JP2017501228A - Opioid antagonist preparation - Google Patents
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Abstract
ある特定の実施形態では、本発明は、オピオイド拮抗薬のコア部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイド拮抗薬のシェル部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御型剤形であって、前記オピオイド拮抗薬のコア部分の放出特性が、前記オピオイド拮抗薬のシェル部分の放出特性と異なる、前記固体の放出制御型剤形を対象とする。In certain embodiments, the present invention provides a solid controlled release dosage form comprising a core comprising a core portion of an opioid antagonist, and a shell enclosing the core and comprising a shell portion of the opioid antagonist. Wherein the release characteristics of the core portion of the opioid antagonist are different from the release characteristics of the shell portion of the opioid antagonist, and are directed to the solid controlled release dosage form.
Description
本発明は、オピオイド拮抗薬を含む医薬製剤に関する。ある特定の実施形態では、本製剤は、オピオイドアゴニスト誘発の有害作用の乱用阻止及び/または治療を提供する。 The present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising an opioid antagonist. In certain embodiments, the formulations provide for the prevention and / or treatment of opioid agonist-induced adverse effects.
モルフィン、オキシコドン、及びヒドロコドンなどのオピオイドアゴニストは、一般にオピオイドレセプターでのその作用が効果的な疼痛消失をもたらすことができるため、急性及び慢性疼痛をともに治療するために処方される。しかし、オピオイドアゴニストがある特定のレセプターに有する刺激作用は、例えば、胃運動の低下、胃排出の遅れ、便秘、膨満及び痙攣によって現れ得る、腸機能障害を含む有害薬力学的反応を惹き起こす可能性もある。オピオイド治療と関係がある他の有害薬力学的反応としては、吐き気、嘔吐、嗜眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口内乾燥、鎮静、発汗、無力症、低血圧、不快、譫妄、瞳孔縮小、そう痒症、蕁麻疹、尿停滞、痛覚過敏、異疼痛、身体依存及び耐性が挙げられる。 Opioid agonists such as morphine, oxycodone, and hydrocodone are generally prescribed to treat both acute and chronic pain because their action at opioid receptors can result in effective pain relief. However, the stimulatory effects of certain opioid agonists on certain receptors can cause adverse pharmacodynamic reactions, including impaired bowel dysfunction, which can be manifested, for example, by decreased gastric motility, delayed gastric emptying, constipation, bloating and convulsions There is also sex. Other adverse pharmacodynamic reactions associated with opioid treatment include nausea, vomiting, lethargy, dizziness, respiratory depression, headache, dry mouth, sedation, sweating, asthenia, hypotension, discomfort, delirium, pupil reduction, and so on Examples include mania, urticaria, urinary stagnation, hyperalgesia, allodynia, physical dependence and tolerance.
疼痛管理のためにオピオイド治療を受けている患者におけるオピオイド誘発の有害薬力学的反応は、これらの患者が既に重度の疼痛を管理しようとしているため、特に厄介である可能性がある。有害作用の不快感が加わり、苦痛が増す可能性がある。いくつかの場合では、有害作用が非常に極度であるため患者がオピオイドの使用を継続してこのような有害作用に苦しむより、むしろ使用を中止する可能性がある。 The opioid-induced adverse pharmacodynamic response in patients receiving opioid therapy for pain management can be particularly troublesome because these patients are already trying to manage severe pain. Adds discomfort to adverse effects and may increase pain. In some cases, the adverse effects are so extreme that the patient may cease using rather than continue to use opioids and suffer from such adverse effects.
また、オピオイドアゴニスト医薬剤形が、乱用の対象となることがある。例えば、特定の用量のオピオイドアゴニストは、同用量を経口で投与するのと比較して、非経口で投与された場合の方が強力である可能性がある。いくつかの製剤は、不正使用のために、手を加えられて、その中にオピオイドアゴニストが含有されている製剤が提供される可能性がある。放出制御型オピオイドアゴニスト製剤は、薬剤乱用者によって粉砕される、または溶媒(例えば、エタノール)で抽出され、経口または非経口投与されると即時に放出されるようにその中にオピオイドが含有されている製剤が提供されることがある。 Opioid agonist pharmaceutical dosage forms may also be the subject of abuse. For example, a particular dose of opioid agonist may be more potent when administered parenterally compared to administering the same dose orally. Some formulations may be tampered with to provide formulations containing opioid agonists therein for abuse. Controlled release opioid agonist formulations contain an opioid contained therein so that they are immediately released when pulverized by a drug abuser or extracted with a solvent (eg, ethanol) and administered orally or parenterally. Certain formulations may be provided.
オピオイド誘発の有害薬力学的反応を防止するまたは治療するための組成物及び方法が、依然として当技術分野に必要である。オピオイド鎮痛剤の乱用を阻止するための組成物及び方法も、当技術分野に必要である。 There remains a need in the art for compositions and methods for preventing or treating opioid-induced adverse pharmacodynamic responses. There is also a need in the art for compositions and methods for preventing the abuse of opioid analgesics.
本明細書に記載した参考文献は、全目的のため全体が参考として組み入れられる。 The references described herein are incorporated by reference in their entirety for all purposes.
乱用することのできないオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the invention to provide a solid controlled release dosage form comprising an opioid antagonist that cannot be abused.
改変防止オピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the invention to provide a solid controlled release dosage form comprising an anti-modified opioid antagonist.
粉砕することのできないオピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the present invention to provide a solid controlled release dosage form comprising an opioid analgesic and an opioid antagonist that cannot be milled.
他の剤形よりオピオイド誘発の有害薬力学的反応を受けにくいオピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the present invention to provide solid controlled release dosage forms comprising opioid analgesics and opioid antagonists that are less susceptible to opioid-induced adverse pharmacodynamic responses than other dosage forms. .
ヒト対象の結腸ので拮抗薬の少なくとも一部の放出を対象にするオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the invention to provide a solid controlled release dosage form comprising an opioid antagonist directed to the release of at least a portion of the antagonist in the colon of a human subject.
他の剤形より非経口乱用されにくいオピオイド拮抗薬及びオピオイド鎮痛剤を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the present invention to provide solid controlled release dosage forms comprising opioid antagonists and opioid analgesics that are less likely to be abused parenterally than other dosage forms.
他の剤形より鼻腔内乱用されにくいオピオイド拮抗薬及びオピオイド鎮痛剤を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the present invention to provide solid controlled release dosage forms comprising opioid antagonists and opioid analgesics that are less susceptible to intranasal abuse than other dosage forms.
他の剤形より経口乱用されにくいオピオイド拮抗薬及びオピオイド鎮痛剤を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is an object of certain embodiments of the present invention to provide solid controlled release dosage forms comprising opioid antagonists and opioid analgesics that are less likely to be abused orally than other dosage forms.
さらに、他の剤形より流用されにくいオピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 Furthermore, it is an object of certain embodiments of the present invention to provide solid controlled release dosage forms comprising opioid analgesics and opioid antagonists that are less likely to be diverted than other dosage forms.
さらに、剤形の乱用可能性を減らしながら、オピオイド鎮痛剤及びオピオイド拮抗薬を含む固体の放出制御型剤形で、ヒト患者の疼痛を治療する方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 Furthermore, it is a specific aspect of the invention to provide a method of treating pain in human patients with a solid controlled release dosage form comprising opioid analgesics and opioid antagonists while reducing the potential for abuse of the dosage form. This is the purpose of the embodiment.
さらに、治療が必要な患者に本明細書に開示したとおりの固体の放出制御型剤形を投与することによって、疾患または病態(例えば、疼痛)を治療することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 Furthermore, treating a disease or condition (eg, pain) by administering a solid controlled release dosage form as disclosed herein to a patient in need of treatment may be a specific implementation of the present invention. It is the purpose of the form.
さらに、本明細書に開示したとおりの活性剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の経口剤形を製造する方法を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 Furthermore, it is an object of certain embodiments of the invention to provide a method of making an oral dosage form of an active agent (eg, opioid analgesic) as disclosed herein.
さらに、疾患状態(例えば、疼痛)の治療のための剤形の製造に、医薬品(例えば、オピオイド鎮痛剤)の使用を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。 Furthermore, it is an object of certain embodiments of the invention to provide the use of a pharmaceutical agent (eg, an opioid analgesic) in the manufacture of a dosage form for the treatment of a disease state (eg, pain).
本明細書に開示した医薬品のいずれかの調製に、医薬品(例えば、オピオイド拮抗薬)の使用を提供することが、もうひとつの本発明のある特定の実施形態の目的である。 It is another objective of certain embodiments of the invention to provide for the use of a pharmaceutical agent (eg, an opioid antagonist) for the preparation of any of the pharmaceutical agents disclosed herein.
これらの目的及びその他は、本発明によって達成され、ある特定の実施形態では、オピオイド拮抗薬の第1の部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイド拮抗薬の第2の部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御型剤形を対象とし、オピオイド拮抗薬の第1の部分の放出特性が、第2のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。本発明の特定の態様では、本明細書に開示した剤形は、さらにオピオイドアゴニストを含む。 These objects and others are achieved by the present invention, and in certain embodiments, a core that includes a first portion of an opioid antagonist, an envelope that encloses the core, and a second portion of the opioid antagonist. And a shell containing, wherein the release characteristics of the first portion of the opioid antagonist are different from the release characteristics of the second opioid antagonist. In certain aspects of the invention, the dosage forms disclosed herein further comprise an opioid agonist.
ある特定の実施形態では、本発明は、オピオイド拮抗薬の第1の部分を含むコア及び前記コアを包み込む拮抗薬を含まないシェルを含む固体の放出制御型剤形を対象とする。本発明の特定の態様では、オピオイドアゴニストが、ひとつ以上の(one of more of)コアまたはシェルに含まれる。 In certain embodiments, the present invention is directed to a solid controlled release dosage form comprising a core comprising a first portion of an opioid antagonist and a shell free of an antagonist encapsulating said core. In certain embodiments of the invention, the opioid agonist is included in one or more of the cores or shells.
ある特定の実施形態では、本発明は、対象に本明細書に開示したとおりの固体の放出制御型剤形を投与することを含む、治療が必要な対象の疼痛を治療する方法を対象とする。 In certain embodiments, the invention is directed to a method of treating pain in a subject in need of treatment comprising administering to the subject a solid controlled release dosage form as disclosed herein. .
ある特定の実施形態では、本発明は、オピオイド拮抗薬の第1の部分を含むコアを調製すること、及び前記オピオイド拮抗薬の第2の部分を含むシェルでコアを包み込むことを含む、固体の放出制御型剤形を調製する方法を対象とし、オピオイド拮抗薬の第1の部分の放出特性は、第2のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。 In certain embodiments, the present invention comprises a solid comprising preparing a core comprising a first portion of an opioid antagonist and enclosing the core with a shell comprising a second portion of the opioid antagonist. For methods of preparing a controlled release dosage form, the release profile of the first portion of the opioid antagonist is different from the release profile of the second opioid antagonist.
ある特定の実施形態では、本発明は、第1のマトリックス材料に分散したオピオイド拮抗薬の第1の部分を含むコアを調製すること、及び第2のマトリックス材料に分散した前記オピオイド拮抗薬の第2の部分を含むシェルで前記コアを包み込むことを含む、固体の放出制御型剤形を調製する方法を対象とし、オピオイド拮抗薬の第1の部分の放出特性は、第2のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。 In certain embodiments, the invention prepares a core that includes a first portion of an opioid antagonist dispersed in a first matrix material, and a second of the opioid antagonist dispersed in a second matrix material. Directed to a method of preparing a solid controlled release dosage form comprising wrapping the core with a shell comprising two portions, wherein the release profile of the first portion of the opioid antagonist is that of the second opioid antagonist. Different from release characteristics.
「ゼロ次放出速度」という用語は、剤形中の残りの活性剤濃度に関係なく、一定時間にわたって比較的一定である、剤形から放出された活性剤の速度を指す。ゼロ次放出速度を示す剤形は、時間に対する放出された活性剤の割合のグラフ表示では比較的直線を示すであろう。本発明のある特定の実施形態では、「実質ゼロ次放出」は、約8〜約24時間または約4〜約12時間の経過時間に20%以内で比例する放出活性剤の量を有する剤形と定義される。このような活性剤放出は、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定される。例えば、in−vitroで8時間で剤形から20%放出された量、及び24時間で剤形から60%(±12)放出された量が、「約8〜約24時間の経過時間に20%以内で比例する」という定義に文字どおりに合う。これは、後者の経過時間(24時間)及び後者の放出(60%)が、前者の時間(8時間)の同倍数(3)及び前者の放出(20%)であることによって説明される。「約8〜約24時間の経過時間に20%以内で比例する」(または任意の他の時間)の定義に合うには、当該定義は終点内の他の時点が、比例する可能性があることも排除しないが、数値の終点を考慮する必要があるにすぎない。 The term “zero order release rate” refers to the rate of active agent released from a dosage form that is relatively constant over a period of time, regardless of the remaining active agent concentration in the dosage form. A dosage form exhibiting a zero order release rate will be relatively linear in a graphical representation of the ratio of active agent released over time. In certain embodiments of the invention, a “substantially zero order release” is a dosage form having an amount of active release agent that is within 20% proportional to an elapsed time of about 8 to about 24 hours or about 4 to about 12 hours. Is defined. Such active agent release is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml of simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. For example, the amount released 20% from the dosage form in 8 hours in-vitro, and the amount released 60% (± 12) from the dosage form in 24 hours is "20 in the elapsed time from about 8 to about 24 hours." Literally fits the definition of “proportional within%”. This is explained by the latter elapsed time (24 hours) and the latter release (60%) being the same multiple (3) of the former time (8 hours) and the former release (20%). To meet the definition of “proportional within 20% to an elapsed time of about 8 to about 24 hours” (or any other time), the definition may be proportional to other time points within the endpoint. This is not excluded, but it is only necessary to consider the end point of the numerical value.
本発明の他の実施形態では、「実質ゼロ次放出」は、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、2時間で放出された活性剤の量が約25%未満であり、4時間で剤形から放出された活性剤の量が約10%〜約30%であり、8時間で剤形から放出された活性剤の量が約20%〜約60%であり12時間で剤形から放出された活性剤の量が約40%〜約90%であり、及び18時間で剤形から放出された活性剤の量が約70%超である剤形と定義される。 In another embodiment of the present invention, “substantially zero order release” is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of active agent released in 2 hours is less than about 25%, the amount of active agent released from the dosage form in 4 hours is from about 10% to about 30%, and from the dosage form in 8 hours. The amount of active agent released is about 20% to about 60%, the amount of active agent released from the dosage form in 12 hours is about 40% to about 90%, and released from the dosage form in 18 hours. Defined as a dosage form in which the amount of active agent is greater than about 70%.
「ポリエチレンオキシド」という用語は、本発明の目的のために、流動学測定に基づいて当技術分野で従来とおりに測定して、分子量が少なくとも25,000ダルトンであり、好ましくは分子量が少なくとも100,000ダルトンであるポリエチレンオキシド(PEO)の組成物と定義される。低分子量の組成物が通常、ポリエチレングリコール(PEG)と称される。 The term “polyethylene oxide” for the purposes of the present invention has a molecular weight of at least 25,000 daltons, preferably a molecular weight of at least 100,000, as measured conventionally in the art based on rheological measurements. Defined as a composition of polyethylene oxide (PEO) which is 000 daltons. Low molecular weight compositions are commonly referred to as polyethylene glycol (PEG).
本発明の目的のために、「高分子量のポリエチレンオキシド(PEO)」という用語は、流動学測定に基づいておよその分子量が少なくとも1,000,000ダルトンであるポリエチレンオキシドと定義される。 For the purposes of the present invention, the term “high molecular weight polyethylene oxide (PEO)” is defined as polyethylene oxide having an approximate molecular weight of at least 1,000,000 daltons based on rheological measurements.
本発明の目的のために、「低分子量のポリエチレンオキシド(PEO)」は、流動学測定に基づいておよその分子量が1,000,000ダルトン未満であるポリエチレンオキシドと定義される。 For the purposes of the present invention, “low molecular weight polyethylene oxide (PEO)” is defined as polyethylene oxide having an approximate molecular weight of less than 1,000,000 daltons based on rheological measurements.
本発明の目的のために、「直接打錠法」という用語は、剤形が、成分をブレンドするステップ及びブレンドを圧縮して剤形を形成するステップを含むプロセスによって、例えば、拡散ブレンド及び/または対流混合プロセスを用いることによって、生成されるプロセスを指すものとして定義される(例えば、Guidance for Industry,SUPAC−IR/MR:Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Equipment Addendum)。 For the purposes of the present invention, the term “direct compression” refers to a process wherein the dosage form includes blending the ingredients and compressing the blend to form the dosage form, eg, diffusion blending and / or Alternatively, it is defined as referring to a process that is generated by using a convective mixing process (eg, Guidance for Industry, SUPAC-IR / MR: Immediate Release and Modified Release Solid Ordodum Education, Manufacturing Facility).
「平坦化」及び関連用語は、本発明に従って剤形を平坦化する文脈で用いられる場合に、剤形の形状が球形以外である場合は、剤形の最小直径(すなわち、厚さ)に実質的に合わせた方向から、剤形の形状が球形である場合は、任意の方向から加えられる力を受けることを意味する。 “Planarization” and related terms, when used in the context of planarizing a dosage form according to the present invention, are substantially equivalent to the minimum diameter (ie, thickness) of the dosage form if the dosage form is other than spherical. When the shape of the dosage form is spherical, it means receiving a force applied from any direction.
