JP2017206457A - Hepatic and/or renal function diagnostic agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、肝臓及び／又は腎臓機能の診断剤に関する。 The present invention relates to a diagnostic agent for liver and / or kidney function.
陽電子（ポジトロン）放出型断層撮影法（ＰＥＴ法）は、種々の診断に応用されている。ＰＥＴ法に使用できるプローブとして、例えば、特許文献１及び２には、ミトコンドリアＣｏｍｐｌｅｘ−１の検出に適した化合物、及び潅流造影を含む適用のための造影剤が開示されており、またこれらの標識化合物を使用して脳のイメージングを行ったことが開示されている。特許文献３には、癌に対する治療効果の診断剤が開示されている。しかしながら、肝臓及び腎臓機能の診断にミトコンドリアＣｏｍｐｌｅｘ−１を指標としたＰＥＴ法を応用した例はこれまで報告されていない。 Positron (positron) emission tomography (PET method) has been applied to various diagnoses. As probes that can be used in the PET method, for example, Patent Documents 1 and 2 disclose compounds suitable for the detection of mitochondrial Complex-1 and contrast agents for applications involving perfusion imaging, and these labels It has been disclosed that brain imaging was performed using compounds. Patent Document 3 discloses a diagnostic agent having a therapeutic effect on cancer. However, no example has been reported so far in which the PET method using mitochondrial Complex-1 as an index is applied to the diagnosis of liver and kidney functions.
肝臓及び腎臓の機能障害は、敏感な生化学バイオマーカーが不足しているため、初期段階で捉えることが難しいという問題点がある。また、肝臓及び腎臓の機能障害は、ゆっくりと進行する慢性疾患であることが多く、患者自身が自覚し難く、医療機関を受診した時点で既に治療が困難なレベルにまで重症化してしまうケースが多い。またそのため、根本的な治療を目的とした医薬品の開発も難しいと考えられている。 Liver and kidney dysfunction has a problem that it is difficult to catch at an early stage due to lack of sensitive biochemical biomarkers. In addition, liver and kidney dysfunction is often a chronic disease that progresses slowly, and it is difficult for patients themselves to become aware of it, and there are cases where they become serious enough to be difficult to treat when they visit a medical institution. Many. For this reason, it is considered difficult to develop a drug for fundamental treatment.
本発明は、肝臓及び腎臓の機能変化を早期に検出することができる、肝臓及び／又は腎臓機能の診断剤を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the diagnostic agent of a liver and / or a kidney function which can detect the functional change of a liver and a kidney at an early stage.
本発明は、一般式（１−０）で表される化合物（以下、「化合物（１−０）」ともいう。）を有効成分とする肝臓及び／又は腎臓機能の診断剤を提供する。 The present invention provides a diagnostic agent for liver and / or kidney function comprising a compound represented by the general formula (1-0) (hereinafter also referred to as “compound (1-0)”) as an active ingredient.
一般式（１−０）中、Ｒは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、Ｆ又は−ＯＣＨ３を示す。
In the general formula (1-0), R is -O (CH 2) n -, - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (CH 2 ) n OC 2 H 4 — is shown, n is an integer of 1 to 5, and Q 1 is F or —OCH 3 .
化合物（１−０）は、ミトコンドリアＣｏｍｐｌｅｘ−１（以下、「ＭＣ−１」ともいう。）の検出に適していること（特許文献１）、癌に対する治療効果を診断できること（特許文献３）が知られている。一方、本発明者らは、肝臓及び腎臓に化合物（１−０）が集積することを新たに見出した。本発明者らは更に、肝臓及び腎臓における化合物（１−０）の集積はＭＣ−１特異的であること、肝臓及び腎臓における化合物（１−０）の集積量は肝臓及び腎臓機能の程度と相関することを見出している。本発明は、これらの知見に基づき、肝臓及び／又は腎臓機能の診断という化合物（１−０）の新たな用途を提供するものである。 Compound (1-0) is suitable for detection of mitochondrial Complex-1 (hereinafter also referred to as “MC-1”) (Patent Document 1), and can diagnose a therapeutic effect against cancer (Patent Document 3). Are known. On the other hand, the present inventors have newly found that the compound (1-0) accumulates in the liver and kidney. Furthermore, the inventors of the present invention indicate that the accumulation of compound (1-0) in the liver and kidney is MC-1 specific, and the accumulation amount of compound (1-0) in the liver and kidney depends on the degree of liver and kidney function. It is found to be correlated. Based on these findings, the present invention provides a new use of the compound (1-0) for diagnosis of liver and / or kidney function.
本発明の診断剤は、肝臓及び／又は腎臓の機能変化を早期に検出することができる。このため本発明の診断剤は、血液又は尿中の生化学バイオマーカーの測定による従来の診断方法よりも早期に軽症の段階で肝臓及び／又は腎臓の機能障害を検出することができる。また、本発明の診断剤は、従来の生化学バイオマーカーでは検出ができなかった肝臓及び／又は腎臓の機能障害を検出することもできる。なお、本発明の診断剤は、肝臓及び腎臓における化合物（１−０）の集積量が肝臓及び腎臓機能の程度と相関することから、肝臓及び腎臓機能の低下（機能障害等）のみならず、肝臓及び腎臓機能の亢進（機能の回復等）の検出も可能である。 The diagnostic agent of the present invention can detect liver and / or kidney functional changes at an early stage. Therefore, the diagnostic agent of the present invention can detect liver and / or kidney dysfunction at a milder stage earlier than the conventional diagnostic method by measuring biochemical biomarkers in blood or urine. The diagnostic agent of the present invention can also detect liver and / or kidney dysfunction that could not be detected by conventional biochemical biomarkers. In addition, the diagnostic agent of the present invention correlates with the degree of liver and kidney function, the amount of compound (1-0) accumulated in the liver and kidney, so that not only the liver and kidney function decline (functional impairment etc.), It is also possible to detect enhancement of liver and kidney functions (such as restoration of function).
