JP2017171747A - Arabinogalactan derived from citrus tamurana - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、日向夏みかん由来のアラビノガラクタン、及び該アラビノガラクタンを含む骨代謝改善剤又はカルシウム吸収促進剤等に関する。 The present invention relates to an arabinogalactan derived from Hinata Natsumikan, a bone metabolism improving agent or a calcium absorption promoter containing the arabinogalactan, and the like.
骨粗鬆症とは、骨塩量の減少によって骨微細構造の破綻を来たし骨強度が低下し骨折に対するリスクが高まる全身性疾患である。今後高齢社会を迎えるに当たり、この疾患に対する予防、治療の重要性がますます高くなるものと考えられる。 Osteoporosis is a systemic disease in which bone microstructure is destroyed due to a decrease in bone mineral content, bone strength is reduced, and the risk for fractures is increased. As we enter an aging society in the future, the importance of prevention and treatment for this disease will increase.
本発明者らはこれまでに、日向夏みかんの処理物が骨代謝改善効果を介して骨粗鬆症の有効な治療薬になり得ることを報告している（特許文献１）。日向夏みかんの有する生理活性を効率的に利用し、またその作用機構を明らかにするためには、処理物に含まれる有効成分を単離し、同定することが必要である。しかしながら、一般に天然物に含まれる成分、とりわけ水溶性成分を分離精製し、その構造を特定することは困難であることから、日向夏みかんの処理物に含まれる有効成分については明らかとなっていない。 The present inventors have previously reported that the processed product of Hyuga Natsumikan can be an effective therapeutic agent for osteoporosis through the effect of improving bone metabolism (Patent Document 1). In order to efficiently utilize the physiological activity of Hyuga Natsumikan and clarify its mechanism of action, it is necessary to isolate and identify the active ingredients contained in the processed product. However, since it is difficult to isolate and purify components contained in natural products, in particular, water-soluble components, and to specify the structure thereof, the effective components contained in the processed product of Hyuga Natsumikan have not been clarified.
本発明は、日向夏みかんの抽出物中に含まれる有効成分を特定し、該有効成分を含む剤、食品、及び医薬品を提供すること等を課題とする。 An object of the present invention is to specify an active ingredient contained in an extract of Hinata Natsumikan and to provide an agent, a food, and a medicine containing the active ingredient.
本発明者は、日向夏みかん中に含まれる有効成分がアラビノガラクタンであることを特定し、また該成分が骨代謝改善効果のみならずカルシウム吸収促進効果を有することを見出し、本発明を完成させた。 The present inventor has identified that the active ingredient contained in Hyuga Natsumikan is arabinogalactan, and found that the ingredient has not only an effect of improving bone metabolism but also an effect of promoting calcium absorption, thereby completing the present invention. It was.
したがって、本発明は、以下の態様を包含する。
（１）日向夏みかん由来の、分子量50,000〜100,000のアラビノガラクタン。
（２）β1,3結合したガラクトースを主鎖とし、主鎖のガラクトースの6位から分岐した側鎖を有し、側鎖が1,6結合したβガラクトース、及び1,5結合したαアラビノースを含む、（１）に記載のアラビノガラクタン。
（３）分子量50,000〜100,000であって、
β1,3結合したガラクトースを主鎖とし、主鎖のガラクトースの6位から分岐した側鎖を有し、側鎖が1,6結合したβガラクトース、及び1,5結合したαアラビノースを含み、かつ骨代謝改善及び／又はカルシウム吸収促進作用を有する、アラビノガラクタン。
（４）ガラクトースのモル比を1としたときのアラビノースのモル比が0.4〜0.6である、（１）〜（３）のいずれかに記載のアラビノガラクタン。
（５）（１）〜（４）のいずれかに記載のアラビノガラクタンを含む、骨代謝改善剤。
（６）（１）〜（４）のいずれかに記載のアラビノガラクタンを含む、カルシウム吸収促進剤。
（７）（１）〜（４）のいずれかに記載のアラビノガラクタン、（５）に記載の骨代謝改善剤、又は（６）に記載のカルシウム吸収促進剤を含む、骨代謝改善用又はカルシウム吸収促進用食品組成物又は医薬品。
（８）（１）〜（４）のいずれかに記載のアラビノガラクタン、（５）に記載の骨代謝改善剤、又は（６）に記載のカルシウム吸収促進剤を添加することを含む、骨代謝改善用又はカルシウム吸収促進用食品組成物又は医薬品の製造方法。
Accordingly, the present invention includes the following aspects.
(1) An arabinogalactan having a molecular weight of 50,000 to 100,000 derived from Hyuga Natsumikan.
(2)
(3) The molecular weight is 50,000 to 100,000,
β1,3-linked galactose as a main chain, having a side chain branched from position 6 of the main chain galactose, containing 1,6-linked β-galactose and 1,5-linked α-arabinose, and An arabinogalactan having an effect of improving bone metabolism and / or promoting calcium absorption.
(4) The arabinogalactan according to any one of (1) to (3), wherein the molar ratio of arabinose when the molar ratio of galactose is 1, is 0.4 to 0.6.
(5) A bone metabolism improving agent comprising the arabinogalactan according to any one of (1) to (4).
(6) A calcium absorption promoter containing the arabinogalactan according to any one of (1) to (4).
(7) The arabinogalactan according to any one of (1) to (4), the bone metabolism improving agent according to (5), or the calcium absorption promoter according to (6), A food composition or pharmaceutical for promoting calcium absorption.
(8) Bone comprising adding the arabinogalactan according to any one of (1) to (4), the bone metabolism improving agent according to (5), or the calcium absorption promoter according to (6) A method for producing a food composition or drug for improving metabolism or for promoting calcium absorption.
本発明により、骨代謝改善効果及び／又はカルシウム吸収促進効果を有する新たな剤、食品、及び医薬品等が提供される。 The present invention provides a new agent, food, medicine and the like having an effect of improving bone metabolism and / or promoting calcium absorption.
１．アラビノガラクタン
一態様において、本発明は日向夏みかんの処理物中に見出されたアラビノガラクタンに関する。日向夏みかん（本明細書では「日向夏」とも記載する）は宮崎県特産の柑橘類で、果肉の部分だけではなく果皮の一部分と果肉を共に食する極めてユニークな果物である。
1. Arabinogalactan In one aspect, the present invention relates to an arabinogalactan found in a processed product of Hyuga Natsumikan. Hyuga Natsukan (also referred to herein as “Hinata Natsu”) is a citrus fruit produced in Miyazaki Prefecture, and is a very unique fruit that eats not only the flesh part but also part of the skin and the flesh.
本明細書において、「アラビノガラクタン」とはアラビノース及びガラクトースをその主成分とする多糖を指す。本発明のアラビノガラクタンは、β1,3結合したガラクトースを主鎖とし、主鎖のガラクトースの6位から分岐した側鎖を有する。本明細書において、「主鎖」とは糖鎖分子中で相対的に最も長い鎖を指し、「側鎖」とは主鎖から枝分かれしている相対的に短い鎖を指す。 In this specification, “arabinogalactan” refers to a polysaccharide mainly composed of arabinose and galactose. The arabinogalactan of the present invention has a β1,3-linked galactose as a main chain and a side chain branched from the 6-position of the main chain galactose. In this specification, “main chain” refers to the relatively longest chain in the sugar chain molecule, and “side chain” refers to a relatively short chain branched from the main chain.
本発明のアラビノガラクタンは、好ましくは側鎖として1,6結合したβガラクトース、及び1,5結合したαアラビノースを含み得る。さらに好ましくは、側鎖の上記1,6結合はβ1,6結合であり、上記1,5結合はα1,5結合である。 The arabinogalactan of the present invention may preferably comprise 1,6-linked β-galactose and 1,5-linked α-arabinose as side chains. More preferably, the 1,6 bond in the side chain is a β1,6 bond, and the 1,5 bond is an α1,5 bond.
