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.26(dd, J = 44.8, 39.0 Hz, 2H), 2.18(s, 1H), 1.66(d, J = 5.2 Hz, 2H); LCMS:MH+ 425 および TR = 3.177 分。
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
R1は、所望により1〜3つのR5で置換されていてもよいC2-C10ヒドロキシアルキルであり;
R2は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシであり;
R3は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6 アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは1〜5つのR5で置換されていてもよい;
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6アシル、シクロアルキル、アルコキシ、C3-C10シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、チオニル、スルホニル、スルホンアミジル、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、5〜14員ヘテロアリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシ、3〜18員ヘテロシクロアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、ウレア、スルホニルウレア、ニトロまたはシアノであり、これらは1〜5つのR5で置換されていてもよい;
各R5は、独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アシル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アミノ、C6-C12アリール、5〜14員ヘテロアリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル、C6-C12アリールオキシ、-O-C6-C12アリール-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C6-C12アリール、-C6-C12アリール-C1-C6アルキル-O、5〜14員ヘテロアリールオキシであり、この各々は、所望により1〜5つのR6で置換されていてもよい;および
各R6は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C4-C10シクロアルキルオキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、-C(O)NH-、-C(O)N-C1-C6アルキル-、-NHC(O)-、-N-C1-C6アルキルC(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキル、アシル、ニトロまたはシアノである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、3-ヒドロキシプロピルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、C1-C4アルキルである、請求項1または2記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシ、フェニル、フェノキシであり、これらの全ては、所望により1以上のフッ素または塩素原子または-OCF3基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R4が、所望により1以上のフッ素、塩素または-OCF3で置換されていてもよいベンジルまたはイソプロピルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体を含む混合物中に、請求項1〜10のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体との混合物にて、請求項1〜10のいずれか1項記載の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗うつ剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗炎症剤、抗片頭痛剤、鎮痛薬、麻酔薬および/または化学療法剤からなる群から選択される1以上の別の医薬的に活性な剤とを組み合わせて含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 対象におけるTRPC5介在性疾患の処置において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- TRPC5介在性疾患が、精神神経障害、神経変性障害、腎障害および発作性疾患からなる群から選択される、請求項14記載の化合物。
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