JP2017504637A - Assisted particle size reduction method - Google Patents
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Abstract
次の五工程を含む、粒子径及び粒子径分布を制御するための新たな拡張性のある方法：（ｉ）溶媒混合物中での懸濁液の調製、ここで、医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び／又は賦形剤は、前記溶媒の一つに部分的に可溶である；（ｉｉ）懸濁液の粒子径の低減；（ｉｉｉ）エージング；（ｉｖ）溶媒を除去することによるエージングの停止；及び（ｖ）任意に、粉末形状で処理された成分を単離する工程。【選択図】 なしA new scalable method for controlling particle size and particle size distribution comprising the following five steps: (i) Preparation of suspension in solvent mixture, where active pharmaceutical ingredient (API) and The excipient is partially soluble in one of the solvents; (ii) particle size reduction of the suspension; (iii) aging; (iv) stopping aging by removing the solvent. And (v) optionally isolating the components processed in powder form. [Selection figure] None
Description
本発明は、高精度で、化学生成物の、そしてとりわけ医薬品対象の生成物の粒子径を制御する方法を記載する。本発明は、サイズ低減方法の求められていなかった帰結、とりわけ対象の多形相の結晶化度の変化を扱っている。 The present invention describes a method for controlling the particle size of chemical products, and in particular pharmaceutical products, with high accuracy. The present invention deals with the unsought consequences of the size reduction method, in particular the change in crystallinity of the polymorph of interest.
非常に高い精度で粒子径を制御することは、医薬品工業において、即ち、呼吸吸入剤用途において使用される投薬形態においてのみならず、適切な大きさとされた薬物粒子によって生物学的利用能の最大化が達成され得る他の投薬形態においても、重要な必須要件となってきている。吸入送達においては、呼吸薬物について粒子径の必須要件があり、ここで、メジアン粒子径のために必要とされる精度は±０．１ミクロンのオーダーである。これは、例えば、粒子径のための開発仕様が、０．１ミクロンの許容誤差で２．３ミクロンに設定されるかもしれないことを意味する。そのような精度の粒子径仕様は、肺の特定領域を標的とすること、及び気管支又は肺胞中の十分に明確化された治療対象領域における薬物粒子の沈着を可能とさせる。そのようなこの上なく見事に大きさが決められた粒子を得且つその粒子径分布を制御することは、医薬品工業のための重要な到達点である。 Controlling the particle size with very high accuracy is not only in the pharmaceutical industry, i.e. in the dosage form used in respiratory inhalation applications, but also in the maximum bioavailability by appropriately sized drug particles. It has also become an important prerequisite for other dosage forms in which crystallization can be achieved. In inhalation delivery, there is an essential particle size requirement for respiratory drugs, where the accuracy required for median particle size is on the order of ± 0.1 microns. This means, for example, that the development specification for particle size may be set to 2.3 microns with a tolerance of 0.1 microns. Such an accurate particle size specification allows targeting a specific area of the lung and deposition of drug particles in a well-defined area to be treated in the bronchus or alveoli. Obtaining such superbly sized particles and controlling their particle size distribution is an important achievement for the pharmaceutical industry.
それ故、近年、粒子径のみならず対象の多形相を制御するために、多くの技術が開発されており、且つこれらのアプローチは、ボトム・アップとして又はトップ・ダウンとして特徴付けられ得る。粒子径と多形相の両者を制御するために、典型的には、ボトム・アップ・アプローチは、沈殿、結晶化又は化学合成を包含し、一方、トップ・ダウン・アプローチは、粒子径低減技術（例えば、ジェット・ミル粉砕、湿式ボール・ミル粉砕、湿式研磨）を使用する。 Therefore, in recent years, many techniques have been developed to control not only the particle size but also the polymorphic form of interest, and these approaches can be characterized as bottom-up or top-down. To control both particle size and polymorphic phase, typically the bottom-up approach involves precipitation, crystallization or chemical synthesis, while the top-down approach is based on particle size reduction technology ( For example, jet mill grinding, wet ball mill grinding, or wet polishing) is used.
トップ・ダウン・アプローチにおいて、大きさの低減は、通常は、高エネルギーの粒子・粒子間及び／又は粒子・装置間衝突の使用を包含し、これは、表面エネルギー及び結晶形の空間格子に影響を与え得る。それ故、生成物質は、しばしば、最終生成物の安定性と性能の両者に影響を与える、かなりの量の非晶質又は他の多形相を含む。とりわけ医薬品有効成分、中間の薬物生成物及び賦形剤のような医薬品対象の生成物分野において、これらの形態の変化に対処するためのいくつかのアプローチが文献に記載されている。 In a top-down approach, size reduction usually involves the use of high energy particle-particle and / or particle-device collisions, which affect surface energy and the spatial lattice of the crystalline form. Can give. Therefore, product materials often contain significant amounts of amorphous or other polymorphic forms that affect both the stability and performance of the final product. Several approaches have been described in the literature to address these morphological changes, particularly in the field of medicinal products such as active pharmaceutical ingredients, intermediate drug products and excipients.
高圧でのキャビテーションによって医薬品有効成分（ＡＰＩ）を処理する工程を含む、医薬品有効成分の粒子径を、その多形相を維持しつつ低減するための方法が、特許出願ＷＯ２０１１１３１９４７に記載されている。この実施例では、医薬品有効成分は、三工程で処理される：医薬品有効成分は、それが不溶性である逆溶媒に懸濁される；その後、医薬品有効成分は大きさが低減される；そしてその後、乾燥粉末として生成物を得るために、医薬品有効成分が好ましくは噴霧乾燥によって乾燥される。これは、湿式研磨として知られている技術である（ホビオン、ポルトガル）。この特許出願は、医薬品有効成分の粒子処理（ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）を請求しているのみであり、且つ異なる多形相の中間の薬物生成物の製造を除外している。粒子処理により、薬物生成物の性能に適する目標の粒子径範囲を達成することを目的とする、粒子径の低減方法が理解される。この方法において、多形相及び結晶化度の制御は、非常に限定された条件の下でのみ達成可能であり、これは、全ての生成物が達成し得るものではなかった。実際、湿式研磨によって要求される非常に高い圧力において、全ての生成物が適合する完全逆溶媒を有しているわけではないので、必然的に、処理されたこととなっている生成物の一部は可溶化しているかもしれなかった。最適な懸濁液溶媒が使用される場合でさえ、いまだに残余の溶解が生じ得、これは結晶化度の低下を導く。逆溶媒の選択は、医薬品有効成分／溶媒系と使用された装置との間の適合性によっても制限され、これは、処理課題（例えば、目詰まり、凝集）及び時には粒子径の過剰低減さえも導く。過剰低減により、医薬品有効成分の粒子径は、目標とする粒子径分布未満のレベルまで低減されることが理解される。これは、医薬品工業において大きな問題であるバッチの廃棄を導く。最後に、乾燥相の間、生成物の可溶化された部分は、その後、非晶質となるであろう。それは、生成物の性能と安定性プロファイルの変化及びその品質仕様を満たすことの失敗を導く。 A method for reducing the particle size of an active pharmaceutical ingredient while maintaining its polymorphic form, including the step of treating the active pharmaceutical ingredient (API) by cavitation at high pressure, is described in patent application WO2011113947. In this example, the active pharmaceutical ingredient is processed in three steps: the active pharmaceutical ingredient is suspended in an anti-solvent in which it is insoluble; then the active pharmaceutical ingredient is reduced in size; and then In order to obtain the product as a dry powder, the active pharmaceutical ingredient is preferably dried by spray drying. This is a technique known as wet polishing (Hobion, Portugal). This patent application only claims particle engineering of the active pharmaceutical ingredient and excludes the production of intermediate drug products of different polymorphic forms. A particle size reduction method is understood that aims to achieve a target particle size range suitable for drug product performance through particle treatment. In this way, control of polymorph and crystallinity can only be achieved under very limited conditions, which is not achievable for all products. In fact, at the very high pressures required by wet polishing, not all products have a compatible perfect anti-solvent, which inevitably results in one of the products being processed. The part may have been solubilized. Even when the optimal suspension solvent is used, residual dissolution can still occur, leading to a decrease in crystallinity. The choice of anti-solvent is also limited by the compatibility between the active pharmaceutical ingredient / solvent system and the equipment used, which can lead to processing challenges (eg clogging, agglomeration) and sometimes even excessive particle size reduction. Lead. It is understood that by excessive reduction, the particle size of the active pharmaceutical ingredient is reduced to a level below the targeted particle size distribution. This leads to batch disposal, which is a major problem in the pharmaceutical industry. Finally, during the dry phase, the solubilized portion of the product will then become amorphous. It leads to product performance and stability profile changes and failure to meet its quality specifications.