本明細書において、側鎖が1,6結合したβガラクトースを含むとは、側鎖が6)-βGal-(1→の構造を含むことを意図し、側鎖中にこの構造が単糖単位で存在してもよいし、二糖単位以上で存在してもよい。側鎖の6)-βGal-(1→は、β1,6結合により直接主鎖のガラクトースの6位に結合していてもよいし、アラビノース等の他の糖を介して主鎖に結合してもよい。また、ガラクトースは、側鎖中の他の糖と結合していてもよい。例えば、側鎖において、6)-βGal-(1→は、ガラクトースとβ1→6結合を介して（βGal-(1→6)-Gal）、又はアラビノースとβ1→5結合を介して（βGal-(1→5)-Ara）若しくはα1→6結合を介して（αAra-(1→6)-Gal）結合していてもよい。好ましくは、6)-βGal-(1→は、β1→6結合を介して側鎖中の他のガラクトースと結合している。 In this specification, β-galactose containing 1,6-linked side chains means that the side chain contains the structure 6) -βGal- (1 →), and this structure is a monosaccharide unit in the side chain. The side chain 6) -βGal- (1 → is directly linked to the 6-position of the main chain galactose via a β1,6 bond. Alternatively, it may be bonded to the main chain via other sugars such as arabinose, etc. In addition, galactose may be bonded to other sugars in the side chain. -βGal- (1 → is via galactose and β1 → 6 bonds (βGal- (1 → 6) -Gal) or arabinose and β1 → 5 bonds (βGal- (1 → 5) -Ara) Alternatively, it may be linked via an α1 → 6 bond (αAra- (1 → 6) -Gal), preferably 6) -βGal- (1 → is a β1 → 6 bond in the side chain. Combined with other galactose.
同様に、本明細書において、側鎖が1,5結合したαアラビノースを含むとは、側鎖が→5)-αAra-(1→の構造を含むことを意図し、側鎖中にこの構造が単糖単位で存在してもよいし、二糖単位以上で存在してもよい。側鎖の→5)-αAra-(1→は、α1,6結合により直接主鎖のガラクトースの6位に結合していてもよいし、ガラクトース等の他の糖を介して主鎖に結合してもよい。また、アラビノースは、側鎖中の他の糖と結合していてもよい。例えば、側鎖において、→5)-αAra-(1→は、ガラクトースとβ1→5結合を介して（βGal-(1→5)-Ara）若しくはα1→6結合を介して（αAra-(1→6)-Gal）、又はアラビノースとα1→5結合を介して（αAra-(1→5)-Ara）結合していてもよい。好ましくは、5)-αAra-(1→は、α1→5結合を介して側鎖中の他のアラビノースと結合する。 Similarly, in the present specification, the side chain includes α-arabinose with 1,5-linked side chain is intended to include the structure of → 5) -αAra- (1 →), and this structure is included in the side chain. May be present as a monosaccharide unit, or may be present as a disaccharide unit or more. → 5) -αAra- (1 → of the side chain is directly at position 6 of the galactose of the main chain through an α1,6 bond. It may be bound to the main chain via other sugars such as galactose, etc. Moreover, arabinose may be bound to other sugars in the side chain. In the chain, → 5) -αAra- (1 → is galactose and β1 → 5 bond (βGal- (1 → 5) -Ara) or α1 → 6 bond (αAra- (1 → 6) -Gal), or arabinose may be linked via an α1 → 5 bond (αAra- (1 → 5) -Ara), preferably 5) -αAra- (1 → is an α1 → 5 bond. And binds to other arabinose in the side chain.
また、本発明のアラビノガラクタンは、好ましくはその側鎖の末端にβGal(1→及び／又はαAra(1→を有し得る。 The arabinogalactan of the present invention may preferably have βGal (1 → and / or αAra (1 →) at the end of its side chain.
本発明のアラビノガラクタンは、好ましくは側鎖中に1,3結合したガラクトース、すなわち3)-Gal-(1→を含まない。また、本発明のアラビノガラクタンは、好ましくは側鎖中に1,3結合したアラビノース、すなわち3)-Ara-(1→を含まない。 The arabinogalactan of the present invention preferably does not contain 1,3-linked galactose in the side chain, that is, 3) -Gal- (1 →. Also, the arabinogalactan of the present invention preferably has no side chain. Does not include 1,3-linked arabinose, ie 3) -Ara- (1 →.
本発明のアラビノガラクタンにおいて、個々の側鎖に含まれる糖単位の数は限定されず、単糖単位であっても二糖単位以上であってもよい。また、個々の側鎖は、ガラクトース単位又はアラビノース単位のいずれか一方からなってもよく、あるいは一つの側鎖中にこれらの糖単位が混在していてもよい。好ましくは、側鎖中のガラクトースはいずれもβガラクトースであり、アラビノースはいずれもαアラビノースである。 In the arabinogalactan of the present invention, the number of sugar units contained in each side chain is not limited and may be a monosaccharide unit or a disaccharide unit or more. Each side chain may be composed of either a galactose unit or an arabinose unit, or these sugar units may be mixed in one side chain. Preferably, all galactose in the side chain is β-galactose and all arabinose is α-arabinose.
本発明のアラビノガラクタンにおけるガラクトースとアラビノースの比は特に限定しないが、例えば、ガラクトースのモルを1とした場合のアラビノースのモル比は、0.1以上、0.2以上、0.3以上、0.4以上、0.45以上、又は0.5以上、また1.0以下、0.9以下、0.8以下、0.7以下、0.6以下、又は0.55以下であってよい。 The ratio of galactose and arabinose in the arabinogalactan of the present invention is not particularly limited, for example, the molar ratio of arabinose when the mole of galactose is 1, 0.1 or more, 0.2 or more, 0.3 or more, 0.4 or more, 0.45 or more, Alternatively, it may be 0.5 or more, 1.0 or less, 0.9 or less, 0.8 or less, 0.7 or less, 0.6 or less, or 0.55 or less.
本発明のアラビノガラクタンの側鎖は、グルコース、ラムノース、フコース、及びグルクロン酸等の、ガラクトース及びアラビノース以外の糖を、例えば側鎖に少量有してもよい。この場合、ガラクトースのモルを1とした場合のガラクトース及びアラビノース以外の糖のモル比は0.5以下、0.4以下、0.3以下、0.2以下、好ましくは0.15以下、0.1以下、0.05以下、又は0.01以下であってよい。 The side chain of the arabinogalactan of the present invention may have a small amount of sugars other than galactose and arabinose such as glucose, rhamnose, fucose, and glucuronic acid in the side chain. In this case, the molar ratio of saccharides other than galactose and arabinose when the galactose mole is 1, is 0.5 or less, 0.4 or less, 0.3 or less, 0.2 or less, preferably 0.15 or less, 0.1 or less, 0.05 or less, or 0.01 or less. It's okay.
本発明のアラビノガラクタンの分子量は、例えば20,000以上、30,000以上、40,000以上、50,000以上、60,000以上、好ましくは65,000以上、66,000以上、67,000以上、又は68,000以上であってよく、また120,000以下、110,000以下、100,000以下、90,000以下、80,000以下、好ましくは75,000以下、74,000以下、73,000以下、又は72,000以下であってよい。 The molecular weight of the arabinogalactan of the present invention may be, for example, 20,000 or more, 30,000 or more, 40,000 or more, 50,000 or more, 60,000 or more, preferably 65,000 or more, 66,000 or more, 67,000 or more, or 68,000 or more, and 120,000 or less, 110,000 or more. Below, it may be 100,000 or less, 90,000 or less, 80,000 or less, preferably 75,000 or less, 74,000 or less, 73,000 or less, or 72,000 or less.