上記診断剤は、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３であってもよい。これにより、上記化合物はポジトロンを放出することが可能になる。上記化合物から放出されたポジトロンは、すぐに電子と結合してγ線（消滅放射線）を放出する。このγ線をＰＥＴ法に用いられる装置で測定することにより、肝臓及び／又は腎臓に集積する上記化合物を定量的かつ経時的に画像化することができる。すなわち、ＰＥＴ法の標識化合物としても利用可能になる。 In the diagnostic agent, Q 1 may be 18 F or —O 11 CH 3 . This allows the compound to release positrons. The positron emitted from the compound immediately combines with the electron and emits γ rays (annihilation radiation). By measuring this γ-ray with an apparatus used in the PET method, the compound accumulated in the liver and / or kidney can be imaged quantitatively and with time. That is, it can also be used as a labeling compound for the PET method.
本発明はまた、上記診断剤を対象に投与する工程と、肝臓及び／又は腎臓に集積した化合物（１−０）を検出する工程と、肝臓及び／又は腎臓における化合物（１−０）の集積量を定量解析する工程と、を含む、肝臓及び／又は腎臓機能の診断方法と捉えることもできる。 The present invention also includes a step of administering the diagnostic agent to a subject, a step of detecting a compound (1-0) accumulated in the liver and / or kidney, and an accumulation of compound (1-0) in the liver and / or kidney. It can also be regarded as a method for diagnosing liver and / or kidney function, comprising quantitatively analyzing the amount.
本発明は、肝臓及び／又は腎臓機能の診断に使用するための一般式（１−０）で表される化合物と捉えることもできる。本発明はまた、肝臓及び／又は腎臓機能の診断剤の製造における一般式（１−０）で表される化合物の使用と捉えることもできる。 The present invention can also be regarded as a compound represented by the general formula (1-0) for use in diagnosis of liver and / or kidney function. The present invention can also be regarded as the use of a compound represented by formula (1-0) in the production of a diagnostic agent for liver and / or kidney function.
本発明の肝臓及び／又は腎臓機能の診断剤によれば、肝臓及び腎臓の機能変化を早期に検出することができる。このため本発明の診断剤は、血液又は尿中の生化学バイオマーカーの測定による従来の診断方法よりも早期に（軽症の段階で）肝臓及び腎臓の機能障害を検出することができる。また、本発明の診断剤は、従来の生化学バイオマーカーでは検出ができなかった肝臓及び／又は腎臓の機能障害を検出することもできる。 According to the diagnostic agent for liver and / or kidney function of the present invention, changes in liver and kidney functions can be detected at an early stage. Therefore, the diagnostic agent of the present invention can detect liver and kidney dysfunction earlier (at a mild stage) than the conventional diagnostic method based on measurement of biochemical biomarkers in blood or urine. The diagnostic agent of the present invention can also detect liver and / or kidney dysfunction that could not be detected by conventional biochemical biomarkers.
例えば、肥満、過度の飲酒、及び糖尿病等が原因である脂肪肝の患者数は、日本国内で３，０００万人（成人国民の約３分の１）と言われている。脂肪肝は自覚症状がなく、そのため放置されると慢性肝炎から肝硬変又は肝臓ガンへと進む危険性がある。また、「２１世紀の国民病」と言われ、日本国民の１００人に１人が感染しているとされるＣ型肝炎ウイルスも、初期にはほとんど症状を示さないが、放置しておくと長い経過のうちに肝硬変又は肝がんに進行する。また例えば、２０１１年末には透析患者が３０万人（日本国民の４５０人に１人）を超えている。また、慢性腎臓病の患者数は１，３３０万人（日本国民の８人に１人）にのぼり、その約半数の５８０万人が進行性に腎機能が低下して透析患者予備群になると考えられている。さらに、多くの医薬品がその過剰摂取により、急性的又は慢性的に肝臓と腎臓の機能を損なう事も知られている。 For example, the number of patients with fatty liver caused by obesity, excessive drinking, diabetes, etc. is said to be 30 million in Japan (about one third of the adult population). Fatty liver has no subjective symptoms, so if left untreated, there is a risk of progression from chronic hepatitis to cirrhosis or liver cancer. In addition, hepatitis C virus, which is said to be “21st century national disease” and that one in every 100 Japanese people is infected, shows no symptoms at first, but if left untreated Progresses to cirrhosis or liver cancer over a long course. Also, for example, at the end of 2011, the number of dialysis patients exceeded 300,000 (1 out of 450 Japanese people). In addition, the number of patients with chronic kidney disease is 13.3 million (1 out of 8 people in Japan), and about half of them, 5.8 million, will progressively decline in kidney function and become a dialysis patient reserve group. It is considered. Furthermore, it is also known that many medicines impair liver and kidney functions acutely or chronically due to their excessive intake.
本発明の診断剤は、これらの肝臓又は腎臓の機能障害又はその進行を早期に検出することもできるため、重症化の予防に寄与できる。更には治療可能な早期段階での発見により、根本的な治療を目的とした医薬品の開発に寄与できると考えられる。 Since the diagnostic agent of the present invention can also detect dysfunction or progression of these livers or kidneys at an early stage, it can contribute to prevention of seriousness. Furthermore, discovery at an early stage where treatment is possible can contribute to the development of drugs aimed at fundamental treatment.
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments for carrying out the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments.
本実施形態に係る肝臓及び／又は腎臓機能の診断剤は、一般式（１−０）で表される化合物を有効成分とする。
化合物（１−０）中、Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−である。Ｒは、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−であることが好ましく、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−であることがより好ましい。 In the compound (1-0), R is, -O (CH 2) n - , - O (CH 2) n OC 2 H 4 -, - CH 2 O (CH 2) n - or -CH 2 O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —. R is preferably —O (CH 2 ) n — or —O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —, and more preferably —O (CH 2 ) n —.
化合物（１−０）中、ｎは１〜５の整数であり、２〜５の整数であることが好ましく、３〜５の整数であることがより好ましく、４であることが更に好ましい。 In the compound (1-0), n is an integer of 1 to 5, preferably an integer of 2 to 5, more preferably an integer of 3 to 5, and still more preferably 4.