本発明のある特定の実施形態の目的のために、「粉砕することのできない」という用語は、破壊することなく、本明細書に記載したとおり、ベンチプレスで少なくとも平坦化することができる剤形を指すものと定義される。 For the purposes of certain embodiments of the invention, the term “cannot be crushed” refers to a dosage form that can be at least planarized with a bench press as described herein without breaking. Is defined to refer to
本発明の目的のために、「オピオイド鎮痛剤」という用語は、オピオイドアゴニスト塩基、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト混合物、部分的オピオイドアゴニスト、製剤的に許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及びこれらの混合物から選択される1つ以上の化合物を意味する。 For the purposes of the present invention, the term “opioid analgesic” refers to opioid agonist bases, opioid agonist-antagonist mixtures, partial opioid agonists, pharmaceutically acceptable salts, complexes, stereoisomers, ethers, esters, It means one or more compounds selected from hydrates and their solvates and mixtures thereof.
本明細書に用いられる「擬似胃液」または「SGF」という用語は、胃の状態を模倣するために溶出試験に利用される水溶液、例えば、0.1NのHCl溶液を指す。 As used herein, the term “pseudogastric fluid” or “SGF” refers to an aqueous solution, such as a 0.1 N HCl solution, that is utilized in a dissolution test to mimic the state of the stomach.
「パーセンテージポイント」は、例えば、「0.5時間で平坦化剤形から放出された活性剤の量が非−平坦化剤形から約20%ポイントを超えてはずれることはない」という文脈では、平坦化前の放出%と平坦化後の放出%の差が20%を超えない(すなわち20%以下)であることを意味する。例えば、平坦化剤形から60%放出は、非−平坦化剤形の40%放出から約20%ポイントを超えない。 “Percentage point” is, for example, in the context of “the amount of active agent released from the leveling agent form in 0.5 hours does not deviate more than about 20 percentage points from the non-flattening agent form” It means that the difference between the% release before planarization and the% release after planarization does not exceed 20% (ie 20% or less). For example, 60% release from the planarizing form does not exceed about 20 percentage points from 40% release of the non-planarizing form.
「パーセンテージ(または%)ポイント」に関してではない、「パーセンテージ」という用語または「%」の使用は、通常のパーセントの意味である。40%が文字通り60%放出の20%以内ではなく、例えば、48%放出は、60%放出の20%に等しく、範囲内である。 The use of the term “percentage” or “%”, not with respect to “percentage (or%) points”, means the usual percent. 40% is not literally within 20% of 60% release, for example, 48% release is equal to and within range of 20% of 60% release.
「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状(単数及び複数)の臨床症状を示す対象(好ましくはヒト)、病態のために予防的にまたは予防措置として治療される対象、または治療すべき病態と診断されている対象を意味する。 The term “patient” refers to a subject (preferably a human) who exhibits clinical symptoms of a particular symptom (s) suggesting the need for treatment, a subject treated prophylactically or as a preventive measure for a disease state, Or a subject that has been diagnosed with a condition to be treated.
「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含んでおり、あらゆる点でまたは特定の病態の点で完全に正常である「健康な対象」という用語(すなわち、個体(例えば、ヒト))を含んでいる。 The term “subject” includes the definition of the term “patient” and the term “healthy subject” that is completely normal in all respects or in terms of a particular disease state (ie, an individual (eg, a human) ) Is included.
本明細書に用いられる場合、「立体異性体」という用語は、空間中で原子の配向だけが異なる個々の分子の全異性体の一般用語である。これには光学異性体及び1つより多いキラル中心が互いの鏡像ではない化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。 As used herein, the term “stereoisomer” is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. This includes optical isomers and isomers (diastereomers) of compounds where more than one chiral center is not a mirror image of one another.
「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。 The term “chiral center” refers to a carbon atom to which four different groups are attached.
「光学異性体」または「光学異性の」という用語は、その鏡像に重ね合わせられないため、光学活性がある分子を指し、光学異性体は一方向に偏光の平面を回転させ、その鏡像は反対方向に偏光の平面を回転させる。 The term “optical isomer” or “optical isomerism” refers to a molecule that is optically active because it is not superimposed on its mirror image, which rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image is the opposite. Rotate the plane of polarization in the direction.
「ラセミの」という用語は、光学異性体の混合物を指す。 The term “racemic” refers to a mixture of optical isomers.
「分割」という用語は、分子の2つの光学異性形態のうちのひとつの分離、集中または除去を指す。 The term “resolution” refers to the separation, concentration or removal of one of the two optically isomeric forms of a molecule.
本発明の目的ために、「ヒドロコドン」は、ヒドロコドン遊離塩基、ならびに製剤的に許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及びこれらの混合物を含むものと定義される。 For the purposes of the present invention, “hydrocodone” includes hydrocodone free base, as well as pharmaceutically acceptable salts, complexes, stereoisomers, ethers, esters, hydrates and solvates thereof and mixtures thereof. Is defined as
本発明の目的ために、「オキシコドン」は、オキシコドン遊離塩基、ならびに製剤的に許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及びこれらの混合物を含むものと定義される。 For the purposes of the present invention, “oxycodone” includes oxycodone free base and pharmaceutically acceptable salts, complexes, stereoisomers, ethers, esters, hydrates and solvates thereof and mixtures thereof. Is defined as
本発明の目的ために、「ナロキソン」は、ナロキソン遊離塩基、ならびに製剤的に許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物及びこれらの溶媒和物及びこれらの混合物を含むものと定義される。 For the purposes of the present invention, “naloxone” includes naloxone free base and pharmaceutically acceptable salts, complexes, stereoisomers, ethers, esters, hydrates and solvates thereof and mixtures thereof. Is defined as
「USP PaddleまたはBasket方法」という用語は、Paddle及びBasket方法であり、例えば、U.S.Pharmacopoeia XII(1990)に記載されている。 The term “USP Paddle or Basket method” is a Paddle and Basket method, for example, U.S. Pat. S. Pharmacopoeia XII (1990).
本発明の目的のために、「pH−依存」という用語は、環境pHに応じて変わる特性(例えば、溶解)があることと定義される。 For the purposes of the present invention, the term “pH-dependent” is defined as having a property (eg, dissolution) that varies with environmental pH.
本発明の目的のために、「pH−非依存」という用語は、実質的にpHによって影響を受けない特性(例えば、溶解)があることと定義される。 For the purposes of the present invention, the term “pH-independent” is defined as having a property (eg, dissolution) that is substantially unaffected by pH.
本発明の目的のために、「生物学的利用性」という用語は、薬剤(例えば、ヒドロコドン)が単位剤形から吸収される適切な程度と定義される。生物学的利用性は、AUC(すなわち、血漿濃度/時間曲線下面積)とも称される。 For the purposes of the present invention, the term “bioavailability” is defined as the appropriate degree that a drug (eg, hydrocodone) is absorbed from a unit dosage form. Bioavailability is also referred to as AUC (ie, the area under the plasma concentration / time curve).
本発明の目的のために、「放出制御型」、「放出拡張型」または「放出持続型」という用語は、交換可能であり、血液(例えば、血漿)濃度が、少なくとも約12時間以上、または少なくとも24時間以上の時間にわたって、治療範囲内であるが毒性濃度以下に維持されるような速度で、薬剤(例えば、ヒドロコドン)が放出されることと定義される。好ましくは、放出制御型剤形は、1日に1回または1日に2回の投与を提供することができる。 For the purposes of the present invention, the terms “controlled release”, “release extended” or “sustained release” are interchangeable and have a blood (eg, plasma) concentration of at least about 12 hours or more, or It is defined as the release of a drug (eg, hydrocodone) at a rate such that it remains within the therapeutic range but below a toxic concentration over a period of at least 24 hours. Preferably, the controlled release dosage form can provide administration once a day or twice a day.
「Cmax」という用語は、投与間隔中に得られる最大血漿濃度を意味する。 The term “C max ” means the maximum plasma concentration obtained during the dosing interval.
「C24」という用語は、本明細書に用いられる場合、投与後24時間の薬剤の血漿濃度である。 The term “C 24 ” as used herein is the plasma concentration of a drug 24 hours after administration.
「Tmax」という用語は、最大血漿濃度(Cmax)までの時間を意味する。 The term “T max ” means the time to maximum plasma concentration (C max ).
本発明の目的のために、「C24/Cmax比」という用語は、投与後24時間の薬剤の血漿濃度の投与間隔内で得られる最大血漿濃度に対する比と定義される。 For the purposes of the present invention, the term “C 24 / C max ratio” is defined as the ratio of the plasma concentration of the drug 24 hours after administration to the maximum plasma concentration obtained within the dosing interval.
「Tlag」という用語は、最初の測定可能な血漿濃度直前の時点を意味する。 The term “T lag ” means the time point just before the first measurable plasma concentration.
「T1/2」は、血漿終末半減期を意味する。これは、終末相の任意の濃度が半減するまでにかかる時間である。ヒドロコドンなどのオピオイドの濃度に関する「最小有効鎮痛剤濃度」または「MEAC」という用語は、計量することがきわめて困難である。しかし、一般に、疼痛消失がもたらされない血漿ヒドロコドンの最小有効鎮痛剤濃度がある。例えば、血漿ヒドロコドン濃度と疼痛消失の間に間接的な関係があるが、血漿濃度が高く、持続するほど一般に疼痛軽減が増すという関係がある。最大血漿ヒドロコドン濃度の時間及び最大薬剤効果の時間の間に遅れ(またはヒステリシス)がある。これは、一般に、オピオイド鎮痛剤による疼痛の治療に当てはまる。 “T 1/2 ” means plasma terminal half-life. This is the time it takes for any terminal phase concentration to be halved. The term “minimum effective analgesic concentration” or “MEAC” with respect to the concentration of opioids such as hydrocodone is extremely difficult to measure. However, there is generally a minimum effective analgesic concentration of plasma hydrocodone that does not result in pain relief. For example, there is an indirect relationship between plasma hydrocodone concentration and pain disappearance, but there is a relationship in which pain relief generally increases as plasma concentration increases and persists. There is a delay (or hysteresis) between the time of maximum plasma hydrocodone concentration and the time of maximum drug effect. This is generally true for the treatment of pain with opioid analgesics.
本発明の目的のために、さらに明記しない限り、「患者」または「対象」という用語は、考察(またはクレーム)が個々の患者または対象の薬物動態学的パラメーターを対象とすることを意味する。 For the purposes of the present invention, unless otherwise specified, the term “patient” or “subject” means that the discussion (or claim) is directed to the pharmacokinetic parameters of the individual patient or subject.
「患者の母集団」または「対象の母集団」または「健康な対象の母集団」という用語は、考察(またはクレーム)が少なくとも患者、対象、または健康な対象2例、少なくとも患者、対象または健康な対象6例、または少なくとも患者、対象または健康な対象12例の平均薬物動態学的パラメーターを対象とすることを意味する。 The terms “patient population” or “subject population” or “healthy subject population” refer to at least two patients, subjects, or healthy subjects whose consideration (or claims) are at least patients, subjects or health. Is meant to cover the average pharmacokinetic parameters of 6 subjects, or at least 12 patients, subjects or healthy subjects.
ある特定の実施形態では、本明細書に開示した放出制御型製剤は、用量に比例する。用量比例製剤では、薬物動態学的パラメーター(例えば、AUC及びCmax)及び/またはin−vitro放出は用量力価に応じて直線的に増加する。したがって、特定の用量の薬物動態学的及びin−vitroパラメーターは、同製剤の異なる用量のパラメーターから推測することができる。 In certain embodiments, the controlled release formulations disclosed herein are dose proportional. In dose proportional formulations, pharmacokinetic parameters (eg, AUC and C max ) and / or in-vitro release increase linearly with dose titer. Thus, the pharmacokinetic and in-vitro parameters for a particular dose can be inferred from the different dose parameters of the same formulation.
「第1の投与」という用語は、個体対象、患者、または健康な対象または対象母集団、患者母集団、または健康な対象母集団に対する治療開始時の本発明の単一用量を意味する。 The term “first administration” refers to a single dose of the invention at the start of treatment for an individual subject, patient, or healthy subject or subject population, patient population, or healthy subject population.
「定常状態」という用語は、系に達している薬剤の量が系を離れている薬剤の量とほぼ同じであることを意味する。このため、「定常状態」では、薬剤が血流への吸収を通じて患者の系に使用できるようになるのとほぼ同じ速度で患者の身体が薬剤が除去される。 The term “steady state” means that the amount of drug reaching the system is approximately the same as the amount of drug leaving the system. Thus, in the “steady state”, the patient's body is removed at approximately the same rate that the drug becomes available to the patient's system through absorption into the bloodstream.
本発明は、ある特定の実施形態では、剤形の内部にオピオイド拮抗薬及び剤形の外部にオピオイド拮抗薬を含む放出制御型医薬製剤を対象とする。ある特定の実施形態では、当該内部及び外部は、内部コア(例えば、圧縮錠剤)及び前記コアを包み込むシェル(例えば、圧縮コーティング)として構成される。代替の実施形態では、シェルには拮抗薬を含まず、コアにだけ拮抗薬を含有する。好ましい実施形態では、オピオイド誘発の有害薬力学反応(例えば、便秘)を治療するために、オピオイド拮抗薬の少なくとも一部が結腸に放出される。 In certain embodiments, the present invention is directed to a controlled release pharmaceutical formulation comprising an opioid antagonist inside the dosage form and an opioid antagonist outside the dosage form. In certain embodiments, the interior and exterior are configured as an inner core (eg, a compressed tablet) and a shell (eg, a compression coating) that encloses the core. In an alternative embodiment, the shell does not contain an antagonist and contains an antagonist only in the core. In preferred embodiments, at least a portion of the opioid antagonist is released into the colon to treat opioid-induced adverse pharmacodynamic responses (eg, constipation).
ある特定の実施形態では、固体の放出制御型剤形は、オピオイド拮抗薬の第1の部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、前記オピオイド拮抗薬の第2の部分を含むシェルとを含み、オピオイド拮抗薬の第1の部分の放出特性は、第2のオピオイド拮抗薬の放出特性と異なる。 In certain embodiments, a solid controlled release dosage form comprises a core comprising a first portion of an opioid antagonist and a shell enclosing the core and comprising a second portion of the opioid antagonist. In addition, the release characteristics of the first portion of the opioid antagonist are different from the release characteristics of the second opioid antagonist.
ひとつの実施形態では、放出特性は、コア及びシェルから放出されるオピオイド拮抗薬の量と定義される。例えば、コアから放出された拮抗薬の量がシェルから放出された拮抗薬の量より多い可能性がある。あるいは、コアから放出された拮抗薬の量が、シェルから放出された拮抗薬の量より少ない可能性がある。 In one embodiment, the release profile is defined as the amount of opioid antagonist released from the core and shell. For example, the amount of antagonist released from the core may be greater than the amount of antagonist released from the shell. Alternatively, the amount of antagonist released from the core may be less than the amount of antagonist released from the shell.
もうひとつの実施形態では、放出特性は、オピオイド拮抗薬の放出速度と定義される。例えば、コア中の拮抗薬の放出速度が、シェル中の拮抗薬の放出速度より大きい可能性がある。あるいは、コア中の拮抗薬の放出速度が、シェル中の拮抗薬の放出速度より小さい可能性がある。 In another embodiment, the release profile is defined as the release rate of the opioid antagonist. For example, the release rate of the antagonist in the core may be greater than the release rate of the antagonist in the shell. Alternatively, the release rate of the antagonist in the core may be less than the release rate of the antagonist in the shell.
さらにある実施形態では、放出特性は、オピオイド拮抗薬の放出の持続時間と定義される。例えば、コアから拮抗薬の放出の持続時間がシェルからの拮抗薬の放出の持続時間より長い可能性がある。あるいは、コアから拮抗薬の放出の持続時間がシェルからの拮抗薬の放出の持続時間より短い可能性がある。ある特定の実施形態では、シェルが拮抗薬の即時放出を提供し、コアが拮抗薬の制御放出を提供する。ひとつの実施形態では、剤形が下部消化管(例えば、結腸)に入るまで、コア中の拮抗薬の少なくとも一部が放出されない。 Further, in certain embodiments, the release profile is defined as the duration of release of the opioid antagonist. For example, the duration of antagonist release from the core may be longer than the duration of antagonist release from the shell. Alternatively, the duration of antagonist release from the core may be shorter than the duration of antagonist release from the shell. In certain embodiments, the shell provides immediate release of the antagonist and the core provides controlled release of the antagonist. In one embodiment, at least some of the antagonist in the core is not released until the dosage form enters the lower gastrointestinal tract (eg, colon).
オピオイド拮抗薬の第1の部分及び第2の部分は、独立して、例えば、アルビモパン、アミフェナゾール、シクラゾシン、レバロルファン、N−アリルレバロルファン、ナルトレソン、メチルナルトレキソン、N−メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、N−メチルナルメフェン、ナダイド、ナロルフィン、オキシロルファン、これらの製剤的に許容可能な塩及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。ある特定の実施形態では、拮抗薬は塩酸ナロキソンである。もうひとつの実施形態では、拮抗薬は塩酸ナルトレキソンである。 The first and second portions of the opioid antagonist are independently, for example, albimopan, amifenazole, cyclazocine, levalorphan, N-allyllevorphan, naltreson, methylnaltrexone, N-methylnaltrexone, naloxone, It can be selected from the group consisting of nalmefene, N-methylnalmefene, nadide, nalorphine, oxylorphan, pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures thereof. In certain embodiments, the antagonist is naloxone hydrochloride. In another embodiment, the antagonist is naltrexone hydrochloride.
