JP2017181387A - Evaluation method of film formed by pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬組成物の形成する膜、及び、該膜の評価方法に関する。 The present invention relates to a film formed by a pharmaceutical composition and a method for evaluating the film.
ルリコナゾール、ラノコナゾールに代表される、以下の一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は、すぐれた抗真菌作用を有する。しかしながら、その製剤においては、可溶化時の結晶化、塗布時の即時結晶化などが課題となっている。すなわち、すぐれた結晶性故に、結晶析出による抗真菌効果の低減が製剤化の検討で大きな課題となっている（例えば、特許文献１〜３を参照）。特に爪白癬治療用の製剤の様に一般式（１）で表される化合物の含有量が多い製剤では、可溶化して製造すること自体が大きな困難を伴うし、製造方法を変えるだけで、可溶化できたり、可溶化できなかったりする事態も生じている。言い換えれば、一般式（１）で表される化合物を含有する医薬組成物の製造においては、安定して良好な被膜を再現性良く形成する製剤を開発することが、大きな課題となっていた。 A compound represented by the following general formula (1) and / or a salt thereof represented by luliconazole and ranoconazole has an excellent antifungal action. However, in the preparation, crystallization at the time of solubilization, immediate crystallization at the time of application, and the like are problems. That is, due to the excellent crystallinity, reduction of the antifungal effect due to crystal precipitation has become a major issue in the study of formulation (see, for example, Patent Documents 1 to 3). In particular, in a preparation with a high content of the compound represented by the general formula (1) such as a preparation for treating onychomycosis, it is difficult to solubilize and produce itself, and only by changing the production method, There are also situations where it can be solubilized or not solubilized. In other words, in the production of a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (1), it has been a big problem to develop a preparation that stably forms a good film with good reproducibility.
一方、爪白癬治療用の抗真菌医薬組成物において、該医薬組成物が形成する膜は、通常は固形の均質な非晶質の膜が用いられており、特殊なケースとして、粘ちょうな過冷却液体が用いられる（例えば、特許文献４を参照）。少なくとも２種の非晶質の複合体や液晶
構造の被膜は、この様な抗真菌医薬組成物の被膜としては全く知られていない。更に、膜を形成する医薬組成物の製剤は、狭義の可溶化剤形、乳化剤形がほとんどであり、マイクロエマルション剤形は全く知られていないし、まして非水マイクロエマルションはなおさらである。なお、非水マイクロエマルションについては、概念上は知られている（例えば、非特許文献１を参照）が、医薬組成物に応用された例はない。又、この様な非水マイクロエマルションで報告されているものは、油中多価アルコール滴分散剤形、多価アルコール中油滴分散剤形がほとんどであり、何れの剤形でも必須成分として界面活性剤を含む。言い換えれば、多価アルコールを包含するアルコール等の溶剤、酸又は水溶性高分子、有効成分で構成される非水マイクロエマルションは全く知られていない。
On the other hand, in antifungal pharmaceutical compositions for the treatment of onychomycosis, the film formed by the pharmaceutical composition is usually a solid, homogeneous, amorphous film. A cooling liquid is used (see, for example, Patent Document 4). At least two types of amorphous composites and liquid crystal structure coatings are not known at all as coatings for such antifungal pharmaceutical compositions. Furthermore, pharmaceutical compositions that form films are mostly in the form of solubilizers and emulsifiers in a narrow sense, microemulsion dosage forms are not known at all, and even non-aqueous microemulsions are even more so. In addition, about a non-aqueous microemulsion, although it is known on a concept (for example, refer nonpatent literature 1), there is no example applied to the pharmaceutical composition. In addition, most of the non-aqueous microemulsions reported in this way are the polyhydric alcohol droplet dispersion form in oil and the oil droplet dispersion form in polyhydric alcohol, and any dosage form has surface activity as an essential component. Contains agents. In other words, a non-aqueous microemulsion composed of a solvent such as an alcohol including a polyhydric alcohol, an acid or a water-soluble polymer, and an active ingredient is not known at all.
本発明は、このような状況下為されたものであり、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を形成する医薬組成物を評価する手段を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and from a film having good stability formed from a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof. It is an object of the present invention to provide a means for evaluating the preparation and the pharmaceutical composition that stably forms a good film.
詳細に述べれば、本発明は、抗真菌医薬組成物の全く新規な溶状と該溶状を有する医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、該医薬組成物が形成する全く新規な構造の膜、該膜の評価方法を提供することを目的とする。これらの技術集約として、安定して良好な被膜を形成する一般式（1）の化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供することも目的とする。 Specifically, the present invention provides a completely new solution of an antifungal pharmaceutical composition, a pharmaceutical composition having the solution, a method for producing the pharmaceutical composition, a membrane having a completely new structure formed by the pharmaceutical composition, An object of the present invention is to provide a method for evaluating the film. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing the compound of the general formula (1) and / or a salt thereof that stably forms a good film.