化合物（１−０）中、Ｑ１は、Ｆ又は−ＯＣＨ３であり、１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３であることが好ましい。Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１−０）は、ポジトロンを放出することができるため、陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）に使用するための標識化合物として好適である。また、Ｑ１が−Ｏ１１ＣＨ３である場合、半減期が２０分と短いため、同一被験者に対して１日に複数回の計測を行うことも可能になる。Ｑ１が１８Ｆである場合、半減期が１１０分と−Ｏ１１ＣＨ３よりも長いため、１回の計測時間を長くすることが可能になる。 In compound (1-0), Q 1 is F or —OCH 3 and is preferably 18 F or —O 11 CH 3 . The compound (1-0) in which Q 1 is 18 F or —O 11 CH 3 is capable of emitting a positron, and thus is suitable as a labeling compound for use in positron emission tomography (PET). . In addition, when Q 1 is —O 11 CH 3 , the half-life is as short as 20 minutes, so that the same subject can be measured multiple times a day. When Q 1 is 18 F, the half-life is 110 minutes, which is longer than -O 11 CH 3 , so that one measurement time can be extended.
ピリジン環における、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置及びＲの結合位置は特に制限されないが、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であることが好ましい。以下に示す一般式（１−０’）で表される化合物（以下、「化合物（１−０’）」ともいう。）は、ピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置がピリジン環の５位であり、Ｒの結合位置がピリジン環の２位であるときの構造式である。 In the pyridine ring, the bonding position of —OCH 2 — bonded to the pyridazine ring and the bonding position of R are not particularly limited, but the bonding position of —OCH 2 — bonded to the pyridazine ring is the 5-position of the pyridine ring. It is preferable that the bonding position of R is the 2-position of the pyridine ring. In the compound represented by the general formula (1-0 ′) shown below (hereinafter also referred to as “compound (1-0 ′)”), the bonding position of —OCH 2 — bonded to the pyridazine ring is pyridine. This is the structural formula when it is the 5-position of the ring and the bonding position of R is the 2-position of the pyridine ring.
一般式（１−０’）中、Ｒ、ｎ及びＱ１は、一般式（１−０）中のＲ、ｎ及びＱ１と同義である。
In the general formula (1-0 '), R, n and Q 1 is R in the general formula (1-0), and n and Q 1 synonymous.
肝臓及び腎臓機能の診断用途により適したものになることから、化合物（１−０）は、一般式（１−０’’）で表される化合物（以下、「化合物（１−０’’）」ともいう。）であることが好ましく、式（１）で表される化合物（以下、「化合物（１）」ともいう。）であることがより好ましい。 The compound (1-0) is a compound represented by the general formula (1-0 ″) (hereinafter referred to as “compound (1-0 ″)) because it is more suitable for diagnostic use of liver and kidney functions. It is preferable that it is a compound represented by the formula (1) (hereinafter also referred to as “compound (1)”).
一般式（１−０’’）中、ｎ及びＱ１は、一般式（１−０）中のｎ及びＱ１と同義である。
In the general formula (1-0 ''), n and Q 1 have the same meanings as in formula (1-0) n and Q 1 in.
式（１）中、Ｑ１は、一般式（１−０）中のＱ１と同義である。
Wherein (1), Q 1 have the same meanings as in formula (1-0) Q 1 in.
化合物（１−０）は、例えば、対応する前駆体から合成することができる。化合物（１−０’）、化合物（１−０’’）及び化合物（１）についても同様である。 Compound (1-0) can be synthesized, for example, from the corresponding precursor. The same applies to the compound (1-0 ′), the compound (1-0 ″) and the compound (1).
化合物（１−０）の対応する前駆体としては、例えば、下記一般式（２−０）で表される化合物（以下、「化合物（２−０）」ともいう。）が挙げられる。化合物（１−０’）、化合物（１−０’’）及び化合物（１）の対応する前駆体としては、例えば、化合物（２−０）において、Ｒ並びにピリジン環におけるピリダジン環と結合している−ＯＣＨ２−の結合位置及びＲの結合位置が、化合物（１−０’）、化合物（１−０’’）及び化合物（１）と同じになる化合物が挙げられる。
一般式（２−０）中、Ｒは一般式（１−０）中のＲと同義である。Ｑ２は、脱離可能な置換基（置換スルホニルオキシ基、ハロゲン原子又は水酸基等）を示す。
As a corresponding precursor of a compound (1-0), the compound (henceforth "compound (2-0)") represented by the following general formula (2-0) is mentioned, for example. As a corresponding precursor of the compound (1-0 ′), the compound (1-0 ″) and the compound (1), for example, in the compound (2-0), R and a pyridazine ring in the pyridine ring are bonded. And a compound in which the bonding position of —OCH 2 — and the bonding position of R are the same as those of the compound (1-0 ′), the compound (1-0 ″) and the compound (1).
In general formula (2-0), R has the same meaning as R in general formula (1-0). Q 2 represents a detachable substituent (such as a substituted sulfonyloxy group, a halogen atom or a hydroxyl group).
上記置換スルホニルオキシ基としては、例えば、トシルオキシ基（−ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ基（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（−ＯＴｆ）、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基（−ＯＮｓ）が挙げられるが、−ＯＴｓが好ましく用いられる。 Examples of the substituted sulfonyloxy group include a tosyloxy group (—OTs), a methanesulfonyloxy group (—OMs), a trifluoromethanesulfonyloxy group (—OTf), and a nitrobenzenesulfonyloxy group (—ONs). OTs are preferably used.
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
前駆体は、例えば、特許文献１及び特許文献３に記載された方法により合成することができる。 A precursor is compoundable by the method described in patent document 1 and patent document 3, for example.
