JP2017171604A - Antifungal agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗真菌剤に関する。 The present invention relates to an antifungal agent.
病原性カンジダ菌は、表皮、腸管粘膜、膣などに常在する真菌であるが、抗生物質、ステロイド、抗がん剤や免疫抑制剤の長期投与や臓器移植、エイズ、重度糖尿病、留置カテーテルなど危険因子を伴う患者に対して重篤な深在性（内臓）感染症を起こす。
日本国内において全血流感染原因菌（細菌感染を含む）のうちカンジダは第４位（7〜8%）であり、致死率20〜50%に達する重篤な日和見感染症を起こし問題となっている。治療の第一選択薬は抗真菌薬である（例えば、特許文献１）。
Pathogenic Candida is a fungus that is resident in the epidermis, intestinal mucosa, vagina, etc., but long-term administration of antibiotics, steroids, anticancer drugs and immunosuppressants, organ transplantation, AIDS, severe diabetes, indwelling catheters, etc. Causes severe deep (visceral) infections in patients with risk factors.
Candida is the fourth (7-8%) of all bloodstream infection-causing bacteria (including bacterial infections) in Japan, causing serious opportunistic infections with a fatality rate of 20-50%. ing. The first-line drug for treatment is an antifungal drug (for example, Patent Document 1).
なお、従来の深在性抗真菌薬としては、フルオロピリミジン系、ポリエン系、アゾール系、エキノキャンディン系の４系統が知られている。
フルオロピリミジン系抗真菌薬は、適応菌種が、カンジダ、クリプトコッカスである。ポリエン系抗真菌薬は、適応菌種が、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルス、コクシジオイデス、ヒストプラズマ、ブラストミセスなどである。アゾール系抗真菌薬は、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールが挙げられる。フルコナゾールは、適応菌種が、カンジダ、クリプトコッカスである。イトラコナゾールは、適応菌種が、カンジダ、アスペルギルス、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、スポロトリコーシスである。ボリコナゾールは、適応菌種が、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルス、スケドスポリウム、フサリウム、コクシジオイデス、ヒストプラズマ、ブラストミセスである。ポサコナゾールは、適応菌種が、カンジダ、クリプトコッカス、アスペルギルス、スケドスポリウム、フサリウム、コクシジオイデス、ヒストプラズマ、ブラストミセスである。エキノキャンディン系抗真菌薬は、適応菌種が、カンジダ、アスペルギルスである。
In addition, as a conventional deeply antifungal drug, four systems of fluoropyrimidine, polyene, azole, and echinocandin are known.
Fluoropyrimidine antifungal agents are Candida and Cryptococcus. The polyene antifungal agents include Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Coccidioides, Histoplasma, Blast Myces and the like. Examples of azole antifungal agents include fluconazole, itraconazole, voriconazole, and posaconazole. Fluconazole has Candida and Cryptococcus as the applicable bacterial species. Itraconazole has Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides, and Sporotricosis as applicable bacterial species. Voriconazole has Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Skedospolium, Fusarium, Coccidioides, Histoplasma, and Blast Myces. Posaconazole has Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Skedospolium, Fusarium, Coccidioides, Histoplasma, and Blastomyces. Echinocandin antifungal agents are Candida and Aspergillus.
既存の４系統の多用により、耐性菌の出現が問題となっている。既存の４系統に所属しない新規の系統の薬剤開発が望まれている。
本発明は、特定の菌に対する抗真菌活性を有する化合物を含む抗真菌剤を提供することを課題とする。
Due to the extensive use of the existing four lines, the emergence of resistant bacteria has become a problem. Development of a new line of drugs that do not belong to the existing 4 lines is desired.
This invention makes it a subject to provide the antifungal agent containing the compound which has antifungal activity with respect to a specific microbe.
本発明は、以下の発明に関する。
〔１〕一般式（Ａ）：
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｂ）：
〔式中、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ3のアルキニル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｃ）：
〔式中、Ｒ21は、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基であり、Ｒ22は、トリフルオロメチル基、メチル基、又はｐ-トルイル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｄ）：
〔式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホナート基であり、Ｒ31は、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基であり、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｅ）：
〔式中、Ｒ41は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、及び、
一般式（Ｆ）：
〔式中、Ｒ51は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物又はその薬理的に許容可能な塩を含む、抗真菌剤。
〔２〕上記〔１〕に記載の抗真菌剤を含む医薬用抗真菌剤。
〔３〕上記〔１〕に記載の抗真菌剤を含む農薬用抗真菌剤。
〔４〕一般式（Ａ）で表される化合物、一般式（Ｂ）で表される化合物、一般式（Ｃ）で表される化合物、一般式（Ｄ）で表される化合物、一般式（Ｅ）で表される化合物、及び、一般式（Ｆ）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物又はその薬理的に許容可能な塩の抗真菌剤の製造のための使用。
〔５〕一般式（Ａ）で表される化合物、一般式（Ｂ）で表される化合物、一般式（Ｃ）で表される化合物、一般式（Ｄ）で表される化合物、一般式（Ｅ）で表される化合物、及び、一般式（Ｆ）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物又はその薬理的に許容可能な塩の抗真菌のための使用。
〔６〕抗真菌における使用のための、一般式（Ａ）で表される化合物、一般式（Ｂ）で表される化合物、一般式（Ｃ）で表される化合物、一般式（Ｄ）で表される化合物、一般式（Ｅ）で表される化合物、及び、一般式（Ｆ）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物又はその薬理的に許容可能な塩。
The present invention relates to the following inventions.
[1] General formula (A):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. A compound represented by
Formula (B):
[Wherein, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a C 1 -C 3 alkyl group, or a C 2 -C 3 alkynyl group. a C 1 -C 3 alkoxy groups, or may have a substituent phenyl group, R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3, or an alkyl group of C 1 -C 3. A compound represented by
Formula (C):
[Wherein, R 21 represents a C 3 to C 6 alkyl group, and R 22 represents a trifluoromethyl group, a methyl group, or a p-toluyl group. A compound represented by
Formula (D):
[Wherein, X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonate group, R 31 is a C 3 to C 6 alkyl group, and R 32 , R 33, and R 34 are each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3, or an alkyl group of C 1 -C 3. A compound represented by
Formula (E):
[Wherein, R 41 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. And a compound represented by
Formula (F):
[Wherein, R 51 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. ] An antifungal agent comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] A pharmaceutical antifungal agent comprising the antifungal agent according to [1] above.
[3] An antifungal agent for agricultural chemicals comprising the antifungal agent according to [1].
[4] A compound represented by general formula (A), a compound represented by general formula (B), a compound represented by general formula (C), a compound represented by general formula (D), a general formula ( Use of the compound represented by E) and at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by formula (F) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of an antifungal agent .
[5] A compound represented by formula (A), a compound represented by formula (B), a compound represented by formula (C), a compound represented by formula (D), a formula ( Use of the compound represented by E) and at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by formula (F) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for antifungal use.
[6] A compound represented by general formula (A), a compound represented by general formula (B), a compound represented by general formula (C), or a general formula (D) for use in antifungal And at least one compound selected from the group consisting of the compound represented by formula (E) and the compound represented by formula (F) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明によれば、特定の菌に対する抗真菌活性を有する化合物を含む抗真菌剤を提供することができる。
本発明によれば、既存の４系統に所属しない新しい系統の抗真菌剤を提供することができ、同系統の多用による耐性菌の発現を抑制することができる。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the antifungal agent containing the compound which has the antifungal activity with respect to a specific microbe can be provided.
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the new type | system | group antifungal agent which does not belong to the existing 4 type | system | group can be provided, and the expression of the resistant microbe by the heavy use of the same type | system | group can be suppressed.