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を再現性良く形成する医薬組成物を評価する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた。その結果、１）一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、特定の溶剤を含有する、医薬組成物の形成する膜の評価方法であって、該医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であれば、良好な安定性を有する膜であると判別する評価方法で、医薬組成物から形成される被膜を評価することにより、前記製剤及び医薬組成物が得られることを見いだし発明を完成させた。即ち、本発明は以下に示すとおりである。 In view of such a situation, the present inventors have prepared a pharmaceutical composition comprising a film having good stability formed from a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof. In addition, intensive research efforts were made in search of a means for evaluating a pharmaceutical composition that stably and satisfactorily forms a good film. As a result, 1) a method for evaluating a film formed by a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof, an organic acid and / or a water-soluble polymer, and a specific solvent A film having a structure in which a contrast agent is contained in the pharmaceutical composition, coated on a smooth surface, a film formed is observed with a microscope, and a particulate micelle-like structure is dispersed in a continuous phase containing the contrast agent. If there is an evaluation method for discriminating that the film has good stability, the film formed from the pharmaceutical composition is evaluated to find that the preparation and the pharmaceutical composition can be obtained, and the invention has been completed. . That is, the present invention is as follows.
［１］ １）以下の一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、以下に示す溶剤から選択される１種又は２種以上を含有する医薬組成物の形成する膜の評価方法であって、
該医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であ
れば、良好な安定性を有する膜であると判別する、医薬組成物の形成する膜の評価方法。＜溶剤＞ベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、炭素数３〜８の低級ケトン
[1] 1) A compound represented by the following general formula (1) and / or a salt thereof, an organic acid and / or a water-soluble polymer, and one or more selected from the following solvents: A method for evaluating a film formed by a pharmaceutical composition comprising:
The pharmaceutical composition contains a contrast agent, is applied to a smooth surface, the film to be formed is observed with a microscope, and a film having a structure in which particulate micelle-like structures are dispersed in a continuous phase containing the contrast agent is satisfactory. For evaluating a film formed by a pharmaceutical composition, wherein the film is discriminated as a film having excellent stability. <Solvent> Benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, carbonic acid diester, crotamiton, dibasic acid diester, alcohol, lower ketone having 3 to 8 carbon atoms
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子を表す。） (However, in the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom.)
［２］ 前記一般式（１）で表される化合物が、ルリコナゾール又はラノコナゾールである、［１］に記載の評価方法。 [2] The evaluation method according to [1], wherein the compound represented by the general formula (1) is luliconazole or lanoconazole.
［３］ 前記有機酸が、ヒドロキシ酸及び二塩基酸から選ばれる１種又は２種以上である、［１］又は［２］に記載の評価方法。
［４］ 前記水溶性高分子が、ポリビニル系水溶性高分子及びセルロース系水溶性高分子から選ばれる１種又は２種以上である、［１］〜［３］の何れかに記載の評価方法。
［５］ 前記医薬組成物が、爪用の抗真菌医薬組成物である、［１］〜［４］の何れかに記載の評価方法。
［６］ 前記コントラスト剤が、ニュートラルレッドである、［１］〜［５］の何れかに記載の評価方法。
[3] The evaluation method according to [1] or [2], wherein the organic acid is one or more selected from hydroxy acids and dibasic acids.
[4] The evaluation method according to any one of [1] to [3], wherein the water-soluble polymer is one or more selected from a polyvinyl water-soluble polymer and a cellulose water-soluble polymer. .
[5] The evaluation method according to any one of [1] to [4], wherein the pharmaceutical composition is an antifungal pharmaceutical composition for nails.
[6] The evaluation method according to any one of [1] to [5], wherein the contrast agent is neutral red.
詳細に述べれば、前記抗真菌医薬組成物の全く新規な溶状は非水マイクロエマルションであり、該溶状を呈する医薬組成物の製造方法は、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩をアルコールなどの溶媒で混和し、加熱攪拌可溶化し、これに有機酸又は水溶性高分子を加え、加熱攪拌し、可溶化を確認した後に他の成分を加え、攪拌可溶化し、可溶化を確認した後、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得る工程を含む製造方法である。
なお、該医薬組成物が形成する全く新規な構造の膜からなる製剤は、多種非晶質均一分散膜である。
More specifically, a completely novel solution of the antifungal pharmaceutical composition is a non-aqueous microemulsion, and the method for producing the pharmaceutical composition exhibiting the solution includes a compound represented by the general formula (1) and / or a compound thereof. The salt is mixed with a solvent such as alcohol, solubilized by stirring, added with an organic acid or water-soluble polymer, stirred with heating, and after solubilization is confirmed, other components are added, solubilized with stirring, and solubilized. After confirming solubilization, it is a production method including a step of stirring and cooling to room temperature to obtain a pharmaceutical composition.