化合物（１−０）は、ＭＣ−１特異的に肝臓及び腎臓に集積する。また、化合物（１−０）は、肝臓及び腎臓機能の程度と相関して集積量が変化する。すなわち、肝臓及び腎臓の機能が低下すると化合物（１−０）の集積量が減少し、肝臓及び腎臓の機能が亢進すると化合物（１−０）の集積量が増加する。したがって、本実施形態に係る診断剤は、化合物（１−０）の集積量の測定を介して、肝臓及び腎臓機能の診断に好適に用いられる。 Compound (1-0) accumulates in the liver and kidney in a manner specific to MC-1. In addition, the amount of compound (1-0) accumulated changes in correlation with the degree of liver and kidney function. That is, the accumulation amount of the compound (1-0) decreases when the functions of the liver and kidney decrease, and the accumulation amount of the compound (1-0) increases when the functions of the liver and kidney increase. Therefore, the diagnostic agent according to the present embodiment is suitably used for diagnosis of liver and kidney functions through measurement of the accumulation amount of compound (1-0).
化合物（１−０）の集積量の測定は、これに限られるものではないが、例えば、化合物（１−０）に蛍光色素等を結合させる、シングルフォトン核種（１２３Ｉ，９９ｍＴｃ等）又はポジトロン核種で標識を行うことで標識化合物とし、当該標識を検出することにより実施することができる。ポジトロン標識は、例えば、化合物（１−０）のＱ１を−Ｏ１１ＣＨ３又は１８Ｆとすることにより行うことができる。ポジトロン標識した場合は、消滅放射線をＰＥＴ法に用いられる装置で測定することによって、化合物（１−０）の体内分布を定量的かつ経時的に画像化することができる。 Measurement of the accumulation amount of the compound (1-0) is not limited to this. For example, a single photon nuclide ( 123 I, 99m Tc, etc.) or a compound that binds a fluorescent dye or the like to the compound (1-0) or The labeling can be carried out by detecting with the labeling compound by labeling with a positron nuclide. Positron labeling can be performed, for example, by setting Q 1 of the compound (1-0) to —O 11 CH 3 or 18 F. In the case of positron labeling, the biodistribution of compound (1-0) can be quantitatively and temporally imaged by measuring annihilation radiation with an apparatus used in the PET method.
本実施形態に係る診断剤は、例えば、化合物（１−０）を任意の緩衝液に溶解することによって製造することができる。この場合、本実施形態に係る診断剤は、溶液として提供され、緩衝成分の他、界面活性剤、防腐剤、安定化剤等のその他の成分を含有してもよい。 The diagnostic agent which concerns on this embodiment can be manufactured by melt | dissolving a compound (1-0) in arbitrary buffer solutions, for example. In this case, the diagnostic agent according to the present embodiment is provided as a solution and may contain other components such as a surfactant, a preservative, and a stabilizer in addition to the buffer component.
本実施形態に係る肝臓及び／又は腎臓機能の診断方法は、本発明に係る診断剤を対象に投与する工程と、肝臓及び／又は腎臓に集積した化合物（１−０）を検出する工程と、肝臓及び／又は腎臓における化合物（１−０）の集積量を定量解析する工程と、を含む。 The method for diagnosing liver and / or kidney function according to the present embodiment includes a step of administering the diagnostic agent according to the present invention to a subject, a step of detecting a compound (1-0) accumulated in the liver and / or kidney, And quantitative analysis of the amount of compound (1-0) accumulated in the liver and / or kidney.
対象としては、例えば、ヒト、サル、マウス及びラットが挙げられるがこれらに限定されるものではない。 Examples of the subject include, but are not limited to, humans, monkeys, mice, and rats.
診断剤を対象に投与する方法は、化合物（１−０）が肝臓及び／又は腎臓に到達する限りにおいて特に制限されないが、通常、静脈内投与である。 The method for administering the diagnostic agent to the subject is not particularly limited as long as compound (1-0) reaches the liver and / or kidney, but is usually intravenous administration.
診断剤の投与量としては、化合物（１−０）を肝臓及び／又は腎臓で検出するのに充分な投与量であれば特に制限されず、投与する対象及び化合物（１−０）を検出する方法に応じて適宜設定すればよい。例えば、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１−０）を含む診断剤を用いて、ＰＥＴ法に用いられる装置で化合物（１−０）を検出する場合、診断剤の投与量（以下、「投与放射能量」ともいう。）は、１ＭＢｑ／ｋｇ体重〜１０００ＭＢｑ／ｋｇ体重であってもよい。化合物（１−０）の比放射能は、１０〜１０，０００ＧＢｑ／μｍｏｌであってもよい。また、診断剤の投与放射能量は、使用するＰＥＴカメラの感度と対象個体の体積に依存するが、げっ歯類（マウス、ラット）ではおおよそ２００〜５００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．１〜０．５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。ヒト以外の霊長類（サル類）の場合、４０〜２００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．５〜２ｍＬの生理食塩水で投与し、ヒトの場合、２〜１０ＭＢｑ／ｋｇ体重を１〜５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。 The dosage of the diagnostic agent is not particularly limited as long as it is a dosage sufficient to detect compound (1-0) in the liver and / or kidney. The subject to be administered and compound (1-0) are detected. What is necessary is just to set suitably according to the method. For example, when a compound (1-0) is detected by an apparatus used in the PET method using a diagnostic agent containing the compound (1-0) in which Q 1 is 18 F or —O 11 CH 3 , The dose (hereinafter also referred to as “administered radioactivity”) may be 1 MBq / kg body weight to 1000 MBq / kg body weight. The specific radioactivity of the compound (1-0) may be 10 to 10,000 GBq / μmol. In addition, the dose of radioactivity of the diagnostic agent depends on the sensitivity of the PET camera used and the volume of the target individual, but in rodents (mouse, rat), approximately 200 to 500 MBq / kg body weight is 0.1 to 0.5 mL. It is administered as a physiological saline solution. In the case of non-human primates (monkeys), 40 to 200 MBq / kg body weight is administered in 0.5 to 2 mL of physiological saline, and in the case of humans, 2 to 10 MBq / kg body weight of 1 to 5 mL of physiological saline solution. Administered as
肝臓及び／又は腎臓に集積した化合物（１−０）を検出する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、Ｑ１が１８Ｆ又は−Ｏ１１ＣＨ３である化合物（１−０）を含む診断剤を用いる場合、ＰＥＴ法によって、化合物（１−０）を検出することが可能である。ＰＥＴ法における測定方法は特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。また例えば、ＰＥＴ法で計測する方法としては、診断剤の投与直後から６０分間のダイナミック計測をしてもよいし、診断剤を投与して３０〜４０分間待って肝臓及び／又は腎臓に化合物（１−０）を十分集積させてから、１０〜２０分間のＰＥＴ計測をしてもよい。 The method for detecting the compound (1-0) accumulated in the liver and / or kidney is not particularly limited, and can be performed according to a known method. For example, when a diagnostic agent containing a compound (1-0) in which Q 1 is 18 F or —O 11 CH 3 is used, the compound (1-0) can be detected by the PET method. The measurement method in the PET method is not particularly limited, and can be performed according to a known method. For example, as a method of measuring by PET method, dynamic measurement for 60 minutes may be performed immediately after administration of the diagnostic agent, or after 30 to 40 minutes after administration of the diagnostic agent, the compound ( After 1-0) is sufficiently accumulated, PET measurement may be performed for 10 to 20 minutes.