本発明は、粒子径及び粒子径分布を制御するための新たな拡張性のある方法を記載しており、当該方法は、五工程：（i）溶媒の混合物中における懸濁液の調製、ここで、対象の生成物は、一つの第一の溶媒に部分的に可溶であり且つ第二の溶媒に実質的に不溶である；（ii）一般的に所望の大きさ未満へのサイズ低減を導く、懸濁液中での生成物の粒子径の低減；（iii）エージング工程、ここで、温度制御を通じて部分的に溶解した生成物の結晶化が生じ、所望の大きさへの粒子の増大を導く；（iv）溶媒の除去による結晶化の停止；及び（v）任意に、処理された成分の粉末形態における単離工程、を含む。 The present invention describes a new scalable method for controlling particle size and particle size distribution, which comprises five steps: (i) preparation of a suspension in a mixture of solvents, wherein The product of interest is partially soluble in one first solvent and substantially insoluble in the second solvent; (ii) size reduction to generally less than the desired size Reduction of the particle size of the product in the suspension, which leads to (iii) an aging step, where crystallization of the partially dissolved product occurs through temperature control and the particles are brought to the desired size Leading to an increase; (iv) stopping crystallization by removal of the solvent; and (v) optionally, an isolation step in powder form of the processed components.
本発明において、対象の生成物は、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）であることができ、且つ、当該用語は、中間と最終の有効成分の両者を、また製剤化又は予備製剤化方法の一部として処理されている最終医薬品有効成分をも包含する。当該用語は、医薬品有効成分をバルクの中間の薬物生成物として製剤化するために使用された一以上の賦形剤をも包含する。一以上の医薬品有効成分のみが、又は一以上の賦形剤との組み合わせにおいて、前記方法の懸濁液中に存在し得る。 In the present invention, the product of interest can be one or more active pharmaceutical ingredients (API), and the term refers to both intermediate and final active ingredients, as well as formulation or pre-formulation methods. It also includes the final active pharmaceutical ingredient that has been processed as part. The term also encompasses one or more excipients used to formulate the active pharmaceutical ingredient as a bulk intermediate drug product. Only one or more active pharmaceutical ingredients may be present in the suspension of the method, or in combination with one or more excipients.
本発明によって、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を制御する方法が提供され、当該方法は：
ａ） 少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、一以上の医薬品有効成分及び任意に一以上の賦形剤の粒子を懸濁させ；ここで、当該少なくとも第一の溶媒は、医薬品有効成分及び／又は賦形剤の少なくとも一つを部分的に溶解し；
ｂ） 工程ａ）で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し；
ｃ） 適切な温度で且つ特定の時間、当該懸濁液をエージングすることによって、部分的に溶解した生成物を結晶化させ；
ｄ） 当該第一の溶媒を除去することによってエージングを停止する
ことを含む。
According to the present invention, there is provided a method of controlling the particle size while controlling the particle size distribution of one or more active pharmaceutical ingredients (API) or one or more active pharmaceutical ingredients with one or more excipients. :
a) suspending particles of one or more active pharmaceutical ingredients and optionally one or more excipients in a mixture of at least two solvents comprising at least a first solvent and a second solvent; The first solvent partially dissolves at least one of the active pharmaceutical ingredient and / or excipient;
b) reducing the size of the particles in the suspension produced in step a);
c) crystallizing the partially dissolved product by aging the suspension at an appropriate temperature and for a specified time;
d) stopping aging by removing the first solvent.
好ましくは、前記方法は、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の、粒子径分布を制御しつつ粒子径を低減するためのものである。 Preferably, the method is for reducing the particle size while controlling the particle size distribution of one or more active pharmaceutical ingredients (API) or one or more active pharmaceutical ingredients with one or more excipients. .
好ましくは、前記第二の溶媒は、第一の溶媒に溶解しているか又は部分的に溶解している少なくとも一つの医薬品有効成分及び／又は賦形剤の逆溶媒を含む。特定の物質を参照して本明細書において使用されるとき、用語「逆溶媒」は、当該物質がそれに実質的に不溶である溶媒を記載するように使用される。ある物質がその逆溶媒と混合されるとき、当該物質は、当該逆溶媒中に溶解されるのとは対照的に、当該逆溶媒中に懸濁される。好ましくは、当該用語は、前記物質が完全に不溶である溶媒を指し示すように使用される。特定の物質のために何が逆溶媒であると考えられるかは、当業者には知られているであろう。 Preferably, the second solvent comprises an anti-solvent of at least one active pharmaceutical ingredient and / or excipient dissolved or partially dissolved in the first solvent. As used herein with reference to a particular substance, the term “antisolvent” is used to describe a solvent in which the substance is substantially insoluble. When a substance is mixed with the anti-solvent, the substance is suspended in the anti-solvent as opposed to being dissolved in the anti-solvent. Preferably, the term is used to indicate a solvent in which the substance is completely insoluble. Those skilled in the art will know what is considered an antisolvent for a particular material.
好ましくは、前記第一の溶媒は、第一の溶媒／第二の溶媒＝２：１乃至０．０１：１（ｗ／ｗ）の、且つ任意に１：４乃至０．１：１（ｗ／ｗ）の比率で存在する。前記第一の溶媒を除去する工程ｄ）は、前記溶媒を除去するための当業者には知られている、いずれかの適切な工程を含み得る。好ましくは、前記第一の溶媒を除去する工程ｄ）は、蒸留、乾燥、ろ過、又はそれらのいずれかの組合わせを含む。 Preferably, the first solvent is: first solvent / second solvent = 2: 1 to 0.01: 1 (w / w) and optionally 1: 4 to 0.1: 1 (w / W). Step d) of removing the first solvent may comprise any suitable step known to those skilled in the art for removing the solvent. Preferably, step d) of removing the first solvent comprises distillation, drying, filtration, or any combination thereof.
工程ｂ）において行われる粒子径低減の工程は、いずれかの適切な粒子径低減工程であることができる。そのような方法は、当業者には知られている。好ましくは、工程ｂ）の粒子径の低減は、高圧均質化、微少溶液操作（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、ボール・ミル粉砕、高せん断混合、又はそれらのいずれかの組合わせによって行われる。工程ｃ）におけるエージングによる溶解した部分の結晶化の工程は、好ましくは、懸濁液をある期間放置し且つエージングさせることを含む。工程ｃ）におけるエージングの工程は、好ましくは、粒子径の増大化を生じさせるのに十分な、十分に長い期間行われる。好ましくは、この粒子径の増大化は、オストワルド熟成を通じて生じる。好ましくは、工程ｃ）における適切な温度制御を伴うエージングを通しての結晶化の工程は、懸濁液を少なくとも１時間放置することを含む。一以上の医薬品有効成分又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の粒子は、いずれかの適切な量で存在し得る。好ましくは、一以上の医薬品有効成分又は一以上の賦形剤を伴う一以上の医薬品有効成分の粒子は、懸濁液中に、３０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは１５％（ｗ／ｗ）以下、そして最も好ましくは１０％（ｗ／ｗ）以下の量で存在する。 The particle size reduction step performed in step b) can be any suitable particle size reduction step. Such methods are known to those skilled in the art. Preferably, the particle size reduction of step b) is performed by high pressure homogenization, microfluidization, ball milling, high shear mixing, or any combination thereof. The step of crystallization of the dissolved part by aging in step c) preferably comprises leaving the suspension for a period of time and aging. The aging step in step c) is preferably carried out for a sufficiently long period, sufficient to cause an increase in particle size. Preferably, this increase in particle size occurs through Ostwald ripening. Preferably, the step of crystallization through aging with appropriate temperature control in step c) comprises leaving the suspension for at least 1 hour. The particles of one or more pharmaceutically active ingredients with one or more pharmaceutically active ingredients or one or more excipients may be present in any suitable amount. Preferably, the particles of one or more active pharmaceutical ingredients with one or more active pharmaceutical ingredients or one or more excipients are 30% (w / w) or less, preferably 15% (w / w) in suspension. w) or less, and most preferably present in an amount of 10% (w / w) or less.
