JP2017519788A

JP2017519788A - 三環式トリアゾール化合物

Info

Publication number: JP2017519788A
Application number: JP2016575730A
Authority: JP
Inventors: クエバス−コルドベス，フェリックス; ペリカス−ブロンド、ミゲル、エンジェル
Original assignee: ラボラトリオスデルドクター．エステベ，エセ．アー．
Priority date: 2014-07-02
Filing date: 2015-07-02
Publication date: 2017-07-20
Anticipated expiration: 2035-07-02
Also published as: WO2016001345A1; MX2017000048A; CN106852143B; JP6676252B2; ES2697898T8; EP2963041A1; PT3164403T; TN2016000582A1; AU2015282941A1; EP3164403B1; RU2017103508A; CA2953737A1; ES2697898T3; SG11201610890PA; CN106852143A; RU2017103508A3; US10035805B2; BR112016030837A2; IL249907A0; KR20170024026A

Abstract

本発明は、シグマ受容体、特にシグマ-1受容体への大きな親和性を有する新たな三環式トリアゾール化合物に、並びにその製造のための工程に、これらを含む組成物に、および医薬としてのこれらの使用に関する。

Description

本発明は、シグマ受容体、特にシグマ-1受容体に対して優れた親和性を有する新たな三環式トリアゾール化合物に、並びにその製造のための工程に、これらを含む組成物に、および医薬としてのこれらの使用に関する。

新たな治療薬の探索は、近年、標的疾患と会合するタンパク質およびその他の生体分子の構造のより十分な理解が多大な助けとなってきた。これらのタンパク質の1つの重要なクラスには、シグマ（σ）受容体、オピオイドの不快性、幻覚発現性および強心剤効果に関連しているかもしれない中枢神経系（CNS）の細胞表面受容体がある。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが精神病、並びに筋緊張異常および遅発性ジスキネジアなどの運動障害、並びにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群と関連し、およびパーキンソン病における運動障害の治療において有用であり得る証拠が示されている（Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355）。公知のシグマ受容体リガンド、リムカゾールが、精神病の治療に効果を臨床的に示すことが報告されている（Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7）。シグマ結合部位は、（+）-SKF 10047、（+）シクラゾシンおよび（+）-ペンタゾシンなどの一定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体へ、およびまたハロペリドールなどのいくつかの睡眠剤への優先的な親和性を有する。

この出願に使用される「シグマ受容体」は、周知であり、および以下の引用を使用して定義され：この結合部位は、オピオイド、NMDA、ドーパミン作動性およびその他の公知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーと異なる典型的なタンパク質を表す（G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)）。

シグマ受容体は、少なくとも2つのサブタイプを有し、それはこれらの薬理活性薬物の立体選択的異性体によって識別され得る。SKF 10047は、シグマ1（σ-1）部位へのナノモルの親和性を有し、およびシグマ2（σ-2）部位へのマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプへの類似の親和性を有する。

シグマ-1受容体は、多数の成体哺乳動物組織（たとえば、中枢神経系、卵巣、精巣、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管）において、並びにその最も初期の段階からの胚発生において発現される非オピオイドタイプ受容体であり、および見かけ上多くの生理機能に関与する。種々の医薬品への、たとえばSKF-10047、（+）-ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、とりわけ鎮痛、抗不安、抗うつ、抗健忘、抗精神病および神経保護活性をもつ公知のリガンドへのその高い親和性は、記述されてきた。シグマ-1受容体は、無痛覚症、不安症、耽溺、健忘症、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護および精神病に関連した過程においてその可能性がある生理的役割から見て薬理学における大きな関心対象である[Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5]、[Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355]および[Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218]。

また、シグマ-2受容体は、多数の成体哺乳動物組織（たとえば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）において発現される。シグマ-2受容体は、細胞増殖を調節する際に、または細胞発生の際に重要な役割を果たすであろう新たなアポトーシス経路における構成要素であり得る。この経路は、細胞内膜に連結され、小胞体およびミトコンドリアなどのカルシウムを貯蔵する細胞小器官に位置するシグマ-2受容体からなるようである、またこれは、これらの細胞小器官からカルシウムを放出する能力を有する。カルシウムシグナルは、正常な細胞のためのシグナリング経路において、および／またはアポトーシスの誘導において使用され得る。

シグマ-2受容体のアゴニストは、細胞形態の変化、株化細胞のいくつかのタイプにおいてアポトーシスを誘導し、およびp-糖タンパク質mRNAの発現を調節し、その結果これらは、癌の治療のための抗悪性腫瘍薬(antineoplastic agents)として潜在的に有用である。実際、シグマ-2受容体アゴニストは、DNAに損傷を与える共通の抗悪性腫瘍薬(antineoplastic agents)に抵抗性の乳房腫瘍細胞株においてアポトーシスを誘導することが観察されている。加えて、シグマ-2受容体のアゴニストは、アゴニストが細胞毒性でない濃度にて、これらの抗悪性腫瘍薬(antineoplastic agents)の細胞毒性効果を増強する。したがって、シグマ-2受容体のアゴニストは、アポトーシスを誘導する用量にて、または毒性水準下の用量にてその他の抗悪性腫瘍薬(antineoplastic agents)と組み合わせて薬物に対する抵抗性を逆戻りするように抗悪性腫瘍薬(antineoplastic agents)として使用することができ、これにより、より低用量の抗悪性腫瘍薬(antineoplastic agents)を使用すること、およびその有害作用をかなり減少させることができる。

シグマ-2受容体のアンタゴニストは、典型的な神経遮断薬によって生じる不可逆的運動副作用を防ぐことができる。実際、ハロペリドールなどの典型的な抗精神病薬での精神病の慢性治療による患者における遅延性運動異常出現を弱める効果を改善するための薬剤としてシグマ-2受容体のアンタゴニストが有用であり得ることが分かっている。また、シグマ-2受容体は、これらの受容体を遮断することが有用であり得る一定の変性障害において役割を果たすようである。

内因性シグマリガンドは、公知でないが、プロゲステロンがこれらの1つであることが示唆されてきた。起こり得るシグマ部位を媒介した薬物効果は、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動および認知の調節を含む（Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86）。大部分の研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを示してきた。選択的なシグマリガンドであることが報告された薬物は、抗精神病薬として評価されてきた（Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077）。CNS、免疫および内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、3つの系の間の接点として役立ち得る可能性を示唆している。

シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的治療の適用の点から、多大な努力が選択的なリガンドを発見するために向けられてきた。したがって、従来技術は、種々のシグマ受容体リガンドを開示する。

たとえば、国際特許出願番号WO2007/098961号は、シグマ受容体へ薬理活性を有する4,5,6,7テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン誘導体を記載する。

また、スピロ［ベンゾピラン］またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体は、欧州特許番号EP1847542号並びにシグマ受容体への薬理活性をもつピラゾール誘導体（欧州特許番号EP1634873号）に開示された。

国際特許出願番号WO2009/071657号は、シグマ受容体への活性をもつ本発明のものと構造的に異なるが、いくつかの三環式トリアゾール化合物を開示する。

それにもかかわらず、シグマ受容体に対して薬理活性を有し、有効および選択的の両方であり、かつ優れた「薬物可能性」特性、すなわち投与、分布、代謝および排出に関連した優れた薬学的特性を有する化合物を発見する需要がなおも存在する。