肝臓及び／又は腎臓における化合物（１−０）の集積量を定量解析する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、ＰＥＴ法によって得られた化合物（１−０）の集積画像と、ＣＴ計測等によって得られた肝臓及び／又は腎臓の形態画像を重ねあわせ、肝臓及び／又は腎臓のＰＥＴ画像を同定する。次に肝臓及び／又は腎臓のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、対象となる個体の体重と投与放射能量とで正規化した値を、肝臓及び／又は腎臓への化合物（１−０）の集積量とする。 The method for quantitatively analyzing the accumulation amount of the compound (1-0) in the liver and / or kidney is not particularly limited, and can be performed according to a known method. For example, the following method is mentioned. First, an accumulated image of the compound (1-0) obtained by the PET method and a liver and / or kidney morphological image obtained by CT measurement or the like are superimposed to identify a PET image of the liver and / or kidney. Next, a region of interest is set on a PET image of the liver and / or kidney, and a value normalized by the body weight of the subject individual and the amount of administered radioactivity is determined as the compound (1-0) to the liver and / or kidney. The amount of accumulation.
本実施形態に係る診断方法は、定量解析した化合物（１−０）の集積量を基準値と比較し、肝臓及び／又は腎臓機能を診断する工程を更に含んでいてもよい。 The diagnostic method according to the present embodiment may further include a step of diagnosing liver and / or kidney function by comparing the accumulated amount of the compound (1-0) quantitatively analyzed with a reference value.
基準値は、診断目的に応じて適宜設定してよい。例えば、集団健康診断において本実施形態に係る診断方法を実施する場合、基準値は、複数の同種の対象における化合物（１−０）の集積量の分布から予め決定した正常範囲であってもよい。この場合、特定の対象における集積量の定量解析値が、当該正常範囲に入るか否かに応じて、当該特定の対象における肝臓及び／又は腎臓機能が正常か否かを診断することができる。 The reference value may be appropriately set according to the purpose of diagnosis. For example, when the diagnosis method according to the present embodiment is performed in the group health check, the reference value may be a normal range determined in advance from the distribution of the accumulation amount of the compound (1-0) in a plurality of similar subjects. . In this case, whether the liver and / or kidney function in the specific target is normal can be diagnosed depending on whether the quantitative analysis value of the accumulation amount in the specific target falls within the normal range.
また、例えば、肝臓及び／又は腎臓の機能障害を引き起こす症状（例えば、脂肪肝、ウイルス感染、慢性肝炎、慢性腎臓病、医薬品投与等）に罹患している対象において、当該症状の経過観察、治療効果の確認、又は予後予測等のために本実施形態に係る診断方法を実施する場合、基準値は、当該対象のある時点（例えば、健常時、初診断時、治療開始時、治療終了等）における化合物（１−０）の集積量の測定結果であってもよい。 In addition, for example, in subjects suffering from symptoms that cause liver and / or kidney dysfunction (eg fatty liver, viral infection, chronic hepatitis, chronic kidney disease, pharmaceutical administration, etc.), follow-up and treatment of the symptoms When the diagnostic method according to the present embodiment is performed for confirming the effect or predicting the prognosis, the reference value is a certain time point of the target (for example, normal, initial diagnosis, treatment start, treatment end, etc.) The measurement result of the accumulation amount of the compound (1-0) in
以下、実施例に基づき本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, based on an Example, this invention is demonstrated more concretely. However, the present invention is not limited to these.
〔試験１：［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの合成〕
下記式で表される［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦは、非特許文献（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２０１３年，５６巻１１号，ｐｐ．５５３−５６１）に記載された方法により合成した。得られた最終生成物の放射化学的純度は９９．８％、比放射能は６８．４ＧＢｑ／μｍｏｌであった。
[ 18 F] BCPP-BF represented by the following formula was synthesized by a method described in a non-patent document (J. Labeled Comp. Radiopharm., 2013, Vol. 56, No. 11, pp. 553-561). The final product obtained had a radiochemical purity of 99.8% and a specific activity of 68.4 GBq / μmol.
〔試験２：ロテノンの前投与による結合特異性の評価〕
ロテノンの投与が、ラットの肝臓及び腎臓への［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積に与える影響を評価した。ロテノンは、ミトコンドリアコンプレックス−１の阻害薬である。
[Test 2: Evaluation of binding specificity by pre-administration of rotenone]
The effect of rotenone administration on [ 18 F] BCPP-BF accumulation in rat liver and kidney was evaluated. Rotenone is an inhibitor of mitochondrial complex-1.