ひとつの実施形態では、オピオイド拮抗薬の第1の部分が、オピオイド拮抗薬の第2の部分と同じ薬剤を含む。他の実施形態では、オピオイド拮抗薬の第1の部分がオピオイド拮抗薬の第2の部分と異なる薬剤を含む。特定の実施形態では、オピオイド拮抗薬の第1の部分及びオピオイド拮抗薬の第2の部分がともにナロキソンまたはその製剤的に許容可能な塩を含む。 In one embodiment, the first portion of the opioid antagonist comprises the same agent as the second portion of the opioid antagonist. In other embodiments, the first portion of the opioid antagonist comprises a different agent than the second portion of the opioid antagonist. In certain embodiments, the first portion of the opioid antagonist and the second portion of the opioid antagonist both comprise naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ひとつの実施形態では、オピオイド拮抗薬の第1の部分が剤形の乱用を阻止する量である。阻止される乱用は、例えば、静脈内乱用または経鼻乱用であり得る。 In one embodiment, the first portion of the opioid antagonist is an amount that prevents abuse of the dosage form. Abuse prevented can be, for example, intravenous abuse or nasal abuse.
本明細書に開示したとおりの剤形は、さらにオピオイド鎮痛剤を含む、またはオピオイド鎮痛剤とともに投与され得る。このような実施形態では、オピオイド拮抗薬の第2の部分は、オピオイド誘発の有害作用(例えば、便秘)を阻止する量とすることができる。ある特定の実施形態では、コア部分中の拮抗薬が結腸に少なくとも部分的に放出される。 The dosage forms as disclosed herein may further comprise or be administered with an opioid analgesic. In such embodiments, the second portion of the opioid antagonist can be an amount that prevents opioid-induced adverse effects (eg, constipation). In certain embodiments, the antagonist in the core portion is at least partially released into the colon.
オピオイド鎮痛剤を含有するある特定の実施形態では、本発明の剤形が、破砕または粉砕することを困難にすることによって(例えば、本明細書に開示した平坦化基準に従って)改変を防止する。この特性により、一定の時間にわたって各用量単位から放出されるように大用量のオピオイド鎮痛剤を有する放出制御型オピオイド鎮痛剤製品に特に好適になる。薬剤乱用者は、典型的には、放出制御型製品を入手し、製品を破砕、せん断、粉砕、噛み砕き、溶解、加熱、抽出する、または他の方法で破損し、その結果、オピオイド鎮痛剤の大部分、または全内容物が、注入、吸入、及び/または経口消費によって即時吸収に使えるようになる。 In certain embodiments containing opioid analgesics, the dosage form of the present invention prevents modification by making it difficult to crush or grind (eg, according to the flattening criteria disclosed herein). This property makes it particularly suitable for controlled release opioid analgesic products having large doses of opioid analgesic to be released from each dosage unit over a period of time. Drug abusers typically obtain controlled release products and crush, shear, crush, chew, dissolve, heat, extract, or otherwise break the product, resulting in opioid analgesic Most or all contents are made available for immediate absorption by infusion, inhalation, and / or oral consumption.
ある特定の実施形態では、本発明の剤形のシェルが、コアから物理的に分離することが困難である。乱用者は、前記コア中のより大きな薬剤ペイロードに到達することが困難になるため、これはシェルと比較してコア中のオピオイド鎮痛剤の量が増加している実施形態で特に有用である。 In certain embodiments, the shell of the dosage form of the present invention is difficult to physically separate from the core. This is particularly useful in embodiments where the amount of opioid analgesic in the core is increased compared to the shell, since abusers have difficulty reaching the larger drug payload in the core.
ある特定の実施形態では、本発明は、第1のマトリックス材料中に分散したオピオイド拮抗薬の第1の部分を含むコアと、前記コアを包み込み、かつ、第2のマトリックス材料中に分散した前記オピオイド拮抗薬のシェル部分を含むシェルと、を含む固体の放出制御型剤形を対象とする。 In certain embodiments, the present invention provides a core comprising a first portion of an opioid antagonist dispersed in a first matrix material, the core enclosing the core and dispersed in a second matrix material. A solid controlled release dosage form comprising a shell comprising a shell portion of an opioid antagonist.
剤形のコアは、例えば、直接打錠法、押出成形またはモールディングによって形成することができる。好ましくは、コアは放出制御型賦形剤を含み、圧縮錠剤の形態である。 The core of the dosage form can be formed, for example, by direct tableting, extrusion or molding. Preferably, the core comprises a controlled release excipient and is in the form of a compressed tablet.
剤形のシェルは、例えば、コア上に1つ以上の層を圧縮コーティング、モールディング、スプレーすること、コア上に1つ以上の層を浸漬すること、またはこれらの組み合わせによって形成することができる。好ましくは、シェルは、放出制御型賦形剤を含み、圧縮コーティングである。 The dosage form shell can be formed, for example, by compression coating, molding, spraying one or more layers on the core, dipping one or more layers on the core, or a combination thereof. Preferably, the shell includes a controlled release excipient and is a compression coating.
好ましい実施形態では、コアの本明細書に記載した剤形のシェルに対する重量比が、約10:1〜約1:10;約5:1〜約1:5;約2:1〜約1:5;約2:1〜約1:2;約1:0.6〜約1:1.5;または約1:0.8〜約1:1.2である。 In preferred embodiments, the weight ratio of the core to the shell of the dosage forms described herein is from about 10: 1 to about 1:10; from about 5: 1 to about 1: 5; from about 2: 1 to about 1 :. 5; about 2: 1 to about 1: 2; about 1: 0.6 to about 1: 1.5; or about 1: 0.8 to about 1: 1.2.
好ましい実施形態では、コア及びシェルが互いに(例えば、色で)視覚的に区別ができず、2つの成分間に明確な境界がない。これは、コアを分離する労力を妨害することによって、剤形の改変防止に役立ち、ある特定の実施形態では、大量の活性剤を含有する。シェル及びコアの色を評価するために利用することができるひとつの測定値は、CIEL*A*B*値である。好ましくは、コア及びシェルのCIEL*A*B*値は、互いに10%以内である。色を評価するもうひとつの測定値は、RYBまたはRGB色相環の使用であり、好ましくはコア及びシェルが、同色相または隣接した色相に一致する。 In a preferred embodiment, the core and shell are not visually distinguishable from each other (eg, by color) and there is no clear boundary between the two components. This helps prevent modification of the dosage form by interfering with the effort to separate the core, and in certain embodiments contains a large amount of active agent. One measurement that can be used to evaluate shell and core colors is the CIEL * A * B * value. Preferably, the CIEL * A * B * values of the core and shell are within 10% of each other. Another measure of assessing color is the use of RYB or RGB hue circles, preferably with the core and shell matching the same hue or adjacent hues.
ある特定の実施形態では、シェル中の第1のマトリックス材料がポリエチレンオキシド(PEO)を含む。他の実施形態では、コア中の第2のマトリックス材料がPEOを含む。さらに他の実施形態では、シェル中の第1のマトリックス材料及び前記コア中の第2のマトリックス材料がともにPEOを含む。好ましくは、PEOが両成分に含有される。そのような実施形態では、第1のマトリックス材料中のPEOの平均分子量が第2のマトリックス材料中のPEOの平均分子量と同じ、または異なる。ある特定の実施形態では、コア及びシェル中に含有されるPEOの平均分子量が、互いに20%以内、10%以内または5%以内である。 In certain embodiments, the first matrix material in the shell comprises polyethylene oxide (PEO). In other embodiments, the second matrix material in the core comprises PEO. In yet another embodiment, both the first matrix material in the shell and the second matrix material in the core comprise PEO. Preferably, PEO is contained in both components. In such embodiments, the average molecular weight of PEO in the first matrix material is the same as or different from the average molecular weight of PEO in the second matrix material. In certain embodiments, the average molecular weight of the PEO contained in the core and shell is within 20%, within 10% or within 5% of each other.
本発明の好ましい実施形態では、PEOが、第1及び第2のマトリックスの両方に存在する場合、コア中の第1のマトリックスに用いられるPEOの平均分子量は、シェル中の第2のマトリックス材料に用いられるPEOの平均分子量より小さい。例えば、第1のマトリックス材料中のPEOは、平均分子量が約300,000ダルトン〜約10,000,000ダルトンであり得、第2のマトリックス材料中のPEOは、平均分子量が約1,000,000ダルトン〜約10,000,000ダルトンであり得る。他の実施形態では、第1のマトリックス材料中のPEOは、平均分子量が約300,000ダルトン〜約3,000,000ダルトンであり得、第2のマトリックス材料中のPEOは、平均分子量が約4,000,000ダルトン〜約10,000,000ダルトンであり得る。他の実施形態では、第1のマトリックス材料中のPEOは、平均分子量が約500,000ダルトン〜約1,000,000ダルトンであり得、第2のマトリックス材料中のPEOは、平均分子量が約6,000,000ダルトン〜約8,000,000ダルトンであり得る。 In a preferred embodiment of the invention, when PEO is present in both the first and second matrices, the average molecular weight of the PEO used for the first matrix in the core is the second matrix material in the shell. Less than the average molecular weight of the PEO used. For example, the PEO in the first matrix material can have an average molecular weight of about 300,000 daltons to about 10,000,000 daltons, and the PEO in the second matrix material can have an average molecular weight of about 1,000,000. 000 Daltons to about 10,000,000 Daltons. In other embodiments, the PEO in the first matrix material can have an average molecular weight of about 300,000 daltons to about 3,000,000 daltons, and the PEO in the second matrix material has an average molecular weight of about From 4,000,000 daltons to about 10,000,000 daltons. In other embodiments, the PEO in the first matrix material can have an average molecular weight of about 500,000 daltons to about 1,000,000 daltons, and the PEO in the second matrix material has an average molecular weight of about It can be from 6,000,000 daltons to about 8,000,000 daltons.
ある特定の実施形態では、コア部分中のオピオイド拮抗薬が、シェル部分中のオピオイド拮抗薬と同じである。他の実施形態では、コア部分中のオピオイド拮抗薬が、シェル部分中のオピオイド拮抗薬と異なる。 In certain embodiments, the opioid antagonist in the core portion is the same as the opioid antagonist in the shell portion. In other embodiments, the opioid antagonist in the core portion is different from the opioid antagonist in the shell portion.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、コア中のオピオイド鎮痛剤のシェル中のオピオイド鎮痛剤の比に対する重量比が約1:1〜約10:1;約2:1〜約8:1;約2:1〜約5:1または約4:1である。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the weight ratio of the opioid analgesic in the core to the ratio of opioid analgesic in the shell is about 1: 1 to about 10: 1; about 2: 1 to about 8 : 1; about 2: 1 to about 5: 1 or about 4: 1.
ある特定の実施形態では、コア中のオピオイド鎮痛剤の第1の部分の第1のマトリックス材料中のPEOに対する重量比が、約4:1〜約1:30;約2:1〜約1:100;約2:1〜約1:20;約1:1〜約1:10;約1:15〜約1:20;約1:15〜約1:4;または約1:2である。 In certain embodiments, the weight ratio of the first portion of opioid analgesic in the core to PEO in the first matrix material is about 4: 1 to about 1:30; about 2: 1 to about 1: 100; about 2: 1 to about 1:20; about 1: 1 to about 1:10; about 1:15 to about 1:20; about 1:15 to about 1: 4; or about 1: 2.
別の実施形態では、シェル中のオピオイド鎮痛剤の第2の部分の第2のマトリックス材料中のPEOに対する重量比が、約1:1〜約1:200;約1:1〜約1:125;約1:2〜約1:100;約1:5〜約1:50;約1:12〜約1:25、約1:98または約1:15である。 In another embodiment, the weight ratio of the second portion of opioid analgesic in the shell to PEO in the second matrix material is from about 1: 1 to about 1: 200; from about 1: 1 to about 1: 125. About 1: 2 to about 1: 100; about 1: 5 to about 1:50; about 1:12 to about 1:25, about 1:98, or about 1:15.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間8〜24時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 8-24 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間8〜18時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 8-18 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間8〜12時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する、オピオイド鎮痛剤を含有する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. Contains opioid analgesic, wherein the amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time of 8-12 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間12〜24時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 12-24 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間12〜18時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 12-18 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間4〜20時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 4-20 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間4〜15時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional to within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 4-15 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間4〜10時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time of 4-10 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間8〜20時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 8-20 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量が経過時間10〜15時間に20%以内、または10%以内、または5%以内比例する。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released from the form is proportional within 20%, or within 10%, or within 5% of the elapsed time 10-15 hours.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が約25%であり;4時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約10%〜約30%であり;8時間で剤形から放出されたオピオイドの量約20%〜約60%であり;12時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約40%〜約90%であり;及び18時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約70%超である。 In certain embodiments containing opioid analgesics, in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) measured at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released over time (by weight) is about 25%; the amount of opioid released from the dosage form in 4 hours is from about 10% to about 30%; from the dosage form in 8 hours The amount of opioid released is about 20% to about 60%; the amount of opioid released from the dosage form in about 12 hours is about 40% to about 90%; and the opioid released from the dosage form in 18 hours Is greater than about 70%.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が約15%であり;4時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約10%〜約20%であり;8時間で剤形から放出されたオピオイドの量約30%〜約45%であり;12時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約50%〜約70%であり;及び18時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約90%超である。 In certain embodiments containing opioid analgesics, in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) measured at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released over time (by weight) is about 15%; the amount of opioid released from the dosage form in 4 hours is about 10% to about 20%; from the dosage form in 8 hours The amount of opioid released is about 30% to about 45%; the amount of opioid released from the dosage form in about 12 hours is about 50% to about 70%; and the opioid released from the dosage form in 18 hours Is greater than about 90%.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が約10%であり;4時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約20%〜約30%であり;8時間で剤形から放出されたオピオイドの量約45%〜約60%であり;12時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約70%〜約90%であり;及び18時間で剤形から放出されたオピオイドの量が約95%超である。 In certain embodiments containing opioid analgesics, in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) measured at 100 rpm. The amount of opioid analgesic released by time (by weight) is about 10%; the amount of opioid released from the dosage form by 4 hours is about 20% to about 30%; from the dosage form by 8 hours The amount of opioid released is about 45% to about 60%; the amount of opioid released from the dosage form in about 12 hours is about 70% to about 90%; and the opioid released from the dosage form in 18 hours Is greater than about 95%.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が経過時間8〜24時間に20%以内比例し、以下のうちの少なくとも1つが表れる:(i)2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約20%未満である、(ii)4時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約10%〜約30%である、(iii)8時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約30%〜約60%である、(iv)12時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約50%〜約90%である、または(v)18時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約80%超である。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount (by weight) of the opioid analgesic released from the form is proportional to within 20% of the elapsed time 8-24 hours, showing at least one of the following: (i) of the opioid analgesic released in 2 hours (Ii) the amount of opioid analgesic released in 4 hours is from about 10% to about 30%; (iii) the amount of opioid analgesic released in 8 hours is about 30; % To about 60%, (iv) the amount of opioid analgesic released in 12 hours is from about 50% to about 90%, or (v) opioid released in 18 hours The amount of analgesic agent is about 80%.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が経過時間8〜24時間に20%以内比例し、以下のうちの少なくとも1つが表れる:(i)2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約15%未満である、(ii)4時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約10%〜約20%である、(iii)8時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約30%〜約45%である、(iv)12時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約50%〜約70%である、または(v)18時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約90%超である。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount (by weight) of the opioid analgesic released from the form is proportional to within 20% of the elapsed time 8-24 hours, showing at least one of the following: (i) of the opioid analgesic released in 2 hours (Ii) the amount of opioid analgesic released in 4 hours is about 10% to about 20%, and (iii) the amount of opioid analgesic released in 8 hours is about 30. % To about 45%, (iv) the amount of opioid analgesic released in 12 hours is about 50% to about 70%, or (v) opioid released in 18 hours The amount of analgesic agent is about 90%.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が経過時間8〜24時間に20%以内比例し、以下のうちの少なくとも1つが表れる:(i)2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約10%未満である、(ii)4時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約20%〜約30%である、(iii)8時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約45%〜約60%である、(iv)12時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約70%〜約90%である、または(v)18時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約95%超である。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount (by weight) of the opioid analgesic released from the form is proportional to within 20% of the elapsed time 8-24 hours, showing at least one of the following: (i) of the opioid analgesic released in 2 hours (Ii) the amount of opioid analgesic released in 4 hours is about 20% to about 30%; (iii) the amount of opioid analgesic released in 8 hours is about 45%; % To about 60%, (iv) the amount of opioid analgesic released in 12 hours is from about 70% to about 90%, or (v) opioid released in 18 hours The amount of analgesic agent is about 95%.
オピオイド鎮痛剤を含有する、ある特定の実施形態では、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、剤形から放出されたオピオイド鎮痛剤の量(重量による)が経過時間8〜24時間に20%以内比例し、以下のうちの少なくとも1つが表れる:(i)2時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量約15%未満であり、(ii)4時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約8%〜約20%であり、(iii)8時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約20%〜約50%であり、(iv)12時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約40%〜約70%であり、(v)18時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約70%以上である、または(vi)24時間で放出されたオピオイド鎮痛剤の量が約90%超である。 In certain embodiments containing an opioid analgesic, the agent is measured by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. in 900 ml simulated gastric fluid without enzyme (SGF) at 100 rpm. The amount (by weight) of the opioid analgesic released from the form is proportional to within 20% of the elapsed time 8-24 hours, showing at least one of the following: (i) of the opioid analgesic released in 2 hours Less than about 15%; (ii) the amount of opioid analgesic released in 4 hours is about 8% to about 20%; and (iii) the amount of opioid analgesic released in 8 hours is about 20%. % To about 50%, and (iv) the amount of opioid analgesic released in 12 hours is about 40% to about 70%, and (v) opioid analgesic released in 18 hours. The amount is about 70% or more, or (vi) the amount of released opioid analgesics in 24 hours is about 90%.