本発明のさらなる態様において、対象の生成物の可溶化された部分は、溶解されていない粒子の表面上で結晶化し、これは、非晶質部分の形成を排除し、並びにそれによって対象の多形相の結晶化度を維持し且つより安定な生成物をもたらす。 In a further aspect of the invention, the solubilized portion of the product of interest crystallizes on the surface of the undissolved particles, which eliminates the formation of amorphous portions, and thereby increases the The crystallinity of the form is maintained and a more stable product is obtained.
本発明の他の態様により、治療に有用な医薬の製剤のために、発明の方法に従って製造された際における、前記医薬品有効成分又は賦形剤を伴う前記医薬品有効成分の使用が提供される。 Another aspect of the present invention provides the use of an active pharmaceutical ingredient with the active pharmaceutical ingredient or excipient when manufactured according to the method of the invention for the preparation of a medicament useful for treatment.
本発明の他の態様により、一以上の医薬品有効成分を含む粒子、又は一以上の医薬品有効成分及び一以上の賦形剤を含む粒子が提供され、ここで、当該粒子は本発明の方法によって入手可能である。 According to another aspect of the present invention, there are provided particles comprising one or more active pharmaceutical ingredients, or particles comprising one or more active pharmaceutical ingredients and one or more excipients, wherein the particles are produced by the method of the present invention. It is available.
本発明の他の態様により、一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物を含み、２．５未満の粒子径分布スパンによって特徴付けられている粒子が提供される。好ましくは、一以上の医薬品有効成分、又は一以上の医薬品有効成分と一以上の賦形剤の混合物は、１．８未満の、且つより好ましくは１．５未満の粒子径分布スパンを有する。この発明は、特許ＷＯ２０１１１３１９４７のために上記のすべての限定を提供する、即ち：
ｉ） 薬物物質の粒子処理を可能にする医薬品有効成分の処理に加え、医薬品有効成分と、中間の薬物生成物を生産するためのこの分野の当業者には知られている賦形剤との混合物の処理をも可能にする；
ｉｉ） 医薬品有効成分の多形相を維持することに加え、この方法は、制御されたやり方で、共結晶のような新しい多形相を作り出すためにも適用され得る；
ｉｉｉ） この方法は、溶媒の混合物であって、それらの溶媒の少なくとも一つは、医薬品有効成分及び／又は賦形剤を部分的に溶解するものの使用を含むので、（存在し得ない）完全な逆溶媒を選択する要求を排除し；換言すれば、本発明は、部分的可溶化が促進されるように、ＷＯ２０１１１３１９４７に存在する限定を役に立たせるように使用し、その結果、それは、その後有益に制御され得；
ｉｖ） さらに、（ｉｉｉ）に記載された特徴を有する溶媒混合物の使用は、溶媒、医薬品有効成分／賦形剤及び微粉化装置の間の親和性／極性の微調整を可能にするという利点を提供する。例えば、ＷＯ２０１１１３１９４７にしたがって臭化チオトロピウムを処理するとき、生成物の装置の壁への厄介な付着及び生成物の凝集が観察され、これが、当該方法を実行不可能にさせていた。この現象は、本発明の方法を用いることによって克服された。
ｖ） 本発明は、粒子の増大化を導くエージング工程を含み、それは、バッチの失敗を導く粒子径の過剰低減を克服させる。これは、高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合又は当業者に知られている他の湿式ミル粉砕技術のような全ての微細化方法の重大な限定である。
ｖｉ） 本発明は、エージング／結晶化工程の結果として、狭い粒子径分布及び粒子径の改良された制御を得ることを可能にする。粒子径の結果を表現するための最も一般的なアプローチは、体積配分に基づくＤｖ１０値、Ｄｖ５０値及びＤｖ９０値を報告することである。スパン計算［（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０］は、分布幅を表現するための最も一般的な形式である。であるから、本発明は、これらのパラメータを独立に制御するための新しい戦略をも提供し、それは、例えば吸入剤グレードの材料に適する、より高い性能の材料をもたらす。
According to another aspect of the present invention, particles comprising one or more active pharmaceutical ingredients or a mixture of one or more active pharmaceutical ingredients and one or more excipients, characterized by a particle size distribution span of less than 2.5 Is provided. Preferably, the one or more active pharmaceutical ingredients, or a mixture of the one or more active pharmaceutical ingredients and one or more excipients, has a particle size distribution span of less than 1.8 and more preferably less than 1.5. This invention provides all the above limitations for patent WO2011113947, namely:
i) In addition to processing active pharmaceutical ingredients that enable particle processing of the drug substance, the active pharmaceutical ingredients and excipients known to those skilled in the art for producing intermediate drug products Also allows processing of the mixture;
ii) In addition to maintaining the polymorphic form of the active pharmaceutical ingredient, this method can also be applied to create new polymorphic forms such as co-crystals in a controlled manner;
iii) This method is a mixture of solvents, at least one of which includes the use of those that partially dissolve the active pharmaceutical ingredient and / or excipient, so In other words, the present invention uses the limitations present in WO20111131947 to facilitate partial solubilization, so that it is subsequently beneficial. Can be controlled;
iv) Further, the use of a solvent mixture having the characteristics described in (iii) has the advantage of allowing fine tuning of the affinity / polarity between the solvent, the active pharmaceutical ingredient / excipient and the micronizer. provide. For example, when treating tiotropium bromide according to WO20111131947, troublesome adhesion of the product to the walls of the device and product agglomeration were observed, which made the process infeasible. This phenomenon was overcome by using the method of the present invention.
v) The present invention includes an aging step that leads to particle enlargement, which overcomes excessive particle size reduction that leads to batch failure. This is a significant limitation of all micronization methods such as high pressure homogenization, microsolution handling, ball milling, high shear mixing or other wet milling techniques known to those skilled in the art.
vi) The present invention makes it possible to obtain a narrow particle size distribution and improved control of the particle size as a result of the aging / crystallization process. The most common approach for expressing particle size results is to report Dv10, Dv50 and Dv90 values based on volume distribution. The span calculation [(Dv90−Dv10) / Dv50] is the most general form for expressing the distribution width. As such, the present invention also provides a new strategy for independently controlling these parameters, which results in higher performance materials, eg suitable for inhalant grade materials.
したがって、本発明は、改良された粒子径制御、改良された粒子径分布制御、及びとりわけ、より小さい粒子径分布スパンを有する生成物を提供する Accordingly, the present invention provides a product having improved particle size control, improved particle size distribution control, and, inter alia, a smaller particle size distribution span.
本明細書において議論されるように、用語Ｄｖ１０、Ｄｖ５０及びＤｖ９０は、当業者には知られている。Ｄｖ５０は、その粒子径未満にサンプル体積の５０％が存在する最大粒子径をいう。Ｄｖ９０は、その粒子径未満にサンプル体積の９０％が存在する最大粒子径をいう。Ｄｖ１０は、その粒子径未満にサンプル体積の１０％が存在する最大粒子径をいう。用語粒子径分布スパンは、［（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０］の計算結果をいう。 As discussed herein, the terms Dv10, Dv50 and Dv90 are known to those skilled in the art. Dv50 refers to the maximum particle size at which 50% of the sample volume exists below the particle size. Dv90 refers to the maximum particle size where 90% of the sample volume exists below the particle size. Dv10 refers to the maximum particle size where 10% of the sample volume is present below the particle size. The term particle size distribution span refers to the calculation result of [(Dv90−Dv10) / Dv50].