ラットをイソフルレンで麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ）で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用ＰＥＴカメラ（ＨＡＭＡＭＡＴＳＵ ＳＨＲ−３８０００）のガントリー内に固定して、ロテノン０．１ｍｇ／ｋｇ又は溶媒を１時間かけて静脈内に持続投与した。吸収補正のために１５分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から約２０ＭＢｑ／０．５ｍＬの［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦを投与して、９０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦ投与１５−３０分後のＰＥＴ集積画像を、ＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した肝臓及び腎臓のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量とした。一部のラットについては、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦ投与の３０分後に実験殺し、腎臓を摘出した。摘出した腎臓から２ｍｍ厚の病理切片を作成し、イメージングプレート（Ｆｕｊｉ Ｆｉｌｍ ＢＡＳ２０００）を使用して、放射能分布を画像化してオートラジオグラフィイメージを得た。 Morphological images were collected with small animal X-CT (SHIMADZU CairvivoCT) while rats were anesthetized with isoflurane. With anesthesia, the rats were fixed in the gantry of an animal PET camera (HAMAMATSU SHR-38000), and rotenone 0.1 mg / kg or vehicle was continuously administered intravenously over 1 hour. After performing a 15-minute transmission measurement for absorption correction, approximately 20 MBq / 0.5 mL of [ 18 F] BCPP-BF was administered from the tail vein of the rat, and a 90-minute emission measurement was performed. After the PET measurement was completed, the PET integrated image 15-30 minutes after [ 18 F] BCPP-BF administration was superimposed on the CT image. Accumulation of [ 18 F] BCPP-BF in each region by setting a region of interest on the PET image of the liver and kidney identified from the X-CT image and normalizing the weight and dose of each individual. The amount. Some rats were killed experimentally 30 minutes after [ 18 F] BCPP-BF administration, and the kidneys were removed. A pathological section having a thickness of 2 mm was prepared from the removed kidney, and the radioactivity distribution was imaged using an imaging plate (Fuji Film BAS2000) to obtain an autoradiographic image.
（結果）
図１に撮像した画像の一例を示す。図１（Ａ）は、ＰＥＴ集積画像をＣＴ画像に重ね合わせた画像の一例である。図１（Ｂ）は、腎臓切片のオートラジオグラフィイメージの一例である。図１中、集積量がより多い領域は、より濃い色で示している。図１に示すとおり、ロテノンの前投与により、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの肝臓及び腎臓への集積量が低下した。したがって、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積は、肝臓及び腎臓のミトコンドリアコンプレックス−１に特異的であると考えられる。
(result)
FIG. 1 shows an example of the captured image. FIG. 1A is an example of an image obtained by superimposing a PET integrated image on a CT image. FIG. 1B is an example of an autoradiographic image of a kidney section. In FIG. 1, a region with a larger accumulation amount is shown in a darker color. As shown in FIG. 1, the amount of [ 18 F] BCPP-BF accumulated in the liver and kidney was reduced by pre-administration of rotenone. Thus, [ 18 F] BCPP-BF accumulation appears to be specific for liver and kidney mitochondrial complex-1.
〔抗Ｔｈｙ−１抗体投与による腎臓機能障害ラットモデルによる評価〕
（腎機能障害ラットモデル）
ラット腎のメサンギウム細胞表面に存在するＴｈｙ−１抗原に特異的な抗Ｔｈｙ−１抗体を使用して腎機能障害ラットモデルを作製した。抗Ｔｈｙ−１抗体は腎臓に障害を与えることが知られている。抗Ｔｈｙ−１抗体（Ｌｉｆｅ Ｓｐａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．， Ａｎｔｉ−ＴＨＹ１／ＣＤ９０ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を１０００倍希釈した溶液７．５ｍＬ／ｋｇを８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに静脈内投与して、腎機能障害ラットモデルを作製した。対照として、ラットに同様の手順で溶媒を投与した。
[Evaluation using rat model of renal dysfunction caused by anti-Thy-1 antibody administration]
(Rat dysfunction rat model)
A rat model of renal impairment was prepared using an anti-Thy-1 antibody specific for the Thy-1 antigen present on the surface of rat mesangial cells. Anti-Thy-1 antibodies are known to damage the kidneys. Renal function after intravenous administration of 7.5 mL / kg of a 1000-fold diluted anti-Thy-1 antibody (Life Span BioSciences, Inc., Anti-THY1 / CD90 Antibody) to 8-week-old male Sprague-Dawley rats An impaired rat model was created. As a control, the vehicle was administered to rats in the same procedure.
（腎機能の生化学バイオマーカーの測定）
抗Ｔｈｙ−１抗体又は溶媒を投与した１、２、３及び４週間後に、ラットから採尿し、尿中の尿素窒素（ＢＵＮ）量及び尿タンパク質量を測定した。
(Measurement of biochemical biomarkers of renal function)
1, 2, 3 and 4 weeks after administration of the anti-Thy-1 antibody or solvent, urine was collected from the rat, and the amount of urea nitrogen (BUN) and urine protein in urine were measured.
（腎臓のＰＥＴ計測）
抗Ｔｈｙ−１抗体又は溶媒を投与した１週間後に、ラットをイソフルレンで麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ）で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用ＰＥＴカメラ（ＨＡＭＡＭＡＴＳＵ ＳＨＲ−３８０００）のガントリー内に固定して、吸収補正のために６０分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から約２０ＭＢｑ／０．５ｍＬの［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦを投与して、９０分間のエミッション計測を実施した。また、対照として約１５ＭＢｑ／０．５ｍＬの［１８Ｆ］ＦＤＧを同様の手順で投与して、９０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦ又は［１８Ｆ］ＦＤＧ投与１５−３０分後のＰＥＴ集積画像を、ＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した腎臓の皮質及び髄質のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦ又は［１８Ｆ］ＦＤＧの集積量とした。
(PET measurement of kidney)
One week after administration of anti-Thy-1 antibody or vehicle, morphological images were collected with X-CT for small animals (SHIMADZU CairvivoCT) while rats were anesthetized with isoflurane. The rats were fixed in the gantry of an animal PET camera (HAMAMATSU SHR-38000) while being anesthetized, and after 60 minutes transmission measurement was performed for absorption correction, about 20 MBq / 0 from the tail vein of the rat was performed. Emission measurement for 90 minutes was performed by administering 5 mL of [ 18 F] BCPP-BF. Further, as a control, about 15 MBq / 0.5 mL of [ 18 F] FDG was administered in the same procedure, and an emission measurement for 90 minutes was performed. After the PET measurement was completed, the PET integrated image 15-30 minutes after [ 18 F] BCPP-BF or [ 18 F] FDG administration was superimposed on the CT image. Regions of interest were set on the PET images of the kidney cortex and medulla identified from the X-CT images, and the values normalized by the body weight and dose of each individual were calculated as [ 18 F] BCPP-BF. Or it was set as the accumulation amount of [< 18 > F] FDG.