驚くべきことに、本発明の著者は、一般式（I）をもつ新たな三環式トリアゾール化合物が良から最高までの範囲でシグマ受容体への親和性を示すことを観察した。したがって、これらの化合物は、シグマ受容体に関連した障害または疾患の予防および／または治療のための医薬における薬理学的に活性な薬剤として特に適する。

本発明は、シグマ受容体に対する大きな親和性をもち、およびシグマに関連した障害または疾患の治療のために使用され得る生理的培地において高溶解度を有する新規の化合物を開示する。

具体的には、一般式（I）の新規の三環式トリアゾール化合物：

であって、
式中
R1は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC3-9シクロアルキル；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロアリール；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、シクロアルキル基は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基；-(C(R4)2)m-ヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキル基は、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；-(C(R4)2)m-アリールであって、アリール基は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；または-(C(R4)2)m-ヘテロアリールであって、ヘテロアリール基は、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり；
R2は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール；またはハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された置換された5または6員ヘテロアリールであり；
R3は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；-CO2R7基；または-(C(R4)2)m-CONR8R9であり；
R4は、HまたはC1-6アルキルであり；
R5、R6およびR7は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキルであり；
R8およびR9は、H、C1-6アルキル；または-(C(R4)2)m-アリール、5または6員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環であるアリール基；を独立して表し、
Zは、CH2またはC=Oであり、および
nは、0または1であり、
mは、0、1または2である；
化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物が本発明の目的である。

また、式（I）の化合物の製造のための種々の工程が本発明の目的である。

もう一つの本発明の目的は、シグマ受容体を媒介した疾患または状態、特にシグマ-1を媒介した疾患または状態の治療または予防のための一般式Iのこのような化合物の使用をいう。本発明の化合物が有効なシグマ受容体によって媒介される疾患または状態の群の内で、下痢、リポタンパク質障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学的物質に対する耽溺；遅発性ジスキネジア(dyskinesia)、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、癌、精神病性状態、特にうつ病、不安症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患は、列挙されてもよい。本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛または異痛および／または痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態の治療および予防において特に有用である。

また、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を伴う一般式（I）の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物は、本発明の目的である。本発明に従った医薬組成物は、経口的または肺に、経鼻的に、直腸に、および／または静脈内になどの非経口的にいずれの投与経路によってでも投与されるように適応することができる。したがって、本発明に従った製剤は、局所的または全身適用に、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節腔内、腹腔内、肺、頬側、舌下、経鼻、経皮的、膣内、経口または非経口適用に適応し得る。

本発明は、一般式（I）の化合物

であって、
式中
R1は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC3-9シクロアルキル；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロアリール；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基；-(C(R4)2)m-ヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；-(C(R4)2)m-アリールであって、アリールは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；または-(C(R4)2)m-ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり；
R2は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール；またはハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された置換された5または6員ヘテロアリールであり；
R3は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；-CO2R7基；または-(C(R4)2)m-CONR8R9であり；
R4は、HまたはC1-6アルキルであり；
R5、R6およびR7は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキルであり；
R8およびR9は、H、C1-6アルキル；または-(C(R4)2)m-アリール、5または6員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環であるアリール基；を独立して表し、
Zは、CH2またはC=Oであり、および
nは、0または1であり；
mは、0、1または2である；
化合物
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物、
に最初に関する。

特に明記しない限り、また、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち1つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図される。たとえば、重水素またはトリチウムによる少なくとも1つの水素原子の置換または13Cまたは14C濃縮された炭素による少なくとも1つの炭素の置換または15N濃縮された窒素による少なくとも1つの窒素の置換を除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

式（I）の化合物またはこれらの塩または溶媒和化合物は、好ましくは薬学的に許容される、または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ希釈剤および担体などの通常の薬学的添加剤を除外した純度の薬学的に許容されるレベルを有すること、および正常な投薬量レベルにて毒性であると考えられる材料を含んでいないことが意味される。薬物物質のための純度レベルは、好ましくは50%を上回り、より好ましくは70%を上回り、最も好ましくは90%を上回る。好ましい態様において、それは、式（I）の化合物またはその塩、溶媒和化合物またはプロドラッグの95%を上回る。

1つの好ましい薬学的に許容される形態は、結晶形態であり、医薬組成物中のこのような形態を含む。塩および溶媒和化合物の場合において、また、さらなるイオン性および溶媒部分は、無毒性でなければならない。本発明の化合物は、種々の多形性形態を示してもよく、本発明が全てのこのような形態を包含することが意図される。

本発明において言及される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。

本発明において言及される「C1-6アルキル」は、飽和脂肪族ラジカルである。これらは、直鎖状または分枝でもよく、および任意に置換される。本発明において表されるC1-6-アルキルは、1、2、3、4、5または6炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明に従った好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチルを含むが、限定されない。本発明において定義される、アルキルラジカルは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一または多置換される。

本発明において言及される「C3-9シクロアルキル」は、任意に非置換、一または多置換されることができる3〜9炭素原子を有する飽和および不飽和（しかし、芳香族でない）環状炭化水素を意味すると理解される。シクロアルキルラジカルの例は、好ましくはシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチルを含むが、限定されない。シクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基に任意に一または多置換される。

本発明において言及される「ヘテロシクロアルキル」は、任意に非置換、一または多置換され得る、およびN、OまたはSから選択されるこれらの構造において少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和および不飽和（しかし、芳香族でない）環状炭化水素を意味すると理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、好ましくはピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンまたはジアゼパンを含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-ハロアルコキシ、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基(substituent)に任意に一または多置換される。より好ましくは、本発明と関連したヘテロシクロアルキルは、任意に少なくとも一置換された5または6員環系である。

本発明において言及される「アリール」は、少なくとも1つの芳香族環をもつが、環の1つのみにおいてさえヘテロ原子のない環系を意味すると理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基(substituent)によって任意に一または多置換されてもよい。アリールラジカルの好ましい例は、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含むが、限定されず、別途定義されない場合、それは任意に一または多置換されてもよい。より好ましくは、本発明に関連したアリールは、任意に少なくとも一置換された5または6員環系である。

本発明において言及される「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族環を有し、および窒素または酸素からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、およびハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、C1-3-ハロアルコキシ、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一または多置換されていてもよい複素環式環系を意味すると理解される。ヘテロアリールの好ましい例は、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダール、カルバゾールおよびキナゾリンを含むが、限定されない。より好ましくは本発明に関連したヘテロアリールは、任意に少なくとも一置換された5または6員環系である。

本発明に従った用語「縮合された」は、環または環系がもう一つの環または環系に付着することを意味し、それによってまた用語「環化された」または「縮環された」は、この種の付着を呼ぶために当業者によって使用される。

本発明に従った用語「環系」は、環員として少なくとも1つのヘテロ原子を任意に含み、および任意に少なくとも一置換された飽和、不飽和または芳香族炭素環式環系を含む環系をいう。前記環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、その他などのその他の炭素環式環系に縮合されてもよい。

用語「塩」は、これがイオン性の形態を呈する、または荷電される、および対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合する、または溶液中にある本発明に従った活性化合物の任意の形態を意味すると理解されるべきである。これはまた、その他の分子およびイオンと活性化合物の錯体、特にイオン性相互作用を経て錯体形成した錯体と理解される。本定義は、生理学的に許容される塩を特に含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」に対して均等物として理解されなければならない。