In addition, the formulation which consists of a film | membrane of the completely novel structure which this pharmaceutical composition forms is a various amorphous uniform dispersion film | membrane.
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩を含有する医薬組成物から形成される良好な安定性を有する膜からなる製剤、及び、安定して良好な膜を形成する医薬組成物を評価する手段を提供できる。 According to the present invention, a preparation comprising a film having good stability formed from a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above general formula (1) and / or a salt thereof, and stable and good Means can be provided for evaluating pharmaceutical compositions that form films.
＜１＞ 本発明の評価方法の対象となる医薬組成物
本発明の評価方法の対象となる医薬組成物は、１）一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、有機酸及び／又は水溶性高分子と、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール及び炭素数３〜８の低級ケトンからなる溶剤群から選択される１種又は２種以上を含有する医薬組成物であって、平滑面に塗布した場合に被膜を形成するものである。すなわち、本発明の評価方法の対象となる医薬組成物が形成する膜は、好ましくは被膜である。
一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２で表されるハロゲン原子は、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素のいずれかであり、好ましくは塩素である。一般式（１）で表される化合物としては、例えば、ルリコナゾール或いはラノコナゾールが好ましく例示できる。これらの化合物はいずれも抗真菌剤として、既に市販されている。本発明の評価方法の対象となる医薬組成物においては、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は、市販のもの、又は、例えば、特開昭６０−２１８３８７号に記載されている方法に従って合成したものなどを特に制限なく、用いることができる。一般式（１）で表される化合物の塩としては、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の生理学的に許容できる塩を挙げることができる。
一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩は、抗真菌効果を有することから、本発明の評価方法の対象となる医薬組成物は、好ましくは抗真菌医薬組成物、より好ましくは爪用の抗真菌医薬組成物である。
一般式（１）で表される化合物はいずれも結晶性が高く、１質量％を超える高濃度で含有する製剤においては、保管時或いは塗布直後に結晶を析出しやすい特質を有し、本発明の技術はかかる結晶化を抑制するためのものである。従って、かかる化合物の医薬組成物全量に対する含有量は、１〜１５質量％が好ましく、２〜１３質量％がより好ましく、４〜１０質量％が特に好ましい。これは濃度が低すぎると効果が不明瞭になり、高すぎると、十分に効果が発揮できない場合があるからである。
<1> Pharmaceutical composition which is the subject of the evaluation method of the present invention The pharmaceutical composition which is the subject of the evaluation method of the present invention is 1) a compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof, and an organic acid And / or one kind selected from a solvent group consisting of a water-soluble polymer, benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, carbonic acid diester, crotamiton, dibasic acid diester, alcohol and lower ketone having 3 to 8 carbon atoms. Or it is a pharmaceutical composition containing 2 or more types, Comprising: When apply | coating to a smooth surface, a film is formed. That is, the film formed by the pharmaceutical composition that is the subject of the evaluation method of the present invention is preferably a film.
In the general formula (1), the halogen atom represented by R 1 or R 2 is any one of bromine, iodine, chlorine and fluorine, preferably chlorine. Preferred examples of the compound represented by the general formula (1) include luliconazole and lanoconazole. All of these compounds are already on the market as antifungal agents. In the pharmaceutical composition subject to the evaluation method of the present invention, the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof is commercially available or described in, for example, JP-A-60-218387. Those synthesized according to the methods described above can be used without particular limitation. Examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) include physiologically acceptable salts such as sulfate, hydrochloride, nitrate, and phosphate.
Since the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof has an antifungal effect, the pharmaceutical composition that is the subject of the evaluation method of the present invention is preferably an antifungal pharmaceutical composition, more preferably Antifungal pharmaceutical composition for nails.
All of the compounds represented by the general formula (1) have high crystallinity, and in preparations containing a high concentration of more than 1% by mass, they have the property that crystals are likely to precipitate during storage or immediately after application. This technique is for suppressing such crystallization. Therefore, the content of the compound with respect to the total amount of the pharmaceutical composition is preferably 1 to 15% by mass, more preferably 2 to 13% by mass, and particularly preferably 4 to 10% by mass. This is because if the concentration is too low, the effect becomes unclear, and if it is too high, the effect may not be sufficiently exhibited.