（結果）
図２は、腎皮質及び腎髄質における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦ又は［１８Ｆ］ＦＤＧの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））を示すグラフである。図２（Ａ）は、［１８Ｆ］ＦＤＧの集積量を示すグラフである。［１８Ｆ］ＦＤＧでは、正常個体（対照）と比較して、抗Ｔｈｙ−１抗体の投与による腎臓への集積量の変化は認められなかった。図２（Ｂ）は、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量を示すグラフである。抗Ｔｈｙ−１抗体の投与により、投与１週間後には、正常個体（対照）と比較して［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの腎臓への集積量の有意な低下が認められた。
(result)
FIG. 2 is a graph showing the accumulation amount (radioactivity accumulation amount (SUV)) of [ 18 F] BCPP-BF or [ 18 F] FDG in the renal cortex and renal medulla. FIG. 2A is a graph showing the amount of [ 18 F] FDG accumulated. In [ 18 F] FDG, no change in the amount of accumulation in the kidney due to administration of the anti-Thy-1 antibody was observed compared to the normal individual (control). FIG. 2B is a graph showing the amount of [ 18 F] BCPP-BF accumulated. By administration of the anti-Thy-1 antibody, a significant decrease in the amount of [ 18 F] BCPP-BF accumulated in the kidney was observed one week after the administration, compared with the normal individual (control).
図３は、腎機能バイオマーカー（尿中のＢＵＮ量及び尿タンパク質量）の測定結果を示すグラフである。尿中のＢＵＮ量及び尿タンパク質量共に、抗Ｔｈｙ−１抗体の投与２週間以降にならないと、異常値を示さなかった。 FIG. 3 is a graph showing measurement results of renal function biomarkers (BUN amount and urine protein amount in urine). Neither the amount of BUN nor the amount of urine protein in urine showed abnormal values until 2 weeks after administration of the anti-Thy-1 antibody.
これらの結果から、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦを使用したＰＥＴ計測では、生化学バイオマーカーの検出による従来の方法よりも早期に腎臓機能を診断できることが分かる。 From these results, it can be seen that in the PET measurement using [ 18 F] BCPP-BF, the kidney function can be diagnosed earlier than the conventional method based on the detection of biochemical biomarkers.
〔試験４：アセトアミノフェン投与による肝機能障害ラットモデルによる評価〕
（肝機能障害ラットモデル）
過剰量のアセトアミノフェンを投与して肝機能障害ラットモデルを作製した。過剰量のアセトアミノフェンの投与は、肝臓に障害を与えることが知られている。アセトアミノフェンを１００、３００又は６００ｍｇ／ｋｇの用量で８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに腹腔内投与して、肝機能障害ラットモデルを作製した。対照として、ラットに同様の手順で溶媒を投与した。
[Test 4: Evaluation by a rat model of liver dysfunction caused by acetaminophen administration]
(Rat model of liver dysfunction)
An excessive amount of acetaminophen was administered to produce a rat model of liver dysfunction. Administration of excessive amounts of acetaminophen is known to damage the liver. Acetaminophen was intraperitoneally administered to 8-week-old male Sprague-Dawley rats at a dose of 100, 300 or 600 mg / kg to create a liver dysfunction rat model. As a control, the vehicle was administered to rats in the same procedure.
（肝機能及び腎機能の生化学バイオマーカーの測定）
アセトアミノフェン又は溶媒を投与した２、６及び２４時間後に、ラットから採血及び採尿し、血中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）量及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）量、並びに尿中のビリルビン（ＢＩＬ）量及び尿タンパク質量を測定した。
(Measurement of biochemical biomarkers for liver and kidney functions)
2, 6 and 24 hours after administration of acetaminophen or solvent, blood was collected and collected from rats, the amount of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) in the blood, and bilirubin (BIL) in urine ) And urine protein levels were measured.
（肝臓及び腎臓のＰＥＴ計測）
アセトアミノフェン又は溶媒を投与した直後に、ラットをイソフルレンで麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ）で形態画像を収集した。麻酔を施したまま、ラットを動物用ＰＥＴカメラ（ＨＡＭＡＭＡＴＳＵ ＳＨＲ−３８０００）のガントリー内に固定して、吸収補正のために１５分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から約２０ＭＢｑ／０．５ｍＬの［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦを投与して、９０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦ投与１５−３０分後のＰＥＴ集積画像を、ＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した肝臓並びに腎臓の皮質及び髄質のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量とした。
(PET measurement of liver and kidney)
Immediately after administration of acetaminophen or vehicle, morphological images were collected with X-CT for small animals (SHIMADZU CairvivoCT) while rats were anesthetized with isoflurane. While anesthetized, the rat was fixed in the gantry of a veterinary PET camera (HAMAMATSU SHR-38000), and after 15-minute transmission measurement was performed for absorption correction, about 20 MBq / 0 was obtained from the tail vein of the rat. Emission measurement for 90 minutes was performed by administering 5 mL of [ 18 F] BCPP-BF. After the PET measurement was completed, the PET integrated image 15-30 minutes after [ 18 F] BCPP-BF administration was superimposed on the CT image. Regions of interest were set on the PET images of the liver and kidney cortex and medulla identified from the X-CT images, and the values normalized by the weight of each individual and the amount of radioactivity administered were [ 18 F] BCPP to each site. -It was set as the accumulation amount of BF.