剤形
ある特定の実施形態では、コアは、放出制御型マトリックス材料、オピオイド拮抗薬、任意のオピオイドアゴニスト及び任意のさまざまな賦形剤を乾式混合し、続いて、好適な造粒が得られるまで混合物を造粒することよって調製することができる。当該プロセスは、乾式または湿式造粒法によって実施することができる。典型的には湿式造粒では、流動層乾燥機で湿った小粒を乾燥させ、ふるいにかけ、好適な大きさに粉砕する。典型的には、滑沢剤が造粒と混合され、最終コア製剤が得られる。
Dosage form
In certain embodiments, the core is dry mixed with the controlled release matrix material, the opioid antagonist, any opioid agonist and any of the various excipients, followed by mixing until a suitable granulation is obtained. It can be prepared by granulation. The process can be performed by a dry or wet granulation method. Typically in wet granulation, wet granules are dried in a fluid bed dryer, sieved and ground to a suitable size. Typically, a lubricant is mixed with the granulation to obtain the final core formulation.
本発明の医薬組成物としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びキャプレットなどの経口投与に好適な単一単位剤形が挙げられ、制御または即時放出に適合することができる。 Pharmaceutical compositions of the present invention include, but are not limited to, single unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets, capsules, gelcaps, and caplets, which are compatible with controlled or immediate release. it can.
いくつかの実施形態では、放出制御型成分としてはゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、ミクロパーティクル、マルチパーティクル、リポゾーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせが挙げられ得、割合を変えて所望の放出特性を提供することができる。 In some embodiments, the controlled release component can include gels, dialysis membranes, osmotic systems, multilayer coatings, microparticles, multiparticles, liposomes, microspheres, or combinations thereof, with varying ratios as desired. Release characteristics can be provided.
本発明に従った製剤に含むために選択することができる好適な放出制御型マトリックス材料の非限定のリストとしては、持続性放出ポリマー、ゴム、アクリル樹脂、タンパク質由来の材料、ワックス、セラック、及び硬化ヒマシ油及び硬化植物油などの油などの親水性及び疎水性材料が挙げられる。さらに具体的には、放出制御性材料は、例えば、ポリエチレンオキシド(PEO)などのポリアルキレンオキシド、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー、ならびにヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC)及びカルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルとすることができる。ワックスとしては、例えば、天然及び合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及び同混合物(例えば、ビーズワックス、カルナウバワックス、ステアリン酸及びステアリルアルコール)が挙げられる。ある特定の実施形態では、コアのマトリックス中で2つ以上の放出制御性材料の混合物が用いられる。しかし、本発明に従って、活性剤の放出制御性を与えることができる任意の製剤的に許容可能な疎水性または親水性放出制御性材料を用いることができる。 A non-limiting list of suitable controlled release matrix materials that can be selected for inclusion in formulations according to the present invention include sustained release polymers, rubbers, acrylics, protein derived materials, waxes, shellacs, and Examples include hydrophilic and hydrophobic materials such as oils such as hydrogenated castor oil and hydrogenated vegetable oil. More specifically, controlled release materials include, for example, polyalkylene oxides such as polyethylene oxide (PEO), alkyl celluloses such as ethyl cellulose, acrylic and methacrylic acid polymers and copolymers, and hydroxyalkyl celluloses (eg, hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) and cellulose ethers such as carboxyalkyl cellulose. Waxes include, for example, natural and synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols, and mixtures thereof (eg, beeswax, carnauba wax, stearic acid and stearyl alcohol). In certain embodiments, a mixture of two or more controlled release materials is used in the core matrix. However, any pharmaceutically acceptable hydrophobic or hydrophilic controlled release material that can provide controlled release of the active agent can be used in accordance with the present invention.
他の実施形態では、放出制御型ポリマーとしては、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートコポリマー、ビニルアセテート及びビニルピロリドンコポリマー、ビニルアセテート及びクロトン酸コポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸無水コポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸またはエチル−、イソプロピル−、n−ブチルエステルコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、アセチルスクシネート、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリサッカリド、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、微結晶セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールアルジネート、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ゼイン、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを挙げることができる。特定の好ましい実施形態では、本発明のマトリックス中で任意の放出持続性材料の混合物が用いられる。 In other embodiments, the controlled release polymer includes methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylate, ethyl acrylate, trimethylammonioethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid). Acid), alkyl amine methacrylate copolymers, methacrylic acid and ethyl acrylate copolymers, vinyl acetate and vinyl pyrrolidone copolymers, vinyl acetate and crotonic acid copolymers, polymethyl vinyl ether and malonic anhydride copolymers, polymethyl vinyl ether and malonic acid or ethyl-, isopropyl -, N-butyl ester copolymer, poly (methyl methacrylate), poly (meta Rilic acid) (anhydride), polymethacrylate, polyacrylamide, poly (methacrylic anhydride), acetyl succinate, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acid, polysaccharide, modified starch, cross-linked high amylose Starch, hydroxypropyl starch, starch, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, microcrystalline cellulose, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose phthalate, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate Succinate, cellulose acetate butyrate, cell Over scan acetate trimellitate, poloxamer, povidone, alginic acid, sodium alginate, polyethylene glycol alginate, xanthan gum, polymethacrylates, can be cited zein, and glycidyl methacrylate copolymers. In certain preferred embodiments, any sustained release material mixture is used in the matrix of the present invention.
コアは、さらに好適な量の賦形剤、例えば、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、希釈剤、着色剤、着香料(例えば、刺激剤または苦味剤)及び滑剤も含有することができ、これらはいずれも当該技術分野で一般的なものである。 The core may also contain suitable amounts of excipients such as lubricants, binders, granulating aids, diluents, colorants, flavoring agents (eg stimulants or bittering agents) and lubricants. All of which are common in the art.
コアを配合するのに用いることができる製剤的に許容可能な希釈剤及び賦形剤の具体例がHandbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association(1986)に記載されており、この開示に関して本明細書に参照により組み入れられる。 Specific examples of pharmaceutically acceptable diluents and excipients that can be used to formulate the core are described in Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) and are described herein with respect to this disclosure. Incorporated by reference.
好ましい実施形態では、本発明の剤形のマトリックスは、PEO(例えば、高及び/または低分子量のPEO)を組み入れる。 In preferred embodiments, the dosage form matrix of the present invention incorporates PEO (eg, high and / or low molecular weight PEO).
PEOの2%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.1を用いて、10rpmで、25℃で、400〜800mPa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量1,000,000ダルトンを有するとみなされる。 A 2% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. 1 shows a viscosity range of 400-800 mPa-s (cP) at 25 rpm and 10 rpm, the PEO is considered to have an average molecular weight of 1,000,000 daltons.
PEOの2%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.3を用いて、10rpmで、25℃で、2000〜4000mPa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量2,000,000ダルトンを有するとみなされる。 A 2% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. 3 shows a viscosity range of 2000-4000 mPa-s (cP) at 10 rpm and 25 ° C., PEO is considered to have an average molecular weight of 2,000,000 daltons.
PEOの1%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.2を用いて、2rpmで、25℃で、1650〜5500m未満Pa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量4,000,000ダルトンを有するとみなされる。 A 1% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. PEO is considered to have an average molecular weight of 4,000,000 daltons when it shows a viscosity range of 1650 to less than 5500 m Pa-s (cP) at 25 rpm and 2 rpm.
PEOの1%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.2を用いて、2rpmで、25℃で、5500〜7500m未満Pa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量5,000,000ダルトンを有するとみなされる。 A 1% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. 2 shows a viscosity range of 5500-7500 m Pa-s (cP) at 2 rpm and 25 ° C., PEO is considered to have an average molecular weight of 5,000,000 daltons.
PEOの1%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.2を用いて、2rpmで、25℃で、7500〜10,000m未満Pa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量7,000,000ダルトンを有するとみなされる。 A 1% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. PEO is considered to have an average molecular weight of 7,000,000 daltons when using 2 to show a viscosity range of less than 7500-10,000 m Pa-s (cP) at 2 rpm and 25 ° C.
PEOの1%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.2を用いて、2rpmで、25℃で、10,000〜15,000mPa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量8,000,000ダルトンを有するとみなされる。 A 1% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. 2 shows a viscosity range of 10,000-15,000 mPa-s (cP) at 2 rpm and 25 ° C., PEO is considered to have an average molecular weight of 8,000,000 daltons.
低分子量のPEOに関しては、ポリエチレンオキシドの5%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計ModelRVT、スピンドルNo.1を用いて、50rpmで、25℃で、30〜50mPa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、PEOは平均分子量100,000ダルトンを有するとみなされる。 For low molecular weight PEO, a 5% (by weight) aqueous solution of polyethylene oxide was added to a Brookfield viscometer Model RVT, spindle no. 1 shows a viscosity range of 30-50 mPa-s (cP) at 50 rpm at 25 ° C., PEO is considered to have an average molecular weight of 100,000 Daltons.
PEOの5%(重量による)水溶液が、Brookfield粘度計Model RVF、スピンドルNo.2を用いて、2rpmで、25℃で、8800〜17,600mPa−s(cP)の粘度範囲を示す場合、ポリエチレンオキシドは平均分子量900,000ダルトンを有するとみなされる。 A 5% (by weight) aqueous solution of PEO was added to a Brookfield viscometer Model RVF, spindle no. 2 shows a viscosity range of 8800-17,600 mPa-s (cP) at 25 rpm at 2 rpm, the polyethylene oxide is considered to have an average molecular weight of 900,000 daltons.
圧縮コーティング剤形
シェルを作製するために圧縮コーティングを用いる実施形態では、コーティング中の製剤的に許容可能な賦形剤(単数及び複数)の全部または一部が、十分な圧縮性を与え、製剤的に許容可能な製品を提供することが好ましい。事前に形成したコア上にシェルを圧縮コーティングすることは、例えば、ポリマーの溶解性、流動性、ガラス転移温度等の点で、選択した賦形剤及び活性剤の個々の特性に部分的に依存している。
Compressed Coating Dosage Form In embodiments where a compression coating is used to make the shell, all or part of the pharmaceutically acceptable excipient (s) in the coating provides sufficient compressibility and the formulation It is preferable to provide a product that is commercially acceptable. Compressive coating of the shell onto the preformed core depends in part on the specific properties of the selected excipient and active agent, for example, in terms of polymer solubility, fluidity, glass transition temperature, etc. doing.
非限定の実施形態では、圧縮コーティング剤形は、例えば、コーティング前に事前に作製したコアを用いること、またはコアを(例えば、圧縮により)調製することによって調製することができる。内部コアは、製剤的に許容可能な賦形剤ともにオピオイド拮抗薬(オピオイドアゴニストを含むまたは含まない)を湿式または乾式造粒し、続いて、必要に応じて乾燥させ、粉砕して、粒質物を得、好適に混合しながら、任意で極粒状賦形剤及び/またはオピオイド拮抗薬または任意でオピオイドアゴニストを添加し、必要に応じて、滑沢剤を添加し、タブレット成形機で粒質物を圧縮することによって、調製することができる。得られた圧縮コアは、圧縮コーティング前に、任意で機能コーティングまたはフィルムコーティングでコーティングすることができる。 In a non-limiting embodiment, the compression coating dosage form can be prepared, for example, by using a pre-made core prior to coating, or by preparing the core (eg, by compression). The inner core is granulated by wet or dry granulation of opioid antagonists (with or without opioid agonists) with pharmaceutically acceptable excipients, followed by drying and grinding as necessary And optionally adding a particulate excipient and / or an opioid antagonist or optionally an opioid agonist, if necessary, adding a lubricant and mixing the granulate with a tablet machine. It can be prepared by compression. The resulting compressed core can optionally be coated with a functional coating or film coating prior to compression coating.
シェルの圧縮コーティングのための配合物は、前記に開示した任意の放出制御性材料を用いるコアの配合物とほぼ同じプロセスによって調製することができる。好ましくは、圧縮コーティングは、PEOを含む。配合物は、圧縮によりコア上にコーティングすることができる。コア及び/またはコーティングの圧縮は、例えば、約1〜約20キロ−ニュートンの圧縮力で、KillionまたはFette回転式プレスを用いることができる。 Formulations for shell compression coatings can be prepared by substantially the same process as core formulations using any of the controlled release materials disclosed above. Preferably the compression coating comprises PEO. The formulation can be coated onto the core by compression. The core and / or coating may be compressed using, for example, a Killion or Fette rotary press with a compression force of about 1 to about 20 kilo-Newtons.
ある特定の実施形態では、Manesty Dry−Cotaプレス(例えば、Model900)を用いることができる。この装置は、並列に接続した2つのタブレット成形機からなり、コアは、ひとつのプレス上で作製され、その後、圧縮コーティングのために機械的に次のプレスに移される。コア配合物がひとつの機械上に入れられ、コーティング配合物が他の機械上に入れられるように、各プレスが独立した粉末供給機構を有する。機械的移動アームが機械間で回転して、コアプレスからコアを取り出し、コーティングプレスに移動する。本発明の剤形を調製するために用いることができる他のプレスとしては、Elizabeth HataHT−AP44−MSU−C、Killian RLUD、及びFette PT4090が挙げられ、それぞれがコーティング配合物及び事前作製コアのために複式供給システムを有する。これらのプレスを用いると、すでに圧縮コーティングした錠剤を再利用することによって、多数の圧縮コーティング層を実現することができる。これらの全プレスが、コーティング配合物の中に、垂直及び放射状の中心に錠剤を置く機構を有する。 In certain embodiments, a Manesty Dry-Cota press (eg, Model 900) can be used. This device consists of two tablet presses connected in parallel, the core is made on one press and then mechanically transferred to the next press for compression coating. Each press has an independent powder feed mechanism so that the core formulation is placed on one machine and the coating formulation is placed on the other machine. A mechanical transfer arm rotates between the machines to remove the core from the core press and move it to the coating press. Other presses that can be used to prepare the dosage forms of the present invention include Elizabeth HataHT-AP44-MSU-C, Killian RLUD, and Fette PT4090, each for coating formulations and prefabricated cores. Has a dual supply system. With these presses, multiple compression coating layers can be realized by reusing already compression coated tablets. All of these presses have a mechanism for placing the tablets in the vertical and radial centers in the coating formulation.
ある特定の実施形態では、シェルは、コアの周囲の全ポイントが同じ厚さで塗布されることはなく、その代わりに内部コアの周囲では異なる厚さで塗布される。コーティングの薄い部分が、他の部分より早くコアから薬剤を放出する剤形の部分を作製する。これは、例えば、シェルが塗布されているコアが、コーティング時にプレスの中心にないようにすることによって、容易に実現することができる。 In certain embodiments, the shell is not applied at the same thickness all around the core, but instead is applied at a different thickness around the inner core. The thin part of the coating creates the part of the dosage form that releases the drug from the core faster than the other part. This can be easily achieved, for example, by ensuring that the core to which the shell is applied is not in the center of the press during coating.
ある特定の実施形態では、シェルは、さらに疎水性または腸溶コーティング材料で上塗りすることができる。他の実施形態では、シェルは、疎水性または腸溶コーティングに加えて、またはその代わりに、親水性コーティングでコーティングすることができる。 In certain embodiments, the shell can be further overcoated with a hydrophobic or enteric coating material. In other embodiments, the shell can be coated with a hydrophilic coating in addition to or instead of a hydrophobic or enteric coating.
さらに実施形態では、コア及びシェル間の中間層として、任意でコート(例えば、疎水性、親水性または腸溶)を代わりに、またはさらに塗布することができる。 In further embodiments, a coat (eg, hydrophobic, hydrophilic or enteric) can optionally be applied instead or additionally as an intermediate layer between the core and shell.
活性剤
オピオイド拮抗薬に加えて、ある特定の実施形態は、コア中、シェル中、または両構成要素中にオピオイド鎮痛剤を含む。本発明に有用なオピオイド鎮痛剤としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロマイド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、製剤的に許容可能な塩、錯体(例えば、シクロデキストリンとの)、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、これらの誘導体及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Active Agents In addition to opioid antagonists, certain embodiments include opioid analgesics in the core, shell, or both components. Opioid analgesics useful in the present invention include alfentanil, allylprozin, alphaprozin, anilellidine, benzylmorphine, vegitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazen, codeine, desomorphin, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine , Dihydromorphine, dimenoxadol, dimefeptanol, dimethylthiambutene, dioxafetil butyrate, dipipanone, eptazocine, etoheptadine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etnitazene, etorphine, dihydroethorphine, fentanyl and derivatives, Hydrocodone, hydromorphone, hydroxypetidine, isomethadone, ketobemidone, levorphanol, le Phenacylmorphane, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, methopone, morphine, mylofin, narcein, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalolphine, nalbufen, normorphin, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretam , Pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazosin, phenoperidine, pimidine, pyritramide, profeptadine, promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, thyridine, tramadol, pharmaceutically acceptable salts, complexes (e.g., cyclodextrin and ), Stereoisomers, ethers, esters, hydrates, solvates, derivatives and mixtures thereof. But it is not limited to.
好ましくは、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、トラマドール、製剤的に許容可能な塩、錯体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、これらの誘導体及び混合物からなる群から選択される。 Preferably, the opioid analgesic is codeine, hydrocodone, hydromorphone, morphine, oxycodone, oxymorphone, tramadol, a pharmaceutically acceptable salt, complex, stereoisomer, ether, ester, hydrate, solvate, Selected from the group consisting of these derivatives and mixtures.