アラビノガラクタン等の多糖の構造の分析は、当業者に公知の方法、例えばメチル化分析及び／又はNMR等により行うことができる。同様に、多糖の構成成分、及び分子量の分析も、当業者に公知の方法、例えばそれぞれHPLC及びサイズ排除クロマトグラフィー等によって行うことができる。 Analysis of the structure of a polysaccharide such as arabinogalactan can be performed by methods known to those skilled in the art, for example, methylation analysis and / or NMR. Similarly, analysis of polysaccharide constituents and molecular weight can be performed by methods known to those skilled in the art, such as HPLC and size exclusion chromatography, respectively.
本発明のアラビノガラクタンは、日向夏みかんの処理物から、当業者に知られる方法により得ることができる。本発明のアラビノガラクタンを調製するために使用される日向夏みかんの「処理物」には、根、茎、葉、花、及び果実等の日向夏みかんの植物体の何れかの部分に由来する全てのものが包含されるが、好ましくは果実の部分に由来するものである。果実は主に果皮と果肉とに分けられるがどちらも好適に使用され、例えば日向夏みかんを搾汁した後の搾汁残渣が好ましく使用される。これらの植物体の各部は生のまま使用することもできる。生の状態のものもまた本発明における「処理物」に包含される。また、上記の植物体の各部分を更に半乾燥又は乾燥させて使用することもできる。半乾燥又は乾燥は通常の方法で行うことができ、例えば天日により乾燥させる方法や乾燥機により乾燥させる方法により行うことができる。また、植物体の各部又はその半乾燥物若しくは乾燥物は、そのままの形態で使用されても良いが、好適には適当な大きさに粉砕された状態で使用される。 The arabinogalactan of the present invention can be obtained from a processed product of Hinata Natsumikan by a method known to those skilled in the art. The "processed product" of Hyuga summer mandarin used to prepare the arabinogalactan of the present invention includes all derived from any part of Hyuga summer mandarin plants such as roots, stems, leaves, flowers and fruits. Are preferably derived from fruit parts. The fruits are mainly divided into pericarp and flesh, both of which are preferably used. For example, the squeezed residue after squeezing Hinata summer oranges is preferably used. Each part of these plants can also be used raw. Those in the raw state are also included in the “processed product” in the present invention. Moreover, each part of said plant body can be further semi-dried or dried for use. Semi-drying or drying can be performed by a usual method, for example, by a method of drying by the sun or a method of drying by a dryer. In addition, each part of the plant body or its semi-dried product or dried product may be used as it is, but is preferably used in a state of being pulverized to an appropriate size.
本発明の処理物としては、日向夏みかんの抽出物もまた好適に使用される。抽出物としては、上記処理物を抽出溶媒により抽出した抽出液、抽出液を希釈したもの、抽出液を濃縮したもの、抽出液を乾燥させたもの、又はこれらを粗精製したものが包含される。 As the treated product of the present invention, an extract of Hyuga Natsumikan is also preferably used. Examples of the extract include an extract obtained by extracting the treated product with an extraction solvent, a solution obtained by diluting the extract, a solution obtained by concentrating the extract, a product obtained by drying the extract, or a product obtained by roughly purifying these. .
抽出に用いる溶媒は、水、親水性有機溶媒、疎水性有機溶媒、又はこれらの2種以上からなる混合物のいずれであってもよく、好ましくは水である。水の種類は特に限定されず、純水及び水道水等であってよい。また水は精製、殺菌、滅菌、ろ過、浸透圧調整、及び緩衝化等の通常の処理が施されていてよく、例えば、生理的食塩水、リン酸緩衝液等の緩衝液も抽出溶媒として使用可能である。親水性有機溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール等のアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び酢酸等の公知の親水性有機溶媒が挙げられる。疎水性有機溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、n-ヘキサン、及びイソオクタン等の公知の疎水性有機溶媒が挙げられる。また、超臨界流体を用いた抽出も可能である。 The solvent used for extraction may be any of water, a hydrophilic organic solvent, a hydrophobic organic solvent, or a mixture of two or more of these, preferably water. The kind of water is not particularly limited, and may be pure water or tap water. The water may be subjected to usual treatments such as purification, sterilization, sterilization, filtration, osmotic pressure adjustment, and buffering. For example, a buffer solution such as physiological saline or phosphate buffer is also used as an extraction solvent. Is possible. Examples of hydrophilic organic solvents include alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, butyl alcohol, glycerin, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, pyridine, dimethyl sulfoxide, N, Examples thereof include known hydrophilic organic solvents such as N-dimethylformamide and acetic acid. Examples of the hydrophobic organic solvent include known hydrophobic organic solvents such as hexane, cyclohexane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, ethyl acetate, benzene, toluene, n-hexane, and isooctane. Can be mentioned. Also, extraction using a supercritical fluid is possible.
抽出操作は特に限定せず、常法に従って行えばよい。抽出効率を向上させるため、加熱、攪拌、及び振とう等を併用することもできる。また、抽出効率を向上させる目的で、抽出前に予め日向夏みかん試料に適当な処理を施すこともできる。このような処理としては、例えば粉砕や脱脂が挙げられる。抽出中、又は抽出後に、抽出物をペクチナーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ等の酵素により処理して、目的物質以外の成分を除去することもできる。 The extraction operation is not particularly limited, and may be performed according to a conventional method. In order to improve extraction efficiency, heating, stirring, shaking, etc. can also be used together. In addition, for the purpose of improving the extraction efficiency, it is possible to apply a suitable treatment to the Hinata Natsumi sample in advance before extraction. Examples of such treatment include pulverization and degreasing. During or after extraction, the extract can be treated with an enzyme such as pectinase, protease, lipase, amylase, etc. to remove components other than the target substance.
本発明のアラビノガラクタンは、日向夏みかんの処理物から単離又は精製されたアラビノガラクタンであってよい。本発明における精製は、目的物が少量の夾雑物を含む粗精製であってもよい。本発明のアラビノガラクタンは、HPLC等の検出法、バイオアッセイなどの試験により検出可能な夾雑物を含まないことが好ましく、例えば日向夏みかんの抽出物又は処理物に含まれるタンパク質、脂質、及び糖質等の他の成分を80%以上、90%以上、95%以上、好ましくは99％以上又は99.9%以上除去したものであってよい。 The arabinogalactan of the present invention may be arabinogalactan isolated or purified from a processed product of Hinata Natsumikan. The purification in the present invention may be a crude purification in which the target product contains a small amount of impurities. The arabinogalactan of the present invention preferably does not contain contaminants detectable by tests such as detection methods such as HPLC and bioassays. For example, proteins, lipids, and sugars contained in extracts or processed products of Hinata Natsumikan Other components such as quality may be removed by 80% or more, 90% or more, 95% or more, preferably 99% or more or 99.9% or more.
アラビノガラクタンの精製に用いることができる方法として、膜ろ過、限外濾過、透析、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（HPLC）等が挙げられ、これらを単独で用いてもよいし、複数組み合わせて用いることもできる。 Examples of methods that can be used for the purification of arabinogalactan include membrane filtration, ultrafiltration, dialysis, gel filtration chromatography, ion exchange chromatography, affinity chromatography, and high performance liquid chromatography (HPLC). May be used singly or in combination.
本発明のアラビノガラクタンは、日向夏みかんから精製することが好ましいが、他の植物、例えばウンシュウミカン、オレンジ、グレープフルーツ、スダチ、ハッサク、ポンカン、ライム、レモン、及びユズ等のミカン科の植物から精製してもよい。日向夏みかん以外のミカン科の植物に本発明のアラビノガラクタンが含まれるか否かは、抽出物のHPLC分析等により容易に確認することができ、またその成分の精製も日向夏みかんと同様に行うことができる。 The arabinogalactan of the present invention is preferably purified from Hyuga summer mandarin, but purified from other plants such as Citrus, Citrus unshiu, orange, grapefruit, sudachi, hassaku, ponkan, lime, lemon and yuzu. May be. Whether or not the arabinogalactan of the present invention is contained in citrus family plants other than Hyuga summer mandarin can be easily confirmed by HPLC analysis etc. of the extract, and purification of the components is performed in the same manner as Hyuga summer mandarin. be able to.