（結果）
図４は、肝臓並びに腎皮質及び腎髄質における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））を示すグラフである。図４に示す集積量は、アセトアミノフェンを投与した２時間後のものである。アセトアミノフェンの投与により、肝臓並びに腎皮質及び腎髄質への［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量の有意な低下が認められた。特に腎皮質及び肝臓では、アセトアミノフェン３００ｍｇ／ｋｇの投与でも［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量の有意な低下が認められた。これまで、ラットに対するアセトアミノフェン３００ｍｇ／ｋｇという用量は、障害を引き起こさないと言われていた用量である。また、肝臓並びに腎皮質及び腎髄質における［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦの集積量の低下は、アセトアミノフェンの用量依存的であった。
(result)
FIG. 4 is a graph showing the accumulation amount (radioactivity accumulation amount (SUV)) of [ 18 F] BCPP-BF in the liver, renal cortex and renal medulla. The accumulation amount shown in FIG. 4 is the amount 2 hours after administration of acetaminophen. By administration of acetaminophen, a significant decrease in the amount of [ 18 F] BCPP-BF accumulated in the liver, renal cortex and renal medulla was observed. In particular, in the renal cortex and liver, a significant decrease in the amount of [ 18 F] BCPP-BF accumulated was observed even when acetaminophen 300 mg / kg was administered. So far, the dose of 300 mg / kg acetaminophen for rats has been said to cause no damage. In addition, the decrease in [ 18 F] BCPP-BF accumulation in the liver, renal cortex, and renal medulla was dose-dependent for acetaminophen.
図５は、肝機能バイオマーカー（血中ＡＳＴ濃度及びＡＬＴ濃度）の測定結果を示すグラフである。過剰量のアセトアミノフェン（６００ｍｇ／ｋｇ）の投与により血中ＡＳＴ濃度及びＡＬＴ濃度の上昇が認められた。また、アセトアミノフェン３００ｍｇ／ｋｇの投与では、投与後５時間では変化が検出されず、２４時間後に血中ＡＳＴ濃度及びＡＬＴ濃度の上昇が認められた。なお、アセトアミノフェン１００ｍｇ／ｋｇの投与では、投与後５時間及び２４時間後でも変化が検出されなかった。 FIG. 5 is a graph showing measurement results of liver function biomarkers (blood AST concentration and ALT concentration). The administration of an excessive amount of acetaminophen (600 mg / kg) increased blood AST concentration and ALT concentration. Further, in the administration of acetaminophen 300 mg / kg, no change was detected 5 hours after administration, and increases in blood AST concentration and ALT concentration were observed 24 hours later. In the administration of acetaminophen 100 mg / kg, no change was detected even 5 hours and 24 hours after the administration.
図６は、腎機能バイオマーカー（尿中のＢＩＬ量及び尿タンパク質量）の測定結果を示すグラフである。過剰量のアセトアミノフェン（６００ｍｇ／ｋｇ）の投与の場合でも、２４時間後にようやく尿タンパク質量に有意な上昇が認められた。 FIG. 6 is a graph showing measurement results of renal function biomarkers (BIL amount and urine protein amount in urine). Even in the case of administration of an excessive amount of acetaminophen (600 mg / kg), a significant increase in the amount of urine protein was finally observed after 24 hours.
これらの結果から、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦを使用したＰＥＴ計測では、生化学バイオマーカーの検出による従来の方法よりも早期に肝臓機能及び腎臓機能を診断できることが分かる。加えて、［１８Ｆ］ＢＣＰＰ−ＢＦを使用したＰＥＴ計測では、従来の方法では検出できなかった機能障害を検出できたことから、極めて高い感度を有していることが分かる。 From these results, it can be seen that in PET measurement using [ 18 F] BCPP-BF, liver function and kidney function can be diagnosed earlier than the conventional method based on detection of biochemical biomarkers. In addition, it can be seen that PET measurement using [ 18 F] BCPP-BF has extremely high sensitivity because a functional disorder that could not be detected by a conventional method could be detected.
Claims (5)
［一般式（１−０）中、Ｒは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ２Ｈ４−を示し、ｎは１〜５の整数を示し、Ｑ１は、Ｆ又は−ＯＣＨ３を示す。］ A diagnostic agent for liver and / or kidney function comprising a compound represented by formula (1-0) as an active ingredient.
[In General Formula (1-0), R represents —O (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n OC 2 H 4 —, —CH 2 O (CH 2 ) n — or —CH 2 O ( CH 2 ) n OC 2 H 4 —, n represents an integer of 1 to 5, and Q 1 represents F or —OCH 3 . ]
［一般式（１−０’）中、Ｒ、ｎ及びＱ１は、一般式（１−０）中のＲ、ｎ及びＱ１と同義である。］ The diagnostic agent of Claim 1 whose said active ingredient is a compound represented by general formula (1-0 ').
[In the general formula (1-0 '), R, n and Q 1 is R in the general formula (1-0), and n and Q 1 synonymous. ]
［一般式（１−０’’）中、ｎ及びＱ１は、一般式（１−０）中のｎ及びＱ１と同義である。］ The diagnostic agent of Claim 1 whose said active ingredient is a compound represented by general formula (1-0 '').
[In the general formula (1-0 ''), n and Q 1 has the same meaning as n and Q 1 in the general formula (1-0). ]
［式（１）中、Ｑ１は、一般式（１−０）中のＱ１と同義である。］ The diagnostic agent of Claim 1 whose said active ingredient is a compound represented by following formula (1).
Wherein (1), Q 1 has the same meaning as Q 1 in formula (1-0). ]
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| WO2022014605A1 (en) * | 2020-07-14 | 2022-01-20 | 浜松ホトニクス株式会社 | Diagnostic agent for pancreatic function |
| WO2022092215A1 (en) * | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 浜松ホトニクス株式会社 | Agent for detecting interaction between tissues and organs |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022016473A (en) | 2022-01-21 |
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