本発明において、有機酸及び／又は水溶性高分子は、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩とともに働き、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の化学的
安定性を高めるとともに、溶状を安定化する作用を有する。このような作用を発揮するためには、総量で、医薬組成物全量に対して、０．０１質量％〜２０質量％が好ましく、一般式（１）の化合物及び／又はその塩の質量に対して０．９〜１００質量％であることが好ましい。水溶性高分子及び有機酸は、１種を用いることも、２種以上を組み合わせて用いることもできる。
かかる有機酸としては、例えば、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、クエン酸などのヒドロキシ酸、蓚酸、酒石酸などの二塩基酸などが好ましく例示できる。有機酸として、１種又は２種以上を用いることができる。
水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドンやカルボキシビニルポリマーなどのポリビニル系水溶性高分子や、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなどのセルロース系水溶性高分子などが好ましく例示できる。水溶性高分子として、１種又は２種以上を用いることができる。
かかる有機酸及び／又は水溶性高分子は、後記の多重非晶質均一分散構造を有する被膜形成に寄与する。この様な効果を奏するためには、有機酸、水溶性高分子をそれぞれ、医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％含有することが好ましく、すなわち、有機酸と水溶性高分子とをともに含有する形態が好ましい。また、両者を合わせた含有量が、医薬組成物全量に対して２〜８質量％であることが好ましい。有機酸と水溶性高分子の質量の比が１：２０〜２０：１であることが好ましい。
In the present invention, the organic acid and / or water-soluble polymer works together with the compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof, and the chemistry of the compound represented by the general formula (1) and / or the salt thereof. It has the effect of enhancing the mechanical stability and stabilizing the solution state. In order to exert such action, the total amount is preferably 0.01% by mass to 20% by mass with respect to the total amount of the pharmaceutical composition, and is based on the mass of the compound of the general formula (1) and / or a salt thereof. It is preferably 0.9 to 100% by mass. One type of water-soluble polymer and organic acid can be used, or two or more types can be used in combination.
Preferred examples of the organic acid include hydroxy acids such as lactic acid, gluconic acid, glucuronic acid and citric acid, and dibasic acids such as succinic acid and tartaric acid. 1 type (s) or 2 or more types can be used as an organic acid.
Preferred examples of the water-soluble polymer include polyvinyl-based water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone and carboxyvinyl polymer, and cellulose-based water-soluble polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and ethylcellulose. 1 type (s) or 2 or more types can be used as a water-soluble polymer.
Such an organic acid and / or water-soluble polymer contributes to the formation of a film having a multiple amorphous uniform dispersion structure described later. In order to exert such effects, it is preferable to contain 0.1 to 10% by mass of the organic acid and the water-soluble polymer with respect to the total amount of the pharmaceutical composition, that is, the organic acid and the water-soluble polymer. The form which contains together is preferable. Moreover, it is preferable that content which combined both is 2-8 mass% with respect to pharmaceutical composition whole quantity. The mass ratio between the organic acid and the water-soluble polymer is preferably 1:20 to 20: 1.
本発明の評価方法の対象となる医薬組成物において、ベンジルアルコール；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンなどのＮ−アルキル−２−ピロリドン；炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ジカプリルなどの炭酸ジエステル；クロタミトン；アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプロピルなどの二塩基酸ジエステル；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の炭素数２〜６の低級アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール等のアルコール；及びアセトン、メチルエチルケトンなどの炭素数３〜８の低級ケトンからなる溶剤群から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。溶剤の含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して、５０〜９２質量％が好ましく、６０〜８０質量％がより好ましい。
かかる溶剤では、エタノールとそれ以外の溶剤とを組み合わせて含有させることが好ましく、エタノール以外の溶剤で好ましいものとしては、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステル、プロパノールやブタノールなどのエタノール又はベンジルアルコールを包含しないアルコールが特に好ましく選択できる。エタノール、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルを全て含有すること、あるいは、エタノール又はベンジルアルコールを包含しないアルコール、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルを全て含有することが特に好ましい。
好ましい含有量は、ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルをそれぞれ、医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％含有せしめ、医薬組成物全量の残余をエタノールで調整することが好ましい。
In the pharmaceutical composition which is the object of the evaluation method of the present invention, benzyl alcohol; N-alkyl-2-pyrrolidone such as N-methyl-2-pyrrolidone and N-ethyl-2-pyrrolidone; ethylene carbonate, propylene carbonate, dicapryl carbonate Crotamiton; Dibasic acid diesters such as diethyl adipate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diethyl tartrate, diisopropyl tartrate; 2 to 6 carbon atoms such as ethanol, propanol, isopropanol, butanol Selected from the solvent group consisting of lower alcohols, polyhydric alcohols such as polyethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butanediol; and lower ketones having 3 to 8 carbon atoms such as acetone and methyl ethyl ketone One to be is characterized by containing two or more. The total content of the solvent is preferably 50 to 92% by mass and more preferably 60 to 80% by mass with respect to the total amount of the pharmaceutical composition.