また、本発明のアラビノガラクタンは、当業者に知られる多糖の化学合成法により調製されたものであってもよい。多糖の化学合成法としては、例えば段階縮合法、重縮合法、及び開環重合法等が挙げられる（これらの方法の詳細については、例えば、化学と生物、Vol.21, 1983, No.11, pp.716-724を参照されたい）。また、本発明のアラビノガラクタンは、官能基の置換等の通常の改変がなされた誘導体であってもよい。 Further, the arabinogalactan of the present invention may be prepared by a chemical synthesis method of polysaccharides known to those skilled in the art. Examples of methods for chemically synthesizing polysaccharides include a step condensation method, a polycondensation method, and a ring-opening polymerization method (for details of these methods, see, for example, Chemistry and Biology, Vol. 21, 1983, No. 11). , pp.716-724). In addition, the arabinogalactan of the present invention may be a derivative that has been subjected to usual modifications such as functional group substitution.
本発明のアラビノガラクタンは、骨代謝改善作用及び／又はカルシウム吸収促進作用を有し得る。 The arabinogalactan of the present invention may have a bone metabolism improving action and / or a calcium absorption promoting action.
２．骨代謝改善剤及びカルシウム吸収促進剤
一態様において、本発明は上記アラビノガラクタンを含む、骨代謝改善剤に関する。本発明の骨代謝改善剤は、骨芽細胞の増殖を促進するとともに破骨細胞の増殖を抑制する性質を有する。すなわち本発明の骨代謝改善剤は骨形成促進作用、及び、骨吸収抑制作用を有する。ある物質が骨代謝改善効果を有するか否かは、当業者に知られる方法、例えば物質を細胞等の培養液に添加して、オステオカルシン、BMP-2、Runx2、及びOsterix等の骨代謝改善の指標となる遺伝子又はタンパク質の発現量の変化を解析することによって、簡単に確認できる。
2. Bone metabolism improving agent and calcium absorption promoter In one aspect, the present invention relates to a bone metabolism improving agent comprising the arabinogalactan. The bone metabolism improving agent of the present invention has properties of promoting osteoblast proliferation and inhibiting osteoclast proliferation. That is, the bone metabolism improving agent of the present invention has a bone formation promoting action and a bone resorption suppressing action. Whether or not a certain substance has an effect of improving bone metabolism is determined by a method known to those skilled in the art, for example, by adding the substance to a culture medium such as a cell to improve bone metabolism such as osteocalcin, BMP-2, Runx2, and Osterix. This can be easily confirmed by analyzing changes in the expression level of the gene or protein serving as an index.
一態様において、本発明は上記アラビノガラクタンを含む、カルシウム吸収促進剤に関する。本発明のカルシウム吸収促進剤は、腸管から体内へのカルシウムの吸収を促すという作用を有する。本発明者は、日向夏みかんの処理物が骨代謝改善効果を有することを以前に見出している。しかし、日向夏みかんに本発明の上記アラビノガラクタンが含まれること、及び、本発明の上記アラビノガラクタンが骨代謝改善効果に加えてカルシウム吸収促進作用を有することは一切示唆されていない。本発明のアラビノガラクタンのカルシウム吸収促進作用を利用することで、骨代謝改善作用とは異なる作用機構に基づいて骨粗鬆症を予防及び／又は治療することが可能となる。また、カルシウム吸収促進作用は、骨粗鬆症の予防及び／又は治療に加えて、例えばカルシウム含有食品の栄養価を向上させるためにも利用することができる。ある物質がカルシウム吸収の促進作用を有するか否かは、当業者に知られる方法、例えば反転小腸を作成し、カルシウムを含む外液に物質を添加して、外液から反転小腸内部へのカルシウムの取り込みが増加するか否かを確認することによって、簡単に確認できる。 In one aspect, the present invention relates to a calcium absorption enhancer comprising the arabinogalactan. The calcium absorption promoter of the present invention has an effect of promoting absorption of calcium from the intestinal tract into the body. The present inventor has previously found that the processed product of Hinata Natsumi has an effect of improving bone metabolism. However, it is not suggested at all that Hyuga summer mandarin contains the arabinogalactan of the present invention and that the arabinogalactan of the present invention has a calcium absorption promoting effect in addition to an effect of improving bone metabolism. By utilizing the calcium absorption promoting action of the arabinogalactan of the present invention, it becomes possible to prevent and / or treat osteoporosis based on an action mechanism different from the bone metabolism improving action. In addition to preventing and / or treating osteoporosis, the calcium absorption promoting action can be used to improve the nutritional value of, for example, calcium-containing foods. Whether or not a substance has an effect of promoting calcium absorption is determined by a method known to those skilled in the art, for example, by creating an inverted small intestine, adding the substance to an external liquid containing calcium, and transferring calcium from the external liquid into the inverted small intestine. This can be easily confirmed by confirming whether or not the increase in uptake is increased.
本発明のアラビノガラクタンは、上記の通り骨代謝改善及びカルシウム吸収促進という二つの全く異なる作用を介して骨粗鬆症を予防及び／又は治療し得るため、骨粗鬆症の予防及び／又は治療に有効な薬剤となり得る。 Since the arabinogalactan of the present invention can prevent and / or treat osteoporosis through two completely different actions of improving bone metabolism and promoting calcium absorption as described above, it becomes an effective drug for the prevention and / or treatment of osteoporosis. obtain.
本発明の骨代謝改善剤及びカルシウム吸収促進剤は、本発明のアラビノガラクタンからなってもよいし、本発明のアラビノガラクタン以外に他の成分、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、及び香料等を含んでもよい。 The bone metabolism improving agent and calcium absorption enhancer of the present invention may be composed of the arabinogalactan of the present invention, and other components besides the arabinogalactan of the present invention, such as excipients, binders, disintegrants, A surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, and a fragrance may be included.
本発明の骨代謝改善剤及びカルシウム吸収促進剤は常法により製剤化され得る。投与形態は特に制限されず、必要に応じ適宜選択されるが、一般には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、及びエリキシル剤等の経口剤、又は注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤、及び軟膏剤等の非経口剤として投与され得る。 The bone metabolism improving agent and calcium absorption promoter of the present invention can be formulated by a conventional method. The dosage form is not particularly limited and is appropriately selected as necessary. Generally, oral forms such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, solutions, syrups, suspensions, emulsions, and elixirs are used. Or parenteral preparations such as injections, drops, suppositories, inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches, ointments and the like.
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、及び無機塩類等の賦形剤を用いて常法に従って製造される。 The oral preparation is produced according to a conventional method using excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts.
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、及び香料等を使用することができる。 In addition to the above-mentioned excipients, binders, disintegrating agents, surfactants, lubricants, fluidity promoters, taste-masking agents, coloring agents, and fragrances can be appropriately used for this type of preparation. .
結合剤の具体例としては、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アラビアゴム末、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖、及びマクロゴールが挙げられる。 Specific examples of the binder include crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carmellose sodium , Ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxyethylcellulose, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, dextrin, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, pullulan, polyvinylpyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl METAKU Rate copolymer RS, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer, polyvinyl acetal diethylamino acetate, polyvinyl alcohol, gum arabic, gum arabic powder, agar, gelatin, white shellac, tragacanth, purified sucrose, and macrogol.
崩壊剤の具体例としては、結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びトラガントが挙げられる。 Specific examples of disintegrants include crystalline cellulose, methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, and partially pregelatinized. Mention is made of starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, and tragacanth.
界面活性剤の具体例としては、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウロマクロゴールが挙げられる。 Specific examples of surfactants include soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, sorbitan monostearate Sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, and lauromacrogol.
滑沢剤の具体例としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。 Specific examples of lubricants include wheat starch, rice starch, corn starch, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, dry aluminum hydroxide gel, talc, Examples include magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sucrose fatty acid ester, waxes, hydrogenated vegetable oil, and polyethylene glycol.
