JP2017519788A - 三環式トリアゾール化合物 - Google Patents
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Description
式中
R1は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC3-9シクロアルキル;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロアリール;-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、シクロアルキル基は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基;-(C(R4)2)m-ヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキル基は、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;-(C(R4)2)m-アリールであって、アリール基は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;または-(C(R4)2)m-ヘテロアリールであって、ヘテロアリール基は、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり;
R2は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール;またはハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された置換された5または6員ヘテロアリールであり;
R3は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル;-SO2R5基;-COR6基;-CO2R7基;または-(C(R4)2)m-CONR8R9であり;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5、R6およびR7は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R8およびR9は、H、C1-6アルキル;または-(C(R4)2)m-アリール、5または6員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環であるアリール基;を独立して表し、
Zは、CH2またはC=Oであり、および
nは、0または1であり、
mは、0、1または2である;
化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物が本発明の目的である。
式中
R1は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC3-9シクロアルキル;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロアリール;-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基;-(C(R4)2)m-ヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;-(C(R4)2)m-アリールであって、アリールは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;または-(C(R4)2)m-ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり;
R2は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール;またはハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された置換された5または6員ヘテロアリールであり;
R3は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル;-SO2R5基;-COR6基;-CO2R7基;または-(C(R4)2)m-CONR8R9であり;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5、R6およびR7は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R8およびR9は、H、C1-6アルキル;または-(C(R4)2)m-アリール、5または6員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環であるアリール基;を独立して表し、
Zは、CH2またはC=Oであり、および
nは、0または1であり;
mは、0、1または2である;
化合物
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物、
に最初に関する。
式中Raは、水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはトリハロアルキル;を表し、
R2は、少なくとも1つのハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルであり;および
R3は、H;C1-6アルキル;-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル;-SO2R5基;-COR6基;または-CO2R7基であり;式中R4およびmは、式(I)について上に表現したとおりであり、およびR5、R6およびR7は、C1-6アルキルである、化合物のそれである。
式中R1、R2、R3およびnは、式(I)の化合物について上記と同じ意味を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物を表すものである。
式中R1、R2、R3およびnは、式(I)の化合物について上記と同じ意味を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和化合物を表すものである。
式中R2、R3、Zおよびnは、式(I)の化合物について上記と同じ意味を有する化合物を表すものである。
式中R1、R3、Zおよびnは、式(I)の化合物について上記と同じ意味を有する化合物を表すものである。
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、ハイドロクロライド、
・(rac)-(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)1-((5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テ
トラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-イル)エタノンハイドロクロライド、
・(rac)-(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン、
・(rac)-(5a,8a-trans)-tert-ブチル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-カルボキシラート、
・(rac)-(5a,8a-trans)-tert-ブチル-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-カルボキシラート、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ペンチル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ペンチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(5aS,8aR)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)1-((5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-イル)プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)−7-(シクロプロピル-メチル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-3-フェニル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-5-(メチルスルホニル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aS,8aS)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aS,8aS)-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-(4-クロロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-3-フェニル-7-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-3-フェニル-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(6a,9a-cis)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)(6a,9a-cis)-8-ベンジル-3-フェニル-6-プロピル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)(6a,9a-cis)-8-ベンジル-6-(シクロプロピルメチル)-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)1-((6a,9a-cis)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(6aH)-イル)プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・(6aR,9aS)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(6aS,9aR)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]-ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)-(5a,8a-cis)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンハイドロクロライドおよび
・(rac)-(5a,8a-cis)-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン
から選択されるこれらの化合物のいずれかである。
方法Aは、一般式(I)に従った化合物を合成するための第1の工程を表す。方法Aは、Zが-CH2-またはC=Oのいずれかを表す式(I)の化合物である一般式(Ia)および(Ib)の化合物の製造を可能にする。
一般式(II)の化合物:
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、一般式(I)について上のとおりである、
化合物の製造のために提示してある。
方法Bは、一般式(I)の化合物を製造するための方法Aへの代わりの手段を示す。
一般式(Ic)の化合物:
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、式(I)について上記のとおりであり、およびXは、ハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である、
化合物の製造について記述してある。
方法Cは、一般式(I)に従った化合物を合成するためのさらなる工程を表す。
一般式(Id)の化合物:
式中R1、R2、R3、Zおよびnは、式(I)について上記のとおりであり、R'は、式(I)について上記のようにR5またはR6を表し、およびXは、ハロゲンまたはスルホナートなどの適切な離脱基である、
化合物の製造のために記述してある。
a)室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて有機溶媒、好ましくはDCM中で塩基、好ましくはTEAの存在下でtert-ブトキシカルボニル無水物と式IXa-transの化合物またはそのエナンチオマーの反応、
b)室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて有機溶媒、好ましくはDCM中で塩基、好ましくはTEAの存在下でメタンスルホニルクロリドと式IXb-transの化合物またはそのエナンチオマーの反応、