本発明の方法において、エージング工程は、溶媒混合物中の医薬品有効成分（又は賦形剤）の部分的な溶解性によって、その後は沈殿及びオストワルド熟成による制御された結晶化によって推進される。オストワルド熟成は、熱力学的により安定な状態に到達するために、溶液中のより小さい粒子がより大きい粒子の表面で溶解し且つ再結晶化する、知られている現象であり、ここでは、全体としての結晶の増大化を導くために、面積に対する表面の比（ｓｕｒｆａｃｅ ｔｏ ａｒｅａ ｒａｔｉｏ）は最小化される。懸濁液中でこの現象を避けるために、多くのアプローチが開発されており、且つ、この出来事を排除又は低減するために、一般的に界面活性剤が使用されている。特許出願ＰＴ１０６７３８は、安定化剤の必要なしに、この望ましくない現象を排除又は低減するための方法に言及しており、当該方法においては、噴霧乾燥によって単離しつつ、懸濁液を安定化するために、温和なエネルギー状態において、高圧均質化が使用されている。目標とする粒子径及び粒子径分布を達成するために、本発明の方法は、予想外に、制御されたエージング工程を伴う、望まれていなかったオストワルド熟成現象を活用する。この現象を制御するために、懸濁液は、最短の誘導期にわたって放置され、その間、増大化速度は、微細化後の粒子径によって、溶媒／逆溶媒比率によって、及び温度によって制御される。 In the method of the present invention, the aging step is driven by the partial solubility of the active pharmaceutical ingredient (or excipient) in the solvent mixture, followed by controlled crystallization by precipitation and Ostwald ripening. Ostwald ripening is a known phenomenon where smaller particles in solution dissolve and recrystallize at the surface of larger particles in order to reach a more thermodynamically stable state, here The surface to area ratio is minimized in order to guide the growth of crystals as Many approaches have been developed to avoid this phenomenon in suspension, and surfactants are commonly used to eliminate or reduce this event. Patent application PT 106738 refers to a method for eliminating or reducing this undesirable phenomenon without the need for stabilizers, in which the suspension is stabilized while being isolated by spray drying. For this reason, high-pressure homogenization is used in a mild energy state. In order to achieve the targeted particle size and particle size distribution, the method of the present invention takes advantage of the undesired Ostwald ripening phenomenon with a controlled aging process unexpectedly. In order to control this phenomenon, the suspension is left for the shortest induction period, during which the rate of increase is controlled by the particle size after refinement, by the solvent / antisolvent ratio and by temperature.
したがって、それ以上の粒子径制御を手に入れるためにオストワルド熟成を最少化するために探し求めていた従来技術のトップ・ダウン粒子径処理方法に反して、本発明の発明者らは、新たなアプローチを企て、それにより、オストワルド熟成現象は、粒子径及び粒子径分布の制御を示すために、実際に使用されている。 Thus, contrary to the prior art top-down particle size processing methods that have been sought to minimize Ostwald ripening to gain further particle size control, the inventors of the present invention have developed a new approach. Thus, the Ostwald ripening phenomenon is actually used to show control of particle size and particle size distribution.
米国特許公報第６３７９４５９号は、オストワルド熟成を議論しており、均一な大きさのカルサイト又は他の鉱物を得ることを最終到達点として、オストワルド熟成を促進するために過飽和溶液（結晶に関して）が使用され得る。当該方法は、反応毒工程によって終了させられた供給制御された増大化に言及しているが、どのようにしてこの効果が達成されるのかについて、詳細は示されていない。さらに、当該方法は、無機材料に適用されており、一方、本発明は、有機医薬物質に適用される。本発明の他の別個の特長は、粒子の増大化が、蒸留、乾燥又はろ過の手段によって、成分の一つを部分的に溶解している溶媒を除去することによって終了されることである。 US Pat. No. 6,379,459 discusses Ostwald ripening, with a supersaturated solution (in terms of crystals) to promote Ostwald ripening, with the ultimate goal being to obtain a uniform size of calcite or other minerals. Can be used. The method refers to a feed-controlled augmentation terminated by a reactive poisoning process, but no details are given on how this effect is achieved. Furthermore, the method has been applied to inorganic materials, while the present invention is applied to organic pharmaceutical substances. Another distinct feature of the present invention is that the particle buildup is terminated by removing the solvent partially dissolving one of the components by means of distillation, drying or filtration.
リウら（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年１月１９日）は、β−カロテンのナノ粒子製剤を調製するためのボトム・アップ沈殿アプローチを記載している。当該ナノ粒子は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との異なる比率の混合物中において、ブロック・コポリマーを伴うβ−カロテンの過飽和溶液から生成され、ここで、テトラヒドロフランは溶媒であり且つ水は逆溶媒であった。初めの粒子径及び粒子径の増大化は、逆溶媒／溶媒比によって制御される。リウらによれば、当該ブロック・コポリマーは、凝集による粒子の増大化を防止して、ナノ粒子を安定化させるために必要とされている。したがって、オストワルド熟成は、界面活性剤としての役割を果たすブロック・コポリマーを使用する手段によって最小化されている。 Riu et al. (Physical Review Letters, January 19, 2007) describes a bottom-up precipitation approach for preparing nanoparticulate formulations of β-carotene. The nanoparticles are produced from a supersaturated solution of β-carotene with a block copolymer in a mixture of tetrahydrofuran (THF) and water in different ratios, where tetrahydrofuran is the solvent and water is the antisolvent. It was. The initial particle size and particle size increase are controlled by the antisolvent / solvent ratio. According to Riu et al., The block copolymer is required to stabilize the nanoparticles by preventing particle buildup due to aggregation. Ostwald ripening is therefore minimized by means of using block copolymers that serve as surfactants.
次の点において、本発明は、リウらと区別される：
ｉ） 懸濁液を安定化するために、コポリマーは要求されていない。
ｉｉ） 懸濁液は、トップ・ダウン・アプローチを使用して調製され、一方、リウらは、過飽和溶液からの沈殿（ボトム・アップ）を報告している。本発明では、過飽和、及びそれ故にオストワルド熟成は、溶媒混合物中における医薬品有効成分の溶解性の増大を、粒子径低減工程における過飽和変動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）を促進する能力と組み合わせることによって生じさせている。過飽和変動は、他の因子中、粒子径低減、温度変動、材料のせん断応力によって推進される。
ｉｉｉ） リウらは、ナノ粒子の調製に言及しており、一方、現在の発明は、ミクロ粒子の製造を報告している。当業者は、本明細書において使用するとき、用語ナノ粒子を、最も広い意味において、約１ナノメーター乃至約１マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。しかしながら、好ましくは、当業者は、用語ナノ粒子を、約１ナノメーター乃至約１００ｎｍの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。当業者は、本明細書において使用するとき、用語ミクロ粒子を、最も広い意味において、約０．１乃至約１００マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。好ましくは、当業者は、用語ミクロ粒子を、約１マイクロメーター乃至約１００マイクロメーターの最大径を有する粒子を指すと理解するであろう。
ｉｖ） 現在の発明は、粒子径を制御するために、オストワルド熟成現象を活用しており、一方、リウらは、ナノ粒子製剤の開発を目指しており、且つ、製剤の安定性を評価するための方法を提供している。
The present invention is distinguished from Riu et al. In the following respects:
i) No copolymer is required to stabilize the suspension.
ii) Suspensions are prepared using a top-down approach, while Riu et al. report precipitation from a supersaturated solution (bottom up). In the present invention, supersaturation, and thus Ostwald ripening, is caused by combining the increased solubility of the active pharmaceutical ingredient in the solvent mixture with the ability to promote supersaturation in the particle size reduction process. Supersaturation fluctuations are driven by particle size reduction, temperature fluctuations, and material shear stress, among other factors.
iii) Riu et al. refers to the preparation of nanoparticles, while the current invention reports the production of microparticles. Those skilled in the art will understand that the term nanoparticle, as used herein, refers to particles having a maximum diameter of from about 1 nanometer to about 1 micrometer in the broadest sense. Preferably, however, one of ordinary skill in the art will understand the term nanoparticle to refer to a particle having a maximum diameter of about 1 nanometer to about 100 nm. Those skilled in the art will understand that the term microparticles, as used herein, in the broadest sense refers to particles having a maximum diameter of from about 0.1 to about 100 micrometers. Preferably, those skilled in the art will understand the term microparticles to refer to particles having a maximum diameter of about 1 micrometer to about 100 micrometers.
iv) The present invention utilizes the Ostwald ripening phenomenon to control the particle size, while Riu et al. aims to develop a nanoparticle formulation and evaluate the stability of the formulation Provides a way.