本明細書において、各置換基は以下のとおりである。
Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基とは、炭素数１〜３のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基が挙げられる。
Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基とは、炭素数３〜６のアルキル基を意味し、例えば、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、n-ヘキシル基が挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ3のアルキニル基とは、炭素数２〜３のアルキニル基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基とは、炭素数１〜３のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基が挙げられる。
フェニル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ3のアルキニル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基が挙げられる。置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基等が挙げられる。
In this specification, each substituent is as follows.
The alkyl group of C 1 -C 3, means an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n- propyl group, i- propyl group.
C 3 -C 6 alkyl group means an alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, Examples include n-pentyl group, i-pentyl group, and n-hexyl group.
The alkynyl group C 2 -C 3, means an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms, e.g., vinyl group, allyl group.
The alkoxy group of C 1 -C 3, means an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, n- propyl group, include i- propyl group.
Examples of the substituent of the phenyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, an alkyl group of C 1 -C 3, an alkynyl group of C 2 -C 3, alkoxy groups C 1 -C 3 Can be mentioned. Examples of the phenyl group which may have a substituent include a phenyl group, a tolyl group, and a xylyl group.
［Ａ］
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ａ）：
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物（以下、「化合物Ａ」ともいう）又はその薬理的に許容可能な塩を含む。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、好ましくは水素原子である。
[A]
The antifungal agent of the present invention is preferably represented by the general formula (A):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. ] (Hereinafter also referred to as “compound A”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably hydrogen atoms.
化合物Ａは、具体的には、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル (E)-4-オキソ-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ブタ-2-エノレート（英語名：(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (E)-4-oxo-4-(2-oxooxazolidin-3-yl)but-2-enoate、以下、「化合物Ａ−１」ともいう）が好ましい。なお、化合物Ａ−１は、下記の構造式により表される化合物である。
化合物Ａは、国際公開公報９８／５２９３０号公報に記載されている方法に従って製造することができる。 Compound A can be produced according to the method described in WO98 / 52930.
［Ｂ］
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ｂ）：
〔式中、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ3のアルキニル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物（以下、「化合物Ｂ」ともいう）又はその薬理的に許容可能な塩を含む。
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に、好ましくは、水素原子、フッ素原子、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立に、好ましくは、水素原子、又は水酸基であり、より好ましくは水素原子である。
[B]
The antifungal agent of the present invention is preferably represented by the general formula (B):
[Wherein, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a C 1 -C 3 alkyl group, or a C 2 -C 3 alkynyl group. a C 1 -C 3 alkoxy groups, or may have a substituent phenyl group, R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3, or an alkyl group of C 1 -C 3. ] (Hereinafter also referred to as “compound B”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 11 and R 12 are preferably each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a C 1 to C 3 alkyl group, a C 1 to C 3 alkoxy group, or an optionally substituted phenyl group. And more preferably a hydrogen atom.
R 13 and R 14 are each independently preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, more preferably a hydrogen atom.
化合物Ｂは、具体的には、(R)-3,3'-ビス((E)-(((1R,2R)-2-(イソインドリン-２-イル)-1,2-ジフェニルエチル)イミノ)メチル)-[1,1'-ビナフチレン]-2,2'-ジオール（英語名：(R)-3,3'-bis((E)-(((1R,2R)-2-(isoindolin-2-yl)-1,2-diphenylethyl)imino)methyl)-[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diol、以下「化合物Ｂ−１」ともいう）が好ましい。なお、化合物Ｂ−１は、下記の構造式により表される化合物である。
化合物Bは、特開２０１５−３８０５２に記載されている方法に従って製造することができる。 Compound B can be produced according to the method described in JP-A-2015-38052.
［Ｃ］
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ｃ）：
〔式中、Ｒ21は、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基であり、Ｒ22は、トリフルオロメチル基、メチル基、又はｐ-トルイル基である。〕で表される化合物（以下、「化合物C」ともいう）、又はその薬理的に許容可能な塩を含む。
Ｒ21は、好ましくは、ｔ-ブチル基である。Ｒ21の置換位置は、好ましくはp-位(4-位)である。
Ｒ22は、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
[C]
The antifungal agent of the present invention preferably has the general formula (C):
[Wherein, R 21 represents a C 3 to C 6 alkyl group, and R 22 represents a trifluoromethyl group, a methyl group, or a p-toluyl group. ] (Hereinafter also referred to as “compound C”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 21 is preferably a t-butyl group. The substitution position of R 21 is preferably p-position (4-position).
R 22 is preferably a trifluoromethyl group.
化合物Ｃは、具体的には、2,6-ジアセチル-4-(tert-ブチル)フェニルトリフルオロメタンスルフォネート（英語名：2,6-diacetyl-4-(tert-butyl)phenyl trifluoromethanesulfonate、以下「化合物Ｃ−１」ともいう）が好ましい。なお、化合物Ｃ−１は、下記の構造式により表される化合物である。
化合物Ｃは、Kazuhiro Takenaka, Yasuhiro Uozumi, Organic Letters, 2004, Vol.6, No.11, 1833-1835のSupporting Informationに記載されている方法に従って製造することができる。 Compound C can be produced according to the method described in Supporting Information of Kazuhiro Takenaka, Yasuhiro Uozumi, Organic Letters, 2004, Vol. 6, No. 11, 1833-1835.
［Ｄ］
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ｄ）：
〔式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホナート基であり、Ｒ31は、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基であり、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物（以下、「化合物D」ともいう）、又はその薬理的に許容可能な塩を含む。
Ｘは、好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒ31は、好ましくはt-ブチル基である。Ｒ31の置換位置は、好ましくは4-位である。
Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は、好ましくは水素原子である。
[D]
The antifungal agent of the present invention is preferably represented by the general formula (D):
[Wherein, X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonate group, R 31 is a C 3 to C 6 alkyl group, and R 32 , R 33, and R 34 are each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3, or an alkyl group of C 1 -C 3. ] (Hereinafter also referred to as “compound D”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
X is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and more preferably a chlorine atom.
R 31 is preferably a t-butyl group. The substitution position of R 31 is preferably the 4-position.
R 32 , R 33 and R 34 are preferably hydrogen atoms.
化合物Dは、具体的には、(2,6-ビス((4R,5R)-1-ベンジル-4,5-ジフェニルイミダゾリジン-２-イル)-4-(tert-ブチル)フェニル)パラジウム(II)クロライド（英語名：(2,6-bis((4R,5R)-1-benzyl-4,5-diphenylimidazolidin-2-yl)-4-(tert-butyl)phenyl)palladium(II) chloride、以下「化合物Ｄ−１」ともいう）が好ましい。なお、化合物Ｄ−１は、下記の構造式により表される化合物である。
化合物Dは、特開２０１３−１３９４１７号公報に記載されている方法に従って製造することができる。 Compound D can be produced according to the method described in JP2013-139417A.
［Ｅ］
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ｅ）：
〔式中、Ｒ41は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物（以下、「化合物Ｅ」ともいう）、又はその薬理的に許容可能な塩を含む。
Ｒ41は、好ましくは水素原子である。
[E]
The antifungal agent of the present invention is preferably represented by the general formula (E):
[Wherein, R 41 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. ] (Hereinafter also referred to as “compound E”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 41 is preferably a hydrogen atom.