In such a solvent, it is preferable to contain a combination of ethanol and other solvents, and preferable solvents other than ethanol include benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, dibasic acid diester, propanol, butanol and the like. Alcohols that do not include ethanol or benzyl alcohol are particularly preferred. Contains all of ethanol, benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, dibasic acid diester, or alcohols not containing ethanol or benzyl alcohol, benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, dibasic acid diester It is particularly preferable to contain all of them.
Preferable content is that benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, and dibasic acid diester are each contained in an amount of 0.1 to 10% by mass with respect to the total amount of the pharmaceutical composition, and the remainder of the total amount of the pharmaceutical composition is ethanol. It is preferable to adjust.
本発明の評価方法の対象となる医薬組成物に、上記の成分以外に通常製剤化で用いられる任意成分を含有させることが出来る。このような成分としては、例えば、紫外線吸収剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤などが例示できる。本発明の評価方法の対象となる医薬組成物は実質的に水を含有しないことも特徴とする。この様な手順で本発明の対象とする医薬組成物は製剤設計することができる。 In addition to the above components, the pharmaceutical composition that is the subject of the evaluation method of the present invention can contain optional components that are usually used in formulation. Examples of such components include an ultraviolet absorber, an antioxidant, and a pH adjuster. The pharmaceutical composition which is the subject of the evaluation method of the present invention is also characterized by containing substantially no water. The pharmaceutical composition which is the subject of the present invention can be formulated by such a procedure.
（２）本発明の評価方法の対象となる医薬組成物の製造方法
本発明の対象となる医薬組成物の製造方法は、次に示す方法が好ましく例示できる。
＜製造方法＞
１）一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩をエタノールなどの溶媒で混和し、加熱攪拌可溶化し、これに２）乳酸やクエン酸などのヒドロキシ酸、蓚酸、酒石酸などの二塩基酸等の有機酸及び／又は水溶性高分子を加え、加熱攪拌し、可溶化を確認した後に３）ベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルなどのエタノール以外の溶媒、その他の成分を加え、攪拌可溶化し、可溶化を確認した後、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得る。このとき工程１）に用いるエタノールなどの溶媒の量は、１〜８０質量％が好ましく、工程３）に用いるベンジルアルコール、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、二塩基酸ジエステルなどのエタノール以外の溶媒の量は、１〜２５質量％が好ましい。加熱条件は、５０℃〜８５℃が好ましく、５５℃〜８０℃がより好ましい。温度条件により、ミセル構造の形成が異なるので、任意成分の種類に合わせて加熱温度を微調整することが好ましい。
(2) Manufacturing method of pharmaceutical composition which is the subject of the evaluation method of the present invention The following method can be preferably exemplified as the manufacturing method of the pharmaceutical composition which is the subject of the present invention.
<Manufacturing method>
1) A compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof is mixed with a solvent such as ethanol and solubilized by heating and stirring. 2) Hydroxy acids such as lactic acid and citric acid, oxalic acid, tartaric acid and the like. After adding organic acid and / or water-soluble polymer such as dibasic acid, heating and stirring, and confirming solubilization 3) Solvent other than ethanol such as benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, dibasic acid diester Then, other components are added, solubilized by stirring, and after solubilization is confirmed, the pharmaceutical composition is obtained by stirring and cooling to room temperature. At this time, the amount of the solvent such as ethanol used in the step 1) is preferably 1 to 80% by mass, and the solvent other than ethanol such as benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone and dibasic acid diester used in the step 3). The amount is preferably 1 to 25% by mass. 50 to 85 degreeC is preferable and, as for heating conditions, 55 to 80 degreeC is more preferable. Since the formation of the micelle structure varies depending on the temperature condition, it is preferable to finely adjust the heating temperature according to the type of the optional component.