流動性促進剤の具体例としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、及びケイ酸マグネシウムが挙げられる。 Specific examples of fluidity promoters include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
また、本発明の骨代謝改善剤及びカルシウム吸収促進剤は、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、又はエリキシル剤として投与する場合には、矯味矯臭剤及び／又は着色剤を含有してもよい。 In addition, the bone metabolism improving agent and calcium absorption enhancer of the present invention may contain a flavoring agent and / or a coloring agent when administered as a solution, syrup, suspension, emulsion, or elixir. Good.
また、一態様において本発明は、本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤を被験体に投与することを含む、被験体における骨粗鬆症の予防及び／又は治療方法に関する。 Moreover, in one aspect, the present invention relates to a method for preventing and / or treating osteoporosis in a subject, comprising administering to the subject the arabinogalactan of the present invention, a bone metabolism improving agent, or a calcium absorption promoter.
また、一態様において本発明は、骨粗鬆症の予防及び／又は治療における、本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤の使用に関する。 Moreover, in one aspect, the present invention relates to the use of the arabinogalactan, bone metabolism improving agent, or calcium absorption enhancer of the present invention in the prevention and / or treatment of osteoporosis.
３．骨代謝改善用又はカルシウム吸収促進用食品組成物又は医薬品
一態様において、本発明は、本発明のアラビノガラクタン又は骨代謝改善剤を含む、骨代謝改善用食品組成物又は医薬品に関する。別の態様において、本発明は、本発明のアラビノガラクタン又はカルシウム吸収促進剤を含む、カルシウム吸収促進用食品組成物又は医薬品に関する。
3. Food composition or pharmaceutical for improving bone metabolism or promoting calcium absorption In one aspect, the present invention relates to a food composition or pharmaceutical for improving bone metabolism comprising the arabinogalactan or bone metabolic improving agent of the present invention. In another aspect, the present invention relates to a calcium absorption promoting food composition or pharmaceutical comprising the arabinogalactan or calcium absorption promoter of the present invention.
本発明の食品組成物（単に「食品」とも記載する）は、常法により調製され得る。例えば、かかる食品の形態としては、通常の「食品」だけでなく、例えば、飴、トローチ等を含む錠剤（タブレット）や糖衣錠の形態、顆粒の形態、粉末飲料、粉末スープ等の粉末の形態、ビスケット等のブロック菓子類の形態、カプセル、ゼリー等の形態、ジャムのようなペーストの形態、チューイングガムのようなガムの形態、茶を含む清涼飲料水、アルコール飲料等の飲料の形態のようにいかなる形態の食品であってもよく、特定保健用食品（例えば、骨粗鬆症予防食品）にもなり得る。本発明の骨代謝改善剤及びカルシウム吸収促進剤を含む食品には、本発明の所望の効果が損なわれない範囲で、通常、食品原料として用いられる種々の他の成分を配合することができる。他の成分としては例えば水、アルコール類、甘味料、酸味料、着色料、保存剤、香料、賦形剤、安定化剤、pH調整剤、糖類、各種ビタミン類、ミネラル類、抗酸化剤、可溶化剤、結合剤、滑沢剤、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、流動性促進剤等が挙げられる。これらの成分は単独で、または組み合わされて使用され得る。同様に、本発明の医薬品は、常法により、例えば上記２で骨代謝改善剤又はカルシウム吸収促進剤について記載した方法に従って調製され得る。 The food composition of the present invention (also simply referred to as “food”) can be prepared by conventional methods. For example, as the form of such food, not only the usual “food”, but also, for example, tablets (tablets) containing sugarcane, troches, sugar-coated tablets, granules, powdered drinks, powdered soups, etc. Block confectionery such as biscuits, capsules, jelly, etc., jam-like paste, chewing gum-like gum, tea-containing soft drinks, alcoholic beverages, etc. The food may be in the form of a food for specific health use (for example, a food for preventing osteoporosis). In the food containing the bone metabolism improving agent and calcium absorption enhancer of the present invention, various other components that are usually used as food raw materials can be blended as long as the desired effects of the present invention are not impaired. Examples of other components include water, alcohols, sweeteners, acidulants, colorants, preservatives, fragrances, excipients, stabilizers, pH adjusters, sugars, various vitamins, minerals, antioxidants, Examples include solubilizers, binders, lubricants, suspending agents, wetting agents, film-forming substances, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and fluidity promoters. These components can be used alone or in combination. Similarly, the medicament of the present invention can be prepared by a conventional method, for example, according to the method described in 2 above for the bone metabolism improving agent or calcium absorption promoter.
本発明の食品及び医薬品中におけるアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤の含有量は、所望の作用が奏される含有量である限りとくに限定されず、当業者であれば被験体の性別、年齢、体重、身長、及び症状の程度等を考慮して適宜定めることができる。 The content of the arabinogalactan, the bone metabolism improving agent, or the calcium absorption enhancer in the foods and pharmaceuticals of the present invention is not particularly limited as long as the desired effect is exhibited. It can be determined as appropriate in consideration of body sex, age, weight, height, symptom level, and the like.
４．食品組成物又は医薬品の製造方法
一態様において、本発明は、本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤を添加することを含む、食品組成物又は医薬品の製造方法に関する。食品組成物又は医薬品は、骨代謝改善用又はカルシウム吸収促進用のものであってよい。
4). Method for Producing Food Composition or Pharmaceutical In one aspect, the present invention relates to a method for producing a food composition or pharmaceutical, comprising adding the arabinogalactan, bone metabolism improving agent, or calcium absorption promoter of the present invention. The food composition or medicament may be for improving bone metabolism or promoting calcium absorption.
本発明の食品又は医薬品の製造方法は、本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤を添加すること以外は、当業者に公知の方法で行うことができる。本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤の添加は、得られる食品又は医薬品が所望の効果を奏する限り、食品又は医薬品の製造過程中の任意の時点で行うことができる。例えば、本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤を、製造の初期又は中期段階において他の原料と共に混合してもよいし、製造の最終段階において半製品に添加してもよい。 The method for producing a food or pharmaceutical product of the present invention can be carried out by methods known to those skilled in the art except that the arabinogalactan, bone metabolism improving agent, or calcium absorption promoter of the present invention is added. Addition of the arabinogalactan, bone metabolism improving agent, or calcium absorption enhancer of the present invention can be performed at any time during the production process of the food or medicine as long as the obtained food or medicine has the desired effect. . For example, the arabinogalactan, bone metabolism improving agent or calcium absorption enhancer of the present invention may be mixed with other raw materials in the initial or intermediate stage of production, or added to the semi-finished product in the final stage of production. Also good.
また、一態様において本発明は、本発明のアラビノガラクタン、骨代謝改善剤、又はカルシウム吸収促進剤の食品又は医薬品の製造における使用に関する。 Moreover, in one aspect, the present invention relates to the use of the arabinogalactan, the bone metabolism improving agent, or the calcium absorption promoter of the present invention in the production of foods or pharmaceuticals.
