JP2017125853A - 神経学的状態のバイオマーカーアッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】対象から得られた試料中の第1のバイオマーカー、GFAPの量を測定するステップを含み、それにより、測定が対象の外傷性脳傷害の規模を決定する。増加したレベルのGFAPがTBIの指標である。重篤なTBIの症状の非存在下では、傷害の2時間以内の上昇したレベルのGFAPが軽度または中等度のTBIの指標である。第1のバイオマーカーの量は、任意選択で、CTスキャン正常性またはGCSスコアと相関している。
【選択図】なし
Description
本研究の一部は、米国国防総省からの助成金N14-06-1-1029号、W81XWH-8-1-0376号およびW81XWH-07-01-0701号によって援助されたものである。
本出願は、そのそれぞれの内容がその全体で本明細書中に参考として組み込まれている2009年6月19日に出願の米国仮出願第61/218,727号および2010年5月17日に出願の米国仮出願第61/345,188号の優先権を主張するものである。
バイオマーカー分析の材料。炭酸水素ナトリウム、(Sigmaカタログ#:C-3041)、遮断緩衝液(Startingblock T20-TBS)(Pierceカタログ#:37543)、Tween20を含むトリス緩衝生理食塩水(TBST、Sigmaカタログ#:T-9039)。リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Sigmaカタログ#:P-3813)、Tween20(Sigmaカタログ#:P5927)、Ultra TMB ELISA(Pierceカタログ#:34028)、およびNunc maxisorp ELISAプレート(Fisher)。モノクローナルおよびポリクローナルUCH-L1抗体は、インハウスで作製するか、またはSanta Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa Cruzから入手する。αII-スペクトリンおよび分解産物(SBDP)ならびにMAP2に向けられた抗体は、Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa Cruzから入手可能である。数々のサブタイプの抗体の標識は、Invitrogen,Corp.、カリフォルニア州Carlsbadから入手可能である。生体試料中のタンパク質濃度は、ビシンコニン酸マイクロタンパク質アッセイ(Pierce Inc.、米国イリノイ州Rockford)を使用して、アルブミン標準を用いて決定する。すべての他の必要な試薬および材料は当業者に知られており、容易に確認可能である。
重篤な外傷性脳傷害の研究-重篤な外傷性脳傷害を患っている46人の対象を、様々な組織中および傷害後の様々な時点におけるバイオマーカーレベルについて研究する。これらの対象のそれぞれは18歳を超えており、8以下のGCSを有しており、脳室開窓術を必要としており、日常的介護の一部として神経監視を行う。CSF対照として同義に詳述する対照群Aには、18歳以上であり、傷害を有さない10人の個体が含まれる。試料は、ルーチン的な外科的処置用の脊髄麻酔中に得るか、またはCSFへの接近は水頭症もしくは髄膜炎の処置に関連している。正常な対照として同義に記載する対照群Bは、合計64人の個体であり、それぞれが18歳以上であり、脳傷害を伴わない複数の傷害を経験している。研究の人口統計学に関するさらなる詳細は、Table 4(表4)に提供する。
実施例2の研究を、9〜11のGCSスコアによって特徴づけられる中等度の外傷性脳傷害のコホート、および12〜15のGCSスコアによって特徴づけられる軽度の外傷性脳傷害のコホートで繰り返す。血液試料を、傷害の2時間以内に病院の救急科に到着した時にそれぞれの患者から得て、実施例1および2に記載のようにELISAによってGFAPのレベルをナノグラム/ミリリットルで測定する。結果を、どのような形態の傷害も経験していない対照群のそれと比較する。二次結果には、頭部CTスキャンにおける頭蓋内病変の存在が含まれていた。
TBI傷害の制御皮質衝撃in vivoモデル:本質的に以前に記載されているように、制御皮質衝撃(CCI)装置を用いてTBIをラットでモデリングする(その内容が本明細書中に参考として組み込まれているPikeら、J Neurochem、2001年9月、78(6):1297〜306頁)。成体の雄(280〜300g)のスプラーグ-ドーリーラット(Harlan、インディアナ州Indianapolis)を1:1のO2/N2Oの担体ガス中の4%のイソフルランで麻酔し(4分間)、同じ担体ガス中の2.5%のイソフルラン中で維持する。直腸サーミスタプローブによって中核体温を連続的に監視し、調整可能な温度制御加温パッドをラットの下に配置することによって37±1℃に維持する。動物を定位固定フレーム内に腹臥位で乗せ、耳および切歯のバーによって固定する。頭蓋正中切開および軟組織の反転後、中央縫合に隣接した、十字縫合および人字縫合の中間で片側(衝撃の部位と同側)開頭術(直径7mm)を行う。硬膜は皮質の上で無処置のまま保つ。脳外傷は、直径5mmのアルミニウム製インパクターの先端(含気シリンダー内に収容される)を用いて、3.5m/秒の速度、1.6mmの加圧および150ミリ秒の滞留時間で右(同側)の皮質に衝撃を与えることによって、生じさせる。ニセの傷害を与えた対照動物には、同一の外科的処置に供するが、衝撃傷害を与えない。適切な傷害前および後の管理は、フロリダ大学施設内動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって設定されている指針ならびに実験動物の飼育および使用の指針(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に詳述されている国立衛生研究所の指針のコンプライアンスを確実にするように行う。さらに、研究は、動物保護法および他の連邦法令ならびに動物および動物を含む実験に関する規制に従って、「Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、NRC Publication、1996年版」に記述されている原則を順守して実施する。