このように製造することにより、次に述べる結晶析出の無い良好な被膜を形成する医薬組成物が提供できる。これは、この様な製造方法により、ミセル中に一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と有機酸及び／又は水溶性高分子とを含有し、連続相にベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、炭素数３〜８の低級ケトンから選ばれる溶媒を含有するマイクロエマルションを形成するからである。この剤形は次に述べる本発明の膜の評価方法より、その構造が支持される。なお、本発明において、このようなマイクロエマルションから生成してなる、二種以上の非晶質が複合し、且つ、均一な構造の膜特性を有するものは本発明の技術範囲にあると推認するものとする。 By manufacturing in this way, the pharmaceutical composition which forms the favorable film without the crystal precipitation described below can be provided. This is because such a production method contains a compound represented by the general formula (1) and / or a salt thereof, an organic acid and / or a water-soluble polymer in a micelle, and benzyl alcohol, N in the continuous phase. This is because a microemulsion containing a solvent selected from alkyl-2-pyrrolidone, carbonic acid diester, crotamiton, dibasic acid diester, alcohol, and a lower ketone having 3 to 8 carbon atoms is formed. The structure of this dosage form is supported by the film evaluation method of the present invention described below. In the present invention, it is presumed that those having two or more kinds of amorphous compounds formed from such a microemulsion and having uniform film characteristics are within the technical scope of the present invention. Shall.
（３）本発明の評価方法
本発明の評価方法は、上記製造方法で製造された医薬組成物の溶状を明らかにし、製造による溶状のぶれを抑制するための評価方法である。具体的には、平滑板に前記医薬組成物をアプライし、その溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡下観察し、評価するものである。即ち、前記医薬組成物に、顕微鏡観察のための、コントラスト剤を含有させたものを、平滑面に塗布し、形成する被膜を顕微鏡観察し、どの様な膜が形成するかを観察する。
塗布の方法はコントラスト剤を含有した医薬組成物が平滑面に一様に塗布される方法であれば特に制限されず、例えば、平滑面への滴下である。
コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造が現れ、このミセル分散構造が維持したまま被膜形成された場合には、前記医薬組成物は良好な溶状であり、医薬組成物から形成された膜は、良好な安定性を有する膜であると判別する。他方、例えば、この様な構造の中に結晶が析出する様であれば、この溶状はあまり好ましくなく、良好な安定性を有する膜でない可能性があると判別される。なぜなら、析出した結晶により、被膜からの一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の対象生体への移行は阻害されるからである。
ここで、「連続相」とは、ミセル様構造が分散している外側の部分を意味する。
かかる観察において、滴下直後は一様な像であったものが、揮発成分が揮散して行くに従い、ミセルが出現し、ミセル状の相がコントラスト剤を含む相（連続相）に分散した形で被膜が形成された場合、被膜を形成する医薬組成物の溶状は、非水マイクロエマルションであり、揮散に伴い連続相が減じるに従ってミセルが会合し、これが可視化して、被膜が形成されたものと判断できる。かかる被膜は溶剤を含有しないこと、及び、結晶像が見えないことから、二種の非晶質が、まるでエマルションの様に、均一に分散、配列された構造であることが推測、支持される。この様な二種の非晶質が乳化状態の様な構造をとって規則的に配列する固形被膜（多種非晶質均一分散膜）はこれまで全く知られていない。なお、この様な膜構造と、従来の微結晶膜の構造とが共存する場合が存するが、前記本発明の膜構造の特性が主として表れるもの、即ち、例えば、顕微鏡下観察において、被膜形成後の膜構造において、確認できる結晶の析出数が、確認できるミセルの個数の１０％以
下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは１％以下の個数の結晶を認めるものは、実質的に本発明の被膜と同一と見なす。この様な算出は少なくとも３視野の観察を行い、平均値を用いて判断することが好ましい。
(3) Evaluation method of the present invention The evaluation method of the present invention is an evaluation method for clarifying the dissolved state of the pharmaceutical composition manufactured by the above-described manufacturing method and suppressing the blur of the dissolved state due to the manufacturing. Specifically, the pharmaceutical composition is applied to a smooth plate, and the solvent volatilization and film formation processes are observed under a microscope and evaluated. That is, the pharmaceutical composition containing a contrast agent for microscopic observation is applied to a smooth surface, and the film to be formed is observed with a microscope to observe what kind of film is formed.
The method of application is not particularly limited as long as the pharmaceutical composition containing a contrast agent is uniformly applied to a smooth surface, for example, dropping onto a smooth surface.
When a structure in which particulate micelle-like structures are dispersed in a continuous phase containing a contrast agent appears and a film is formed while maintaining the micelle-dispersed structure, the pharmaceutical composition is in a good solution, and the pharmaceutical composition It is determined that the film formed from is a film having good stability. On the other hand, for example, if crystals are precipitated in such a structure, this solution state is not preferable, and it is determined that the film may not be a film having good stability. This is because the precipitated crystals inhibit the transfer of the compound represented by the general formula (1) and / or the salt thereof from the coating to the target organism.
Here, the “continuous phase” means an outer portion where the micelle-like structure is dispersed.