粒子処理のための他のボトム・アップ・アプローチについては、制御された結晶化戦略は、（ｉ）均一な結晶増大を促進させるための大量の種、（ｉｉ）局所的な高度の過飽和を避けるための急速なミクロ混合（ｍｉｃｒｏｍｉｘｉｎｇ）の提供及び（iii）凝集を防止するための十分なエネルギー投入の供給を考慮している。医薬品有効成分の結晶化を制御するための種を使用する方法は、知られており且つ特許ＵＳ２００９／００８７４９２に記載されており、ここで、種は、懸濁液中での微細化によって製造され、結晶化方法に導入されるスラリーを形成する。そのような方法は、平均粒子径が１００ミクロン未満の粒子を製造することができ；しかしながら、狭い粒子径分布を確実にするためには、種の均質化が前提条件であり、しかし、一般的には、このアプローチは広い分布を生じる傾向にある。 For other bottom-up approaches for particle processing, controlled crystallization strategies (i) abundant species to promote uniform crystal growth, (ii) avoid high local supersaturation To provide rapid micromixing for the purpose and (iii) supply of sufficient energy input to prevent agglomeration. Methods of using seeds to control crystallization of active pharmaceutical ingredients are known and described in patent US2009 / 0087492, where the seeds are produced by micronization in suspension. Forming a slurry to be introduced into the crystallization process. Such a method can produce particles with an average particle size of less than 100 microns; however, homogenization of the seeds is a prerequisite to ensure a narrow particle size distribution, but the general This approach tends to produce a broad distribution.
特許出願ＷＯ２０１３１４４５５４に記載されているように、即ち、懸濁液粒子径の低減を膜ろ過と組み合わせることによる、均一に分散した粒子の調製のための他の技術が提案されてもいる。当該技術は、狭い粒子径分布を可能にするけれども、膜ろ過工程が包含される必要があり、全般的な方法に複雑さを加える。 Other techniques have also been proposed for the preparation of uniformly dispersed particles, as described in patent application WO2013144554, ie by combining the reduction of the suspension particle size with membrane filtration. Although this technique allows for a narrow particle size distribution, a membrane filtration step needs to be involved, adding complexity to the overall method.
現在の技術は、それ故、解決策が欠けており、複雑さ及び高価な処理なしに、高度な粒子径制御、再現性及び多形制御を達成しつつ、液体媒体中において医薬品有効成分及び／又は賦形剤の粒子径を低減することに要求がある。 Current technology therefore lacks a solution, and achieves high particle size control, reproducibility and polymorph control without complexity and expensive processing, while in the liquid medium active pharmaceutical ingredients and / or Or there is a need to reduce the particle size of the excipient.
現在の発明は、非晶質、結晶、水和又は溶媒和の形態を包含して、しかしそれらに限定されることなく、大部分の副腎皮質ステロイド及び他の医薬品有効成分のような、従来の粒子径低減技術を使用するときには多形転移する傾向にある医薬品有効成分及びその医薬として許容できる塩の粒子径の正確な制御を達成するために適用され得る。 The present invention includes conventional forms, including but not limited to amorphous, crystalline, hydrated or solvated forms, such as most corticosteroids and other active pharmaceutical ingredients. When using particle size reduction techniques, it can be applied to achieve precise control of the particle size of active pharmaceutical ingredients and their pharmaceutically acceptable salts that tend to undergo polymorphic transformation.
本発明の方法は、多種多様の異なる医薬品有効成分を処理するために使用され得ると予測される。好ましくは、本発明の方法において処理される医薬品有効成分は、副腎皮質ステロイド及び抗生物質を含む。そのような医薬品有効成分の例は：モメタゾン及びそのエステル（例えば、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物）、フルチカゾン及びそのエステル（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン）、チオトロピウム（例えば、臭化チオトロピウム、臭化チオトロピウム一水和物）、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン及びそのエステル（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、ベタメタゾン及びそのエステル（例えば、酢酸ベタメタゾン）、イプラトロピウム、テルブタリン、ヒドロコルチゾン及びそのエステル（例えば、ヒドロコルチゾン １７−プロピオネート ２１−アセテート)、フォスフォマイシン、トブラマイシン、ドキシサイクリン ミノサイクリン、シプロフロキサシン、バンコマイシン、リファンピシン、ゲンタマイシン、アムフォテリシン、アジスロマイシン又はこれらの医薬品有効成分の２種以上の組み合わせである。 It is anticipated that the method of the present invention can be used to process a wide variety of different active pharmaceutical ingredients. Preferably, the active pharmaceutical ingredient to be treated in the method of the present invention comprises corticosteroids and antibiotics. Examples of such active pharmaceutical ingredients are: mometasone and its esters (eg mometasone furanate, mometasone furanate monohydrate), fluticasone and its esters (eg fluticasone propionate, fluticasone furanate), tiotropium (Eg, tiotropium bromide, tiotropium bromide monohydrate), ciclesonide, budesonide, formoterol, salmeterol, salbutamol, beclomethasone and its esters (eg, beclomethasone dipropionate), betamethasone and its esters (eg, betamethasone acetate) , Ipratropium, terbutaline, hydrocortisone and its esters (eg hydrocortisone 17-propionate 21-acetate), fosfomycin, tobu Mycin, doxycycline minocycline, ciprofloxacin, vancomycin, rifampicin, gentamycin, amphotericin, a combination of two or more of azithromycin or an active pharmaceutical ingredient.
最後に、本発明は、中間薬物生成物として知られている、二以上の化合物（医薬品有効成分又は賦形剤）を含む粒子を製造するためにも使用され得ることが指摘され、ここで、記載された方法によって、その方法の間、少なくとも一つは、部分的に懸濁されたままであり且つ基質として振る舞い、並びに、他方は、溶解し且つその後基質の表面上で再結晶するであろう。 Finally, it is pointed out that the present invention can also be used to produce particles comprising two or more compounds (active pharmaceutical ingredients or excipients), known as intermediate drug products, where By the described method, during that method at least one will remain partially suspended and behave as a substrate, and the other will dissolve and then recrystallize on the surface of the substrate .
中間薬物生成物を調製するために本発明において使用される適切な賦形剤は、当業者には知られているであろう。様々な異なる中間薬物生成物を製造するために、本発明の方法において、様々な異なる医薬品有効成分とともに、様々な異なる賦形剤が使用され得ることが予測される。好ましくは、賦形剤は、界面活性剤、アミノ酸、脂質 ろう状物質、脂肪酸、糖、着香剤、高分子化合物、又はそれらの組合わせからなる群から選択される。賦形剤は、所望の処方及び適用により、多様とされ得る。例は、もっぱらこれらだけではないが、酸化又は光劣化から守るための、又は溶解、結合／粘着、流動性、表面エネルギー及び／若しくは表面積、その他を改良するための、医薬品有効成分のミクロ・カプセル化剤又は被膜を包含する。適切な賦形剤の選択及び使用量は、日常の試験及び実験を使用する当業者の専門知識の範囲内である。 Appropriate excipients used in the present invention to prepare intermediate drug products will be known to those skilled in the art. It is anticipated that a variety of different excipients may be used with a variety of different pharmaceutically active ingredients in the methods of the present invention to produce a variety of different intermediate drug products. Preferably, the excipient is selected from the group consisting of surfactants, amino acids, lipid waxes, fatty acids, sugars, flavoring agents, polymeric compounds, or combinations thereof. Excipients can vary depending on the desired formulation and application. Examples include, but are not limited to, microcapsules of active pharmaceutical ingredients to protect against oxidation or photodegradation or to improve dissolution, binding / stickiness, fluidity, surface energy and / or surface area, etc. Including an agent or coating. Selection and use of appropriate excipients are within the expertise of one of ordinary skill in the art using routine testing and experimentation.
本発明は、狭いスパンを達成して粒子径を低減する又は粒子の特徴（表面積、表面エネルギー、表面粗さ、形態、形状、電荷減衰速度、粘着、結合、及び粘着／結合バランスのようなもの）を変える必要がある、いずれかの化合物に適用可能であることも、指摘されるであろう。 The present invention achieves a narrow span to reduce particle size or particle characteristics (such as surface area, surface energy, surface roughness, morphology, shape, charge decay rate, adhesion, bonding, and adhesion / bonding balance It will also be pointed out that it is applicable to any compound that needs to be changed).