化合物Eは、具体的には、(E)-(4,4,4-トリフルオロブタ-1-エン-1-イル)ベンゼン（英語名：(E)-(4,4,4-trifluorobut-1-en-1-yl)benzene、以下「化合物Ｅ−１」ともいう）が好ましい。なお、化合物Ｅ−１は、下記の構造式により表される化合物である。
化合物Eは、Brett R. Ambler and Ryan A. Altman, Organic Letters, 2013, Vol.15, No.21, 5578-5581のSupporting Informationに記載されている方法に従って製造することができる。 Compound E can be produced according to the method described in Supporting Information of Brett R. Ambler and Ryan A. Altman, Organic Letters, 2013, Vol. 15, No. 21, 5578-5581.
［Ｆ］
一般式（Ｆ）：
〔式中、Ｒ51は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物（以下、「化合物Ｆ」ともいう）、又はその薬理的に許容可能な塩を含む。
Ｒ51は、好ましくは、水素原子である。
[F]
Formula (F):
[Wherein, R 51 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. ] (Hereinafter also referred to as “compound F”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 51 is preferably a hydrogen atom.
化合物Ｆは、具体的には、[2,2'-ビチオフェン]-3,3'-ジカルボアルデヒド（英語名：[2,2'-bithiophene]-3,3'-dicarbaldehyde、以下「化合物Ｆ−１」ともいう）が好ましい。なお、化合物Ｆ−１は、下記の構造式により表される化合物である。
化合物Ｆは、Tetsuo Otsubo, Fumio Ogura, Journal of Organic Chemistry, 1994, Vol. 59, 3077-3081に記載されている方法に従って製造することができる。 Compound F can be produced according to the method described in Tetsuo Otsubo, Fumio Ogura, Journal of Organic Chemistry, 1994, Vol. 59, 3077-3081.
薬理学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれであってもよい。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
Examples of pharmacologically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
The acid addition salt may be either an inorganic acid salt or an organic acid salt.
Examples of the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, phosphate and the like.
Organic salts include, for example, citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate Examples thereof include salts and p-toluenesulfonate.
塩基付加塩としては、無機塩基塩、有機塩基塩のいずれであってもよい。
無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等が挙げられる。
The base addition salt may be either an inorganic base salt or an organic base salt.
Examples of the inorganic base salt include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
Examples of the organic base salt include triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt, diisopropylammonium salt and the like.
本発明の抗真菌剤は、カンジダ属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。
一般式（Ａ）で表される化合物は、カンジダ属菌、クリプトコッカス属菌及びアスペルギルス属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。
一般式（Ｂ）で表される化合物は、カンジダ属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。一般式（Ｂ）で表される化合物は、肺胞マクロファージに対して呼吸阻害への影響が低く、細胞毒性が低い。
一般式（Ｃ）で表される化合物は、カンジダ属菌、クリプトコッカス属菌及びアスペルギルス属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。一般式（Ｃ）で表される化合物は、肺胞マクロファージに対して呼吸阻害への影響が低く、細胞毒性が低い。
一般式（Ｄ）で表される化合物は、カンジダ属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。一般式（Ｄ）で表される化合物は、肺胞マクロファージに対して呼吸阻害への影響が低く、細胞毒性が低い。
一般式（Ｅ）で表される化合物は、カンジダ属菌、クリプトコッカス属菌及びアスペルギルス属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。
一般式（Ｆ）で表される化合物は、カンジダ属菌、クリプトコッカス属菌及びアスペルギルス属菌に対する抗真菌剤として好適に用いられる。一般式（Ｆ）で表される化合物は、肺胞マクロファージに対して呼吸阻害への影響が低く、細胞毒性が低い。
The antifungal agent of the present invention is suitably used as an antifungal agent against Candida spp.
The compound represented by the general formula (A) is suitably used as an antifungal agent against Candida, Cryptococcus and Aspergillus.
The compound represented by the general formula (B) is suitably used as an antifungal agent against Candida spp. The compound represented by formula (B) has a low effect on respiratory inhibition and a low cytotoxicity against alveolar macrophages.
The compound represented by the general formula (C) is suitably used as an antifungal agent against Candida, Cryptococcus and Aspergillus. The compound represented by formula (C) has a low effect on respiratory inhibition and a low cytotoxicity against alveolar macrophages.
The compound represented by the general formula (D) is suitably used as an antifungal agent against Candida spp. The compound represented by the general formula (D) has a low effect on respiratory inhibition and low cytotoxicity against alveolar macrophages.
The compound represented by the general formula (E) is suitably used as an antifungal agent against Candida, Cryptococcus and Aspergillus.
The compound represented by the general formula (F) is suitably used as an antifungal agent against Candida, Cryptococcus, and Aspergillus. The compound represented by the general formula (F) has a low effect on respiratory inhibition and low cytotoxicity against alveolar macrophages.
以上、本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ａ）で表される化合物、一般式（Ｃ）で表される化合物、一般式（Ｅ）で表される化合物、又は一般式（Ｆ）で表される化合物を含み、カンジダ属菌、及びクリプトコッカス属菌に対する抗真菌剤である。
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ａ）で表される化合物、一般式（Ｃ）で表される化合物、一般式（Ｅ）で表される化合物、又は一般式（Ｆ）で表される化合物を含み、カンジダ属菌、及びアスペルギルス属菌に対する抗真菌剤である。
本発明の抗真菌剤は、好ましくは、一般式（Ａ）で表される化合物、一般式（Ｃ）で表される化合物、一般式（Ｅ）で表される化合物、又は一般式（Ｆ）で表される化合物を含み、カンジダ属菌、クリプトコッカス属菌、及びアスペルギルス属菌に対する抗真菌剤である。
As described above, the antifungal agent of the present invention is preferably a compound represented by the general formula (A), a compound represented by the general formula (C), a compound represented by the general formula (E), or a general formula ( F) containing a compound represented by F) and an antifungal agent against Candida and Cryptococcus.
The antifungal agent of the present invention is preferably a compound represented by the general formula (A), a compound represented by the general formula (C), a compound represented by the general formula (E), or the general formula (F). And an antifungal agent against Candida and Aspergillus.
The antifungal agent of the present invention is preferably a compound represented by the general formula (A), a compound represented by the general formula (C), a compound represented by the general formula (E), or the general formula (F). And an antifungal agent against Candida, Cryptococcus, and Aspergillus.
適用するカンジダ属菌としては、例えば、カンジダ・グラブラータ（C.glabrata）、カンジダ・リポリチカ（C.lipolytica）、カンジダ・ペリキュローザ（C.pelliculose）、カンジダ・トロピカリス（C.tropicalis）、カンジダ・アルビカンス（C.albicans）等が挙げられ、これらの中でも、カンジダ・グラブラータ（C.glabrata）が好ましい。
適用するクリプトコッカス属菌としては、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cr. neoformans）等が挙げられる。
適用するアスペルギルス属菌としては、アスペルギルス・フミガタス（A. Fumigatus）、アスペルギルス・フラブス（A. flavus）、アスペルギルス・パラシチクス（A. parasiticus）等が挙げられ、これらの中でも、アスペルギルス・フミガタス（A. Fumigatus）が好ましい。
Examples of the genus Candida to be applied include C. glabrata, C. lipolytica, C. pelliculose, C. tropicalis, and Candida albicans. (C. albicans) and the like. Among these, C. glabrata is preferable.
Examples of the genus Cryptococcus to be applied include Cryptococcus neoformans.
Examples of Aspergillus spp. To be applied include Aspergillus fumigatus (A. Fumigatus), Aspergillus flavus (A. flavus), Aspergillus parasites (A. parasiticus), etc. Among them, Aspergillus fumigatus (A. Fumigatus) ) Is preferred.