In such observation, the image was uniform immediately after dropping, but as the volatile components were volatilized, micelles appeared, and the micellar phase was dispersed in a phase containing a contrast agent (continuous phase). When the film is formed, the solution of the pharmaceutical composition forming the film is a non-aqueous microemulsion, and as the continuous phase decreases with volatilization, the micelles associate, and this is visualized to form the film. I can judge. Since such a film does not contain a solvent and a crystal image is not visible, it is speculated and supported that the two types of amorphous have a structure that is uniformly dispersed and arranged like an emulsion. . A solid coating (multi-type amorphous uniform dispersion film) in which such two kinds of amorphous materials are regularly arranged in a structure like an emulsified state has never been known. Although there are cases where such a film structure coexists with the structure of a conventional microcrystalline film, the characteristics of the film structure of the present invention are mainly expressed, that is, for example, in the observation under a microscope, after film formation. In the film structure, the number of crystals that can be confirmed is 10% or less, more preferably 5% or less, and still more preferably 1% or less of the number of micelles that can be confirmed. Is considered the same as Such calculation is preferably performed by observing at least three visual fields and using an average value.
前記コントラスト剤としては、通常顕微鏡観察等における染色で用いられるものであれば使用でき、例えば、ニュートラルレッド、ヘマトキリン、エオシン、メチレンブルー、マラカイトグリーン等が好適に例示でき、中でもニュートラルレッドが、一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の電位低下効果により、失色するので好ましい。かかるコントラスト剤の添加量は、通常、コントラスト剤１〜１００ｍｇを１ｍＬのアルコールに溶かした形で、医薬組成物５００μＬに対して、１〜１００μＬ加えるのが適当である。 The contrast agent can be used as long as it is usually used for staining in microscopic observation or the like. For example, neutral red, hematokiline, eosin, methylene blue, malachite green and the like can be suitably exemplified. The compound represented by 1) and / or a salt thereof is preferred because it loses color due to the potential lowering effect. It is appropriate that the contrast agent is added in an amount of 1 to 100 μL with respect to 500 μL of the pharmaceutical composition in the form of 1 to 100 mg of the contrast agent dissolved in 1 mL of alcohol.
以下に実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples as long as the gist thereof is not exceeded.
＜実施例１＞ <Example 1>
以下に示す処方の医薬組成物について、次に示す手順で被膜製剤を製造した。 About the pharmaceutical composition of the prescription shown below, the film formulation was manufactured in the procedure shown next.
（製造方法１）
ルリコナゾールと、エタノールとを合わせ、７０℃で加熱攪拌し可溶化させ、次いで、乳酸とポリビニルピロリドンとを加え、７０℃で加熱攪拌し、可溶化を確認した後、残りの溶剤成分を加え希釈し、攪拌可溶化し、可溶化を確認した後、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得た。
(Manufacturing method 1)
Luliconazole and ethanol are combined and heat-stirred at 70 ° C. to solubilize. Then, lactic acid and polyvinylpyrrolidone are added, and heat-stirred at 70 ° C. After confirming solubilization, the remaining solvent components are added and diluted. After solubilization with stirring, solubilization was confirmed, and stirring and cooling to room temperature, a pharmaceutical composition was obtained.
（製造方法１で製造された医薬組成物の被膜形成過程）
医薬組成物１ｍＬをチューブに取り、これに１０ｍｇのニュートラルレッドを２００μＬのメタノールで溶解させた液を１００μＬ加え、良く攪拌した後、スライドグラスに滴下し、室温下、溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡（４００倍）で観察した。観察の経過を図１〜３に示す。一様な相に、ミセル様の構造が現れはじめ（図１）、このミセル構造が増加し（図２）、連続相様の構造にミセル様の構造が一様に分散した被膜（図３）が観察された。結晶の析出は観察されなかった。
(Film formation process of the pharmaceutical composition manufactured by the manufacturing method 1)
Take 1 mL of the pharmaceutical composition in a tube, add 100 μL of 10 mg neutral red dissolved in 200 μL of methanol, stir well, drop it onto a slide glass, and evaporate the solvent at room temperature. (400 times). The course of observation is shown in FIGS. A micelle-like structure begins to appear in a uniform phase (Fig. 1), the micelle structure increases (Fig. 2), and a film in which the micelle-like structure is uniformly dispersed in a continuous phase-like structure (Fig. 3) Was observed. Crystal precipitation was not observed.
＜実施例２＞
（製造方法２）
上記処方から、製造方法１と異なる製造方法で医薬組成物を製造した。
ルリコナゾールをベンジルアルコールで溶媒和させ、希釈媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンを７０℃で加熱攪拌下加えて、他の成分を加え希釈し、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得た。
<Example 2>
(Manufacturing method 2)
From the above formulation, a pharmaceutical composition was produced by a production method different from Production Method 1.