共結晶は、本発明に従って処理される中間の薬物生成物の例である。共結晶は、安定な分子複合体を得るために、少なくとも二分子（例えば、医薬品有効成分及び共形成物）の制御された結晶化によって合成された多成分結晶である。結果として得られた共結晶は、結晶性医薬品有効成分とは異なる物性を有する。例は、もっぱらこれらだけではないが、生物学的利用能、性能、圧縮性、安定性、吸湿性、その他を包含する。 Co-crystals are examples of intermediate drug products that are processed according to the present invention. Co-crystals are multi-component crystals synthesized by controlled crystallization of at least two molecules (eg, active pharmaceutical ingredients and co-forms) to obtain a stable molecular complex. The resulting co-crystal has different physical properties from the crystalline pharmaceutical active ingredient. Examples include, but are not limited to, bioavailability, performance, compressibility, stability, hygroscopicity, and the like.
フェルナンデス−ロンコら（Ｃｒｙｓｔ． Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ． ２０１３年、１３、２０１３−２０２４）は、界面活性剤の存在下における、固体医薬品有効成分及び共形成物の同時高圧均質化による模範となる医薬品共結晶の調製を報告している。当該界面活性剤は、共結晶生成のために且つ高圧均質化方法の間に粒子凝集を避けるために必須である。本発明は、実施例３に示されているように、医薬品有効成分と適切な賦形剤との混合物の粒子処理による共結晶生成に適用され得る方法を開示する。 Fernandez-Ronco et al. (Cryst. Growth Des. 2013, 13, 2013-2024) describes an exemplary pharmaceutical co-crystal by simultaneous high-pressure homogenization of solid pharmaceutical active ingredients and co-formants in the presence of a surfactant. The preparation is reported. The surfactant is essential for co-crystal formation and to avoid particle aggregation during the high pressure homogenization process. The present invention discloses a method that can be applied to co-crystal formation by particle treatment of a mixture of active pharmaceutical ingredients and appropriate excipients, as shown in Example 3.
当業者には明らかであるように、本発明の方法に従って製造された医薬品有効成分又は中間の薬物生成物は、必要であれば適切な賦形剤を含む、治療的に有用な医薬組成物中に組み込まれ得る。例えば、粉末製剤は、肺又は鼻への送達のために、本発明により製造された医薬品有効成分粉末の粒子を、乳糖のような適切な微粒子の賦形剤と又はいずれかの他の適切な賦形剤（マンニトール、ブドウ糖、トレハロース、その他）とブレンドすることによって製造され得る。本発明の粒子は、バルブに基づく投与量計測機構の加圧型小型缶容器のような送達装置中での使用のための、又は、肺送達のための噴霧器若しくは乾燥粉末吸入器としての使用のために、懸濁液としても製剤化され得る。また、中間薬物生成物は、さらに、固体経口投薬形態として製剤化され得る。 As will be apparent to those skilled in the art, the active pharmaceutical ingredient or intermediate drug product produced according to the method of the present invention is contained in a therapeutically useful pharmaceutical composition containing appropriate excipients, if necessary. Can be incorporated into. For example, a powder formulation may be prepared by combining the active pharmaceutical ingredient powder particles produced according to the present invention with a suitable particulate excipient such as lactose or any other suitable for pulmonary or nasal delivery. It can be produced by blending with excipients (mannitol, glucose, trehalose, etc.). The particles of the present invention are for use in a delivery device such as a pressurized canister of a valve-based dose metering mechanism, or for use as a nebulizer or dry powder inhaler for pulmonary delivery. In addition, it can be formulated as a suspension. The intermediate drug product can also be further formulated as a solid oral dosage form.
本発明は、医薬品有効成分又は、一以上の医薬品有効成分及び一以上の賦形剤を含む薬物生成物中間体の、粒子径及び多形相の両者を合わせる方法を提供する。当該方法は、好ましくは五工程を含む：
（ｉ） 少なくとも二つの溶媒の混合物中における一以上の成分の懸濁液、ここで、少なくとも一つの溶媒（以下、第一の溶媒と呼ばれる）は、当該成分の一つを部分的に溶解している。好ましくは、一以上の成分を溶解していない溶媒（以下、第二の溶媒と呼ばれる）は、第一の溶媒に少なくとも部分的に溶解している成分の逆溶媒である。好ましくは、第一の溶媒／第二の溶媒比率は、２：１乃至０．０１：１（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは１：４乃至０．１：１（ｗ／ｗ）である。懸濁液中の医薬品有効成分及び／又は賦形剤の濃度は、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）未満であり、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満であり、且つ最も好ましくは１０％（ｗ／ｗ）未満である。用語部分的な溶解性は、最も広い意味において、有効成分及び又は賦形剤が、溶質１ｇあたり５，０００体積以上の溶媒という比率で溶媒中に溶解していることを意味する。好ましくは、この用語は、有効成分及び又は賦形剤が、溶質１ｇあたり１０，０００体積以上の溶媒という比率で、そして最も好ましくは溶質１ｇあたり１５，０００体積以上の溶媒という比率で、溶媒中に溶解していることを意味する。
（ｉｉ） 好ましくは高圧均質化、微少溶液操作、ボール・ミル粉砕、高せん断混合又は当業者に知られている他の湿式ミル粉砕技術の手段による、（ｉ）で調製された懸濁液の粒子径制御。当該懸濁液は、サイズ低減工程において目標とする粒子径を達成するために、必要な工程数を使用して処理される。好ましくは、粒子径制御は、粒子径の低減を含む。
（ｉｉｉ） エージングによる結晶化工程。好ましくは、この工程は、ある期間にわたって懸濁液を放置することを含む。好ましくは、この期間は、粒子径の増大化を生じさせるのに十分である。粒子径の増大化は、好ましくは、オストワルド熟成方法によって生じる。好ましくは、懸濁液は、少なくとも１時間のある期間、放置される。この期間は、結晶の増大化と粒子径の追加の制御を促進する。懸濁液がエージングされる期間は、しばしば、３乃至４日間である。エージングは、好ましくは、大気圧において６０℃未満の温度で行われる。粒子径低減工程とエージング工程の両者の間中、粒子径及び粒子径分布が監視される。粒子径と分布を監視するのに適する技術は、当業者には知られている。
（ｉｖ） 成分の一つを部分的に溶解している溶媒を除去することによる、エージングを通しての結晶化が停止される工程。好ましくは、この工程は、溶媒の残留含有率が好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満となるまでの、蒸留、乾燥又はろ過を含む。
（ｖ） 任意に、粉末形態の処理された成分を単離する工程、ここで、単離工程は、好ましくは、ろ過及び／又は乾燥工程、好ましくは噴霧乾燥を含む。
The present invention provides a method for combining both the particle size and polymorphic form of a pharmaceutical active ingredient or a drug product intermediate comprising one or more active pharmaceutical ingredients and one or more excipients. The method preferably comprises five steps:
(I) a suspension of one or more components in a mixture of at least two solvents, wherein at least one solvent (hereinafter referred to as the first solvent) partially dissolves one of the components. ing. Preferably, the solvent in which one or more components are not dissolved (hereinafter referred to as the second solvent) is an antisolvent for the components that are at least partially dissolved in the first solvent. Preferably, the first solvent / second solvent ratio is 2: 1 to 0.01: 1 (w / w), more preferably 1: 4 to 0.1: 1 (w / w). is there. The concentration of the active pharmaceutical ingredient and / or excipient in the suspension is preferably less than 30% (w / w), more preferably less than 15% (w / w), and most preferably 10 % (W / w). The term partial solubility, in the broadest sense, means that the active ingredient and / or excipient is dissolved in the solvent at a rate of 5,000 volumes or more of solvent per gram of solute. Preferably, the term means that the active ingredient and / or excipient is in the solvent at a rate of 10,000 volumes or more of solvent per gram of solute, and most preferably 15,000 volumes or more of solvent per gram of solute. It means that it is dissolved.
(Ii) of the suspension prepared in (i), preferably by means of high pressure homogenization, microfluidic manipulation, ball milling, high shear mixing or other wet milling techniques known to those skilled in the art. Particle size control. The suspension is processed using the required number of steps to achieve the target particle size in the size reduction step. Preferably, particle size control includes particle size reduction.