［医薬］
本発明の抗真菌剤は、皮膚真菌症治療薬などの外用薬、深在性真菌症治療薬などの内服薬等の医薬用抗真菌剤として使用できる。
本発明の抗真菌剤は、真菌は農作物に対する被害も引き起こすため、農薬用抗真菌剤としても使用できる。
[Medicine]
The antifungal agent of the present invention can be used as a pharmaceutical antifungal agent such as an external medicine such as a dermatomycosis treatment drug or an internal medicine such as a deep mycosis treatment drug.
The antifungal agent of the present invention can be used as an antifungal agent for agricultural chemicals because fungi also cause damage to agricultural crops.
本発明の抗真菌剤は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して医薬用組成物とすることができ、さらにこれを含む経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、注射剤、坐剤等の製剤を調製することもできる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
Antifungal agents of the present invention include, for example, excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / adhesion inhibitors, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, isotonic agents, Solubilizer, emulsifier, suspending agent, thickener, coating agent, absorption accelerator, gelation / coagulation accelerator, light stabilizer, preservative, moisture-proofing agent, emulsification / suspension / dispersion stabilizer, Contains various pharmaceutical additives such as anti-coloring agents, oxygen scavengers / antioxidants, flavoring / flavoring agents, coloring agents, foaming agents, antifoaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffer / pH regulators, etc. Oral preparations (tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, liquids, syrups, etc.), and external preparations (including tablets, capsules, powders, granules) Ointments, patches, etc.), injections, suppositories and the like can also be prepared.
The above various drugs are formulated by ordinary methods.
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチ及びアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水及びエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバター、及び水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素及び酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。 Oral solid preparations such as tablets, powders and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dicalcium phosphate, partially pregelatinized starch, corn starch and alginic acid. Excipients; simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, sodium alginate, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, water and Binders such as ethanol; dried starch, alginic acid, candy powder, starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked sodium carboxymethylcellulose Disintegrating agents such as calcium carboxymethylcellulose and sodium starch glycolate; disintegrating inhibitors such as stearyl alcohol, stearic acid, cocoa butter, and hydrogenated oil; aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc, silicic anhydride Anti-caking and anti-adhesive agents such as carnauba wax, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, magnesium silicate, hardened oil, hardened vegetable oil derivative, sesame oil, white beeswax, titanium oxide, dry aluminum hydroxide gel, stearic acid, steer Lubricants such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, calcium hydrogen phosphate, sodium lauryl sulfate, and polyethylene glycol; absorption accelerators such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, urea, and enzymes It should be prepared according to conventional methods using pharmaceutical additives for solid formulation such as absorption / adsorption carriers such as starch, lactose, kaolin, bentonite, silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, magnesium aluminate metasilicate and colloidal silicic acid. That's fine.
さらに錠剤は、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠及び水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセル及び軟質カプセルなどに充填して調製することができる。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤とすることもできる。
Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, gastric-coated tablets, enteric-coated tablets and water-soluble film-coated tablets.
Capsules can be prepared by mixing with various pharmaceuticals exemplified above and filling hard gelatin capsules and soft capsules.
In addition, using the various liquid formulation additives described above such as solvents, extenders, tonicity agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, etc. Oily suspensions, solutions, syrups, and elixirs may be used.
ペースト、クリーム、及びゲル形態の軟膏剤は、例えば、白ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、及びベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。 Ointments in the form of pastes, creams, and gels are, for example, bases such as white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, and bentonite; methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoate A preservative such as propyl acid; a stabilizer; a pharmaceutical additive such as a wetting agent may be used and mixed and formulated by a conventional method.
貼付剤は、例えば、通常の支持体に、上記軟膏剤などを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる群から選ばれる少なくとも１種の織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン、及びポリウレタンなどのフィルム又は発泡体シートが使用できる。 For the patch, for example, the above ointment and the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, at least one woven or non-woven fabric selected from the group consisting of cotton, suf and chemical fibers; soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane and other films or foam sheets can be used.
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムなどのpH調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；並びに、局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。 Injections include diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and sodium phosphate PH adjusters and buffers such as; sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid and other stabilizers; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin; sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, Solubilizing agents such as sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, ethanolamine, glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose, benzyl alcohol; and medicines for liquid preparations such as local anesthetics With goods additives, it may be prepared according to a conventional method.
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ油、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド及びウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。 Suppositories may be prepared by adding appropriate absorption promoters to, for example, polyethylene glycol, cocoa oil, lanolin, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, witepsol and the like.
上記医薬組成物の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明の抗真菌剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよく、好ましくは、1日40〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
Although the administration method of the said pharmaceutical composition is not specifically limited, It determines suitably according to the form of a formulation, a patient's age, sex, other conditions, and the grade of a patient's symptom.
The dose of the active ingredient of the antifungal agent of the present invention is appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease form, other conditions, etc. What is necessary is just to divide and administer from 1 time to several times, Preferably, 40-500 mg may be divided and administered in 1 to several times a day.
［農薬］
本発明の抗真菌剤は、例えば、乳化剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、増粘剤、安定剤、溶剤などの各種農薬用添加剤を配合して農薬用組成物とすることができ、さらにこれを含む乳剤、液剤、マイクロエマルジョン剤、フロアブル剤、油剤、水和剤、粉剤、粒剤、微粒剤、種子コーティング剤、燻煙剤、錠剤、マイクロカプセル剤、噴霧剤、エアゾール剤、炭酸ガス製剤、蚊取り線香・電気蚊取りマット・液体電気蚊取り等の加熱蒸散剤、ＥＷ剤、軟膏、毒餌、カプセル剤、ペレット剤、注射剤、樹脂製剤、シャンプー製剤等の剤型として使用することもできる。
上記各種剤型は、通常の方法により製剤化される。
[Pesticides]
The antifungal agent of the present invention contains, for example, various agrochemical additives such as an emulsifier, a suspending agent, a spreading agent, a penetrating agent, a wetting agent, a thickening agent, a stabilizer, and a solvent. Emulsions, liquids, microemulsions, flowables, oils, wettable powders, powders, granules, fine granules, seed coatings, smoke agents, tablets, microcapsules, sprays containing the same , Aerosols, carbon dioxide preparations, heat transpiration agents such as mosquito coils, liquid mosquito mats, liquid electric mosquito collectors, etc. You can also
The above various dosage forms are formulated by ordinary methods.
乳化剤、展着剤、浸透剤、分散剤等として使用される界面活性剤としては、必要に応じて、石鹸類、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル類、アルキルベンゼンスルホン酸塩類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー類、多価アルコールエステル類、アルキルスルホコハク酸塩類、アルキルナフタレンスルホン酸塩類、アルケニルスルホン酸塩類等の非イオン系及びアニオン系界面活性剤が挙げられる。 As surfactants used as emulsifiers, spreading agents, penetrants, dispersants, etc., if necessary, soaps, polyoxyethylene alkylaryl ethers, alkylbenzene sulfonates, polyoxyethylene alkyl ethers, Nonionic and anionic surfactants such as polyoxyethylene polyoxypropylene block polymers, polyhydric alcohol esters, alkyl sulfosuccinates, alkyl naphthalene sulfonates, alkenyl sulfonates and the like can be mentioned.
農薬用途において使用する溶剤としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、エチレングリコール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ケロシン、灯油、燃料油、機械油等）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ソルベントナフサ、メチルナフタレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、酸アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、Ｎ-オクチルピロリドン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、脂肪酸グリセリンエステル、γ-ブチロラクトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、カーボネート類（例えば、炭酸プロピレン等）、植物油（例えば、なたね油、綿実油等）等の溶媒が挙げられる。 Solvents used in agricultural chemical applications include, for example, water, alcohols (eg, methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, benzyl alcohol, ethylene glycol, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl). Isobutyl ketone, cyclohexanone, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, etc.), aliphatic hydrocarbons (eg, kerosene, kerosene, fuel oil, Machine oil), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, xylene, solvent naphtha, methylnaphthalene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-octylpyrrolidone, etc.), esters (eg, acetic acid) Solvents such as ethyl, butyl acetate, fatty acid glycerin ester, γ-butyrolactone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), carbonates (eg, propylene carbonate, etc.), vegetable oils (eg, rapeseed oil, cottonseed oil, etc.) Is mentioned.