本発明に関連した用語「薬学的に許容される塩」は、治療のために適切な様式で使用される、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用される、または使用されるときに、生理学的に許容される（特に対イオンの結果として、それが毒性でないことを通常意味する）任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、陽イオンまたは塩基と形成されてもよく、および本発明と関連して、特にヒトおよび／または哺乳動物において使用されるときに、本発明に従って使用される少なくとも1つの化合物-通常（脱プロトン化した）酸-、陰イオンなどおよび少なくとも1つの生理学的に許容される陽イオン、好ましくは無機などによって形成される塩であると理解される。アルカリおよびアルカリ土類金属との塩、並びにアンモニウムカチオン（NH4+）と形成されたものは、特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウム、（モノ）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムと形成されたものである。また、これらの生理学的に許容される塩は、陰イオンまたは酸と形成されてもよく、および本発明に関連して、特にヒトおよび／または哺乳動物において使用されるときに、本発明に従って使用される少なくとも1つの化合物-通常、たとえば窒素中でプロトン化される-陽イオンなどおよび少なくとも1つの生理学的に許容される陰イオンなどによって形成される塩であると理解される。この定義は、-特にヒトおよび／または哺乳動物において使用されるときに、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される有機または無機酸との具体的活性化合物の塩を本発明に関連して特に含む。このタイプの塩の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と形成されたものである。

用語「溶媒和化合物」は、この化合物が水和物およびアルコラート、たとえばメタノラートを特に含む非共有結合するもう一つの分子（おそらく極性溶媒）を介してそれに付着した本発明に従った活性化合物の任意の形態を意味すると理解されるべきである。

用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味において使用され、および本発明の化合物にインビボで変換されるこれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に思い浮かぶだろうし、および分子に存在する官能基に応じて、および限定されないが、本発明の化合物の以下の誘導体を含むだろう：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミド。所与の作用する化合物のプロドラッグを生産する周知の方法の例は、当業者に公知であり、およびたとえばKrogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (april 2002)において見いだすことができる。

式（I）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に望ましいプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されるときに（たとえば、経口的に投与された化合物が血液により容易に吸収されることを可能にすることによって）、本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる、または親種に対して生物学的コンパートメント（たとえば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。

本発明の特定の、および好ましい態様において、R1は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、シクロアルキル基は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基；または-(C(R4)2)m-アリールであって、アリール基は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり、R4およびmは、式（I）について上に表現したとおりである。

さらにより詳細な、および好ましい態様において、R1は、H、C1-6アルキルまたは：

から選択される基であって、
式中Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはトリハロアルキルを表す。

本発明のもう一つの特定の態様において、R2は、少なくとも1つのハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルである。

本発明のさらにもう一つ特定の態様において、R3は、H；C1-6アルキル；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；または-CO2R7基であり；式中R4およびmは、請求項1において定義したとおりであり、およびR5、R6およびR7はC1-6アルキルである。

本発明のより好ましい態様は、一般式Iの化合物であって、式中R1は、H、C1-6アルキルまたは：

から選択される基であり、
式中Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはトリハロアルキル；を表し、
R2は、少なくとも1つのハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルであり；および
R3は、H；C1-6アルキル；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；または-CO2R7基であり；式中R4およびmは、式（I）について上に表現したとおりであり、およびR5、R6およびR7は、C1-6アルキルである、化合物のそれである。

本発明の特定の態様は、本発明の三環式トリアゾール化合物が、一般式（Ia）をもつ化合物：

であって、
式中R1、R2、R3およびnは、式（I）の化合物について上記と同じ意味を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物を表すものである。

本発明のさらなる特定の態様は、本発明の三環式トリアゾール化合物が、一般式（Ib）

本発明のもう一つの特定の態様は、本発明の三環式トリアゾール化合物が、一般式（Ic）をもつ化合物：

であって、
式中R2、R3、Zおよびnは、式（I）の化合物について上記と同じ意味を有する化合物を表すものである。

本発明のもう一つの特定の態様は、本発明の三環式トリアゾール化合物が、一般式（Id）をもつ化合物：

であって、
式中R1、R3、Zおよびnは、式（I）の化合物について上記と同じ意味を有する化合物を表すものである。

上記の式（I）によって表される本発明の化合物は、二重結合の存在に応じて、キラル中心または異性体の存在に応じてエナンチオマーを含んでいてもよい（たとえば、Z、E）。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびその混合物は、本発明の範囲内になる。

特に、本明細書において言及した化合物は、不斉中心を有してもよく、およびしたがって、以下の一般式に従って異なるエナンチオマーまたはジアステレオ異性形態で存在してもよい：

式中R1、R2、R3、Zおよびnは、上において定義した意味を有する。

一般式（I）に記述した全ての化合物の中で、特に好ましいのは：
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、ハイドロクロライド、
・（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］[1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）1-（（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テ
トラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-イル）エタノンハイドロクロライド、
・（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］[1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン、
・（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート、
・（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ペンチル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ペンチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（5aS,8aR）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）1-（（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-イル）プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）−7-（シクロプロピル-メチル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-3-フェニル-7-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-5-（メチルスルホニル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aS,8aS）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aS,8aS）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-（4-クロロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-3-フェニル-7-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-3-フェニル-7-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-（2-フルオロフェニル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-ベンジル-3-（2-フルオロフェニル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（6a,9a-cis）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）（6a,9a-cis）-8-ベンジル-3-フェニル-6-プロピル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）（6a,9a-cis）-8-ベンジル-6-（シクロプロピルメチル）-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）1-（（6a,9a-cis）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピン-6（6aH）-イル）プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・（6aR,9aS）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（6aS,9aR）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］-ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）-（5a,8a-cis）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オンハイドロクロライドおよび
・（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン
から選択されるこれらの化合物のいずれかである。

もう一つの側面において、本発明は、一般式（I）の化合物を得るための工程をいう。いくつかの手順は、本発明の全ての化合物を得るために開発され、および手順は、方法A、BおよびCにおいて下で説明される。

得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来法によって精製されてもよい。本発明の化合物の製造のために下に記述した工程が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離されてもよい。キラル中心がある場合、化合物は、ラセミ形態で製造されてもよく、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ選択的合成によって、または分解によって製造されてもよい。

方法A
方法Aは、一般式（I）に従った化合物を合成するための第1の工程を表す。方法Aは、Zが-CH2-またはC=Oのいずれかを表す式（I）の化合物である一般式（Ia）および（Ib）の化合物の製造を可能にする。

この意味において、工程は、一般式（I）の化合物：

であって、
一般式（II）の化合物：

またはそのエナンチオマーの付加環化反応を含み、
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、一般式（I）について上のとおりである、
化合物の製造のために提示してある。

好ましくは、化合物（II）の付加環化反応を、たとえばキシレンまたはトルエンなどの無極性溶媒中で実施する。反応において使用される温度は、好ましくは室温から還流までの範囲である。