ある特定の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、ヒドロコドン、製剤的に許容可能な塩、これらの誘導体及び混合物からなる群から選択される。ひとつの実施形態では、オピオイド鎮痛剤は酒石酸水素ヒドロコドンである。 In certain embodiments, the opioid analgesic is selected from the group consisting of hydrocodone, pharmaceutically acceptable salts, derivatives and mixtures thereof. In one embodiment, the opioid analgesic is hydrocodone hydrogen tartrate.
他の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、オキシコドン、製剤的に許容可能な塩、これらの誘導体及び混合物からなる群から選択される。ひとつの実施形態では、オピオイド鎮痛剤は塩酸オキシコドンである。 In other embodiments, the opioid analgesic is selected from the group consisting of oxycodone, pharmaceutically acceptable salts, derivatives and mixtures thereof. In one embodiment, the opioid analgesic is oxycodone hydrochloride.
本発明に従って用いられるオピオイドアンタゴニストまたはアゴニストは、1つ以上の不斉中心を含有し得、光学異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、そのような可能性のある全形態ならびにこれらのラセミ及び分解形態及びこれらの組成物の使用を包含することが意図される。本明細書に記載した化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉の中心を含有する場合、E及びZ幾何学的異性体をともに含むことを意図する。本発明に全互変異性体も包含されることを意図する。 Opioid antagonists or agonists used in accordance with the present invention may contain one or more asymmetric centers and may give rise to optical isomers, diastereomers, or other stereoisomeric forms. The present invention is meant to encompass all such possible forms as well as their racemic and resolved forms and the use of these compositions. Where the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, it is intended to include both E and Z geometric isomers. It is intended that the present invention encompasses all tautomeric forms.
製剤的に許容可能な塩としては、塩酸塩、水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロアセテート、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート、などのスルホン酸塩;アルギネート、アスパラギネート、グルタメートなどのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属;及びトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。 Pharmaceutically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrogenate, sulfate and phosphate, organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate and tartrate. Sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; amino acid salts such as alginate, aspartate, glutamate, metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt, calcium salt, magnesium salt, etc. Alkaline earth metals; and organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, or N, N′-dibenzylethylenediamine salt. It is not limited.
ある特定の実施形態では、本明細書に開示する製剤は、オピオイド拮抗薬以外の活性剤を患者の結腸に送達するために利用することができる。薬剤は、胃及び/または小腸中で分解する傾向があるペプチドとすることができる。薬剤は、糖尿病、骨粗鬆症、神経変性疾患、子宮内膜様増殖、末端巨大症、尿崩症、大腸癌、潰瘍性大腸炎、免疫異常疾患、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群の治療のための治療薬剤とすることができる。薬剤の具体的なクラスとしては、抗腫瘍薬剤、抗生物質、ポリペプチド、抗炎症薬剤、化学治療薬剤、免疫抑制剤、ステロイド薬剤、ビタミン、緩下剤、ポリヌクレオチドまたはラクトバシラス医薬製剤が挙げられる。 In certain embodiments, the formulations disclosed herein can be utilized to deliver an active agent other than an opioid antagonist to the patient's colon. The drug can be a peptide that tends to degrade in the stomach and / or small intestine. Drugs include diabetes, osteoporosis, neurodegenerative disease, endometrial growth, acromegaly, diabetes insipidus, colon cancer, ulcerative colitis, immune disorder, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, irritable bowel syndrome It can be a therapeutic agent for treatment. Specific classes of drugs include antitumor drugs, antibiotics, polypeptides, anti-inflammatory drugs, chemotherapeutic drugs, immunosuppressants, steroid drugs, vitamins, laxatives, polynucleotides or lactobacillus pharmaceutical formulations.
具体的な薬剤の例としては、ヒトインスリン、ヒトインスリン様作用があるペプチド、甲状腺ホルモン(PTH)、PTH様作用があるペプチド、ヒトカルシトニン、ヒトカルシトニン様作用があるペプチド、甲状腺放出ホルモン(TRH)、タルチレリン水和物、黄体化ホルモン放出ホルモン(LH−RH)、ゴセレリン酢酸塩、ブセレリン酢酸塩、ナファレリン酢酸塩、オキシトシン、ヒト下垂体性ゴナドトロピン、オクトレオチド酢酸塩、ソマトロピン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、デスモプレシン酢酸塩、5−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドキシフルリジン、テガフール、テガフール5−アミノサリチル酸、サラゾスルファピリジン、インフリキシマブ、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸塩、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン、デキサメタゾン酢酸塩、デキサメタゾンパルミチン酸塩、デキサメタゾンナトリウムメタスルホ安息香酸塩、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン琥珀酸エステルナトリウム、フルドロコルチゾン酢酸塩、プレドニゾロン、プレドニゾロン琥珀酸エステルナトリウム、プレドニゾロンナトリウムリン酸塩、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンd−クロルフェニラミンマレイン酸、ベタメタゾン酢酸塩、ベタメタゾンナトリウムリン酸エステル、ベタメタゾンナトリウムリン酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウム琥珀酸塩またはメチルプレドニゾロン酢酸塩が挙げられる。 Specific examples of drugs include human insulin, peptides with human insulin-like action, thyroid hormone (PTH), peptides with PTH-like action, human calcitonin, peptides with human calcitonin-like action, thyroid-releasing hormone (TRH) , Tartyrelin hydrate, luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH), goserelin acetate, buserelin acetate, nafarelin acetate, oxytocin, human pituitary gonadotropin, octreotide acetate, somatropin, human chorionic gonadotropin, desmopressin acetate Salt, 5-fluorouracil, bleomycin, doxyfluridine, tegafur, tegafur 5-aminosalicylic acid, salazosulfapyridine, infliximab, budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone propio Acid ester, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone palmitate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, dexamethasone sodium phosphate, triamcinolone, triamcinolone acetonide, hydrocortisone, hydrocortisone sodium oxalate, fludrocortisone acetate, prednisolone, Prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium phosphate, beclomethasone propionate, betamethasone, betamethasone d-chlorpheniramine maleic acid, betamethasone acetate, betamethasone sodium phosphate, betamethasone sodium phosphate, methylprednisolone, methylprednisolone sodium Succinate or methylprednisolone acetic acid And the like.
さらに実施形態では、用量がさらに非オピオイド薬剤を含むことができる。そのような非オピオイド薬剤としては、アスピリン、アセトアミノフェン;非ステロイド系抗炎症薬剤(「NSAIDS」)、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン等;N−メチル−D−アスパラギン酸塩(NMDA)レセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファンまたはデキストロルファン、またはケタミン;シクロオキシゲナーゼ−II抑制剤(「COX−II抑制剤」)などのモルフィナン;及び/またはグリシンレセプターアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。 In further embodiments, the dose can further comprise a non-opioid drug. Such non-opioid drugs include aspirin, acetaminophen; non-steroidal anti-inflammatory drugs (“NSAIDS”), such as ibuprofen, ketoprofen, etc .; N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, such as , Dextromethorphan or dextrorphan, or ketamine; morphinans such as cyclooxygenase-II inhibitors (“COX-II inhibitors”); and / or glycine receptor antagonists.
オピオイド鎮痛剤を含む本発明のある特定の実施形態では、本発明は、さらに非オピオイド鎮痛剤を含むことによって、低用量のオピオイド鎮痛剤の使用を可能にする。少ない量のオピオイド鎮痛剤を用いることによって、ヒトのオピオイドと関係がある有害作用も減少する。 In certain embodiments of the invention that include opioid analgesics, the present invention further allows the use of low dose opioid analgesics by including non-opioid analgesics. By using low amounts of opioid analgesics, adverse effects associated with human opioids are also reduced.
好適な非ステロイド系抗炎症剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン(pramoprofen)、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドルネタチン(zidornetacin)、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカム、等が挙げられ、これらのすべての製剤的に許容可能な塩を含む。これらの薬剤の有用な用量は、当業者によく知られている。 Suitable non-steroidal anti-inflammatory agents include ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fulbufen, ketoprofen, indoprofen, pyroprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen (pramoprofen). ), Muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, thiaprofenic acid, fluprofen, bucuroxy acid, indomethacin, sulindac, tolmetine, zomepilac, thiopinac, zidonetacin, acemetacin, fenthiazac, clidanac, oxpinac (oxpinac) , Mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diphf Risaru, including flufenisal, piroxicam, sudoxicam or isoxicam, etc., and all of these pharmaceutically acceptable salts. Useful doses of these agents are well known to those skilled in the art.
N−メチル−D−アスパラギン酸塩(NMDA)レセプターアンタゴニストは、当技術分野でよく知られおり、例えば、デキストロメトルファンまたはデキストロルファン、ケタミンなどのモルフィナン、またはこれらの製剤的に許容可能な塩を包含する。本発明の目的のために、「NMDA拮抗薬」という用語は、NMDA−レセプター作用の主要な細胞内結果を阻害する薬剤、例えば、GM1またはGT1bなどのガングリオシド、フェノチアジンなどのトリフルオペラジンまたはN−(6−アミノヘキシル)−5−クロロ−1−ナフタレンスルホンアミドなどのナフタレンスルホンアミドを包含するものとする。 N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known in the art and include, for example, dextromethorphan or dextrorphan, morphinans such as ketamine, or pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included. For the purposes of the present invention, the term “NMDA antagonist” refers to an agent that inhibits the main intracellular consequences of NMDA-receptor action, for example gangliosides such as GM 1 or GT 1b , trifluoperazine such as phenothiazine or It includes naphthalenesulfonamides such as N- (6-aminohexyl) -5-chloro-1-naphthalenesulfonamide.
COX−II抑制剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、フロスリド、メロキシカム、ナブメトン、ニメスリド及びこれらの製剤的に許容可能な塩からなる群から選択することができる。さらに実施形態では、疼痛消失以外の所望の作用を提供する非オピオイド薬剤、例えば、鎮咳薬、去痰薬、鼻づまり薬、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤等を含むことができる。 The COX-II inhibitor can be selected from the group consisting of celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, luminacoxib, etlicoxib, filocoxib, flosside, meloxicam, nabumetone, nimesulide and their pharmaceutically acceptable salts. Furthermore, embodiments can include non-opioid drugs that provide a desired effect other than pain relief, such as antitussives, expectorants, nasal congestion, antihistamines, local anesthetics, and the like.
拮抗薬製剤
本発明のある特定の実施形態では、(例えば、ナロキソンもしくはその製剤的に許容可能な塩またはナルトレキソンもしくはその製剤的に許容可能な塩)の総量は、例えば、約0.01mg〜約100mg、約0.1mg〜約50mg、約0.1mg〜約25mg、約0.5mg〜約15mgまたは約1mg〜約12mgとすることができる。
Antagonist Formulations In certain embodiments of the invention, the total amount of (eg, naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof or naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is, for example, from about 0.01 mg to about It can be 100 mg, about 0.1 mg to about 50 mg, about 0.1 mg to about 25 mg, about 0.5 mg to about 15 mg, or about 1 mg to about 12 mg.
シェル中に含まれる拮抗薬の量(例えば、ナロキソンもしくはその製剤的に許容可能な塩またはナルトレキソンもしくその製剤的に許容可能な塩)は、好ましくは、剤形がオピオイド鎮痛剤も含有する場合、静脈内または経鼻乱用を阻止する量である。そのような実施形態では、ナロキソンまたはその製剤的に許容可能な塩は、例えば、約0.1mg〜約5mg、約0.5mg〜約1mg、約0.5mg、または約0.85mgの量で存在することができる。 The amount of antagonist contained in the shell (eg, naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof or naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is preferably where the dosage form also contains an opioid analgesic An amount that prevents intravenous or nasal abuse. In such embodiments, naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, in an amount of about 0.1 mg to about 5 mg, about 0.5 mg to about 1 mg, about 0.5 mg, or about 0.85 mg. Can exist.
コア中に含まれる拮抗薬の量は、好ましくは、便秘などのオピオイド誘発の有害な薬力学作用を治療する量である。このような実施形態では、ナロキソンまたはその製剤的に許容可能な塩が、例えば、約0.1mg〜約5mg、約0.5mg〜約1mg、約0.5mg〜は約0.85mgの量で存在することができる。 The amount of antagonist contained in the core is preferably an amount that treats opioid-induced deleterious pharmacodynamic effects such as constipation. In such embodiments, naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, in an amount of about 0.1 mg to about 5 mg, about 0.5 mg to about 1 mg, about 0.5 mg to about 0.85 mg. Can exist.
オキシコドン/拮抗薬の実施形態
オピオイド拮抗薬に加えて、本発明の放出制御型経口剤形は、例えば、約2.5mg〜約320mgのオキシコドンまたは当量のその製剤的に許容可能な塩を含むことができる。他の実施形態では、剤形が、約5mg〜約240mgのオキシコドンもしくは当量のその製剤的に許容可能な塩、または約5mg〜約120mgのオキシコドンもしくは当量のその製剤的に許容可能な塩を含有する。ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば、約2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mgまたは320mgの量のオキシコドンまたはその製剤的に許容可能な塩(例えば、塩酸オキシコドン)である。
Oxycodone / Antagonist Embodiments In addition to the opioid antagonist, the controlled release oral dosage form of the present invention comprises, for example, from about 2.5 mg to about 320 mg of oxycodone or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can do. In other embodiments, the dosage form contains from about 5 mg to about 240 mg oxycodone or an equivalent thereof of a pharmaceutically acceptable salt, or from about 5 mg to about 120 mg of oxycodone or an equivalent of a pharmaceutically acceptable salt thereof. To do. In certain embodiments, the opioid agonist is, for example, oxycodone in an amount of about 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg or 320 mg. Its pharmaceutically acceptable salt (eg oxycodone hydrochloride).
本発明のある特定の実施形態では、活性剤が塩酸オキシコドンである場合、塩酸オキシコドンは、約25ppm未満、約15ppm未満、約10ppm未満、約5ppm未満、約2ppm未満、約1ppm未満、約0.5ppm未満または約0.25ppm未満である14−ヒドロキシコデイノン濃度を有する。
WO2005/097801A1、U.S.Pat.No.7,129,248B2及びUS2006/0173029A1。これらはいずれも本明細書に参照により組み入れられ、14−ヒドロキシコデイノンの濃度が低下している塩酸オキシコドンを調製するプロセスを記載している。
In certain embodiments of the invention, when the active agent is oxycodone hydrochloride, the oxycodone hydrochloride is less than about 25 ppm, less than about 15 ppm, less than about 10 ppm, less than about 5 ppm, less than about 2 ppm, less than about 1 ppm, about 0.1 ppm. It has a 14-hydroxycodeinone concentration that is less than 5 ppm or less than about 0.25 ppm.
WO 2005/097801 A1, U.S. Pat. S. Pat. No. 7,129,248B2 and US2006 / 0173029A1. These are all incorporated herein by reference and describe a process for preparing oxycodone hydrochloride with reduced concentrations of 14-hydroxycodeinone.
ヒドロコドン/拮抗薬の実施形態
オピオイド拮抗薬に加えて、本発明の放出制御型経口剤形は、例えば、約0.5mg〜約1250mgのヒドロコドンまたは当量のその製剤的に許容可能な塩を含むことができる。他の実施形態では、剤形が、約2mg〜約200mgのヒドロコドンもしくは当量のその製剤的に許容可能な塩、または約16mg〜約120mgのヒドロコドンもしくは当量のその製剤的に許容可能な塩を含有する。特定の好ましい実施形態では、剤形が約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mgまたは約120mgの酒石酸水素ヒドロコドンを含有する。
Hydrocodone / Antagonist Embodiments In addition to the opioid antagonist, the controlled release oral dosage form of the present invention comprises, for example, from about 0.5 mg to about 1250 mg of hydrocodone or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can do. In other embodiments, the dosage form contains from about 2 mg to about 200 mg of hydrocodone or equivalent of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or from about 16 mg to about 120 mg of hydrocodone or equivalent of a pharmaceutically acceptable salt thereof. To do. In certain preferred embodiments, the dosage form contains about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 60 mg, about 80 mg, about 100 mg or about 120 mg hydrocodone bitartrate.
ヒドロコドンの好適な製剤的に許容可能な塩としては、酒石酸水素ヒドロコドン、酒石酸水素ヒドロコドン水和物、ヒドロコドン塩酸塩、ヒドロコドンp−トルエンスルホネート、ヒドロコドンリン酸塩、ヒドロコドンチオセミカルバゾン、ヒドロコドン硫酸塩、ヒドロコドントリフルオロアセテート、ヒドロコドン25水和物、ヒドロコドンペンタフルオロプロピオネート、ヒドロコドンp−ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンo−メチルオキシム、ヒドロコドンセミカルバゾン、ヒドロコドン水素酸塩、ヒドロコドンムチン酸塩、ヒドロコドンオレイン酸塩、第2リン酸ヒドロコドン、第1リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、ヒドロコドン酢酸塩3水和物、ヒドロコドンビス(ヘプタフルオロブチレート)、ヒドロコドンビス(メチルカルバメート)、ヒドロコドンビス(ペンタフルオロプロピオン酸塩)、ヒドロコドンビス(ピリジンカルボキシレート)、ヒドロコドンビス(トリフルオロアセテート)、ヒドロコドン塩酸塩、及びヒドロコドン硫酸塩5水和物が挙げられる。好ましくは、ヒドロコドンは、酒石酸塩として存在する。 Suitable pharmaceutically acceptable salts of hydrocodone include hydrocodone tartrate, hydrocodone hydrogen tartrate hydrate, hydrocodone hydrochloride, hydrocodone p-toluenesulfonate, hydrocodone phosphate, hydrocodone thiosemicarbazone, hydrocodone sulfate. Salt, hydrocodone trifluoroacetate, hydrocodone 25 hydrate, hydrocodone pentafluoropropionate, hydrocodone p-nitrophenylhydrazone, hydrocodone o-methyl oxime, hydrocodone semicarbazone, hydrocodone hydroacid salt, hydrocodone mucin acid Salt, hydrocodone oleate, dihydrocodone phosphate, hydrocodone primary phosphate, inorganic hydrocodone salt, organic hydrocodone salt, hydrocodone acetate trihydrate, hydrocodone bis (heptafluorobutyrate) G), hydrocodone bis (methyl carbamate), hydrocodone bis (pentafluoropropionate), hydrocodone bis (pyridinecarboxylate), hydrocodone bis (trifluoroacetate), hydrocodone hydrochloride, and hydrocodone sulfate 5 water Japanese products are listed. Preferably, hydrocodone is present as tartrate.