また、本発明の抗真菌剤と、他の農薬活性成分、例えば、殺虫剤、殺ダニ剤、マシンオイル、殺線虫剤、除草剤、植物ホルモン剤、植物成長調節物質、殺菌剤、共力剤、誘引剤、忌避剤、薬害軽減剤、色素、肥料、動物用飼料、動物用医薬品、動物用栄養剤等とを配合し、適宜使用することも可能である。 In addition, the antifungal agent of the present invention and other agrochemical active ingredients such as insecticide, acaricide, machine oil, nematicide, herbicide, plant hormone agent, plant growth regulator, fungicide, synergist Agents, attractants, repellents, safeners, pigments, fertilizers, animal feeds, veterinary drugs, veterinary nutrients, and the like can be blended and used as appropriate.
本発明の農薬用組成物における本発明の抗真菌剤の含有割合は、本発明の農薬用組成物全量に対して、通常、０．１〜８０質量％、好ましくは、１〜２０質量％である。 The content ratio of the antifungal agent of the present invention in the agricultural chemical composition of the present invention is usually 0.1 to 80% by mass, preferably 1 to 20% by mass with respect to the total amount of the agricultural chemical composition of the present invention. is there.
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。 The embodiments of the present invention described below are for illustrative purposes only and are not intended to limit the technical scope of the present invention.
［化合物の合成］
製造例１：化合物Ａ−１の合成
マレイン酸無水物(4.9g)とオキサゾリドン(4.4g)のジクロロメタン溶液(90ml)にトリエチルアミン(7ml)を加え、30分撹拌した。反応液を0℃に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加えた後に塩化オギザリル(4.2ml)を少しずつ滴下する。滴下後室温で3時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、L-メントール(13.3g)のピリジン溶液(23ml)を加え、室温で12時間撹拌する。反応液をセライトでろ過し、ろ液を1M塩酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗った後に硫酸ナトリウムで乾燥する。濾紙でろ過し、ろ液の溶媒を留去する。残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製して、さらにヘキサンより再結晶することで化合物Ａ−１を得た(4.3g)。
化合物Ａ−１のデータ：
融点（mp）: 78-79 °C
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.92 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00-1.13 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 4.4, 10.8, 10.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ16.1, 20.6, 21.9, 23.5, 26.3, 31.3, 34.1, 40.6, 42.6, 46.9, 62.3, 75.5, 131.5, 134.9, 153.0, 163.9, 164.3
IR (ATR): 2942, 2923, 2869, 1769, 1723, 1676, 1389, 1369 cm-1
HRMS (ESI) calcd for C17H25N1Na1O5346.1630 (M+Na)+; found 346.1632.
[Synthesis of compounds]
Production Example 1: Synthesis of Compound A-1 Triethylamine (7 ml) was added to a dichloromethane solution (90 ml) of maleic anhydride (4.9 g) and oxazolidone (4.4 g), and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution is cooled to 0 ° C., N, N-dimethylformamide (0.1 ml) is added, and then oxalyl chloride (4.2 ml) is added dropwise little by little. After dropping, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., a pyridine solution (23 ml) of L-menthol (13.3 g) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is filtered through celite, and the filtrate is washed 3 times with 1M aqueous hydrochloric acid, twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and once with saturated brine, and then dried over sodium sulfate. Filter through filter paper and remove the solvent of the filtrate. The remaining residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1), and further recrystallized from hexane to obtain Compound A-1 (4.3 g).
Data for Compound A-1:
Melting point (mp): 78-79 ° C
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 0.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.92 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00-1.13 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.80 (ddd, J = 4.4, 10.8, 10.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H ), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H)
13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz) δ 16.1, 20.6, 21.9, 23.5, 26.3, 31.3, 34.1, 40.6, 42.6, 46.9, 62.3, 75.5, 131.5, 134.9, 153.0, 163.9, 164.3
IR (ATR): 2942, 2923, 2869, 1769, 1723, 1676, 1389, 1369 cm -1
HRMS (ESI) calcd for C 17 H 25 N 1 Na 1 O 5 346.1630 (M + Na) + ; found 346.1632.
製造例２：化合物Ｂ−１の合成
特開2015-38052号公報（ビナフトール骨格を有するビスアミノイミン配位子及び触媒、出願日：平成25年8月19日、出願番号：特願2013-169911号、発明者：荒井孝義、杉山典幸）、及び[Arai, T.; Sugiyama, N.; Masu, H.; Kado, S.; Yabe, S.; Yamanaka, M. Trinuclear Zn3(OAc)4-3,3’-bis(aminoimino)binaphthoxide Complex for Highly Efficient Catalytic Asymmetric Iodolactonization. Chemical Communications 2014, Vol. 42, 8287-8290]記載の方法により合成した。
ホルミルビナフトール(51.4mg, 0.15mmol)と第三級アミン部位を導入したジアミン(103.7mg、0.33mmol)を無水エタノール(25ml)に溶かし、アルゴン雰囲気下、80℃で24時間攪拌し、減圧濃縮することで化合物Ｂ−１を９９％の収率で得た。
化合物Ｂ−１のデータ：
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.98 (d, J=11.5Hz, 4H), 4.05 (d, J=11.5Hz, 4H), 4.25 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.95 (d,J=7.5Hz, 2H), 7.00-7.14 (m, 30H, aromatic), 7.30-7.37(m, 6H, aromatic), 7.88 (d, J=7.7Hz, 2H, aromatic), 7.96(s, 2H), 8.78(s, 2H)；
13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ 58.2, 77.5, 78.7, 116.6, 121.1, 122.1, 123.3, 124.9, 126.6, 127.1, 127.2, 127.6, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.9, 129.5, 133.9, 135.3, 138.0, 139.5, 139.9, 154.6, 165.0；
HRMS calcd for C66H55N2O4(M+ + H) 935.4320： found 935.4314.
Production Example 2: Synthesis of Compound B-1 JP-A-2015-38052 (Bisaminoimine ligand and catalyst having a binaphthol skeleton, filing date: August 19, 2013, filing number: Japanese Patent Application No. 2013-169911 No., inventor: Takayoshi Arai, Noriyuki Sugiyama), and [Arai, T .; Sugiyama, N .; Masu, H .; Kado, S .; Yabe, S .; Yamanaka, M. Trinuclear Zn 3 (OAc) 4 -3,3'-bis (aminoimino) binaphthoxide Complex for Highly Efficient Catalytic Asymmetric Iodolactonization. Chemical Communications 2014, Vol. 42, 8287-8290].
Formyl binaphthol (51.4 mg, 0.15 mmol) and a diamine (103.7 mg, 0.33 mmol) into which a tertiary amine moiety has been introduced are dissolved in absolute ethanol (25 ml), stirred at 80 ° C. for 24 hours under an argon atmosphere, and concentrated under reduced pressure. This gave compound B-1 in 99% yield.