スキーム1は、Zが-CH2-またはC=Oを表す場合についての付加環化反応の描写であり、それぞれ化合物（Ia）および（Ib）を生じる。

スキーム1

また、スキーム1に表したように、一般式（Ib）の化合物を一般式（Ia）の化合物の還元によって得ることができる。この還元反応を室温から溶媒還流温度までの範囲の温度にてLiAlH4またはBH3などの還元剤の存在下でテトラヒドロフラン（THF）などの非プロトン性溶媒中で好ましくは実施する。

方法B
方法Bは、一般式（I）の化合物を製造するための方法Aへの代わりの手段を示す。

この意味において、工程は、一般式（I）の化合物：

であって、
一般式（Ic）の化合物：

の有機溶媒中の一般式（IIIa）または（VIa）の化合物：

との反応を含み、
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、式（I）について上記のとおりであり、およびXは、ハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である、
化合物の製造について記述してある。

化合物（Ic）が（IIIa）と反応するとき、反応は、ジクロロメタン（DCM）、THFまたはDMFなどの有機溶媒中でジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、トリエチルアミンまたはNaHなどの塩基の存在下で好ましくは実施する。

一方、カルボニル誘導体（VIa）と化合物（Ic）の反応は、ジクロロエタン（DCE）などの有機溶媒中でNaBH(OAc)3などの還元剤の存在下で実施する。加えて、いくつかの場合において、反応は、DIPEAまたはTEAなどの塩基の存在下で、または代わりに、酸、好ましくは酢酸の存在下で実施することができる。使用される式（VIa）のカルボニル誘導体のタイプは、望まれる最終的な置換基R1の意図に依存するだろう。たとえば、R1がメチル基を表すと意図される場合、ホルムアルデヒドを反応において使用するはずであり、エチル基がR1位置において所望である場合、アセトアルデヒドを使用するはずであり、など。

R1がベンジル（Bn）である式（I）の化合物を式（Ic）の化合物に変換することができる（R1=H）。この変換を炭素中で、およびメタノールなどの極性溶媒中でPdなどの触媒の存在下でギ酸アンモニウムと式（I）の化合物の反応によって達成することができる。反応温度は、20℃〜75℃の間であるはずである。あるいはまた、脱保護を好ましくは炭素中で、およびメタノールなどの極性溶媒中でPdなどの触媒の存在下で水素との水素化によって行うことができる。また、反応を酸、好ましくはHClのさらなる存在下で行うことができる。

方法Bの反応をスキーム2に表す。
スキーム2

方法C
方法Cは、一般式（I）に従った化合物を合成するためのさらなる工程を表す。

この意味において、工程は、一般式（I）の化合物：

であって、
一般式（Id）の化合物：

の有機溶媒中の、一般式（IIIb）、（IV）、（V）または（VIb）の化合物：

との反応を含み、
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、式（I）について上記のとおりであり、R'は、式（I）について上記のようにR5またはR6を表し、およびXは、ハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である、
化合物の製造のために記述してある。

化合物（Id）が（IIIb）、（IV）、または（V）と反応するとき、反応をジクロロメタン（DCM）、THFまたはDMFなどの有機溶媒中でジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、トリエチルアミン（TEA）またはNaHなどの塩基の存在下で好ましくは実施する。

一方、カルボニル誘導体（VIb）との化合物（Id）の反応は、ジクロロエタン（DCE）などの有機溶媒中でNaBH(OAc)3などの還元剤の存在下で実施する。加えて、いくつかの場合において、反応は、DIPEAまたはTEAなどの塩基の存在下で、またはあるいは、酸、好ましくは酢酸の存在下で実施することができる。使用される式（VIb）のカルボニル誘導体のタイプは、所望された最終的な置換基R3の意図に依存するだろう。たとえば、R3がメチル基を表すと意図される場合、ホルムアルデヒドは反応において使用されるはずであり、エチル基がR3位置において所望される場合、アセトアルデヒドが使用されるはずであり、など。

R3がtert-ブトキシカルボニル（Boc）である式（I）の化合物は、酸、好ましくはHClまたはトリフルオロ酢酸との反応によって式（Id）（R3=H）の化合物に変換することができる。

方法Cの反応をスキーム3に表す：
スキーム3

上に示した式（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IV）、（V）、（VIa）（VIb）の化合物または下に言及した化合物（VII）（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）（XIII）、（XIV）および（XV）は、市販である、または当業者に通常の反応によって製造されてもよい。

特に、一般式（II）の化合物をZが-CH2-またはC=Oであるかどうかに応じて2つの異なる手段で製造することができる。

この意味において、一般式（II）の化合物は、一般式（IIa）および（IIb）の化合物：

であって、
式中R1、R2、R3およびnは、式（I）について上記のような意味を有する、
化合物を包含する。

下のスキーム4aは、式（IIa）またはそのエナンチオマーの化合物を製造するための反応を示す。観察された化合物（IIa）をカルボン酸（VIII）と式（VII）の化合物またはそのエナンチオマーの反応によって、カップリング活性化薬剤、好ましくはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N´-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（EDC）、カップリング添加剤、好ましくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の存在下で、および塩基、好ましくはDIPEAまたはTEAの存在下で製造することができる。反応は、DCMなどの有機溶媒中で起こる。

スキーム4a

一般式（IIb）の化合物は、0℃〜50℃の範囲の温度にて有機溶媒、好ましくはTHF中でジジフェニルホスホリルアジド、ジイソプロピルアザジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンと式（IX）またはそのエナンチオマーのアルコールの反応によってスキーム4bに下に表すように製造することができる。あるいは、式（IIb）の化合物を、Xがハロゲンまたはスルホナートとして適切な離脱基である場合、塩基、好ましくはNaHの存在下で式（XI）の化合物と式（X）の化合物またはそのエナンチオマーの反応によって製造することができる。反応を室温から溶媒還流温度までの温度範囲にてDMFまたはTHFなどの有機溶媒中で実施する。

スキーム4b

R1、R2、R3およびnが上記のような意味を有する一般式（IX）の中間体またはそのエナンチオマーは、下のスキーム5に記載したようにいくつかの手段で製造することができる。

式（IX）の化合物は、室温から溶媒還流温度までの温度範囲にてアセトニトリル（ACN）などの極性溶剤中で好ましくはLiClO4などの触媒の存在下でアミン（XIII）と式（XII）のエポキシドの反応によって製造することができる。

あるいは、一般式（IX）の中間体またはそのエナンチオマーは、Xがハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である場合、塩基、好ましくはK2CO3の存在下で式（XI）の化合物と式（XIV）またはそのエナンチオマーのアミノアルコールの反応によって製造することができる。反応は、室温から溶媒還流温度までの温度範囲にてACNなどの極性溶媒中で実施する。

さらに一方、式（IX）の化合物は、還元剤、好ましくはNaBH(OAc)3の存在下でアルデヒド（XV）との反応によって製造できる。反応を有機溶媒、好ましくはDCE中で、およびいくつかの場合において、加えてDIPEAまたはTEAなどの塩基の存在下で実施する。あるいは、（IX）と（XV）との間の反応を室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて極性溶媒、好ましくはMeOH中でNaBH4の存在下で実施することができる。