Luliconazole was solvated with benzyl alcohol, N-methyl-2-pyrrolidone as a diluent medium was added with heating and stirring at 70 ° C., other components were added, diluted, and stirred to cool to room temperature to obtain a pharmaceutical composition.
（製造方法２で製造された医薬組成物の被膜形成過程）
医薬組成物１ｍＬをチューブに取り、これに１０ｍｇのニュートラルレッドを２００μＬのメタノールで溶解させた液を１００μＬ加え、良く攪拌した後、スライドグラスに滴下し、室温下、溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡（４００倍）で観察した。滴下時に徐々に結晶の析出とミセル様構造の形成が観察され、ミセル様非晶質構造と結晶とが約５：５で混在する、微細結晶分散膜が形成された。この被膜は本発明の評価方法より好ましくない被膜と判別された（図４を参照）。
(Film formation process of the pharmaceutical composition manufactured by the manufacturing method 2)
Take 1 mL of the pharmaceutical composition in a tube, add 100 μL of 10 mg neutral red dissolved in 200 μL of methanol, stir well, drop it onto a slide glass, and evaporate the solvent at room temperature. (400 times). Gradual precipitation and formation of a micelle-like structure were observed at the time of dropping, and a fine crystal dispersion film in which the micelle-like amorphous structure and the crystal were mixed at about 5: 5 was formed. This film was determined to be an unfavorable film by the evaluation method of the present invention (see FIG. 4).
＜実施例３＞
（製造方法３）
上記処方から、製造方法１と異なる製造方法で医薬組成物を製造した。
ルリコナゾールをベンジルアルコールで溶媒和させ、希釈媒としてＮ−メチル−２−ピロリドンと乳酸とを攪拌下加えて加熱攪拌し、他の成分を加え希釈し、室温まで攪拌冷却して医薬組成物を得た。
<Example 3>
(Manufacturing method 3)
From the above formulation, a pharmaceutical composition was produced by a production method different from Production Method 1.
Luliconazole is solvated with benzyl alcohol, N-methyl-2-pyrrolidone and lactic acid are added as a diluent with stirring, heated and stirred, diluted with other ingredients, cooled to room temperature and cooled to obtain a pharmaceutical composition. It was.
＜製造方法３で製造された医薬組成物の被膜形成過程＞
医薬組成物１ｍＬをチューブに取り、これに１０ｍｇのニュートラルレッドを２００μＬのメタノールで溶解させた液を１００μＬ加え、良く攪拌した後、スライドグラスに滴下し、室温下、溶剤揮散、被膜形成過程を顕微鏡（４００倍）で観察した。滴下時に徐々に微細結晶の析出が観察され、わずかにミセル様構造も形成した（約９：１）。微細結晶・非晶質混合分散膜が形成された。この被膜は本発明の評価方法より好ましくない被膜と判別された（図５を参照）。
<The film formation process of the pharmaceutical composition manufactured with the manufacturing method 3>
Take 1 mL of the pharmaceutical composition in a tube, add 100 μL of 10 mg neutral red dissolved in 200 μL of methanol, stir well, drop it onto a slide glass, and evaporate the solvent at room temperature. (400 times). Precipitation of fine crystals was gradually observed at the time of dropping, and a slight micelle-like structure was formed (about 9: 1). A fine crystal / amorphous mixed dispersion film was formed. This film was determined to be an unfavorable film by the evaluation method of the present invention (see FIG. 5).
本発明は、医薬品の製剤設計、製造、製剤評価に応用できる。 The present invention can be applied to pharmaceutical formulation design, production, and formulation evaluation.
Claims (6)
該医薬組成物にコントラスト剤を含有させ、平滑面に塗布し、形成する膜を顕微鏡観察し、コントラスト剤を含む連続相に粒子状のミセル様構造が分散した構造を有する膜であれば、良好な安定性を有する膜であると判別する、医薬組成物の形成する膜の評価方法。＜溶剤＞ベンジルアルコール、Ｎ-アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、二塩基酸ジエステル、アルコール、炭素数３〜８の低級ケトン
The pharmaceutical composition contains a contrast agent, is applied to a smooth surface, the film to be formed is observed with a microscope, and a film having a structure in which particulate micelle-like structures are dispersed in a continuous phase containing the contrast agent is satisfactory. For evaluating a film formed by a pharmaceutical composition, wherein the film is discriminated as a film having excellent stability. <Solvent> Benzyl alcohol, N-alkyl-2-pyrrolidone, carbonic acid diester, crotamiton, dibasic acid diester, alcohol, lower ketone having 3 to 8 carbon atoms
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