好ましい実施形態では、本発明のヒドロコドン製剤は、1日1回投与に好適であり、比較的平坦な血漿特性をもたらし、これはヒドロコドンの血漿濃度が投与後、C24/Cmax比約0.55〜約1.0をもたらすことを意味する。ある特定の実施形態では、C24/Cmax比が、剤形の単一用量投与後または定常状態で約0.55〜約0.85、約0.55〜約0.75または約0.60〜約0.70である。他の実施形態は、1日2回投与に好適である。 In a preferred embodiment, hydrocodone formulations of the present invention is suitable for administration once daily, resulted in a relatively flat plasma profile, after which the plasma concentration of hydrocodone administered, C 24 / C max ratio of from about 0. Is meant to provide 55 to about 1.0. In certain embodiments, the C 24 / C max ratio is from about 0.55 to about 0.85, from about 0.55 to about 0.75, or about 0.005 after administration of a single dose of the dosage form or at steady state. 60 to about 0.70. Other embodiments are suitable for twice daily administration.
好ましい実施形態では、本発明のヒドロコドン製剤が、投与後、ヒドロコドンのTmax(時間)約4〜約20時間をもたらす。ある特定の実施形態では、剤形の投与後、Tmaxは約6〜約12時間、約8〜約10時間、約4〜約10時間、約8〜約14時間、または約14〜約20時間である。 In a preferred embodiment, the hydrocodone formulations of the invention provide a hydrocodone T max (time) of about 4 to about 20 hours after administration. In certain embodiments, after administration of the dosage form, the T max is about 6 to about 12 hours, about 8 to about 10 hours, about 4 to about 10 hours, about 8 to about 14 hours, or about 14 to about 20 It's time.
さらに他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、剤形に含まれるヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩20mg当たり、約200〜450または約250〜400のAUC(ng*h/mL)をもたらす。 In still other embodiments, the solid controlled release dosage form of the present invention is about 200-450 or about 250-400 per 20 mg hydrocodone or pharmaceutically acceptable salt thereof included in the dosage form after administration. This results in AUC (ng * h / mL).
ある特定の実施形態では、20mgのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩を含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約200〜約450、約250〜約400、約275〜約350、約300〜330または約280〜約320のAUC(ng*h/mL)をもたらす。 In certain embodiments, a solid controlled release dosage form containing 20 mg of hydrocodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 200 to about 450, about 250 to about 400, about 275 to about after administration. This results in an AUC (ng * h / mL) of 350, about 300-330 or about 280-about 320.
ある特定の実施形態では、120mgのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩を含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約1000〜約3000、約1500〜約2400、約1700〜約2200、約1800〜約2100または約1900〜約2100のAUC(ng*h/mL)をもたらす。 In certain embodiments, a solid controlled release dosage form containing 120 mg of hydrocodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 1000 to about 3000, about 1500 to about 2400, about 1700 to about 1700 after administration. 2200, about 1800 to about 2100 or about 1900 to about 2100 AUC (ng * h / mL).
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、剤形に含まれるヒドロコドン20mg当たり、約5〜約40、約10〜約30のCmax(ng/mL)をもたらす。 In other embodiments, the solid controlled release dosage form of the present invention provides a C max (ng / mL) of about 5 to about 40, about 10 to about 30 per 20 mg of hydrocodone included in the dosage form after administration. Bring.
ある特定の実施形態では、20mgのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩を含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約5〜約40、約10〜約30、約12〜約25、約14〜約18または約12〜約17のCmax(ng/mL)をもたらす。 In certain embodiments, a solid controlled release dosage form containing 20 mg of hydrocodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 5 to about 40, about 10 to about 30, about 12 to about after administration. Resulting in a C max (ng / mL) of 25, about 14 to about 18 or about 12 to about 17.
ある特定の実施形態では、120mgのヒドロコドンまたはその製剤的に許容可能な塩を含有する固体の放出制御型剤形が、投与後、約30〜約120、約60〜約180、約100〜約160、約110〜約150または約100〜約140のCmax(ng/mL)をもたらす。 In certain embodiments, a solid controlled release dosage form containing 120 mg of hydrocodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 30 to about 120, about 60 to about 180, about 100 to about 180 after administration. Resulting in a C max (ng / mL) of 160, about 110 to about 150, or about 100 to about 140.
ある特定の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、約7〜約22、約10〜約20、約12〜約18、約13〜約17または約14〜約16のヒドロコドンのTmax(時間)をもたらす。 In certain embodiments, the solid controlled release dosage form of the present invention is about 7 to about 22, about 10 to about 20, about 12 to about 18, about 13 to about 17, or about 14 to about after administration. This results in a T max (time) of 16 hydrocodones.
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、約5〜約10;約6〜約9または約7〜約8のヒドロコドンのT1/2(時間)をもたらす。 In other embodiments, the solid controlled release dosage form of the invention provides a T 1/2 (time) of hydrocodone of about 5 to about 10; about 6 to about 9 or about 7 to about 8 after administration. .
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、投与後、約0.01〜約0.2;約0.1〜約0.18;約0.3〜約0.17;または約0.06〜約0.15のヒドロコドンのTlag(時間)をもたらす。 In other embodiments, the solid controlled release dosage form of the present invention is about 0.01 to about 0.2; about 0.1 to about 0.18; about 0.3 to about 0.17 after administration. Or a T lag (time) of hydrocodone of about 0.06 to about 0.15.
他の実施形態では、本発明の固体の放出制御型剤形が、約0.2〜約0.8;約0.3〜約0.7;または約0.4〜約0.6のヒドロコドンのC24/Cmax比をもたらす。 In other embodiments, the solid controlled release dosage form of the invention has about 0.2 to about 0.8; about 0.3 to about 0.7; or about 0.4 to about 0.6 hydrocodone. Resulting in a C 24 / C max ratio of
ある特定の実施形態では、上記in vivoパラメーターは平均値である。他の実施形態では、in vivoパラメーターは、投与後、絶食状態で、達成される。 In certain embodiments, the in vivo parameter is an average value. In other embodiments, the in vivo parameters are achieved in a fasted state after administration.
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均AUC(ng*h/mL)は、投与後、絶食状態の同用量ヒドロコドンのAUC(ng*h/mL)より20%未満高い、16%未満高いまたは12%未満高い。 In certain embodiments, after administration, the mean AUC (ng * h / mL) of the fed hydrocodone is less than 20% higher than the AUC (ng * h / mL) of the same dose hydrocodone after administration. Less than 16% or less than 12%.
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Cmax(ng/mL)が、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのCmaxより、80%未満高い、70%未満高いまたは60%未満高い。 In certain embodiments, after administration, the mean C max (ng / mL) of foraged hydrocodone is less than 80%, less than 70% greater than the C max of fasted hydrocodone after administration of the same dose of hydrocodone. High or less than 60% higher.
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Tmax(時間)は、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのTmaxの25%以内20%以内または15%以内である。 In certain embodiments, after administration, the mean T max (time) of foraged hydrocodone is within 25% within 20% or within 15% of the fasted hydrocodone T max after administration of the same dose of hydrocodone. is there.
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均T1/2(時間)は、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのT1/2の8%以内5%以内または2%以内である。 In certain embodiments, after administration, the mean T 1/2 (time) of foraged hydrocodone is within 8% within 5% of the T 1/2 of fasted hydrocodone after administration of the same dose of hydrocodone, or Within 2%.
ある特定の実施形態では、投与後、採食状態のヒドロコドンの平均Tlagは、同用量ヒドロコドンの投与後、絶食状態のヒドロコドンのT1/2より、150%未満高い、125%未満高いまたは100%未満高い。 In certain embodiments, after administration, the mean T lag of the fed hydrocodone is less than 150%, less than 125% higher or 100% higher than the T 1/2 of the fasted hydrocodone after administration of the same dose of hydrocodone. Less than%.
ある特定の実施形態では、上記in vivoパラメーターの任意のひとつまたは全部が、ヒト対象、患者または健康な対象(個別データ)、またはヒト対象、患者または健康な対象の母集団(平均データ)に剤形の第1の投与後、達成される。 In certain embodiments, any one or all of the above in vivo parameters are administered to a human subject, a patient or a healthy subject (individual data), or a population of human subjects, patients or healthy subjects (average data). Achieved after the first administration of the form.
特定の別の実施形態では、上記in vivoパラメーターの任意のひとつまたは全部が、ヒト対象、患者または健康な対象、またはヒト対象、患者または健康な対象の母集団に剤形の定常状態で投与後、達成される。 In certain other embodiments, any one or all of the above in vivo parameters are administered at a steady state of the dosage form to a human subject, patient or healthy subject, or population of human subjects, patient or healthy subject. Achieved.
硬化製剤
ある特定の実施形態では、本発明のプロセスは、さらに最終剤形を硬化するステップを含む。
Cured formulation In certain embodiments, the process of the present invention further comprises curing the final dosage form.
放出制御型製剤中にポリエチレンオキシドを含む実施形態では、硬化ステップは少なくとも部分的に製剤中のポリエチレンオキシドを溶融することを含むことができる。ある特定の実施形態では、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約20%または少なくとも約30%が溶融する。好ましくは、硬化ステップ中に、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約40%、または少なくとも約50%、または少なくとも約60%、または少なくとも約75%、または少なくとも約90%が溶融する。好ましい実施形態では、ポリエチレンオキシドの約100%が溶融する。 In embodiments that include polyethylene oxide in the controlled release formulation, the curing step can include at least partially melting the polyethylene oxide in the formulation. In certain embodiments, at least about 20% or at least about 30% of the polyethylene oxide in the formulation melts. Preferably, during the curing step, at least about 40%, or at least about 50%, or at least about 60%, or at least about 75%, or at least about 90% of the polyethylene oxide in the formulation melts. In a preferred embodiment, about 100% of the polyethylene oxide melts.
他の実施形態では、硬化ステップは、特定の時間、製剤を高温度に供することを含む。そのような実施形態では、硬化温度はポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同じ高さである。ある特定の実施形態に従うと、硬化温度は、少なくとも約60℃、少なくとも約62℃、約62℃〜約90℃、約62℃〜約85℃、約62℃〜約80℃、約65℃〜約90℃、約65℃〜約85℃または約65℃〜約80℃の範囲である。硬化温度が、好ましくは、約68℃〜約90℃、約68℃〜約85℃、約68℃〜約80℃、約70℃〜約90℃、約70℃〜約85℃、約70℃〜約80℃、約72℃〜約90℃、約72℃〜約85℃または約72℃〜約80℃の範囲である。硬化温度は、少なくとも約60℃、少なくとも約62℃、約90℃未満または約80℃未満とすることができる。好ましくは、硬化温度は、約62℃〜約72℃または約68℃〜約72℃の範囲である。好ましくは、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限と少なくとも同じ高さであり、または少なくとも約62℃、または少なくとも約68℃である。さらに好ましくは、硬化温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内であり、または少なくとも約70℃である。さらに実施形態では、硬化温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限と少なくとも同じ高さであり、または少なくとも約72℃である。さらに実施形態では、硬化温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限より高い、または少なくとも約75℃、または少なくとも約80℃である。 In other embodiments, the curing step includes subjecting the formulation to an elevated temperature for a specified time. In such embodiments, the curing temperature is at least as high as the softening temperature of polyethylene oxide. According to certain embodiments, the curing temperature is at least about 60 ° C, at least about 62 ° C, from about 62 ° C to about 90 ° C, from about 62 ° C to about 85 ° C, from about 62 ° C to about 80 ° C, from about 65 ° C. It is in the range of about 90 ° C, about 65 ° C to about 85 ° C, or about 65 ° C to about 80 ° C. The curing temperature is preferably about 68 ° C to about 90 ° C, about 68 ° C to about 85 ° C, about 68 ° C to about 80 ° C, about 70 ° C to about 90 ° C, about 70 ° C to about 85 ° C, about 70 ° C. To about 80 ° C, about 72 ° C to about 90 ° C, about 72 ° C to about 85 ° C, or about 72 ° C to about 80 ° C. The curing temperature can be at least about 60 ° C, at least about 62 ° C, less than about 90 ° C, or less than about 80 ° C. Preferably, the curing temperature ranges from about 62 ° C to about 72 ° C or from about 68 ° C to about 72 ° C. Preferably, the curing temperature is at least as high as the lower limit of the softening temperature range of polyethylene oxide, or at least about 62 ° C, or at least about 68 ° C. More preferably, the curing temperature is within the softening temperature range of polyethylene oxide, or at least about 70 ° C. In further embodiments, the curing temperature is at least as high as the upper limit of the softening temperature range of polyethylene oxide, or at least about 72 ° C. In further embodiments, the curing temperature is above the upper limit of the softening temperature range of polyethylene oxide, or at least about 75 ° C, or at least about 80 ° C.
硬化ステップが特定の時間、製剤を高い温度に供することを含む、これらの実施形態では、この時間を、以下、硬化時間という。硬化時間の測定では、硬化ステップの起点及び終点が定義される。本発明の目的では、硬化ステップの起点は、硬化温度に到達した時点と定義される。 In these embodiments, where the curing step includes subjecting the formulation to elevated temperatures for a particular time, this time is hereinafter referred to as the curing time. In the measurement of the curing time, the starting and ending points of the curing step are defined. For the purposes of the present invention, the starting point of the curing step is defined as the point at which the curing temperature has been reached.
ある特定の実施形態では、硬化ステップ中の温度特性は、硬化の起点及び終点間で平坦様型を示す。そのような実施形態では、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終了させること、または減少させること、及び/または次の冷却ステップを開始することによって、加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて温度が、約10℃を超えて、硬化温度より低く、及び/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限より低く、例えば、約62℃未満に下がる時点と定義される。硬化温度に到達し、この結果、硬化ステップが開始されると、硬化ステップ中に硬化温度からの逸脱が起こる可能性がある。そのような逸脱は、約±10℃、好ましくは約±6℃、及び好ましくは約±3℃の値を超えない限り、許容される。例えば、少なくとも約75℃の硬化温度に維持しなければならない場合、測定温度は、一時的に約85℃、約81℃、または約78℃の値まで上昇させることができ、測定温度は、一時的に約65℃、約69℃または約72℃の値まで低下させることもできる。温度が大きく低下する場合及び/または温度がポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば約62℃未満に低下する場合、硬化ステップを停止する、すなわち終点に到達する。硬化は、再び硬化温度に到達すれば、再開することができる。 In certain embodiments, the temperature profile during the curing step exhibits a flat-like pattern between the cure start and end points. In such embodiments, the end point of the curing step is stopped, or at least reduced, followed by, for example, terminating or reducing the heating and / or starting the next cooling step. The temperature is defined as the point at which the temperature falls above about 10 ° C., below the curing temperature, and / or below the lower limit of the softening temperature range of polyethylene oxide, eg, below about 62 ° C. When the curing temperature is reached and as a result, the curing step is initiated, deviations from the curing temperature can occur during the curing step. Such deviations are permissible as long as values of about ± 10 ° C., preferably about ± 6 ° C., and preferably about ± 3 ° C. are not exceeded. For example, if the curing temperature must be maintained at least about 75 ° C., the measured temperature can be temporarily increased to a value of about 85 ° C., about 81 ° C., or about 78 ° C., where the measured temperature is In particular, it can be lowered to a value of about 65 ° C., about 69 ° C. or about 72 ° C. If the temperature drops significantly and / or if the temperature falls below the lower limit of the softening temperature range of polyethylene oxide, for example below about 62 ° C., the curing step is stopped, ie the end point is reached. Curing can be resumed once the curing temperature is reached again.
他の実施形態では、硬化ステップ中の温度特性が硬化の起点及び終点間で放物線または三角型を示す。これは、起点すなわち、硬化温度に到達した時点後、温度がさらに上昇し、最大に到達し、その後、低下することを意味する。このような実施形態では、硬化ステップの終点は、温度が硬化温度以下に低下した時点と定義される。 In other embodiments, the temperature characteristics during the curing step exhibit a parabola or a triangle between the curing start and end points. This means that after the starting point, i.e. the point at which the curing temperature is reached, the temperature rises further, reaches a maximum and then decreases. In such embodiments, the end point of the curing step is defined as the point at which the temperature drops below the curing temperature.
硬化に用いられる装置(すなわち、硬化器具)に依存して、硬化器具内のさまざまな温度を測定し、硬化温度を特徴づけることができる。 Depending on the equipment used for curing (ie, the curing tool), various temperatures within the curing tool can be measured to characterize the curing temperature.