Data for Compound B-1:
1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 ) δ 3.98 (d, J = 11.5Hz, 4H), 4.05 (d, J = 11.5Hz, 4H), 4.25 (d, J = 7.5Hz, 2H), 4.95 (d , J = 7.5Hz, 2H), 7.00-7.14 (m, 30H, aromatic), 7.30-7.37 (m, 6H, aromatic), 7.88 (d, J = 7.7Hz, 2H, aromatic), 7.96 (s, 2H ), 8.78 (s, 2H);
13 C-NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 58.2, 77.5, 78.7, 116.6, 121.1, 122.1, 123.3, 124.9, 126.6, 127.1, 127.2, 127.6, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.9, 129.5, 133.9, 135.3 , 138.0, 139.5, 139.9, 154.6, 165.0;
HRMS calcd for C 66 H 55 N 2 O 4 (M + + H) 935.4320: found 935.4314.
製造例３：化合物Ｃ−１の合成
魚住らの報告[Kazuhiro Takenaka, Yasuhiro Uozumi, Organic Letters, 2004, Vol.6, No.11, 1833-1835]に記載の方法により、化合物Ｃ−１を合成した。生成物は1H-NMRの文献値と比較して確認した。
Production Example 3: Synthesis of Compound C-1 Compound C-1 was synthesized by the method described by Uozumi et al. [Kazuhiro Takenaka, Yasuhiro Uozumi, Organic Letters, 2004, Vol. 6, No. 11, 1833-1835]. did. The product was confirmed by comparison with 1 H-NMR literature values.
製造例４：化合物Ｄ−１の合成
[Arai, T.; Oka, I.; Morihata, T.; Awata, A.; H. Masu. A Neutral, Chiral, Bis(imidazolidine)-derived NCN-type Palladium Pincer Complex Demonstrating Catalyst Activity. Chemistry A European Journal. 2013, Vol. 19, 1554-1557.]、及び、特開2013-139417（発明者：荒井孝義、岡以気代「ビスイミダゾリジンピンサー型錯体、及び、ビスイミダゾリジンピンサー型錯体並びにそれらの製造方法」、出願日：平成23年12月29日、出願番号：特願2011-290447号）の方法に従って合成した。生成物は1H-NMRの文献値と比較して確認した。
具体的には、以下の反応式に従って合成した。
[Arai, T .; Oka, I .; Morihata, T .; Awata, A .; H. Masu. A Neutral, Chiral, Bis (imidazolidine) -derived NCN-type Palladium Pincer Complex Demonstrating Catalyst Activity. Chemistry A European Journal 2013, Vol. 19, 1554-1557. And JP 2013-139417 (inventor: Takayoshi Arai, Kiyoyo Oka "Bisimidazolidine pincer complex, bisimidazolidine pincer complex and theirs Preparation method ”, application date: December 29, 2011, application number: Japanese Patent Application No. 2011-290447). The product was confirmed by comparison with 1 H-NMR literature values.
Specifically, it was synthesized according to the following reaction formula.
(1S,2S)-N-ベンジル-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン（英語名：(1S,2S)-N-benzyl-1,2-diphenylethane-1,2-diamine）(Da)の合成：
まず、活性化したモレキュラーシーブ（MS 4Å）2.5 gが入ったナスフラスコの中にジメチルホルムアミド25 mlを入れ、アルゴン置換する。その後、(1S,2S)-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン（英語名：(1S,2S)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine）1 g, 5 mmolと、水酸化セシウム一水和物836 mg、ベンジルクロライド690 μlの順に加え、35 ℃で撹拌する。24時間以上攪拌した後、ろ紙濾過でモレキュラーシーブを除き、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、水、食塩水の順に抽出する。有機層を亡硝により乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒1：1 n-ヘキサン/酢酸エチル から 酢酸エチル）により精製することで46 %収率で黄色オイル状の目的の化合物Daを得た。
化合物Daのデータ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.47 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.31 (m, 15H, aromatic)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 51.4, 61.8, 68.8, 126.8, 126.9, 127.02, 127.03, 128.0, 128.07, 128.09, 128.3, 140.2, 140.6, 141.2, 143.5
FT/IR 3375, 3311, 3060, 3026, 2904, 2837, 1601, 1493, 1452, 762, 696 cm-1
[α]D 20= -7.5°(c = 1.23, CHCl3)
HRMS (FAB+) calcd for C21H23N2(M++H) 303.1861: found 303.1873.
(1S, 2S) -N-benzyl-1,2-diphenylethane-1,2-diamine (English name: (1S, 2S) -N-benzyl-1,2-diphenylethane-1,2-diamine) (Da ) Synthesis:
First, 25 ml of dimethylformamide is placed in an eggplant flask containing 2.5 g of activated molecular sieve (MS 4Å) and purged with argon. Then, (1S, 2S) -1,2-diphenylethane-1,2-diamine (English name: (1S, 2S) -1,2-diphenylethane-1,2-diamine) 1 g, 5 mmol and water Add 836 mg of cesium oxide monohydrate and 690 μl of benzyl chloride in this order, and stir at 35 ° C. After stirring for 24 hours or more, the molecular sieve is removed by filtration with filter paper, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is extracted in the order of ethyl acetate, water, and brine. The organic layer is dried with dead glass and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent 1: 1 n-hexane / ethyl acetate to ethyl acetate) to obtain the target compound Da as a yellow oil in 46% yield.
Data for Compound Da:
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ3.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 ( d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09-7.31 (m, 15H, aromatic)
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 51.4, 61.8, 68.8, 126.8, 126.9, 127.02, 127.03, 128.0, 128.07, 128.09, 128.3, 140.2, 140.6, 141.2, 143.5
FT / IR 3375, 3311, 3060, 3026, 2904, 2837, 1601, 1493, 1452, 762, 696 cm -1
[α] D 20 = -7.5 ° (c = 1.23, CHCl 3 )
HRMS (FAB +) calcd for C 21 H 23 N 2 (M + + H) 303.1861: found 303.1873.
[(2,6-bis((4S,5S)-1-benzyl-4,5-diphenylimidazlidin-2-yl)-4-tert-butylphenyl)palladium(II)chloride]（化合物Ｄ−１）の合成
[Takenaka, K.; Minakawa, M.; Uozumi, Y. NCN Pincer Palladium Complexes: Their Preparation via a Ligand Introduction Route and Their Catalytic Properties”Journal of the American Chemical Society 2005, Vol. 127, 12273-12281.]の報告の方法により化合物Dcを得た。酸素雰囲気下、化合物Dc (427.83 mg, 0.5 mmol)、化合物Da (453.62 mg, 1.5 mmol)をアセトニトリル(15.15 ml)中で混合し、2日間還流、攪拌する。室温までに放冷し、沈殿物をメタノールとジエチルエーテルで洗浄する。白色微粒子の化合物Ｄ−１を26.1 %収率で得た。
化合物Ｄ−１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15(s, 9H), 3.87(d, 2H), 4.02(d, 2H), 4.10(t, 2H), 4.34(m, 2H), 4.85(m, 2H), 5.57(d, 2H), 6.70(s, 2H), 7.13-7.34(m, 32H)；
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 31.54, 34.75, 58.17, 73.80, 77.67, 89.14, 121.38, 127.52, 127.67, 128.09, 128.17, 128.49, 128.57, 128.63, 129.54, 134.81, 138.17, 138.61, 146.25, 147.29；
FT/IR 3201.26, 2923.56, 2853.17, 1376.93 cm-1；
[α]D 20= -77.5 (c =1.00, CHCl3);
FTMS (ESI+) calcd for C54H53N4Pd(M+-Cl) 863.3300;found 863.3311.