(Iii) A crystallization step by aging. Preferably, this step involves leaving the suspension for a period of time. Preferably, this period is sufficient to cause an increase in particle size. The increase in particle size is preferably caused by the Ostwald ripening method. Preferably, the suspension is left for a period of at least 1 hour. This period facilitates crystal growth and additional control of particle size. The period during which the suspension is aged is often 3 to 4 days. Aging is preferably performed at temperatures below 60 ° C. at atmospheric pressure. During both the particle size reduction process and the aging process, the particle size and particle size distribution are monitored. Techniques suitable for monitoring particle size and distribution are known to those skilled in the art.
(Iv) crystallization through aging is stopped by removing the solvent that partially dissolves one of the components. Preferably, this step comprises distillation, drying or filtration until the residual content of the solvent is preferably less than 5% (w / w), preferably less than 1% (w / w).
(V) optionally isolating the processed components in powder form, wherein the isolation step preferably comprises a filtration and / or drying step, preferably spray drying.
特定の医薬品有効成分、賦形剤、又はそれらの組合わせにいずれの溶媒系が適切であるかは、当業者に知られているであろう。プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びヒドロコルチゾン １７−プロピオネート ２１−アセテートのような副腎皮質ステロイドを処理するための典型的な溶媒系は、例えば、水とアセトンとの混合物である。これらのケースにおいては、医薬品有効成分が部分的に可溶である溶媒はアセトンである。他の溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、エタノール、メタノール及び他のアルコールを包含する。 Those skilled in the art will know which solvent system is suitable for a particular active pharmaceutical ingredient, excipient, or combination thereof. Typical solvent systems for treating corticosteroids such as fluticasone propionate, mometasone furoate, ciclesonide, budesonide, betamethasone acetate, beclomethasone dipropionate and hydrocortisone 17-propionate 21-acetate include, for example, water and Mixture with acetone. In these cases, the solvent in which the active pharmaceutical ingredient is partially soluble is acetone. Other solvents include dimethylformamide, dimethylacetamide, ethanol, methanol and other alcohols.
臭化チオトロピウム、臭化アクリジニウム（ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）、臭化ウメクリジニウム又は臭化イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）のようなトロパンを処理するための典型的な溶媒系は、ｎ−ヘプタンのようなアルカンと酢酸エチルのようなエステルとの混合物を包含する。 Typical solvent systems for treating tropanes such as tiotropium bromide, acridinium bromide, acclidinium bromide or ipatropium bromide are alkanes such as n-heptane and ethyl acetate. Includes mixtures with esters.
フォルモテロール、サルメテロール及びサルブタモールのような置換されたベンゼン誘導体類の化合物を処理するための典型的な溶媒系は、水とイソプロパノールのようなアルコールとの混合物である。 A typical solvent system for treating compounds of substituted benzene derivatives such as formoterol, salmeterol and salbutamol is a mixture of water and an alcohol such as isopropanol.
インダカテロールのようなキノリン誘導体を処理するための典型的な溶媒系は、酢酸エチルのようなエステルとメタノールのようなアルコールとの混合物を包含する。 A typical solvent system for treating quinoline derivatives such as indacaterol includes a mixture of an ester such as ethyl acetate and an alcohol such as methanol.
トブラマイシンのような抗生物質を処理するための典型的な溶媒系は、酢酸エチルのようなエステルとメタノールのようなアルコールとの混合物を包含する。 A typical solvent system for treating antibiotics such as tobramycin includes a mixture of an ester such as ethyl acetate and an alcohol such as methanol.
図１に、この方法の略図が示されている。この方法の間に、当初の粒子径（ポイントＡ）の医薬品有効成分及び／又は賦形剤の懸濁液が、溶媒の混合物中で調製され；その後、物質は微細化され（目標値未満−ポイントＢ）、且つエージング期間の後、オストワルド熟成のために、結晶は、目標粒子径（Ｓ）まで増大化される（ポイントＣ）。このポイントにおいて、当業者によって知られている蒸留、乾燥又はろ過技術の手段によって、エージングは停止される。 FIG. 1 shows a schematic diagram of this method. During this method, a suspension of the active pharmaceutical ingredient and / or excipient of the original particle size (point A) is prepared in a mixture of solvents; after that the material is refined (less than the target value − Point B), and after the aging period, for Ostwald ripening, the crystals are increased to the target particle size (S) (point C). At this point, aging is stopped by means of distillation, drying or filtration techniques known by those skilled in the art.
図２に描かれているように、エージング工程の間、粒子径の差異は、Ｄｖ５０及びＤｖ９０と比較したＤｖ１０において、よりはっきりと示されており、これは、より狭い粒子径分布（より小さいスパン）及びより優れた性能の生成物をもたらす。加えて、すでに記載されているように、結晶の増大化を停止するための方法もまた、本発明の範囲の一部である。 As depicted in FIG. 2, during the aging process, the particle size difference is more clearly shown in Dv10 compared to Dv50 and Dv90, which shows a narrower particle size distribution (smaller span). ) And higher performance products. In addition, as already described, methods for stopping crystal growth are also part of the scope of the present invention.
（実施例１）
臭化チオトロピウム（４０ｇ）が、ｎ−ヘプタン（３０４ｇ）と酢酸エチル（４５６ｇ）との混合物に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）に装入され、ここで、当該懸濁液は、５０サイクルの間、４００バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた：Ｄｖ１０＝０．６７μｍ；Ｄｖ５０＝２．９８μｍ；Ｄｖ９０＝７．０９μｍ；スパン＝２．２。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、室温にて撹拌されることなく２０時間エージングされ、その間、粒子径は増大化された（Ｄｖ１０＝０．７８μｍ；Ｄｖ５０＝３．３３μｍ；Ｄｖ９０＝７．４５μｍ；スパン＝２．０）。この期間の後、懸濁液に溶解された物質の量を低減するために、酢酸エチルとヘプタンとの比率は、蒸留によって約１００％ヘプタンとなるように変更された。当該懸濁液は、撹拌しつつ、６ｍｌ／分の装入速度且つ１００℃の乾燥温度で、実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、３０ｇを生じた。
Example 1
Tiotropium bromide (40 g) is suspended in a mixture of n-heptane (304 g) and ethyl acetate (456 g) and stirred until a uniform suspension is obtained and for laboratory scale microfluidic manipulation. A microfluidizer processor was charged where the suspension was subjected to a pressure of 400 bar for 50 cycles. The following particle size results were obtained: Dv10 = 0.67 μm; Dv50 = 2.98 μm; Dv90 = 7.09 μm; Span = 2.2. After this particle size reduction step, the suspension was transferred to a holding vessel where the suspension was aged for 20 hours without stirring at room temperature, during which time the particle size was increased. (Dv10 = 0.78 μm; Dv50 = 3.33 μm; Dv90 = 7.45 μm; Span = 2.0). After this period, the ratio of ethyl acetate to heptane was changed to about 100% heptane by distillation to reduce the amount of material dissolved in the suspension. The suspension was charged into a laboratory scale spray dryer with stirring at a charge rate of 6 ml / min and a drying temperature of 100 ° C. The product was collected in a glass flask, yielding 30 g.
単離された生成物は、出発物質の一つと同じＸ線粉末回析と、Ｄｖ１０＝０．８３μｍ；Ｄｖ５０＝３．０２μｍ；Ｄｖ９０＝７．０５μｍ；スパン＝２．１の粒子径分布を示し、これは、製剤を吸入可能な化合物とするため及び吸入送達後の肺における適切な沈殿のために適するサイズ分布である。 The isolated product shows the same X-ray powder diffraction as one of the starting materials and a particle size distribution of Dv10 = 0.83 μm; Dv50 = 3.02 μm; Dv90 = 7.05 μm; Span = 2.1 This is a size distribution suitable for making the formulation an inhalable compound and for proper precipitation in the lung after inhalation delivery.