ある特定の実施形態では、硬化ステップはオーブン中で行うことができる。そのような実施形態では、オーブン内部の温度が測定される。これに基づくと、硬化ステップがオーブン中で行われる場合、硬化温度は、オーブンの目標内部温度と定義され、硬化ステップの起点は、オーブンの内部温度が硬化温度に到達した時点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、オーブン内部の温度が、平坦様温度特性で、約10℃超だけ及び/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62℃未満、硬化温度未満に低下した時点、または(2)オーブン内部の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。好ましくは、オーブン内部の温度が、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃の硬化温度に到達したときに、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度特性が、平坦様型を示し、硬化温度、すなわち、オーブンの内部温度が、少なくとも約68℃、約70℃、約72℃、約73℃である、または約70℃〜約75℃の範囲以内にあり、硬化時間が、好ましくは約30分〜約20時間、約30分〜約15時間、約30分〜約4時間または約30分〜約2時間の範囲である。ある特定の実施形態では、硬化時間が約30分〜約90分の範囲である。 In certain embodiments, the curing step can be performed in an oven. In such an embodiment, the temperature inside the oven is measured. Based on this, when the curing step is performed in an oven, the curing temperature is defined as the target internal temperature of the oven, and the starting point of the curing step is defined as the time when the oven internal temperature reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) to stop or at least reduce the heating, and then the temperature inside the oven is only over about 10 ° C. with a flat-like temperature characteristic and / or the softening temperature range of high molecular weight polyethylene oxide. Is defined as the time when the temperature inside the oven has dropped below the curing temperature in a parabolic or triangular temperature characteristic. Preferably, the curing step is initiated when the temperature inside the oven reaches a curing temperature of at least about 62 ° C, at least about 68 ° C, at least about 70 ° C, at least about 72 ° C or at least about 75 ° C. In preferred embodiments, the temperature characteristics during the curing step exhibit a flat-like mold and the curing temperature, ie, the oven internal temperature, is at least about 68 ° C., about 70 ° C., about 72 ° C., about 73 ° C., or Within the range of about 70 ° C. to about 75 ° C., and the curing time is preferably about 30 minutes to about 20 hours, about 30 minutes to about 15 hours, about 30 minutes to about 4 hours, or about 30 minutes to about 2 hours. Range. In certain embodiments, the cure time ranges from about 30 minutes to about 90 minutes.
特定の他の実施形態では、硬化ステップは、気流によって加熱され、加熱した空気供給(流入口)及び排出口、例えば、コーティングパンまたは流動層を含む硬化器具中で行われる。このような硬化器具を以下、対流硬化器具と呼ぶ。そのような硬化器具では、流入口空気の温度、すなわち、対流硬化器具に入る加熱空気の温度及び/または排出口空気の温度、すなわち、対流硬化器具から出る空気の温度を測定することができる。例えば、赤外線温度測定器具(IRガンなど)を用いることによって、または製剤近くで硬化器具の内部に入れた温度プローブを用いて温度を測定することによって、硬化ステップ中の対流硬化器具内部の製剤の温度を測定する、または少なくとも推定することもできる。これに基づくと、硬化ステップが対流硬化器具中で行われる場合、硬化温度を定義することができ、硬化時間は、以下のとおり測定することができる。 In certain other embodiments, the curing step is heated in an air stream and is performed in a curing device that includes a heated air supply (inlet) and outlet, such as a coating pan or fluidized bed. Such a curing device is hereinafter referred to as a convection curing device. In such a curing device, the temperature of the inlet air, i.e. the temperature of the heated air entering the convection curing device and / or the temperature of the outlet air, i.e. the temperature of the air leaving the convection curing device can be measured. For example, by using an infrared temperature measuring instrument (such as an IR gun) or by measuring the temperature with a temperature probe placed inside the curing instrument near the formulation, the formulation inside the convection curing instrument during the curing step The temperature can also be measured or at least estimated. Based on this, if the curing step is performed in a convection curing instrument, the curing temperature can be defined and the curing time can be measured as follows.
ひとつの実施形態(方法1)では、硬化温度は、流入口空気の目標温度と定義され、硬化ステップの起点は、流入口空気の温度が硬化温度に到達する時点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、流入口空気の温度が、平坦様温度特性で、約10℃超だけ及び/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62℃未満、硬化温度未満に低下した時点、または(2)流入口空気の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。好ましくは、流入口空気の温度が少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃の硬化温度に到達したときに、方法1に従って、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度特性は平坦様型を示し、硬化温度、すなわち、流入口空気の目標温度が、好ましくは少なくとも約72℃である。例えば、温度が約75℃である場合、方法1に従って測定される硬化時間は、好ましくは約15分〜約2時間または約30分または約1時間の範囲である。 In one embodiment (Method 1), the curing temperature is defined as the target temperature of the inlet air, and the starting point of the curing step is defined as the time when the temperature of the inlet air reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) to stop or at least reduce the heating, and then the temperature of the inlet air is a flat-like temperature characteristic, only above about 10 ° C. and / or the softening temperature of the high molecular weight polyethylene oxide Defined below the lower limit of the range, for example, less than about 62 ° C., below the cure temperature, or (2) the point at which the inlet air temperature falls below the cure temperature in a parabolic or triangular temperature characteristic. Preferably, the curing step is initiated according to Method 1 when the inlet air temperature reaches a curing temperature of at least about 62 ° C, at least about 68 ° C, at least about 70 ° C, at least about 72 ° C, or at least about 75 ° C. To do. In a preferred embodiment, the temperature characteristics during the curing step exhibit a flat-like shape, and the curing temperature, ie, the target temperature of the inlet air, is preferably at least about 72 ° C. For example, when the temperature is about 75 ° C., the cure time measured according to Method 1 is preferably in the range of about 15 minutes to about 2 hours or about 30 minutes or about 1 hour.
もうひとつの実施形態(方法2)では、硬化温度は、排出口空気の目標温度と定義され、硬化ステップの起点は、排出口空気の温度が硬化温度に到達する時点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、排出口空気の温度が、約10℃丁だけ及び/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、(平坦様温度特性で、例えば、約62℃未満)、硬化温度未満に低下した時点、または(2)排出口空気の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。好ましくは、排出口空気の温度が少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃の硬化温度に到達したときに、方法2に従って、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度特性が平坦様型を示し、硬化温度、すなわち、排出口空気の目標温度が、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃または少なくとも約72℃である。例えば、排出口空気の目標温度が約68℃、約70℃、約72℃、約75℃または約78℃である場合、方法2に従って測定される硬化時間は好ましくは約1分〜約2時間または約5分〜約90分の範囲である。例えば、硬化時間は、約5分、約10分、約15分、約30分、約60分、約70分、約75分または約90分である。さらに好ましい実施形態では、方法2に従って測定される硬化時間は約15分〜約1時間の範囲である。 In another embodiment (Method 2), the curing temperature is defined as the target temperature of the outlet air, and the starting point of the curing step is defined as the time when the temperature of the outlet air reaches the curing temperature. The end point of the curing step is (1) to stop or at least reduce heating, and then the temperature of the outlet air is only about 10 ° C. and / or below the lower limit of the softening temperature range of high molecular weight polyethylene oxide ( Flat-like temperature characteristics (eg, less than about 62 ° C.), defined as the time when the temperature drops below the curing temperature, or (2) the time when the temperature of the outlet air decreases below the curing temperature, with a parabolic or triangular temperature characteristic. The Preferably, the curing step is initiated according to Method 2 when the temperature of the outlet air reaches a curing temperature of at least about 62 ° C, at least about 68 ° C, at least about 70 ° C, at least about 72 ° C, or at least about 75 ° C. To do. In preferred embodiments, the temperature characteristics during the curing step exhibit a flat-like pattern, and the curing temperature, ie, the target temperature of the outlet air, is at least about 68 ° C., at least about 70 ° C., or at least about 72 ° C. For example, if the target temperature of the outlet air is about 68 ° C., about 70 ° C., about 72 ° C., about 75 ° C. or about 78 ° C., the cure time measured according to Method 2 is preferably about 1 minute to about 2 hours. Or in the range of about 5 minutes to about 90 minutes. For example, the curing time is about 5 minutes, about 10 minutes, about 15 minutes, about 30 minutes, about 60 minutes, about 70 minutes, about 75 minutes or about 90 minutes. In a more preferred embodiment, the cure time measured according to Method 2 ranges from about 15 minutes to about 1 hour.
さらにある実施形態(方法3)では、硬化温度は、製剤の目標温度と定義され、硬化ステップの起点は、例えば、IRガンによって測定することができる、製剤の温度が硬化温度に到達する時点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、製剤の温度が、平坦様温度特性で、約10℃超だけ及び/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、(例えば、約62℃未満)、硬化温度未満に低下した時点、または(2)製剤の温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。好ましくは、製剤の温度が少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃の硬化温度に到達したときに、方法3に従って、硬化ステップを開始する。 Further, in certain embodiments (Method 3), the curing temperature is defined as the target temperature of the formulation, and the origin of the curing step is the time at which the formulation temperature reaches the curing temperature, which can be measured, for example, by an IR gun. Defined. The end point of the curing step is (1) stopping or at least reducing heating, followed by a temperature of the formulation with a flat-like temperature profile, only above about 10 ° C. and / or in the softening temperature range of high molecular weight polyethylene oxide. Defined below the lower limit (eg, less than about 62 ° C.), when the temperature drops below the cure temperature, or (2) when the temperature of the formulation drops below the cure temperature in a parabolic or triangular temperature profile. Preferably, the curing step is initiated according to Method 3 when the temperature of the formulation reaches a curing temperature of at least about 62 ° C, at least about 68 ° C, at least about 70 ° C, at least about 72 ° C, or at least about 75 ° C.
さらにもうひとつの実施形態(方法4)では、硬化温度は、製剤近くで硬化器具内部に入れられるワイヤサーモカップルなどの温度プローブを用いて測定される目標温度と定義され、硬化ステップの起点は、温度プローブを用いて測定される温度が、硬化温度に到達した時点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて、温度プローブを用いて測定される温度が、平坦様温度特性で、約10℃超だけ及び/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、(例えば、約62℃未満)、硬化温度未満に低下した時点、または(2)温度プローブを用いて測定される温度が、放物線または三角温度特性で、硬化温度未満に低下した時点と定義される。好ましくは、温度プローブを用いて測定される温度が、硬化器具中で少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃の温度を示したときに、硬化ステップを開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度特性が平坦様型を示し、硬化温度は、少なくとも約68℃である。例えば、温度が約70℃である場合、方法4に従って測定される硬化時間は、好ましくは約15分〜約2時間または約60分〜約90分の範囲である。 In yet another embodiment (Method 4), the curing temperature is defined as a target temperature measured using a temperature probe such as a wire thermocouple that is placed inside the curing device near the formulation and the origin of the curing step is: The temperature measured using the temperature probe is defined as the point at which the curing temperature is reached. The end point of the curing step is (1) to stop or at least reduce the heating, and then the temperature measured using the temperature probe is a flat-like temperature characteristic, only above about 10 ° C. and / or polyethylene oxide. Below the lower limit of the softening temperature range (for example, less than about 62 ° C.), when the temperature falls below the curing temperature, or (2) the temperature measured using the temperature probe is less than the curing temperature with a parabolic or triangular temperature characteristic Defined as the time of decline. Preferably, when the temperature measured using the temperature probe exhibits a temperature of at least about 62 ° C., at least about 68 ° C., at least about 70 ° C., at least about 72 ° C. or at least about 75 ° C. in the curing tool, Start the curing step. In a preferred embodiment, the temperature characteristics during the curing step exhibit a flat-like mold, and the curing temperature is at least about 68 ° C. For example, when the temperature is about 70 ° C., the cure time measured according to Method 4 is preferably in the range of about 15 minutes to about 2 hours or about 60 minutes to about 90 minutes.
硬化が対流硬化器具で行われる場合、硬化時間は上に記載した任意の方法によって測定することができる。 When curing is done with a convection curing device, the curing time can be measured by any of the methods described above.
ある特定の実施形態では、硬化温度が目標温度の範囲と定義される。例えば、硬化温度は、流入口空気の目標温度の範囲または排出口空気の目標温度の範囲と定義される。そのような実施形態では、硬化ステップの起点は、目標温度の範囲の下限に到達した時点と定義され、硬化ステップの終点は、加熱を停止する、または少なくとも減少させ、続いて温度が約10℃超だけ及び/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限以未満(例えば、約62℃以下)、目標温度の範囲の下限未満に低下した時点と定義される。 In certain embodiments, the curing temperature is defined as the target temperature range. For example, the curing temperature is defined as the target temperature range of the inlet air or the target temperature range of the outlet air. In such embodiments, the origin of the curing step is defined as the point at which the lower limit of the target temperature range is reached, and the endpoint of the curing step is to stop or at least reduce heating, followed by a temperature of about 10 ° C. It is defined as the point at which the temperature falls below the lower limit of the target temperature range only above and / or below the lower limit of the softening temperature range of polyethylene oxide (eg, about 62 ° C. or lower).
硬化時間、すなわち、製剤が硬化温度に供される時間は、例えば、上に記載した方法に従って測定することができ、少なくとも約1分または少なくとも約5分である。硬化時間は、具体的な製剤及び硬化温度に応じて、約1分〜約24時間、約5分〜約20時間、約10分〜約15時間、約15分〜約10時間または約30分〜約5時間の間で、変わる可能性がある。ある特定の実施形態に従うと、硬化時間が約15分〜約30分の間で変わる。さらに実施形態に従うと、硬化温度が、少なくとも約60℃、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃である、あるいは約62℃〜約85℃または約65℃〜約85℃の間で変わる場合、硬化時間は、好ましくは少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約60分、少なくとも約75分、少なくとも約90分または少なくとも約120分である。好ましい実施形態では、硬化温度が、例えば、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃または少なくとも約75℃である、あるいは約62℃〜約80℃、約65℃〜約80℃、約68℃〜約80℃、約70℃〜約80℃または約72℃〜約80℃の範囲である場合、硬化時間は、好ましくは少なくとも約1分、少なくとも約5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分または少なくとも約30分である。ある特定のそのような実施形態では、硬化時間は、所望の結果(例えば、改変防止の増加)が得られる限り、可能な限り短くなるように選択することができる。例えば、硬化時間は、好ましくは約5時間を超えない、約3時間を超えない、または約2時間を超えない。好ましくは、硬化時間は、約1分〜約5時間、約5分〜約3時間、約15分〜約2時間、または約15分〜約1時間の範囲である。本明細書に開示したとおりの硬化温度及び硬化回数の任意の組み合わせが、本発明の範囲内にある。 The setting time, i.e. the time during which the formulation is subjected to the setting temperature, can be measured, for example, according to the method described above and is at least about 1 minute or at least about 5 minutes. Curing time may vary from about 1 minute to about 24 hours, from about 5 minutes to about 20 hours, from about 10 minutes to about 15 hours, from about 15 minutes to about 10 hours or about 30 minutes, depending on the specific formulation and curing temperature. May vary between ~ 5 hours. According to certain embodiments, the cure time varies between about 15 minutes and about 30 minutes. Further according to embodiments, the curing temperature is at least about 60 ° C, at least about 62 ° C, at least about 68 ° C, at least about 70 ° C, at least about 72 ° C or at least about 75 ° C, or from about 62 ° C to about 85 ° C. Or when varying between about 65 ° C. and about 85 ° C., the curing time is preferably at least about 15 minutes, at least about 30 minutes, at least about 60 minutes, at least about 75 minutes, at least about 90 minutes or at least about 120 minutes. is there. In preferred embodiments, the curing temperature is, for example, at least about 62 ° C, at least about 68 ° C, at least about 70 ° C, at least about 72 ° C or at least about 75 ° C, or from about 62 ° C to about 80 ° C, about 65 ° C. To about 80 ° C, about 68 ° C to about 80 ° C, about 70 ° C to about 80 ° C, or about 72 ° C to about 80 ° C, the curing time is preferably at least about 1 minute, at least about 5 minutes, At least about 10 minutes, at least about 15 minutes, or at least about 30 minutes. In certain such embodiments, the curing time can be selected to be as short as possible as long as the desired result (eg, increased tampering prevention) is obtained. For example, the curing time preferably does not exceed about 5 hours, does not exceed about 3 hours, or does not exceed about 2 hours. Preferably, the curing time ranges from about 1 minute to about 5 hours, from about 5 minutes to about 3 hours, from about 15 minutes to about 2 hours, or from about 15 minutes to about 1 hour. Any combination of cure temperature and number of cures as disclosed herein is within the scope of the present invention.
ある特定の実施形態では、組成物は、製剤中に存在するポリエチレンオキシドが、その軟化温度に到達する、及び/または少なくとも部分的に溶融するまでのみ、硬化温度に供される。ある特定のそのような実施形態では、硬化時間は約5分未満とすることができ、例えば、硬化時間は、0分〜約3時間、約1分〜約2時間または約2分〜約1時間の間で変えることができる。少なくともその軟化温度まで製剤中のポリエチレンオキシドを瞬間加熱することができる硬化器具を選択することによって瞬間硬化が可能になり、その結果、高分子量ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に溶融する。このような硬化器具は、例えば、電子オーブン、超音波装置、UV照射装置などの光照射装置、極超短波(UHF)場または当業者に知られる任意の他の装置である。 In certain embodiments, the composition is subjected to a curing temperature only until the polyethylene oxide present in the formulation reaches its softening temperature and / or at least partially melts. In certain such embodiments, the cure time can be less than about 5 minutes, for example, the cure time is from 0 minutes to about 3 hours, from about 1 minute to about 2 hours, or from about 2 minutes to about 1 Can vary between hours. By selecting a curing device capable of instantaneously heating the polyethylene oxide in the formulation to at least its softening temperature, instantaneous curing is possible, resulting in at least partial melting of the high molecular weight polyethylene oxide. Such a curing device is, for example, an electronic oven, an ultrasonic device, a light irradiation device such as a UV irradiation device, an ultra high frequency (UHF) field or any other device known to those skilled in the art.