Synthesis of [(2,6-bis ((4S, 5S) -1-benzyl-4,5-diphenylimidazlidin-2-yl) -4-tert-butylphenyl) palladium (II) chloride] (Compound D-1)
[Takenaka, K .; Minakawa, M .; Uozumi, Y. NCN Pincer Palladium Complexes: Their Preparation via a Ligand Introduction Route and Their Catalytic Properties ”Journal of the American Chemical Society 2005, Vol. 127, 12273-12281.] Compound Dc was obtained by the reported method.In an oxygen atmosphere, compound Dc (427.83 mg, 0.5 mmol) and compound Da (453.62 mg, 1.5 mmol) were mixed in acetonitrile (15.15 ml), refluxed and stirred for 2 days. The mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitate was washed with methanol and diethyl ether to obtain 26.1% yield of white particulate compound D-1.
Compound D-1:
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.15 (s, 9H), 3.87 (d, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.85 (m, 2H), 5.57 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.13-7.34 (m, 32H);
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 31.54, 34.75, 58.17, 73.80, 77.67, 89.14, 121.38, 127.52, 127.67, 128.09, 128.17, 128.49, 128.57, 128.63, 129.54, 134.81, 138.17, 138.61, 146.25, 147.29 ;
FT / IR 3201.26, 2923.56, 2853.17, 1376.93 cm -1 ;
[α] D 20 = -77.5 (c = 1.00, CHCl 3 );
FTMS (ESI +) calcd for C 54 H 53 N 4 Pd (M + -Cl) 863.3300; found 863.3311.
製造例５：化合物Ｅ−１の合成
化合物Ｅ−１の合成は[Tetrahedron Letters. 1987, Vol. 28, 5857.]の文献の記載を参考に行った。(E)-トリブチル（スチリル）スズ（36.8 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）1.06 gのベンゼン74 mL溶液に対し1,1,1-トリフルオロ−２−インドエタン 5gを室温にて添加した。得られた黄色溶液を加熱還流し45時間後、室温まで冷却した。得られた茶色溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて（溶媒：ヘキサン、シリカには10%W/WでK2CO3を含む）にて精製し目的物を660 mg得た。生成物は1H-NMRの文献値と比較して確認した。
Production Example 5: Synthesis of Compound E-1 Compound E-1 was synthesized with reference to the description in the literature of [Tetrahedron Letters. 1987, Vol. 28, 5857.]. Add 5 g of 1,1,1-trifluoro-2-indoethane at room temperature to a 74 mL solution of (E) -tributyl (styryl) tin (36.8 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) 1.06 g in benzene did. The resulting yellow solution was heated to reflux and cooled to room temperature after 45 hours. The obtained brown solution was concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane, silica containing K 2 CO 3 at 10% W / W ) to obtain 660 mg of the desired product. The product was confirmed by comparison with 1 H-NMR literature values.
製造例６：化合物Ｆ−１の合成
3-チオフェンカルボアルデヒド1.68 gのベンゼン150 mL溶液に2,2-ジメチル-1，3-プロパンジオール1.88 gとp-トルエンスルホン酸一水和物0.266 gを加え、Dean-Stark装置を用いて22時間還流した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶液）で精製し、以下の物性を有する5,5-ジメチル-2-(3-チオフェニル)-1,3-ジオキサン4.58 gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.80(s, 3H), 1.28(s, 3H), 3.64(d, J=11.0Hz, 2H), 3.75(d, J=11.3Hz, 2H), 5.48(s, 1H), 7.19(dd, J=1.2 and 5.1Hz, 1H), 7.30(dd, J=3.0 and 5.1Hz, 2H), 7.42(dd, J=0.6 and 3.1Hz, 1H)
Production Example 6: Synthesis of Compound F-1
To a solution of 1.68 g of 3-thiophenecarbaldehyde in 150 mL of benzene, add 1.88 g of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol and 0.266 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate, and use a Dean-Stark apparatus. Reflux for hours. To the reaction solution was added 150 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate mixed solution), and has the following physical properties. 4.58 g of (3-thiophenyl) -1,3-dioxane was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.80 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 3.64 (d, J = 11.0Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.3Hz, 2H), 5.48 ( s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2 and 5.1Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.0 and 5.1Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 0.6 and 3.1Hz, 1H)
5,5-ジメチル-2-(3-チオフェニル)-1, 3-ジオキサン1.98 gのテトラヒドロフラン50 mLに溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液) 7.6 mLを加え、30分反応させた。反応溶液にヨウ素3.04 gを加え、-78℃にて30分反応させた。反応混合液に飽和チオ硫酸ナトリウム40mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶液）で精製し、以下の物性を有する2-(2-ヨードチオフェン-3-イル)-5, 5-ジメチル-1, 3-ジオキサン3.01 gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.81(s, 3H), 1.31(s, 3H)，3.68(d, J=11.0Hz, 2H), 3.75(d, J=11.3Hz，2H), 5.36(s, 1H), 7.10(d, J=5.9Hz, 1H), 7.45(d, J=5.6Hz, 2H)
Dissolve in 1.50 g of 5,5-dimethyl-2- (3-thiophenyl) -1,3-dioxane in 50 mL of tetrahydrofuran, add 7.6 mL of n-butyllithium (1.6M hexane solution) at -78 ° C, and add 30 It was made to react for minutes. To the reaction solution, 3.04 g of iodine was added and reacted at −78 ° C. for 30 minutes. To the reaction mixture, 40 mL of saturated sodium thiosulfate was added, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate mixed solution) to give 2- (2-iodothiophene- 3.01 g of 3-yl) -5,5-dimethyl-1,3-dioxane was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 0.81 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 3.68 (d, J = 11.0Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.3Hz, 2H), 5.36 (s , 1H), 7.10 (d, J = 5.9Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.6Hz, 2H)
2-(2-ヨードチオフェン-3-イル)-5, 5-ジメチル-1, 3-ジオキサン2.86 gのN,N-ジメチルホルムアミド15 mL溶液に粉末銅0.559 gを加え、45時間還流した。反応溶液に28%アンモニア水溶液70 mLを加えて1時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合溶液）で精製し、以下の物性を有する3,3'-ビス(5,5-ジメチル-1, 3-ジオキサン-2-イル)-2, 2'-ビチオフェン 1.63 gを得た。
1H-NMR(CDCl3)： δ 0.74(s, 6H), 1.33(s, 6H), 3.54(d, J=11.0Hz, 4H), 3.68(d, J=11.1Hz, 4H), 5.31(s, 2H), 7.38(d, J=5.4Hz, 2H), 7.40(d, J=5.5Hz, 2H)
0.559 g of powdered copper was added to a solution of 2- (2-iodothiophen-3-yl) -5,5-dimethyl-1,3-dioxane (2.86 g) in N, N-dimethylformamide (15 mL), and the mixture was refluxed for 45 hours. To the reaction solution, 70 mL of 28% aqueous ammonia solution was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate mixed solution), and 3,3′-bis (5 , 5-Dimethyl-1,3-dioxane-2-yl) -2,2'-bithiophene 1.63 g was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.74 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 3.54 (d, J = 11.0Hz, 4H), 3.68 (d, J = 11.1Hz, 4H), 5.31 ( s, 2H), 7.38 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.5Hz, 2H)
3'-ビス(5,5-ジメチル-1, 3-ジオキサン-2-イル)-2, 2’-ビチオフェン1.49 gにテトラヒドロフラン230 mLと水230 mLを加え、濃硫酸24 mLを加えた。混合溶液を70℃にて6日間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを弱塩基性になるまで加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、以下の物性を有する標題の化合物Ｆ−１ 0.529 gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.54(d, J=5.9Hz, 2H), 7.70（d, J=5.9Hz, 2H）, 9.92（s, 2H）
To 1.49 g of 3′-bis (5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl) -2,2′-bithiophene, 230 mL of tetrahydrofuran and 230 mL of water were added, and 24 mL of concentrated sulfuric acid was added. The mixed solution was reacted at 70 ° C. for 6 days. Saturated sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution until it became weakly basic, and extracted three times with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform) to obtain 0.529 g of the title compound F-1 having the following physical properties.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.54 (d, J = 5.9Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.9Hz, 2H), 9.92 (s, 2H)
［抗真菌活性及び細胞毒性の評価］
実施例１〜６
CLSI（臨床・検査標準協会）が推奨するマイクロ希釈法によって最小生育阻止濃度（MIC）を決定した。病原真菌カンジダ・グラブラータ（C. glab）、クリプトコッカス・ネオホルマンス(Cr. neo)、アスペルギルス・フミガタス（A. fumi）（胞子）を200μLあたり200個の菌濃度に調整し、3菌種に対する化合物Ａ−１〜Ｆ−１による最小生育阻止濃度を測定した。培養は37℃、C. glabは24時間、Cr. neo とA. fumi は48時間行った。
細胞毒性は、マウス肺胞マクロファージの呼吸量をProliferation assay WST-1 kit（Roche）を用いて測定し、化合物Ａ−１〜Ｆ−１をマイクロ希釈法によって最小呼吸阻止濃度（MIC）により決定した。培養はCO2インキュベータの中で37℃、24時間行った。得られた結果を表１及び図１〜６に示した。なお、図中、「Cell」は、マウス肺胞マクロファージ、「C. glab.」は、カンジダ・グラブラータ、「Cr. neo.」はクリプトコッカス・ネオホルマンス、「A. fumi.」は、アスペルギルス・フミガタスでの結果を示す。
[Evaluation of antifungal activity and cytotoxicity]
Examples 1-6
The minimum growth inhibition concentration (MIC) was determined by the microdilution method recommended by CLSI (Clinical and Laboratory Standards Association). The pathogenic fungi Candida glabrata (C. glab), Cryptococcus neoformans (Cr. Neo), Aspergillus fumigatus (A. fumi) (spores) were adjusted to a concentration of 200 bacteria per 200 μL, and compound A- The minimum inhibitory concentration by 1-F-1 was measured. Cultivation was performed at 37 ° C., C. glab for 24 hours, and Cr. Neo and A. fumi for 48 hours.