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
＜実施例１：日向夏処理物の調製＞
以下の方法に従って、日向夏処理物1（Bx 17.5%）、日向夏処理物2（Bx 17.5%）、及び日向夏処理物3（Bx 35.0%）の3つの日向夏処理物、並びに活性画分1を調製した。
<Example 1: Preparation of Hyuga Summer Processed Product>
In accordance with the following method, three Hinata summer products, Hyuga Summer Processed 1 (Bx 17.5%), Hyuga Summer Processed 2 (Bx 17.5%), and Hyuga Summer Processed 3 (Bx 35.0%), and the
1）日向夏処理物1の調製
日向夏をインライン搾汁機（ジョンビーン・テクノロジー社）で搾汁し、搾汁残渣を段ボール箱に回収し、冷凍保管した。続いて、冷凍保管した日向夏搾汁残渣を解凍し、日向夏搾汁残渣に対して2倍量の60℃温水を加え、15分間撹拌しながら浸漬を行うことで水抽出を行った。続いて、水抽出した日向夏搾汁残渣をチョッパーパルパーにて破砕した後、5mm、1mm、及び0.5mmでの篩別及びマグネットラップによって異物を除去した。次に、異物を除去した日向夏搾汁残渣破砕物をデカンター搾汁機（三菱化工機）で搾汁（回転数3,900rpm、3,000g）し、遠心分離（流量5〜6m3/h、排出1回/15分）した後に、約8〜9秒間95±1℃で殺菌し、25℃以下まで冷却した。その後、減圧加熱方式で濃縮し加水にてBx17.6〜17.8に調整して、40メッシュ、80メッシュ及びマグネットトラップで異物を除去し、フルオープン18L缶に充填して冷凍保管した。
1) Preparation of Hyuga Summer Processed
2）日向夏処理物2の調製
上記1）に従って調製した日向夏処理物1を5倍希釈し、遠心分離（1,880g、10分）した。続いて、希釈液量に対してAspergillus niiger由来ペクチナーゼ（ヤクルト薬品工業）を0.05％添加し、45℃で1時間反応させて酵素処理した。続いて、珪藻土を使用して一次ろ過し、97℃に達温加熱した後25℃に冷却することで酵素を失活させた。続いて、珪藻土を使用して二次ろ過し、減圧濃縮後、97℃に達温加熱することにより殺菌し、200gサンプル缶に充填（ホットパック）を行った。
2) Preparation of Hyuga Summer Processed
3）日向夏処理物3の調製
日向夏をインライン搾汁機（ジョンビーン・テクノロジー社）で搾汁し、搾汁残渣を段ボール箱に回収し、冷凍保管した。続いて、冷凍保管しておいた日向夏搾汁残渣を解凍し、解凍した日向夏搾汁残渣に対して2倍量の60℃温水を加え、15分間撹拌しながら浸漬を行うことで水抽出を行った。続いて、水抽出した日向夏搾汁残渣をチョッパーパルパーにて破砕した後、5mm、1mm、及び0.5mmでの篩別並びにマグネットラップによって異物を除去した。次に、異物を除去した日向夏搾汁残渣破砕物をデカンター搾汁機（三菱化工機）で搾汁（回転数3,900rpm、3,000g）し、遠心分離（流量4〜5m3/h、排出1回/15分）した後に、約8〜9秒間95±1℃で殺菌し、45〜50℃まで冷却を行った。次に、加熱殺菌した溶液に、Aspergillus niger由来のペクチナーゼ(ヤクルト薬品工業)を0.05％w/w添加し、45〜50℃で1時間酵素処理を行い、珪藻土を用いて一次ろ過した後、95±1.5℃に約8〜9秒加温して酵素を失活させ、30℃以下に冷却した。続いて、珪藻土を用いて二次ろ過した後、3μフィルターを用いて異物を除去した。続いて、減圧濃縮後、25℃以下に冷却し、加水によりBxを35.1〜35.5に調整し、80メッシュで異物を除去した。続いて、120±1.5℃で約15秒間殺菌し、30℃以下まで冷却した。続いて、80メッシュ及びマグネットトラップで異物を除去し、フルオープン18L缶に充填して冷凍保管した。
3) Preparation of Hyuga Summer Processed Product 3 Hinata Summer was squeezed with an in-line squeezer (John Bean Technology), and the squeezed residue was collected in a cardboard box and stored frozen. Subsequently, the frozen Hyuga summer juice residue that had been frozen was thawed, and twice the amount of 60 ° C hot water was added to the thawed Hinata summer juice residue, followed by immersion for 15 minutes with water extraction. Went. Subsequently, the water-extracted Hyuga summer juice residue was crushed with a chopper pulper, and foreign matters were removed by sieving at 5 mm, 1 mm, and 0.5 mm and magnet wrap. Next, the Hinata summer juice residue crushed material from which foreign matter has been removed is squeezed (rotation speed 3,900 rpm, 3,000 g) with a decanter juicer (Mitsubishi Kako), and centrifuged (flow rate 4-5 m 3 / h, discharged) 1 time / 15 minutes), and then sterilized at 95 ± 1 ° C. for about 8 to 9 seconds and cooled to 45 to 50 ° C. Next, 0.05% w / w of pectinase derived from Aspergillus niger (Yakult Pharmaceutical Co., Ltd.) was added to the heat-sterilized solution, the enzyme treatment was performed at 45-50 ° C. for 1 hour, and primary filtration was performed using diatomaceous earth. The enzyme was inactivated by heating to ± 1.5 ° C. for about 8 to 9 seconds, and cooled to 30 ° C. or lower. Subsequently, after secondary filtration using diatomaceous earth, foreign matters were removed using a 3 μ filter. Subsequently, after concentration under reduced pressure, the mixture was cooled to 25 ° C. or lower, Bx was adjusted to 35.1 to 35.5 by hydration, and foreign matters were removed with 80 mesh. Subsequently, it was sterilized at 120 ± 1.5 ° C. for about 15 seconds and cooled to 30 ° C. or lower. Subsequently, the foreign matter was removed with 80 mesh and a magnet trap, filled into a full-open 18L can and stored frozen.
4）活性画分1及び30kDa透過画分の調製
上記3）で得られた日向夏処理物3を以下の通り限外濾過し、HPLCで保持時間（RT）約18分のピークを含む活性画分1、及び30kDa透過画分を調製した。
4) Preparation of
まず、日向夏処理物3を、NITROCELLULOSE MEMBRANE 0.22μm（Millipore）によって前濾過することで、粒径の大きい粒子を除いた。続いて、前濾過を行った溶液をUltrafiltration Discs Ultracel 30 kDa（Millipore）を用いて限外ろ過し、保持する画分（以下、「活性画分1」とする）、及び通過する画分（以下、「30kDa透過画分」とする）を調製した。
First, the Hyuga summer processed product 3 was pre-filtered through NITROCELLULOSE MEMBRANE 0.22 μm (Millipore) to remove particles having a large particle size. Subsequently, the prefiltered solution was ultrafiltered using
＜実施例２：活性画分1の同定＞
実施例１で得られた上記日向夏処理物1、日向夏処理物2及び日向夏処理物3を、表1に記載の条件でHPLCに供したところ、RT18分の画分の濃度は、いずれの試料でも確認され、特に日向夏処理物3において最も高かった（表2）。日向夏処理物3のHPLCにより得られたクロマトグラムを図1に、活性画分1のHPLCにより得られたクロマトグラムを図2に示す。
<Example 2: Identification of
When the above-mentioned Hyuga Summer Processed
続いて、実施例1に従って日向夏処理物3から調製した活性画分1、及び30kDa透過画分を、1%、0.5%、又は0.1%の濃度で破骨前駆細胞の培養液に添加した。破骨前駆細胞としては、ラットから分離した初代細胞を用いた。5日後、TRAP染色キット（コスモバイオ社）を用いてTRAPを染色し、well内の発色した多核細胞を顕微鏡で観察し、破骨細胞（TRACP陽性細胞）の指標となる酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ陽性細胞数を測定した。その結果、RT約18分を含む活性画分1（図3中、ピーク部分）は0.1%の添加でTRAP陽性細胞は半数以下になり、1％添加ではTRAP陽性細胞は全く産生されなかった。一方、30kDa透過画分（図3中、ピーク部分以外）にはTRAP陽性細胞の形成抑制作用は認められなかった（図3）。
Subsequently, the
以上の結果より、日向夏みかん中に含まれる骨代謝改善作用に係る有効成分がRT約18分のピークを含む画分に存在することが示された。 From the above results, it was shown that the active ingredient related to the bone metabolism improving action contained in Hyuga Natsumikan exists in the fraction containing the peak at RT of about 18 minutes.