c)室温から溶媒還流温度までの温度範囲にて有機溶媒および水の混合物、好ましくはMeOHおよび水の混合物中で塩基、好ましくはNaOHと式XVI-cisの化合物またはそのエナンチオマーの加水分解、
の工程を連続的に含む。
HPLC解析条件:カラムAgilent Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm;流速1mL/分;移動相A(H2O+0.05% TFA)、B(ACN);1/勾配5%〜95% 7分においてB、2/アイソクラチック95% B 5分)。
実施例11:(rac)-(5a,8a-trans)-7-ペンチル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
薬理学的研究
σ1-受容体のための脳膜調製および結合アッセイは、いくつかの修正を伴い(DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378)に記述されたとおりに実行した。モルモット脳を10容量(w/v)のTris-HCl 50mM 0.32Mスクロース、pH7.4中でKinematica Polytron PT3000で30秒間15000r.p.m.にてホモジナイズした。ホモジネートを4℃にて10分間1000gにて遠心分離し、および上清は収集し、および4℃にて15分間48000gにて再び遠心分離した。ペレットをTris-HCl緩衝液(50mM、pH7.4)の10容量中に再懸濁し、30分間37℃にてインキュベートし、および4℃にて20分間48000gにて遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なTris-HCl緩衝液(50mM、pH7.4)中に再懸濁し、および使用まで氷上で貯蔵した。
Claims (16)
- 一般式(I)の化合物:
式中
R1は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC3-9シクロアルキル;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロアリール;-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された基;-(C(R4)2)m-ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;-(C(R4)2)m-アリールであって、前記アリールは、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;または-(C(R4)2)m-ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基であり;
R2は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員アリール;またはハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された置換された5または6員ヘテロアリールであり;
R3は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル;-SO2R5基;-COR6基;-CO2R7基;または-(C(R4)2)m-CONR8R9であり;
R4は、HまたはC1-6アルキルであり;
R5、R6およびR7は、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキルであり;
R8およびR9は、H、C1-6アルキル;または-(C(R4)2)m-アリールであって、前記アリールは、5または6員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環である基;を独立して表し、
Zは、CH2またはC=Oであり、および
nは、0または1であり;
mは、0、1または2である;
化合物、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中R1は、H;ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたC1-6アルキル;O、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、およびハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員ヘテロシクロアルキル;-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換されたシクロアルキル基;または-(C(R4)2)m-アリール、ハロゲン、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C1-3-ハロアルコキシ(haloalkoxy)、C1-3-ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から選択される少なくとも1つの置換基(substituent)によって任意に置換された5または6員環であるアリール基であり、R4およびmは、請求項1において定義したとおりである、
化合物。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物であって、式中R2は、少なくとも1つのハロゲン原子によって任意に置換されたフェニルである、化合物。
- 請求項1または4のいずれかに記載の化合物であって、式中R3は、H;C1-6アルキル;-(C(R4)2)m-C3-9シクロアルキル;-SO2R5基;-COR6基;または-CO2R7基であり;式中R4およびmは、請求項1において定義したとおりであり、およびR5、R6およびR7は、C1-6アルキルである、化合物。
- ・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、ハイドロクロライド、
・(rac)-(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)1-((5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-イル)エタノンハイドロクロライド、
・(rac)-(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン、
・(rac)-(5a,8a-trans)-tert-ブチル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-カルボキシラート、
・(rac)-(5a,8a-trans)-tert-ブチル-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-カルボキシラート、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ペンチル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ベンジル-3-フェニル-5-プロピル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)(5a,8a-cis)-7-ペンチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(5aS,8aR)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)1-((5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-フェニル-6,7,8,8a-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(5aH)-イル)プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-(シクロプロピル-メチル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-3-フェニル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-5-(メチルスルホニル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aS,8aS)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-ベンジル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aS,8aS)-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-(4-フルオロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-(4-クロロベンジル)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-3-フェニル-7-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-3-フェニル-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(5a,8a-trans)-7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(5aR,8aR)-7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンハイドロクロライド、
・(rac)(6a,9a-cis)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)(6a,9a-cis)-8-ベンジル-3-フェニル-6-プロピル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)(6a,9a-cis)-8-ベンジル-6-(シクロプロピルメチル)-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)1-((6a,9a-cis)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,7,8,9,9a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピン-6(6aH)-イル)プロパン-1-オンハイドロクロライド、
・(6aR,9aS)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]ジアゼピンハイドロクロライド、
・(6aS,9aR)-8-ベンジル-3-フェニル-4,5,6,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]-ジアゼピンハイドロクロライド、
・(rac)-(5a,8a-cis)-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンハイドロクロライドおよび
・(rac)-(5a,8a-cis)-7-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-5,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-4H-ピロロ[3,4-e][1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン:
からなる基から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬としてのその使用のための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- シグマ受容体を媒介した疾患または状態の治療または予防における、あるいは抗不安薬または免疫抑制剤としてのその使用のための請求項9に記載の使用のための化合物。
- 請求項10に記載の使用のための化合物であって、前記疾患は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛または異痛および/もしくは痛覚過敏症を含むその他の疼痛状態である、化合物。
- 請求項10に記載の使用のための化合物であって、前記疾患または状態は、下痢、リポタンパク質障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学的物質に対する耽溺;遅発性ジスキネジア(dyskinesia)、虚血性脳卒中、癲癇、脳卒中、ストレス、癌、精神病性状態、特にうつ病、不安症または統合失調症;炎症または自己免疫疾患である、化合物。
- 請求項1-8のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和化合物および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物。
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