スキーム5

R1、R2および上記のとおりの意味を有するシス立体化学をもつ一般式（IX）の化合物またはそのエナンチオマーは、スキーム6に記載したように製造することができる。反応は：
a)室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて有機溶媒、好ましくはDCM中で塩基、好ましくはTEAの存在下でtert-ブトキシカルボニル無水物と式IXa-transの化合物またはそのエナンチオマーの反応、
b)室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて有機溶媒、好ましくはDCM中で塩基、好ましくはTEAの存在下でメタンスルホニルクロリドと式IXb-transの化合物またはそのエナンチオマーの反応、
c)室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて有機溶媒および水の混合物、好ましくはMeOHおよび水の混合物中で塩基、好ましくはNaOHと式XVI-cisの化合物またはそのエナンチオマーの加水分解、
の工程を連続的に含む。

スキーム6

本発明のさらなる側面は、一般式（I）の化合物の治療上の使用に関する。上で述べたように、一般式（I）の化合物は、シグマ受容体に強力な親和性を示し、およびそのアゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、部分的アンタゴニストまたは部分的アゴニストとして挙動することができる。したがって、一般式（I）の化合物は、医薬として有用である。

これらは、シグマ受容体、特にシグマ-1受容体によって媒介される障害および疾患の治療および予防に適している。この意味で、式（I）の化合物は、非常に優れた抗不安薬および免疫抑制薬であり、および下痢、リポタンパク質障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学的物質に対する耽溺；遅発性ジスキネジア(dyskinesia)、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、癌、精神病性状態、特定のうつ病、不安症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患の治療および予防において非常に有用である。

式（I）の化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛または異痛および／または痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態の治療に特に適する。疼痛は、「実際の、または潜在的な組織損傷に結びつく、またはこのような損傷と関連して現れる不快な感覚および情動体験(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)」として国際疼痛学会（IASP）によって定義される。疼痛が常に主観的であっても、その原因または症候群は、分類され得る。

好ましい態様において、本発明の化合物は、異痛およびより具体的には機械的または熱異痛の治療および予防のために使用される。

もう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、痛覚過敏症の治療および予防のために使用される。

さらにもう一つの好ましい態様において、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療および予防のために、およびより具体的には痛覚異常鋭敏の治療および予防のために使用される。

本発明の関連した側面は、前に説明したように、シグマ受容体によって媒介される障害および疾患の治療または予防のための医薬の製造のための式（I）の化合物の使用をいう。

本発明のもう一つの関連した態様は、前に説明したようにシグマ受容体によって媒介される障害または疾患の治療または予防のための方法をいい、その必要がある被験体に一般式（I）の化合物の治療上有効な量の投与を含む。

本発明のもう一つの側面は、少なくとも一般式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体または溶媒和化合物および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、少なくともシグマ受容体に結合する化合物および任意に少なくとも1つのさらなる活性物質および／または任意に少なくとも1つの補助物質を含む異なる剤型における医薬として製剤化されることができる。

補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、支持物質、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖などの風味コンディショナ、抗酸化剤および／または接合剤の中から選択され得る。坐薬の場合において、これは、非経口適用のためのろうまたは脂肪酸エステルまたは保存剤、乳化剤および／または担体を意味し得る。これらの補助材料および／または添加剤の選択および使用される量は、医薬組成物の適用の形態に依存するだろう。

本発明に従った医薬組成物は、経口的または非経口的に、たとえば肺に、経鼻的に、直腸に、および／または静脈内に、投与の任意の形態に適応されることができる。

好ましくは、組成物は、経口または非経口投与、より好ましくは経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、髄腔内、直腸、経皮、経粘膜または経鼻投与に適している。

本発明の組成物は、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、チューインガム、粉末、ドロップ、ゲル、ジュース、シロップ剤、溶液および懸濁液からなる群より好ましくは選択される任意の形態での経口投与のために製剤化されることができる。

また、経口投与のための本発明の組成物は、複数微粒子、好ましくは微粒子、マイクロ錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であってもよく、錠剤に任意に圧縮され、カプセルに満たされ、または適切な液体中に懸濁される。適切な液体は、当業者に公知である。

非経口適用のための適切な製剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥製剤または噴霧である。

本発明の化合物は、経皮的適用については、溶解形態で、またはパッチで付着物として製剤化されることができる。

皮膚適用は、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液または乳剤を含む。

直腸適用の好ましい形態は、座薬を用いてである。

また、それぞれの医薬は、その投与経路に応じて当業者に公知の1つまたは複数の補助物質を含んでいてもよい。本発明に従った医薬は、当業者に公知の標準手順に従って生産されてもよい。

ヒトおよび動物のための１日投与量は、それぞれの種または年齢、性別、重量または疾病の程度、その他などのその他の要因におけるこれらの基礎を有する要因に応じて変化し得る。ヒトのための１日投与量は、1日あたりの1または何度かの摂取の間に投与される活性物質の1〜2000、好ましくは1〜1500、より好ましくは1〜1000ミリグラムの範囲であることが好ましい。

以下の実施例は、単に本発明の一定の態様の図解であり、および決してそれを限定すると考慮されることはできない。

式（II）の化合物の製造の実施例
（rac）-N-（（3,4-cis）-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-イル）-3-フェニル-プロピオルアミドの合成

DCM（80mL）中のフェニルプロピオル酸（2.6g、18mmol）、N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N´-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（3.4g、18mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.4g、18mmol）の混合物を1.5時間室温にて撹拌し、および次いで0℃にて冷却した。DCM（80mL）中の（rac）-（3,4-cis）-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-アミン（3.2g、14.8mmol）およびDIPEA（7.8mL、44.4mmol）の溶液を0℃にて添加し、および反応混合物を室温まで温め、および20時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水性飽和溶液で、および次いで水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（7：3）までのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（2.75g、54%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.57 (m, 2H), 7.46-7.28 (m, 8H), 6.42 (d, J=8Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.79 (dd, J1=3.2Hz, J2=10.7Hz, 1H), 2.59 (dd, J1=6.1Hz, J2=9.8Hz, 1H)。

（rac）-（3,4-cis）-4-アジド-1-ベンジル-N-（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）ピロリジン-3-アミンの合成

0℃にて窒素雰囲気下で乾燥THF（10mL）中のトリフェニルホスフィン（343mg、1.3mmol）の溶液にTHF（5mL）、ジイソプロピル-アゾジカルボキシラート（0.25mL、1.3mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（0.28mL、1.3mmol）中の（rac）-（3,4-trans）-1-ベンジル-4-（（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）アミノ）ピロリジン-3-オール（250mg、0.82mmol）の溶液を添加した。反応混合物を20時間室温にて撹拌し、および次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、30%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（190mg、70%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 4.10 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.69 (d, J=3.2Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.11 (dd, J1=5.7Hz, J2=10.5Hz, 1H), 3.05 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.3Hz, 1H), 2.74 (dd, J1=3.6Hz, J2=10.5Hz, 1H), 2.48 (dd, J1=7.7Hz, J2=9.3Hz, 1H)。

（rac）-tert-ブチル（（3,4-trans）-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-イル）（3-フェニル-プロプ-2-イン-1-イル）カルバメートの合成