また、HPLCの保持時間について、プルラン（Shodex）又はデキストランを標準試料として分子量を測定したところ、活性画分1に含まれる成分の分子量は約68,000〜72,000であることが示された（データ示さず）。
Moreover, when the molecular weight was measured for the HPLC retention time using pullulan or dextran as a standard sample, it was shown that the molecular weight of the component contained in the
＜実施例３：活性画分1の分析＞
1）赤外分光分析による分析
活性画分1について、フーリエ変換赤外分光光度計（日本分光、FT-IR300）を用いて赤外分光分析（IR分析）を行った結果、糖に由来する3400 cm-1 付近のOH伸縮振動による吸収、2900 cm-1 付近のCH 伸縮振動による吸収、1420 cm-1 付近のCH2変角振動による吸収、1080 cm-1 付近のCO伸縮振動による吸収を確認した（図4）。また同試料のNMR分析を行った結果、IR分析結果と同様に糖に由来するピークを確認した（データ示さず）。
<Example 3: Analysis of
1) Analysis by infrared spectroscopic analysis
2）活性画分1の酸加水分解物のHPLCによる分析
実施例1で調製した活性画分1について、1N硫酸で105℃、3時間加熱することにより酸加水分解を行った。この酸加水分解物を以下の表3に記載の条件でHPLCにより分析した結果、ガラクトース及びアラビノースを構成糖として含むことを確認した（データ示さず）。また、ガラクトースとアラビノースのモル比は、約1:0.53であった（データ示さず）。
2) Analysis of acid hydrolyzate of
続いて、メチル化分析を行った。具体的には、活性画分1を凍結乾燥して得た多糖試料にNaOH/DMSO溶液2 mlおよびヨウ化メチル0.3 mlを加え、30℃、20分間処理した。20分後、さらにヨウ化メチルを0.7 ml加え、30℃、40分間処理した。メチル化反応液に0.88％ KCl 2 mlを加えた後、クロロホルムを2 ml加えて液液分配を行った。上層（水層）を取り除いた後、新たに0.88％KCl 3 mlを加えて液液分配を行い、同様に上層を除去した。その後、クロロホルム層にトルエンを0.5 ml加え、減圧乾固した。メチル化多糖を2 M トリフルオロ酢酸（TFA） 2 mlに溶解し、110℃で4時間加水分解した。その後、トルエンを0.5 ml加え次に3 mlの無水メタノールを加えて減圧乾固した。水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）40 mgを精製水2 mlに溶解し、1 M アンモニア水0.4 mlを加えて調製したNaBH4溶液1.2 mlをサンプルに加えて3分間反応させた後、残りのNaBH4溶液を加え、25℃で12時間放置した。酢酸（0.6 ml）で中和し、トルエンを0.5 ml加えて減圧乾固した後、無水メタノール4 mlを加えて再度減圧乾固した。無水酢酸とピリジンをそれぞれ0.5 mlずつ加え、100℃で1時間アセチル化した。その後、トルエン3 mlを加えて減圧乾固した。次に、蒸留水2 mlとクロロホルム1.5 mlを加えて液液分配を行い、水層を取り除いた後、新たに蒸留水2 mlを加えて同様に上層を除去した。その後、クロロホルム層にトルエンを0.5 ml加えて減圧乾固した。次に、クロロホルム0.5 mlを加えて反応生成物を抽出し、以下の条件でGC/MS分析を行った。
質量分析装置：Shimadzu GCMS-QP2010SE、
キャピラリーカラム：InertCap RTX 5MS、
キャリアーガス：ヘリウム、
分析温度：180℃ 5 min、180-250℃ 2℃/min、250℃ 5min、
インターフェイス温度：250℃。
Subsequently, methylation analysis was performed. Specifically, 2 ml of NaOH / DMSO solution and 0.3 ml of methyl iodide were added to a polysaccharide sample obtained by lyophilizing
Mass spectrometer: Shimadzu GCMS-QP2010SE,
Capillary column: InertCap RTX 5MS,
Carrier gas: helium,
Analysis temperature: 180
Interface temperature: 250 ℃.
メチル化分析の結果、試料に含まれる多糖は →3)-Gal-(1→ が主鎖で（ピーク4及び6）、→6)-Gal-(1→ と →5)-Ara-(1→ を含む側鎖（ピーク2及び5）が6位で分岐しているアラビノガラクタンであることを明らかにした（表4）。また、このアラビノガラクタンが、末端Gal及び末端Araを有することも明らかとなった（表4、ピーク1及び3）。
As a result of methylation analysis, the polysaccharide contained in the sample is → 3) -Gal- (1 → is the main chain (peaks 4 and 6), → 6) -Gal- (1 → and → 5) -Ara- (1 → The side chain containing 2 (
続いて、二次元NMR(HSQC)分析を行った。具体的には、活性画分1を凍結乾燥して得た多糖試料を重水に溶解し、試料管(178 x 4 mmφ)に入れて、1H-NMRと13C-NMRを測定し、HSQC (Hetero-nuclear Single Quantum Coherence)測定を行った。標準物質として1,4-ジオキサンを用いた。核磁気共鳴装置は、BRUKER AV400Mを用いた。
Subsequently, two-dimensional NMR (HSQC) analysis was performed. Specifically, a polysaccharide sample obtained by freeze-drying
その結果、ガラクトースとアラビノースの結合様式がそれぞれβ結合とα結合であることが明らかとなった。 As a result, it became clear that the binding mode of galactose and arabinose was β bond and α bond, respectively.
これらの結果から、日向夏みかん由来の活性成分が、β1,3結合したガラクトースを主鎖とし、主鎖のガラクトースの6位から分岐した側鎖を有し、側鎖が1,6結合したβガラクトース、及び1,5結合したαアラビノースを含むアラビノガラクタンであることが示唆された。
From these results, the active ingredient derived from Hinata Natsumikan has β1,3-linked galactose as the main chain, β-galactose with a side chain branched from the 6-position of the main chain galactose, and the
＜実施例４：日向夏処理物3の骨代謝改善効果の作用機序の検討＞
日向夏処理物3の、3T3E1細胞のタンパク質生産に対する効果を検討した。具体的には、MC 3T3-E1細胞（DSファーマバイオメディカル社から購入）を24ウェルディッシュに播種し、modified MEM medium（SIGMA-ALDRICH）でサブコンフルエントまで培養した。実施例1で調製した日向夏日向夏処理物3を最終濃度で0、0.025、0.05μg/mlの濃度で3T3-E1細胞に添加して14日間培養し、BMP-2、Runx2、Osterix、Collagen 1a、p38、リン酸化p38（p.p38）、JNK/SAPK、リン酸化JNK/SAPK（p. JNK/SAPK）のタンパク質発現量を以下の通りウェスタンブロット法で測定した。まず細胞をPBSで洗浄後、細胞溶解液 (50mMトリス, 150mM NaCl, 1% トリトン X-100, 1mM EGTA, 1mM phenylmethane sulphonyl fluoride)で細胞を溶解させた。溶解液をポリアクリルアミドゲルで電気泳動後、PVDF(polyvinylidene difluoride)膜にセミドライ法でトランスファーし、Atto社製のブロック溶液(EZ-20)でブロック後、各種の抗体（Cell Signalling technologie社製）を作用させた。PVDF膜は洗浄後、Cell signaling社製の2次抗体を使用して、Amersham社製のchemiluminescence kitにより発色させ、蛍光強度を測定した。各タンパク質の発現量は、β−アクチンの発現量によって標準化した。
<Example 4: Examination of action mechanism of bone metabolism improvement effect of Hyuga summer processed product 3>
The effect of Hyuga Summer Processed 3 on the protein production of 3T3E1 cells was examined. Specifically, MC 3T3-E1 cells (purchased from DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) were seeded in a 24-well dish and cultured to a sub-confluent state in modified MEM medium (SIGMA-ALDRICH). Hyuga Summer Hyuga Summer Treatment 3 prepared in Example 1 was added to 3T3-E1 cells at final concentrations of 0, 0.025, 0.05 μg / ml and cultured for 14 days, BMP-2, Runx2, Osterix, Collagen The protein expression levels of 1a, p38, phosphorylated p38 (p.p38), JNK / SAPK, and phosphorylated JNK / SAPK (p. JNK / SAPK) were measured by Western blotting as follows. First, the cells were washed with PBS, and then lysed with a cell lysate (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 1 mM EGTA, 1 mM phenylmethane sulphonyl fluoride). After the lysate was electrophoresed on a polyacrylamide gel, it was transferred to a PVDF (polyvinylidene difluoride) membrane by a semi-dry method, blocked with an Atto block solution (EZ-20), and various antibodies (manufactured by Cell Signaling technologie) Acted. After washing the PVDF membrane, a secondary antibody made by Cell signaling was used to develop a color with a chemiluminescence kit made by Amersham, and the fluorescence intensity was measured. The expression level of each protein was normalized by the expression level of β-actin.