（実施例２）
プロピオン酸フルチカゾン（１５ｇ）が、水（２５６．５ｇ）とアセトン（２８．５ｇ）との混合物に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置に装入され、ここで、当該懸濁液は、４５サイクルの間、７５０バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた：Ｄｖ１０＝０．９２μｍ；Ｄｖ５０＝１．８１μｍ；Ｄｖ９０＝３．３９μｍ；スパン＝１．４。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、２２時間エージングされ、より大きな粒子径且つより狭いスパンをもたらした（Ｄｖ１０＝１．４２μｍ；Ｄｖ５０＝２．５３μｍ；Ｄｖ９０＝４．４３μｍ；スパン＝１．２）。この期間の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、６ｍｌ／分の装入速度且つ４５℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、１２ｇを生じた。
(Example 2)
Fluticasone propionate (15 g) is suspended in a mixture of water (256.5 g) and acetone (28.5 g) and stirred until a uniform suspension is obtained, and a lab-scale microsolution operation The suspension was subjected to a pressure of 750 bar for 45 cycles. The following particle size results were obtained: Dv10 = 0.92 μm; Dv50 = 1.81 μm; Dv90 = 3.39 μm; Span = 1.4. After this particle size reduction step, the suspension was transferred to a holding vessel where the suspension was aged for 22 hours resulting in a larger particle size and a narrower span (Dv10 = 1.42 μm). Dv50 = 2.53 μm; Dv90 = 4.43 μm; Span = 1.2). After this period, the suspension was charged to a laboratory scale spray dryer with stirring at a charge rate of 6 ml / min and a drying temperature of 45 ° C. The product was collected in a glass flask, yielding 12 g.
単離された生成物は、出発物質の一つと同じＸ線粉末回析と、Ｄｖ１０＝１．３８μｍ；Ｄｖ５０＝２．４２μｍ；Ｄｖ９０＝４．１８μｍ；スパン＝１．２の粒子径分布を示し、これは、製剤を吸入可能な化合物とするため及び吸入送達後の肺における適切な沈殿のために適するサイズ分布である。 The isolated product shows the same X-ray powder diffraction as one of the starting materials and a particle size distribution of Dv10 = 1.38 μm; Dv50 = 2.42 μm; Dv90 = 4.18 μm; Span = 1.2 This is a size distribution suitable for making the formulation an inhalable compound and for proper precipitation in the lung after inhalation delivery.
図３は、本発明の主たる三工程（粒子径の低減、エージング及び単離）後に得られたプロピオン酸フルチカゾンの、狭い粒子径分布曲線を示している。 FIG. 3 shows a narrow particle size distribution curve for fluticasone propionate obtained after the three main steps of the invention (particle size reduction, aging and isolation).
比較のために、特許ＷＯ２０１１１３１９４７に開示された方法が、プロピオン酸フルチカゾンの処理のために適用された。プロピオン酸フルチカゾン（３０ｇ）は、逆溶媒である水（２７０ｇ）に懸濁され、且つ均一な懸濁液が得られるまで撹拌され、且つ実験室規模の微少溶液操作用処理装置に装入され、ここで、当該懸濁液は、４５サイクルの間、７５０バールの圧力にさらされた。次の粒子径の結果が得られた：Ｄｖ１０＝１．２８μｍ；Ｄｖ５０＝２．４４μｍ；Ｄｖ９０＝４．４５μｍ；スパン＝１．３。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、６ｍｌ／分の装入速度且つ４５℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。生成物は、ガラス・フラスコ中に集められ、１９ｇを生じた。 For comparison, the method disclosed in patent WO2011113947 was applied for the treatment of fluticasone propionate. Fluticasone propionate (30 g) is suspended in water (270 g) as an anti-solvent, stirred until a uniform suspension is obtained, and charged to a laboratory scale micro-solution handling processor, Here, the suspension was subjected to a pressure of 750 bar for 45 cycles. The following particle size results were obtained: Dv10 = 1.28 μm; Dv50 = 2.44 μm; Dv90 = 4.45 μm; Span = 1.3. After the particle size reduction step, the suspension was charged into a laboratory scale spray dryer with stirring at a charging rate of 6 ml / min and a drying temperature of 45 ° C. The product was collected in a glass flask, yielding 19 g.
単離された生成物は、本発明によって得られたものと同じＸ線粉末回析（図４）と、Ｄｖ１０＝０．９９μｍ；Ｄｖ５０＝１．９４μｍ；Ｄｖ９０＝３．６０μｍ；スパン＝１．４の粒子径分布を示した。 The isolated product has the same X-ray powder diffraction (FIG. 4) as obtained according to the present invention, Dv10 = 0.99 μm; Dv50 = 1.94 μm; Dv90 = 3.60 μm; Span = 1. A particle size distribution of 4 was shown.
図５において観察されるように、本明細書に開示された本発明を使用して得られた、最終的な粉末の粒子径分布曲線は、特許ＷＯ２０１１１３１９４７に記載された方法で得られた分布曲線（スパン 約１．４）よりも、より狭かった（スパン 約１．２）。 As observed in FIG. 5, the final powder particle size distribution curve obtained using the invention disclosed herein is the distribution curve obtained by the method described in patent WO2011113947. It was narrower (span approximately 1.2) than (span approximately 1.4).
（実施例３）
医薬品有効成分及び賦形剤の処理の例として、テオフィリン（４．０３ｇ）及びサッカリン（４．０９ｇ）が、水（３６７．８ｇ）とエタノール（３２．２ｇ）との混合物に懸濁された。均一な懸濁液が得られるまで、撹拌が継続された。最後に、当該懸濁液は、２５サイクルの間、７５５バールの圧力にさらされて、実験室規模の微少溶液操作用処理装置内で処理された。この粒子径低減工程の後、当該懸濁液は保持容器に移され、ここで、当該懸濁液は、室温において撹拌されることなく、４８時間エージングされた。この期間の後、当該懸濁液は、撹拌しつつ、１０ｍｌ／分の装入速度且つ６５℃の乾燥温度で実験室規模の噴霧乾燥器に装入された。
(Example 3)
As an example of treatment of active pharmaceutical ingredients and excipients, theophylline (4.03 g) and saccharin (4.09 g) were suspended in a mixture of water (367.8 g) and ethanol (32.2 g). Stirring was continued until a uniform suspension was obtained. Finally, the suspension was exposed to a pressure of 755 bar for 25 cycles and processed in a laboratory scale micro-solution handling processor. After this particle size reduction step, the suspension was transferred to a holding vessel where the suspension was aged for 48 hours without stirring at room temperature. After this period, the suspension was charged to a laboratory scale spray dryer with stirring at a charging rate of 10 ml / min and a drying temperature of 65 ° C.
単離された生成物は、エンキシャンら（ＣｒｙｓｔＥｎｇＣｏｍｍ、２００８、１０、６６５−６６８）によって記載されているように、テオフィリン−サッカリン共結晶の目標の結晶形を示した。図６は、生成物（乾燥の前後）及び対応する原料物質のＸ線粉末回析を示している。 The isolated product exhibited the target crystal form of theophylline-saccharin co-crystal as described by Enchishan et al. (CrystEngCom, 2008, 10, 665-668). FIG. 6 shows X-ray powder diffraction of the product (before and after drying) and the corresponding raw material.
生成物の粒子径は、Ｄｖ１０＝２．０３μｍ；Ｄｖ５０＝４．６０μｍ；Ｄｖ９０＝８．７６μｍ；スパン＝１．５の分布を有していた。 The particle size of the product had a distribution of Dv10 = 2.03 μm; Dv50 = 4.60 μm; Dv90 = 8.76 μm; Span = 1.5.
Claims (34)
ａ） 少なくとも第一の溶媒及び第二の溶媒を含む少なくとも二つの溶媒の混合物中に、一以上の医薬品有効成分及び任意に一以上の賦形剤の粒子を懸濁させ；ここで、当該少なくとも第一の溶媒は、医薬品有効成分及び／又は賦形剤の少なくとも一つを部分的に溶解し；
ｂ） 工程ａ）で生成された懸濁液中の粒子の大きさを低減し；
ｃ） 当該懸濁液をエージングし；
ｄ） 当該第一の溶媒を除去することによってエージングを停止する
ことを含む、前記方法。 A method of controlling the particle size of one or more active pharmaceutical ingredients (API) or one or more active pharmaceutical ingredients with one or more excipients while controlling the particle size distribution, the method comprising:
a) suspending particles of one or more active pharmaceutical ingredients and optionally one or more excipients in a mixture of at least two solvents comprising at least a first solvent and a second solvent; The first solvent partially dissolves at least one of the active pharmaceutical ingredient and / or excipient;
b) reducing the size of the particles in the suspension produced in step a);
c) aging the suspension;
d) stopping the aging by removing the first solvent.
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