0℃にて冷却されたDMF（3mL）中のNaH（15mg、0.37mmol、鉱油中60%）の懸濁液にDMF中の（rac）-tert-ブチル（（3,4-trans）-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-イル）カルバメート（80mg、0.25mmol）の溶液（3mL）を添加し、および反応混合物を30分間撹拌した。（3-ブロモプロプ-1-イン-1-イル）ベンゼン（64mg、0.328mmol）を0℃にて滴状に添加し、および反応混合物を室温まで温め、および20時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配によって精製して表題化合物をもたらす（56mg、51%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.34 (m, 10H), 4.49 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.64 (AB system, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.86 (d, J=6.7Hz, 2H), 2.48 (dd, J1=5.7Hz, J2=9.8Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)。

あるいは：DCM（50mL）中の（rac）-（3,4-trans）-4-アジド-1-ベンジル-N-（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）ピロリジン-3-アミン（0.88g、2.7mmol）およびTEA（0.6mL、4.0mmol）の溶液にtert-ブトキシカルボニル無水物（0.7g、3.2mmol）を添加し、および混合物を20時間アルゴン雰囲気下で40℃にて加熱した。DCMを添加し、および鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、フィルタに通し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、20%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（0.67g、65%収率）。

式（IX）および（XVI）の中間体の製造の実施例
（rac）-（3,4-trans）-1-ベンジル-4-（（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）アミノ）ピロリジン-3-オール

ACN（12mL）中の3-ベンジル-6-オキサ-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン（374mg、2.1mmol）、LiClO4（1.1g、10.1mol）および3-フェニルプロプ-2-イン-1-アミン（350mg、2.67mmol）の混合物を16時間90℃にて加熱した。溶媒を蒸発させ、原料を水中に懸濁し、およびエチルアセテートで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（488mg、74%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 8H), 4.08 (m, 1H), 3.67 (AB system, 2H), 3.64 (AB system, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (dd, J1=6.8Hz, J2=9.4Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.21 (dd, J1=5.6Hz, J2=9.5Hz, 1H)。

（3S,4S）-1-ベンジル-4-（（4-フェニルブタ-3-イン-1-イル）アミノ）ピロリジン-3-オール

AcN（18mL）中の4-フェニルブタ-3-イン-1-イル-4-メチルベンゼンスルホナート（1.25g、4.0mmol）および（3S,4S）-4-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-オール（760mg、3.95mmol）の溶液にK2CO3（1.6g、11.9mmol）を添加し、および溶液を20時間封管中で90℃にて加熱した。反応を室温にて冷却して、エチルアセテートを添加し、および混合物を水（10mL）で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、10%MeOHまでのDCMによる精製は、表題化合物を得た（650mg、51%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.40 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 4.07 (m, 1H), 3.67 (AB system, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.64 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.24 (dd, J1=5.0Hz, J2=9.2Hz, 1H)

（rac）-（3,4-trans）-1-ベンジル-4-（（3-（2-フルオロフェニル）プロプ-2-イン-1-イル）アミノ）ピロリジン-3-オール

窒素雰囲気下でMeOH（70mL）中の（rac）-（3,4-trans）-4-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-オール（1.5g、7.8mmol）の溶液に3-（2-フルオロフェニル）プロピオルアルデヒド（1.27g、8.58mmol）を添加し、および反応混合物を2時間室温にて撹拌した。NaBH4（0.47g、12.47mmol）をゆっくり添加し（注意、発熱反応！）、および混合物を1時間室温にて撹拌した。溶媒は真空下で除去し、および原料残渣をDCMに溶解し、およびNaHCO3水性飽和溶液および鹹水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥して、濾過し、および蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、10%MeOHまでのDCMによる精製は、表題化合物を得た（1.81g、71%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.07 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (AB system, 2H), 3.65 (AB system, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (dd, J1=6.9Hz, J2=9.5Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.24 (dd, J1=5.5Hz, J2=9.5Hz, 1H)

（rac）-tert-ブチル（（3,4-trans）-1-ベンジル-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル）（3-フェニル-プロプ-2-イン-1-イル）カルバメート

DCM（90mL）中の（rac）-（3,4-trans）-1-ベンジル-4-（（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）アミノ）ピロリジン-3-オール（1.69g、5.5mmol）およびTEA（1.2mL、8.6mmol）の溶液にDCM（10mL）中のtert-ブトキシカルボニル無水物（1.3g、6.1mmol）の溶液を添加し、および混合物を20時間アルゴン雰囲気下で室温にて撹拌した。DCMを添加し、および有機相を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（1.83g、82%収率）。

1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 7.32 (m, 10H), 4.31 (m, 4H), 3.66 (AB system, 2H), 2.95 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)

（rac）-（3a,6a-cis）-5-ベンジル-3-（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）ヘキサヒドロ-2H-ピロロ［3,4-d］オキサゾール-2-オン

0℃にて冷却された乾燥DCM（100mL）中の（rac）-tert-ブチル（（3,4-trans）-1-ベンジル-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル）（3-フェニル-プロプ-2-イン-1-イル）カルバメート（1.83g、4.5mmol）の溶液にTEA（1.3mL、9.0mmol）を添加し、および10分間撹拌した；次いで、メタンスルホニルクロリド（0.43mL、5.4mmol）を0℃にて滴状に添加し、および反応混合物を室温まで温め、および65時間撹拌した。DCMを添加し、および有機相をNaHCO3および鹹水の飽和溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、および濾過した。溶媒を蒸発させて、さらなる精製なく次の工程において使用された表題化合物を得た（1.85g、96%収率）。

1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.33 (m, 10H), 4.97 (dd, J1=4.8Hz, J2=7.9Hz, 1H), 4.60 (d AB system, 1H), 4.43 (dd, J1=4.8Hz, J2= 7.9Hz, 1H), 4.05 (d AB system, 1H), 3.68 (AB system, 2H), 3.22 (t, J=11.2Hz, 2H), 2.37 (dd, J1=4.8Hz, J2=11.2Hz, 1H), 2.22 (dd, J1=4.8Hz, J2=10.8Hz, 1H)

（rac）-（3,4-cis）-1-ベンジル-4-（（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）アミノ）ピロリジン-3-オール

MeOH（50mL）中の（rac）-（3a,6a-cis）-5-ベンジル-3-（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）ヘキサヒドロ-2H-ピロロ［3,4-d］オキサゾール-2-オン（1.85g、5.67mmol）の溶液にMeOH：水（1：1、10mL）の混合物中のNaOH（6.6g、167mmol）の溶液を添加し、および混合物を2時間還流した。MeOHを蒸発させて、水を添加し、および混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮して、表題化合物を得て（1.3g、76%収率）、それをさらなる精製なく次の工程において使用した。

1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 7.32 (m, 10H), 4.22 (m, 1H), 3.68 (AB system, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (dd, J1=5.7Hz, J2=10.4Hz, 1H), 2.87 (dd, J1=7.1Hz, J2=9.2Hz, 1H), 2.64 (dd, J1=2.8Hz, J2=10.4Hz, 1H), 2.53 (dd, J1=6.3Hz, J2=9.2Hz, 1H)

一般式（I）の化合物の製造の実施例
HPLC解析条件：カラムAgilent Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm；流速1mL/分；移動相A（H2O+0.05% TFA）、B（ACN）；1/勾配5%〜95% 7分においてB、2/アイソクラチック95% B 5分）。