製剤の大きさは、所望の改変防止を実現するために必要な硬化時間及び硬化温度を決定することができる。 The size of the formulation can determine the cure time and cure temperature required to achieve the desired modification prevention.
ある特定の実施形態では、硬化ステップが製剤の密度を減少させ、この結果、硬化製剤の密度は硬化ステップ前の製剤の密度より小さくなる。好ましくは、硬化製剤の密度が、未硬化製剤の密度と比較して少なくとも約0.5%減少する。さらに好ましくは、硬化製剤の密度が、未硬化製剤の密度と比較して少なくとも約0.7%、少なくとも約0.8%、少なくとも約1.0%、少なくとも約2.0%または少なくとも約2.5%減少する。 In certain embodiments, the curing step reduces the density of the formulation, so that the density of the cured formulation is less than the density of the formulation before the curing step. Preferably, the density of the cured formulation is reduced by at least about 0.5% compared to the density of the uncured formulation. More preferably, the density of the cured formulation is at least about 0.7%, at least about 0.8%, at least about 1.0%, at least about 2.0% or at least about 2 compared to the density of the uncured formulation. .5% decrease.
ある特定の実施形態では、固体の放出制御型剤形が、少なくともポリエチレンオキシドの軟化点の温度で、少なくとも1分、少なくとも5分または少なくとも15分間硬化される。 In certain embodiments, the solid controlled release dosage form is cured for at least 1 minute, at least 5 minutes or at least 15 minutes at a temperature of at least the softening point of polyethylene oxide.
他の実施形態では、固体の放出制御型剤形が、少なくともポリエチレンオキシドの軟化点の温度で、約1分〜約48時間、約5分〜約24時間、約15分〜約1時間または約30分硬化される。 In other embodiments, the solid controlled release dosage form is about 1 minute to about 48 hours, about 5 minutes to about 24 hours, about 15 minutes to about 1 hour or about at least at the temperature of the softening point of polyethylene oxide. Cured for 30 minutes.
固体の放出制御型剤形は、例えば、少なくとも約60℃、少なくとも約65℃、少なくとも約70℃、少なくとも約75℃の温度で、または約72℃の温度で硬化することができる。 The solid controlled release dosage form can be cured, for example, at a temperature of at least about 60 ° C., at least about 65 ° C., at least about 70 ° C., at least about 75 ° C., or at a temperature of about 72 ° C.
代替の実施形態では、固体の放出制御型剤形は、約60℃〜約90℃、約62℃〜約72℃、約65℃〜約85℃、約70℃〜約80℃、約75℃〜約80℃または約70℃〜約75℃の温度で硬化することができる。 In an alternative embodiment, the solid controlled release dosage form is about 60 ° C to about 90 ° C, about 62 ° C to about 72 ° C, about 65 ° C to about 85 ° C, about 70 ° C to about 80 ° C, about 75 ° C. It can be cured at a temperature of from about 80 ° C or from about 70 ° C to about 75 ° C.
平坦化手順
ある特定の実施形態では、本発明の剤形は、オピオイド拮抗薬及びアゴニストの放出または剤形の完全性を実質的に損なうことなく、平坦化することができる。平坦度は、非平坦化形状の最小直径の厚さと比較した平坦化形状の最小直径の厚さによって記述される。この比較は、(i)最初の形状が非球形である場合、非平坦化形状の最小直径の厚さ、または(ii)最初形状が球形である場合、直径の厚さのいずれかに基づいて、厚さ%で表される。厚さは、厚さ計(例えば、デジタル厚さ計またはデジタルキャリパー)を用いて測定することができる。任意の可能な方法によって平坦化力を加えることができる。本発明の剤形を試験する目的では、目標の平坦度または厚さの減少を実現するために、(特に指示がない限り)carver型ベンチプレスを用いることができる。本発明のある特定の実施形態に従うと、平坦化によって剤形が破断して分離することはないが、しかし、端の分裂及びひび割れが起きる可能性がある。
Flattening Procedure In certain embodiments, the dosage forms of the invention can be flattened without substantially compromising the release of the opioid antagonist and agonist or the integrity of the dosage form. Flatness is described by the minimum diameter thickness of the flattened shape compared to the minimum diameter thickness of the non-planarized shape. This comparison can be based on either (i) the minimum diameter thickness of the non-planarized shape if the initial shape is non-spherical, or (ii) the diameter thickness if the initial shape is spherical. , Expressed in% thickness. Thickness can be measured using a thickness meter (eg, a digital thickness meter or a digital caliper). The planarizing force can be applied by any possible method. For the purpose of testing the dosage form of the present invention, a carve bench press can be used (unless otherwise indicated) to achieve the targeted flatness or thickness reduction. According to certain embodiments of the present invention, flattening does not break and separate the dosage form, but edge splitting and cracking can occur.
本発明のある特定の実施形態では、剤形を平坦化するためにハンマーを用いることができる。このようなプロセスでは、ハンマーの打撃は、剤形の実質的に垂直方向から最も厚い面へ手で加えることができる。平坦度は、次に前記に開示したのと同じ方法で記述される。 In certain embodiments of the invention, a hammer can be used to flatten the dosage form. In such a process, the hammer strike can be applied manually from the substantially vertical direction of the dosage form to the thickest surface. The flatness is then described in the same way as disclosed above.
他の実施形態では、平坦化は、破断強度または硬度試験に関して、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th edition、1990、Chapter89”OralSolidDosageForms”、pages1633−1665に記載されたとおり、Schleuniger Apparatusを用いて、測定することができる。そのような実施形態では、剤形は、平行に並べた一組の平板の間でプレスされ、この結果、力が剤形の実質的に垂直に最も厚い面へ加えられ、これによって剤形が平坦化される。剤形の平坦化は、破断強度試験を実施する前の平坦化される面の厚さに基づいて、平坦化%によって記述することができる。破断強度(または硬度)は、試験される剤形が破断する力と定義される。破断しないが、加えられる力により変形する剤形は、その特定の力で耐破断性があると考えられる。 In other embodiments, planarization is performed using a Schleuniger App, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Chapter 89 “Oral Solid Dosage Forms”, pages 1633-1665, for break strength or hardness testing. be able to. In such an embodiment, the dosage form is pressed between a set of parallel plates, so that a force is applied to the substantially vertically thickest surface of the dosage form, thereby causing the dosage form to Flattened. Planarization of the dosage form can be described by% planarization based on the thickness of the planarized surface prior to performing the break strength test. Break strength (or hardness) is defined as the force at which the dosage form being tested breaks. A dosage form that does not break but is deformed by the applied force is considered to be fracture resistant at that particular force.
さらに剤形の強度を定量化するための試験が、TA−XT2 Texture Analyzer(Texture Technologies Corp.、18Fairview Road、Scarsdale、N.Y.10583)などのTexture Analyzerを用いた押込試験である。この方法では、剤形が、表面がわずかにくぼんだステンレススチールスタンドの上に置かれ、TA−8A 1/8インチ直径ステンレススチールボールプローブなどのTexture Analyzerの降下プローブによって貫通される。測定を開始する前に、剤形がプローブの下に直接整列され、この結果、降下プローブ中心で、すなわち、剤形の中心で錠剤を貫通する、また、この結果、直径に対して実質的に垂直に、かつ実質的に剤形の厚さに合わせて降下プローブの力が加えられる。まず、Texture Analyzerのプローブが、試験前速度で剤形試料に向かって動き始める。プローブが剤形表面に接触し、トリガー力セットに到達すると、プローブが試験速度で動き続け、剤形を貫通する。プローブの各貫通深さまたは距離について、対応する力が測定される。プローブが所望の最大貫通深さに到達すると、さらに測定が行われる間に、方向を変え、試験後速度で戻る。ひび割れ力は、対応する力/距離ダイアグラムで到達する最初の局所最大の力と定義され、例えば、Texture Analyzerソフトウエア”TextureExpertExceed、Version2.64English”を用いて計算される。 Furthermore, a test for quantifying the strength of the dosage form is a texture analyzer test such as TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). In this method, the dosage form is placed on a slightly recessed stainless steel stand and penetrated by a Texture Analyzer descent probe such as a TA-8A 1/8 inch diameter stainless steel ball probe. Before starting the measurement, the dosage form is aligned directly under the probe, so that it penetrates the tablet at the center of the descending probe, i.e. at the center of the dosage form, and as a result substantially against the diameter. The force of the descent probe is applied vertically and substantially in accordance with the thickness of the dosage form. First, the Texture Analyzer probe begins to move toward the dosage form sample at a pre-test speed. When the probe contacts the dosage form surface and reaches the trigger force set, the probe continues to move at the test speed and penetrates the dosage form. For each penetration depth or distance of the probe, the corresponding force is measured. When the probe reaches the desired maximum penetration depth, it changes direction and returns at post-test speed while further measurements are taken. The crack force is defined as the first local maximum force reached in the corresponding force / distance diagram and is calculated using, for example, Texture Analyzer software “TextureExpected, Version 2.64 English”.
本発明のある特定の実施形態の目的のために、「耐ひび割れ性」という用語は、ベンチプレスで、上に記載したとおり、約60%以下の厚さ、約50%以下の厚さ、約40%以下の厚さ、約30%以下の厚さ、約20%以下の厚さ、約10%以下の厚さまたは約5%以下の厚さまで破断しないで、少なくとも平坦化することができる剤形と定義される。 For the purposes of certain embodiments of the present invention, the term “crack resistance” refers to a bench press, as described above, having a thickness of about 60% or less, a thickness of about 50% or less, about Agent capable of at least planarization without breaking to a thickness of 40% or less, a thickness of about 30% or less, a thickness of about 20% or less, a thickness of about 10% or less, or a thickness of about 5% or less Defined as shape.
オピオイドアゴニストによる実施形態では、0.5時間で平坦化剤形から放出されたオピオイドアゴニストの量は、USP Apparatus1(バスケット)のin−vitro溶出により、37℃で、酵素(SGF)を含まない擬似胃液900ml中で、100rpmで測定して、0.5時間で非平坦化剤形から放出された量から、約10%ポイント、15%ポイントまたは20%ポイントを超えずにはずれる。 In an embodiment with an opioid agonist, the amount of opioid agonist released from the planarizer form in 0.5 hours is simulated by in-vitro elution of USP Apparatus 1 (basket) at 37 ° C. without enzyme (SGF). The amount released from the non-flattening agent form in 0.5 hours, measured at 100 rpm, in 900 ml of gastric juice deviates from about 10% point, 15% point or 20% point.
の実施形態では、固体の放出制御型剤形は、破断しないで平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約60%以下、平坦化前の剤形の厚さの約50%以下、平坦化前の剤形の厚さの約40%以下、平坦化前の剤形の厚さの約30%以下、または平坦化前の剤形の厚さの約20%以下に一致する。 In this embodiment, the solid controlled release dosage form can be flattened without breaking, and the thickness of the dosage form after planarization is no more than about 60% of the thickness of the dosage form before planarization, About 50% or less of the pre-planarized dosage form thickness, about 40% or less of the pre-planarized dosage form thickness, about 30% or less of the pre-planarized dosage form thickness, or before planarization It corresponds to about 20% or less of the thickness of the dosage form.
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載され、本明細書に記載し、クレームした本発明を特定的に制限するものとして解釈するべきではない。現在知られる、または後に開発される全均等物の置換を含む本発明のこのような変更は、当業者の範囲内でああり、また、製剤の変更または実験の設計の軽微な変更は、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内に入るとみなされる。 The following examples are set forth to assist in understanding the invention and should not be construed as specifically limiting the invention described and claimed herein. Such modifications of the present invention, including substitutions of all equivalents now known or later developed, are within the scope of those skilled in the art, and minor changes in formulation or experimental design are It is considered to be within the scope of the present invention incorporated in the specification.
添付の実施例を参照して、さらに完全に本発明を記載する。しかし、以下の記載は、例示説明のみのものであり、如何様にも本発明の限定げんていであると理解すべきではない。 The invention will be described more fully with reference to the accompanying examples. However, the following description is merely illustrative and should not be construed as limiting the present invention in any way.
実施例1(予言的)
20mgの酒石酸水素ヒドロコドン及び6.5mgの塩酸ナロキソンを含む400mg錠剤(錠剤A)を、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO303、分子量7,000,000)を用いて、以下の表1に記載するように調製する。
400 mg tablets (Tablet A) containing 20 mg hydrocodone hydrogen tartrate and 6.5 mg naloxone hydrochloride were prepared using high molecular weight polyethylene oxide (PEO 303, molecular weight 7,000,000) as described in Table 1 below. To do.
コアを調製するために、シングルステーションManesty Type F3タブレット成形機は、7.94mmの円形、標準凹み面工具を備えている。前記の表1に記載のコア配合物の粉末分取を、目標重量200mgに計量し、ダイに投入し、圧縮し、錠剤Aのコアを形成する。 To prepare the core, the single station Manesty Type F3 tablet molding machine is equipped with a 7.94 mm circular, standard concave tool. A powder fraction of the core formulation described in Table 1 above is weighed to a target weight of 200 mg, placed in a die and compressed to form the core of tablet A.
シェルを調製するために、シングルステーションManesty Type F3タブレット成形機は、10.32mmの円形、標準凹み面工具を備えている。表1に記載の100mgのシェル配合物をダイに入れた。上記のとおり調製した錠剤コアを手でダイ(粉末床の上)の中央に入れ、さらに100mgのシェル配合物をダイ中の錠剤の上に入れる。次に、圧縮ホイールを回転させることによって材料を手で圧縮し、圧縮コーティング錠剤Aを形成する。 To prepare the shell, the single station Manesty Type F3 tablet press is equipped with a 10.32 mm circular, standard concave tool. 100 mg of the shell formulation described in Table 1 was placed in a die. The tablet core prepared as described above is manually placed in the middle of the die (on the powder bed) and an additional 100 mg of the shell formulation is placed on the tablets in the die. The material is then manually compressed by rotating the compression wheel to form the compression coated tablet A.
上記のとおり調製したいくつかの圧縮コーティング錠剤Aの錠剤をトレーの上に置き、Hotpackモデル435304オーブンに入れ、目標温度72℃で、30分間、硬化させる。 Several compression coated tablets A tablets prepared as described above are placed on a tray, placed in a Hotpack model 435304 oven, and cured at a target temperature of 72 ° C. for 30 minutes.
実施例2(予言的)
40mgの塩酸オキシコドン及び4.5mgの塩酸ナロキソンを含む500mg錠剤(錠剤B)を、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO303、分子量7,000,000)を用いて、以下の表2に記載するように調製する。
A 500 mg tablet (Tablet B) containing 40 mg oxycodone hydrochloride and 4.5 mg naloxone hydrochloride is prepared using high molecular weight polyethylene oxide (PEO 303, molecular weight 7,000,000) as described in Table 2 below. .
コアを調製するために、シングルステーションManesty Type F3タブレット成形機は、8.73mmの円形、標準凹み面工具を備えている。前記の表2に記載のコア配合物の粉末分取を、目標重量300mgに計量し、ダイに投入し、圧縮し、錠剤Bのコアを形成する。 To prepare the core, the single station Manesty Type F3 tablet molding machine is equipped with a 8.73 mm circular, standard concave tool. The powder fraction of the core formulation described in Table 2 above is weighed to a target weight of 300 mg, placed in a die and compressed to form the core of tablet B.
シェルを調製するために、シングルステーションManesty Type F3タブレット成形機は、11.11mmの円形、標準凹み面工具を備えている。表2に記載の200mgのシェル配合物の第1の部分をダイに入れる。上記のとおり調製した錠剤コアを手でダイ(粉末床の上)の中央に入れ、さらに200mgのシェル配合物の残りの部分をダイ中の錠剤の上に入れる。次に、圧縮ホイールを回転させることによって材料を手で圧縮し、圧縮コーティング錠剤Bを形成する。 To prepare the shell, the single station Manesty Type F3 tablet press is equipped with a 11.11 mm circular, standard concave tool. A first portion of the 200 mg shell formulation described in Table 2 is placed in a die. The tablet core prepared as described above is manually placed in the middle of the die (on the powder bed) and the remaining 200 mg of the shell formulation is placed on the tablets in the die. The material is then manually compressed by rotating the compression wheel to form a compression coated tablet B.
上記のとおり調製したいくつかの圧縮コーティング錠剤Bの錠剤をトレーの上に置き、Hotpackモデル435304オーブンに入れ、目標温度72℃で、30分間、硬化させる。 Several compression coated tablets B, prepared as described above, are placed on a tray and placed in a Hotpack model 435304 oven and cured at a target temperature of 72 ° C. for 30 minutes.
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示説明として意図されている実施例に開示した具体的な実施形態によって、範囲が限定されるものではなく、機能的に均等である任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際、本明細書に示し、記載したものに加えて本発明のさまざまな修正が当業者に明らかとなり、添付のクレームの範囲内に入ることを意図している。 The present invention is not to be limited in scope by the specific embodiments disclosed in the examples, which are intended as illustrative illustrations of certain aspects of the invention, and any embodiment that is functionally equivalent. Is within the scope of the present invention. Indeed, various modifications of the invention in addition to those shown and described herein will be apparent to those skilled in the art and are intended to fall within the scope of the appended claims.
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