Cytotoxicity was determined by measuring the respiratory volume of mouse alveolar macrophages using Proliferation assay WST-1 kit (Roche) and determining compounds A-1 to F-1 by the minimum respiratory inhibitory concentration (MIC) by microdilution method. . Culturing was performed at 37 ° C. for 24 hours in a CO 2 incubator. The obtained results are shown in Table 1 and FIGS. In the figure, “Cell” is mouse alveolar macrophage, “C. glab.” Is Candida glabrata, “Cr. Neo.” Is Cryptococcus neoformans, and “A. fumi.” Is Aspergillus fumigatus. The results are shown.
主な病原真菌クリプトコッカス・ネオホルマンス(C. neo)、アスペルギルス・フミガタス（A. fumi）に対する生育阻止活性とマウス肺胞マクロファージを用いて呼吸量を指標とした細胞毒性を測定した。化合物Ａ−１、及び化合物Ｅ−１は、真菌ばかりではなく、マクロファージに対しても毒性を示した（表１）。化合物Ｂ−１及び化合物Ｄ−１については、カンジダ・グラブラータにのみに活性が確認された。化合物Ｃ−１と化合物Ｆ−１について、マクロファージへの毒性が低いのに対して３菌種共に活性が高い。特に化合物Ｆ−１については、その傾向が強く観察される。 Cytotoxicity was measured using the growth inhibitory activity against the major pathogenic fungi Cryptococcus neoformans (C. neo) and Aspergillus fumigatus (A. fumi) and mouse alveolar macrophages as a measure of respiratory volume. Compound A-1 and Compound E-1 were toxic not only to fungi but also to macrophages (Table 1). About compound B-1 and compound D-1, activity was confirmed only to Candida glabrata. About compound C-1 and compound F-1, although the toxicity to a macrophage is low, all three microbial species have high activity. In particular, the tendency is strongly observed for compound F-1.
Claims (8)
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｂ）：
〔式中、Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ3のアルキニル基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｃ）：
〔式中、Ｒ21は、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基であり、Ｒ22は、トリフルオロメチル基、メチル基、又はｐ-トルイル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｄ）：
〔式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホナート基であり、Ｒ31は、Ｃ3〜Ｃ6のアルキル基であり、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、
一般式（Ｅ）：
〔式中、Ｒ41は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物、及び
一般式（Ｆ）：
〔式中、Ｒ51は、水素原子、水酸基、Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシ基、又はＣ1〜Ｃ3のアルキル基である。〕で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物又はその薬理的に許容可能な塩を含む、抗真菌剤。 Formula (A):
[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. A compound represented by
Formula (B):
[Wherein, R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a nitro group, a C 1 -C 3 alkyl group, or a C 2 -C 3 alkynyl group. a C 1 -C 3 alkoxy groups, or may have a substituent phenyl group, R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3, or an alkyl group of C 1 -C 3. A compound represented by
Formula (C):
[Wherein, R 21 represents a C 3 to C 6 alkyl group, and R 22 represents a trifluoromethyl group, a methyl group, or a p-toluyl group. A compound represented by
Formula (D):
[Wherein, X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonate group, R 31 is a C 3 to C 6 alkyl group, and R 32 , R 33, and R 34 are each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group of C 1 -C 3, or an alkyl group of C 1 -C 3. A compound represented by
Formula (E):
[Wherein, R 41 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. And a compound represented by the general formula (F):
[Wherein, R 51 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group, or a C 1 -C 3 alkyl group. ] An antifungal agent comprising at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル (E)-4-オキソ-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ブタ-2-エノレート、
化合物Ｂ−１：
(R)-3,3'-ビス((E)-(((1R,2R)-2-(イソインドリン-２-イル)-1,2-ジフェニルエチル)イミノ)メチル)-[1,1'-ビナフチレン]-2,2'-ジオール、
化合物Ｃ−１：
2,6-ジアセチル-4-(tert-ブチル)フェニルトリフルオロメタンスルフォネート、
化合物Ｄ−１：
(2,6-ビス((4R,5R)-1-ベンジル-4,5-ジフェニルイミダゾリジン-２-イル)-4-(tert-ブチル)フェニル)パラジウム(II)クロライド、
化合物Ｅ−１：
(E)-(4,4,4-トリフルオロブタ-1-エン-1-イル)ベンゼン、及び、
化合物Ｆ−１：
[2,2'-ビチオフェン]-3,3'-ジカルボアルデヒド、
からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物又はその薬理的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の抗真菌剤。 Compound A-1:
(1R, 2S, 5R) -2-isopropyl-5-methylcyclohexyl (E) -4-oxo-4- (2-oxooxazolidine-3-yl) but-2-enolate,
Compound B-1:
(R) -3,3'-bis ((E)-(((1R, 2R) -2- (isoindoline-2-yl) -1,2-diphenylethyl) imino) methyl)-[1,1 '-Binaphthylene] -2,2'-diol,
Compound C-1:
2,6-diacetyl-4- (tert-butyl) phenyl trifluoromethanesulfonate,
Compound D-1:
(2,6-bis ((4R, 5R) -1-benzyl-4,5-diphenylimidazolidin-2-yl) -4- (tert-butyl) phenyl) palladium (II) chloride,
Compound E-1:
(E)-(4,4,4-trifluorobut-1-en-1-yl) benzene, and
Compound F-1:
[2,2'-bithiophene] -3,3'-dicarbaldehyde,
The antifungal agent according to claim 1, comprising at least one compound selected from the group consisting of: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
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