ハイドロクロライド製造：化合物が塩酸塩として単離されたこれらの場合において、対応するアミンをエチルアセテートまたは混合物またはエチルアセテートおよびMeOH中に溶解し、およびエタノール（1当量）中のHClの1.25M溶液を添加した。撹拌の30分後、混合物を減圧下で濃縮して、ハイドロクロライドを得た。

実施例1：（rac）-（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン

キシレン（45mL）中の（rac）-（3,4-trans）-4-アジド-1-ベンジル-N-（3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル）ピロリジン-3-アミン（450mg、1.36mmol）の溶液を20時間135℃にて加熱した。反応混合物を室温にて冷却し、および溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、DCMから5%MeOHまでの勾配による精製は、表題化合物を得た（240mg、53%収率）。HPLC保持時間：4.97分；HRMS：332.1887（M+H）。

実施例2：（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン

キシレン（230mL）中の（rac）-N-（（3,4-cis）-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-イル）-3-フェニルプロピオルアミド（2.2g、6.3mmol）の溶液を20時間115℃にて加熱した。反応混合物を室温にて冷却し、および溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た。（2.06g、93%収率）HPLC保持時間：5.33分；HRMS：346.1662（M+H）。

これに類似の方法を実施例21-22、28-30および34-35の製造のために使用した。

実施例3：（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン

アルゴン雰囲気下で乾燥THF（1mL）に0℃にてTHF（3.5mL、3.5mmol）中のLiAlH4 1M溶液を添加し、後に乾燥THF（25mL）中の（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン（0.40g、1.16mmol）の溶液を添加した。反応混合物を15時間還流にて加熱した。反応をH2O（2mL）および5%NaOH溶液（1mL）で0℃にて連続的な処理によって急冷した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、およびろ液を濃縮し、およびDCM/水で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、白色固体として表題化合物を得た（230mg、60%収率）。HPLC保持時間：5.13分；HRMS：332.1862（M+H）。

また、この方法を式（I）の実施例の製造のために使用した：12-15。実施例15の場合において、実施例1のさらなるキラルHPLC半分取精製を行った。条件：カラムChiralcel OD-H、ヘキサン：エタノール（70：30）、流速：3.3mL/分、注入容積：400μl（エタノール中の濃度10mg/mL）。保持時間：12.2分（その他のエナンチオマー：10.4分）。

実施例4：（rac）-1-（（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-イル）エタノン

アルゴン雰囲気下で乾燥DCM（5mL）中の（rac）-（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン（実施例3で得た、50mg、0.15mmol）の溶液にDIPEA（39mg、0.30mmol）および塩化アセチル（18mg、0.22mmol）を添加し、および反応混合物を20時間室温にて撹拌した。DCMを添加し、並びに水および鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、ヘキサンから100%エチルアセテートまでの勾配による精製は、表題化合物を得た（40mg、71%収率）。HPLC保持時間：5.21分；HRMS：370.1982（M+H）。

実施例5：（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン

アルゴン下で0℃にて冷却した乾燥THF（1mL）中のNaH（10mg、0.27mmol、鉱油中60%）の懸濁液に乾燥THF（3mL）中の（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン（実施例2で得た、55mg、0.16mmol）の溶液を添加した。生じる混合物を30分間室温にて撹拌して、1-ヨードプロパン（41mg、0.24mmol）を添加し、および懸濁液を20時間室温にてさらに撹拌した。水を添加し、および混合物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（41mg、67%収率）。HPLC保持時間：5.88分；HRMS：410.1979（M+Na）。

この方法を実施例17、20、33および37の製造のために使用した。

実施例6：（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート：

MeOH（60mL）中の炭素（72mg、20%w/w）における（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］-ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート（360mg、0.83mmol）、ギ酸アンモニウム（630mg、10.0mmol）およびPd 10%の混合物を窒素雰囲気下で2時間還流させた。混合物を室温に冷却し、およびセライトのプラグを通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、および残渣をDCMにおいて懸濁して、濾過し、および蒸発させて、表題生成物を得て（280mg、98%収率）、それをさらなる精製なく次の工程において使用した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.15 (bs, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 5.01 (AB System, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.03 (dd, J1=7.5Hz, J2=10.4Hz,1H), 3.90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。

実施例7：（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート

DCE（4mL）中の（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］-トリアゾロ［1,5-a］-ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート（実施例6で得た、70mg、0.20mmol）の懸濁液に4-フルオロベンズアルデヒド（31mg、0.24mmol）およびNaBH（OAc）3（65mg、0.31mmol）を添加し、および反応混合物を20時間室温にて撹拌した。DCMを添加し、および混合物を水および鹹水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥して、濾過し、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配による精製は、表題化合物を得た（50mg、54%収率）。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.97 (AB system, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.91 (AB system, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.29 (t, J=9.7Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)

実施例8：（rac）-（5a,8a-trans）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、ハイドロクロライド

ジオキサン（0.25mL）中の（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］-トリアゾロ［1,5-a］-ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート（実施例7で得た、47mg、0.10mmol）の懸濁液にジオキサン（0.34mL、1.35mmol）中の4M HCl溶液を添加し、および混合物を65時間室温にて撹拌した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た（42mg、98%収率）。HPLC保持時間：5.11分；HRMS：350.1795（M+H）。

実施例9：（rac）-（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン

DCE（3mL）中の（rac）-（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン（50mg、0.15mmol）の溶液に酢酸（9mg、0.15mmol）、プロピオンアルデヒド（11mg、0.18mmol）およびNaBH（OAc）3（48mg、0.23mmol）を添加し、および反応混合物を4時間室温にて撹拌した。NaHCO3水性飽和溶液を添加し、および混合物をDCMで抽出した。有機相を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、および濾過した。溶媒を蒸発させ、および原料残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、40%エチルアセテートまでのヘキサン勾配によって精製して表題化合物を得た（39mg、69%収率）。HPLC保持時間：5.98分；HRMS：374.2350（M+H）。

実施例10：（rac）-（5a,8a-trans）-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、ハイドロクロライド

MeOH（15mL）中の（rac）-（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン（実施例9で得た、120mg、0.32mmol）の溶液にMeOH（257μl、0.32mmol）中の1.25M HCl溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。生じる溶液を水素空気下でMeOH（1mL）中の炭素（25mg、20%w/w）におけるPd 10%懸濁液に添加した。生じる混合物を20時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をアルゴンでパージし、およびセライトのプラグを通して濾過し、およびMeOHで洗浄した。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得た（93mg、91%収率）。HPLC保持時間：5.11分；HRMS：284.1875（M+H）。

この方法を実施例36の製造のために使用した。
実施例11：（rac）-（5a,8a-trans）-7-ペンチル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン

DCE（3mL）中の（rac）-（5a,8a-trans）-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド（実施例10で得た、45mg、0.14mmol）の懸濁液にDIPEA（19mg、0.14mmol）を添加し、および混合物を15分間撹拌した。生じる溶液に酢酸（8.5mg、0.14mmol）、ペンタナール（15mg、0.17mmol）およびNaBH（OAc）3（48mg、0.23mmol）を添加し、および反応混合物を2時間室温にて撹拌した。NaHCO3水性飽和溶液を添加し、および混合物をDCMで抽出した。有機相を水および鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、および濾過した。溶媒を蒸発させてフラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル、100%エチルアセテートまでのヘキサン勾配によって精製された原料残渣を得て、表題化合物を生み出した（42mg、84%収率）。HPLC保持時間：6.07分；HRMS：354.2669（M+H）。