その結果、日向夏処理物3の添加によって、測定を行った全てのタンパク質の発現が、用量依存的に誘導された（図5及び6）。 As a result, the expression of all the proteins measured was induced in a dose-dependent manner by the addition of Hyuga Summer Processed 3 (FIGS. 5 and 6).
日向夏処理物試料3は、活性成分に相当するRT約18分のピークを含み、本実施例で発現測定を行ったタンパク質は、間葉系幹細胞が骨芽細胞に分化する際に発現するタンパク質である。これらに鑑みると、日向夏処理物に含まれる活性成分は、間葉系幹細胞を骨芽細胞に分化させることにより作用していると考えられる。 Hyuga Summer Processed Sample 3 contains a peak at RT of about 18 minutes corresponding to the active ingredient, and the protein whose expression was measured in this example is a protein expressed when mesenchymal stem cells differentiate into osteoblasts It is. In view of these, it is considered that the active ingredient contained in the Hyuga summer processed product acts by differentiating mesenchymal stem cells into osteoblasts.
＜実施例５：反転小腸におけるCa吸収促進＞
実施例1で得た日向夏処理物3を、以下の通り活性炭処理した。
まず、上記日向夏処理物3を解凍し、Bx6.8〜7.2程度まで希釈した後、活性炭（大阪ガスケミカル）を1.0％w/w添加し、1時間処理した。続いて、珪藻土を用いて一次ろ過した後、95±1.5℃に約8〜9秒加温した後、25℃以下に冷却した。続いて、珪藻土を用いて二次ろ過した後、3μフィルターを用いて異物を除去した。続いて、減圧濃縮後、25℃以下に冷却し、加水によりBxを35.1〜35.5に調整し、80メッシュで異物を除去した。続いて、80メッシュ及びマグネットトラップで異物を除去し、フルオープン18L缶に充填して冷凍保管した。なお、活性炭処理の前後で、日向夏処理物3中のピークに差がないことを確認している（データ示さず）。
<Example 5: Promotion of Ca absorption in inverted small intestine>
The Hyuga summer-treated product 3 obtained in Example 1 was treated with activated carbon as follows.
First, the above-mentioned Hyuga Summer Processed Product 3 was thawed and diluted to about Bx6.8 to 7.2, and then 1.0% w / w of activated carbon (Osaka Gas Chemical) was added and treated for 1 hour. Subsequently, after primary filtration using diatomaceous earth, the mixture was heated to 95 ± 1.5 ° C. for about 8 to 9 seconds, and then cooled to 25 ° C. or lower. Subsequently, after secondary filtration using diatomaceous earth, foreign matters were removed using a 3 μ filter. Subsequently, after concentration under reduced pressure, the mixture was cooled to 25 ° C. or lower, Bx was adjusted to 35.1 to 35.5 by hydration, and foreign matters were removed with 80 mesh. Subsequently, the foreign matter was removed with 80 mesh and a magnet trap, filled into a full-open 18L can and stored frozen. In addition, before and after the activated carbon treatment, it has been confirmed that there is no difference in the peak in the Hyuga summer processed product 3 (data not shown).
続いて、活性炭処理した日向夏処理物3から、以下の通り活性画分2を調製した。
まず初めに、トーセルカートリッジフィルター（ADVANTEC)よって前濾過することで、1μm以上の粒径を有する粒子を除いた。次に、Pellicon 2 Cassette Biomax 100 kDa（Millipore）を用いて限外濾過を行い、透過した溶液を回収した。続いて、回収した溶液を、Pellicon 2 Cassette Biomax 30 kDa（Millipore）を用いて限外濾過を行った。タンク内の溶液が半分以下になったら、保持溶液に対して、元の溶液と同程度の量になるまで加水し、Pellicon 2 Cassette Biomax 30 kDa（Millipore）を用いて限外濾過した。また、100 kDaの膜に保持された溶液については、公称孔径0.2μmのmicroza MF ラボモジュール（旭化成ケミカルズ）を用いて精製を行った。上記と同様に、ビーカー内の溶液が半分以下になったら、保持溶液に対して、元の溶液と同程度の量になるまで加水し、繰り返し精製を行った。得られた透過液は100 kDaの膜を透過した溶液に合わせ、30 kDaの膜を用いて限外濾過を行った。上記条件に従うHPLCによって保持液を分析し、単一のピークが得られるまで、加水と限外濾過を繰り返し、最後に保持液を回収することで、活性画分2を調製した。活性画分2は、HPLC分析において活性画分1と同様のピークを示した（データ示さず）。
Subsequently, an
First, particles having a particle diameter of 1 μm or more were removed by pre-filtration with a Tocel cartridge filter (ADVANTEC). Next, ultrafiltration was performed using
続いて、上記で得られた活性画分2について、以下に従ってカルシウム吸収促進効果の有無を調べた。
Subsequently, the
8週齢雄のSprague Dawleyラット（九動株式会社より購入）をネンブタールで麻酔し、小腸を摘出した。小腸上部、中部および下部から12cmの長さで小腸片を切り取り、反転させ、両端から約1cmのところを糸で結索して、反転小腸を作成した。反転小腸内に、内液として0.9% NaCl 1mLを加えた。 An 8-week-old male Sprague Dawley rat (purchased from Kudo Co., Ltd.) was anesthetized with Nembutal and the small intestine was removed. A small intestine piece was cut at a length of 12 cm from the upper, middle and lower parts of the small intestine, inverted, and tied at about 1 cm from both ends with a thread to create an inverted small intestine. In the inverted small intestine, 1 mL of 0.9% NaCl was added as an internal solution.
続いて、16.9 mM CaCl2、5.8 mM KH2PO4、0.9% NaClからなる外液（pH 6.6）、又は該外液に活性画分2を0.02％添加した溶液に反転小腸を浸し、40分インキュベートした後に反転小腸の内液を回収し、冷凍保存した。内液を使用前に解凍し、10μLをアクアオートカイノス Ca試薬（株式会社カイノス、日本）のR-1溶液180μLと混合し、製造業者の説明書に従って660nmの吸光度に基づいてCa濃度を測定した。
Subsequently, the inverted small intestine was immersed in an external solution (pH 6.6) composed of 16.9 mM CaCl 2 , 5.8 mM KH 2 PO 4 , 0.9% NaCl, or a solution obtained by adding 0.02% of the
結果を図7に示す。図7は、活性画分2が、ラット反転小腸においてカルシウムの吸収を促進することを示している。
The results are shown in FIG. FIG. 7 shows that
Claims (8)
β1,3結合したガラクトースを主鎖とし、主鎖のガラクトースの6位から分岐した側鎖を有し、側鎖が1,6結合したβガラクトース、及び1,5結合したαアラビノースを含み、かつ骨代謝改善及び／又はカルシウム吸収促進作用を有する、アラビノガラクタン。 Having a molecular weight of 50,000 to 100,000,
β1,3-linked galactose as a main chain, having a side chain branched from position 6 of the main chain galactose, containing 1,6-linked β-galactose and 1,5-linked α-arabinose, and An arabinogalactan having an effect of improving bone metabolism and / or promoting calcium absorption.
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