この方法を実施例16、18-19、23-27および31-32の製造のために使用した。

下の表1乃至表８は、上述した方法に従って製造される化合物を開示する：

生物学的活性
薬理学的研究
σ1-受容体のための脳膜調製および結合アッセイは、いくつかの修正を伴い(DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378）に記述されたとおりに実行した。モルモット脳を10容量（w/v）のTris-HCl 50mM 0.32Mスクロース、pH7.4中でKinematica Polytron PT3000で30秒間15000r.p.m.にてホモジナイズした。ホモジネートを4℃にて10分間1000gにて遠心分離し、および上清は収集し、および4℃にて15分間48000gにて再び遠心分離した。ペレットをTris-HCl緩衝液（50mM、pH7.4）の10容量中に再懸濁し、30分間37℃にてインキュベートし、および4℃にて20分間48000gにて遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なTris-HCl緩衝液（50mM、pH7.4）中に再懸濁し、および使用まで氷上で貯蔵した。

使用された放射性リガンドは、5.0nMにて［3H］-（+）-ペンタゾシンであり、および最終容量は、200μlであった。インキュベーションをおよそ5mg組織正味重量/mLの最終組織中濃度にて100μlの膜の添加で開始し、およびインキュベーション時間は、37℃にて150分であった。インキュベーションの後、膜をポリエチレンイミン0.1%で前処理されたガラス繊維濾板（MultiScreen-FC、Millipore）上へ収集した。フィルタを200μlの洗浄緩衝液（50mM Tris Cl、pH=7.4）で2回洗浄し、および次いで25μlのEcoscint H液体シンチレーションカクテルを添加した。マイクロプレートを数時間置いておき、および次いで液体シンチレーション分光測光（1450Microbeta、Wallac）によって定量化した。非特異的結合を1μMハロペリドールで決定した。

実施例について得られた結果を表9に示す。

Claims

一般式（I）の化合物：

であって、
式中
R1は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC3-9シクロアルキル；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロアリール；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基；-(C(R4)2)m-ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；-(C(R4)2)m-アリールであって、前記アリールは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；または-(C(R4)2)m-ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり；
R2は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール；またはハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された置換された5または6員ヘテロアリールであり；
R3は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；-CO2R7基；または-(C(R4)2)m-CONR8R9であり；
R4は、HまたはC1-6アルキルであり；
R5、R6およびR7は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキルであり；
R8およびR9は、H、C1-6アルキル；または-(C(R4)2)m-アリールであって、前記アリールは、5または6員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基；を独立して表し、
Zは、CH2またはC=Oであり、および
nは、0または1であり；
mは、0、1または2である；
化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
請求項1に記載の化合物であって、式中R1は、H；ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル；O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたシクロアルキル基；または-(C(R4)2)m-アリール、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環であるアリール基であり、R4およびmは、請求項1において定義したとおりである、
化合物。
請求項1または2のいずれかに記載の化合物であって、式中R1は、H、C1-6アルキルまたは：

から選択される基であり、
式中Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはトリハロアルキルを表す、
化合物。
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、式中R2は、少なくとも1つのハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルである、化合物。
請求項1または4のいずれかに記載の化合物であって、式中R3は、H；C1-6アルキル；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；または-CO2R7基であり；式中R4およびmは、請求項1において定義したとおりであり、およびR5、R6およびR7は、C1-6アルキルである、化合物。
請求項1に記載の化合物であって、式中
R1は、H、C1-6アルキルまたは：

から選択される基であり、
式中Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはトリハロアルキルを表し；
R2は、少なくとも1つのハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルであり；および
R3は、H；C1-6アルキル；-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル；-SO2R5基；-COR6基；または-CO2R7基であり；式中R4およびmは、請求項1において定義したとおりであり、およびR5、R6およびR7は、C1-6アルキルである、
化合物。
以下の一般式を有する請求項1〜6のいずれかに記載の化合物であって：

式中R1、R2、R3、Zおよびnは、請求項1において定義したとおりである、
化合物。
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、ハイドロクロライド、
・（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］[1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）1-（（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-イル）エタノンハイドロクロライド、
・（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］[1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン、
・（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート、
・（rac）-（5a,8a-trans）-tert-ブチル-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン-5（5aH）-カルボキシラート、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ペンチル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）（5a,8a-cis）-7-ペンチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（5aS,8aR）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ[1,5-a］ピラジン、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）1-（（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-5（5aH）-イル）プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-（シクロプロピル-メチル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-3-フェニル-7-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-5-（メチルスルホニル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aS,8aS）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aS,8aS）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-（4-フルオロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-（4-クロロベンジル）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-3-フェニル-7-（4-（トリフルオロメチル）ベンジル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-3-フェニル-7-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）メチル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（5a,8a-trans）-7-ベンジル-3-（2-フルオロフェニル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（5aR,8aR）-7-ベンジル-3-（2-フルオロフェニル）-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジンハイドロクロライド、
・（rac）（6a,9a-cis）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）（6a,9a-cis）-8-ベンジル-3-フェニル-6-プロピル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）（6a,9a-cis）-8-ベンジル-6-（シクロプロピルメチル）-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）1-（（6a,9a-cis）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピン-6（6aH）-イル）プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・（6aR,9aS）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］ジアゼピンハイドロクロライド、
・（6aS,9aR）-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ［3,4-b］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-d］［1,4］-ジアゼピンハイドロクロライド、
・（rac）-（5a,8a-cis）-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オンハイドロクロライドおよび
・（rac）-（5a,8a-cis）-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ［3,4-e］［1,2,3］トリアゾロ［1,5-a］ピラジン-4-オン：
からなる基から選択される、請求項1に記載の化合物。
医薬としてのその使用のための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
シグマ受容体を媒介した疾患または状態の治療または予防における、あるいは抗不安薬または免疫抑制剤としてのその使用のための請求項9に記載の使用のための化合物。
請求項10に記載の使用のための化合物であって、前記疾患は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛または異痛および／もしくは痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態である、化合物。
請求項10に記載の使用のための化合物であって、前記疾患または状態は、下痢、リポタンパク質障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学的物質に対する耽溺；遅発性ジスキネジア(dyskinesia)、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、癌、精神病性状態、特にうつ病、不安症または統合失調症；炎症または自己免疫疾患である、化合物。
一般式（I）の化合物：

の製造のための工程であって、
一般式（II）の化合物：

の無極性溶媒中の付加環化反応を含み、
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、請求項1において定義したとおりである、
工程。
一般式（I）の化合物：

の製造のための工程であって、
一般式（Ic）の化合物：

の有機溶媒中の一般式（IIIa）または（VIa）の化合物：

との反応を含み、
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、請求項1において定義したとおりであり、およびXは、ハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である、
工程。
一般式（I）の化合物：

の製造のための工程であって、
一般式（Id）の化合物：

の有機溶媒中の一般式（IIIb）、（IV）、（V）または（VIb）の化合物：

との反応を含み、
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、請求項1において定義したとおりであり、R'は、請求項1において定義したようにR5およびR6を意味し、およびXは、ハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である、
工程。
請求項1-8のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和化合物および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物。