複合爆風への動物の曝露:複合爆風実験は、その原稿全体の内容が本明細書中に参考として組み込まれているSvetlov, SIら、J Trauma.、2010年3月2日、doi:10.1097/TA.0b013e3181bbd885に記載のように、衝撃波発生器を用いて行う。
NeuNレベルは外傷性脳傷害後に増加する。神経学的状態のモデルとして外傷性脳傷害を誘導した後の生体試料中の組織発現およびレベルについて推定上のバイオマーカーNeuNを検査するために、組織試料を、Millipore Corp.、マサチューセッツ州Billericaからのビオチンとコンジュゲートした抗NeuN抗体クローンA60をアビジン-HRP二次抗体と共に用いたウエスタンブロット分析に供する。抗体は、ヒトおよびラットNeuNのどちらに対する交差反応性も示す。図21Aは、NeuNが脳中に主に局在していることを例示している。同様に、NeuNはヒトの脳中で排他的に見出される(図21B)。
L-セレクチン、sICAM-1、β-NGF、ニューロピリン-2、レジスチン、フラクタルカイン、およびオレキシンのレベルは、実験的外傷性脳傷害によって変更される。ラットを、本質的に実施例5に記載されている、制御された期間、ピーク圧力および伝達される衝撃が身体の様々な領域に向けられた一次爆風OP曝露に供し、バイオマーカーの試料を、ELISA、抗体マイクロアレイ、およびウエスタンブロッティングによってバイオマーカーレベルについて分析する。L-セレクチン抗体は、Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa CruzからのL-セレクチン(N-18)である。sICAM-1は、R&D Systems, Inc.ミネソタ州Minneapolisからの市販のキットを用いて、本質的に製造者の指示に従って検出する。β-NGFは、Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa CruzからのNGF(M-20)抗体を用いて検出する。ニューロピリン-2は、Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa Cruzからのニューロピリン-2(C-19)抗体を用いて検出する。レジスチンは、Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa Cruzからのレジスチン(G-12)抗体を用いて検出する。フラクタルカイン(Fracktalkine)は、Santa Cruz Biotechnology、カリフォルニア州Santa Cruzからのフラクタルカイン(B-1)抗体を用いて検出する。適切な二次抗体を用いる。
神経毒性のin vitro薬物候補スクリーニング。マウス、ラット皮質性または海馬一次ニューロンを21DIVの間培養し、薬物の用量依存的な応答を調査する。培養細胞を、様々な濃度の、A)どちらもHBSS中の、10μMのグリシン中のグルタミン酸(0.01〜1000μM)、B)培養培地中の0.01〜100μMのカイニン酸、C)培養培地中のH2O2(0.001〜1000μM)、C)培養培地中の亜鉛(0.01〜1000μM)、D)培養培地中のU0126(0.001〜100μM)、およびE)対照としての等体積の培養培地に曝露させる。グルタミン酸処理は、30分間行い、その後、細胞を洗浄し、HBSSを培養培地で置き換え、分析する。残りの候補は、24時間処理し、分析する。抗UCH-L1およびSBDP145に特異的な抗体を用いて、細胞溶解およびELISAによる溶解物のスクリーニングの後に細胞内UCH-L1およびSBDP145のレベルを分析する。UCH-L1のレベルは、グルタミン酸およびH2O2への部分的な曝露の後に増加する。
発生神経毒性化合物の神経毒性のスクリーニング。ReNcell CX細胞をMillipore(カリフォルニア州Temecula)から得る。第3継代目で凍結した細胞を解凍し、ラミニンでコーティングしたT75cm2組織培養物フラスコ(Corning, Inc.、ニューヨーク州Corning)で、表皮成長因子(EGF)(20ng/ml、Millipore)および塩基性線維芽細胞成長因子(FGF-2)(20ng/ml、Millipore)を添加したReNcell NSC維持培地(Millipore)中で拡大した。蒔いた3〜4日後(たとえば80%の細胞密度に達する前)、細胞をaccutase(Millipore)で剥離することによって継代し、300×gで5分間遠心分離し、細胞ペレットを、EGFおよびFGF-2を含有する新鮮な維持培地に再懸濁させる。すべての実験において、細胞を、ラミニンでコーティングしたcostar96ウェルプレート(Corning, Inc.、ニューヨーク州Corning)に10,000個の細胞/ウェルの密度で再度蒔く。
神経毒性のための急性経口in vivo薬物候補スクリーニング。雌のスプラーグ-ドーリーラット(Charles River Laboratories, Inc.、マサチューセッツ州Wilmington)に、メタンフェタミン(4回の10mg/kgの腹腔内注射として(i.p.))40mg/kg(n=8)、カイニン酸(1.2nMの溶液をi.p.注射)、MPTP(30mg/kg、s.c)、ジゾシルピン(0.1mg/kg、i.p.)または化学療法剤シスプラチン(10mg/kg(単一のi.p.注射))(n=4)を投薬する。ペントバルビタール(50mg/kg)の腹腔内注射を用いて麻酔を行う。また、試験物質は、胃管または適切な挿管カニューレを用いた胃管栄養法によって単一の用量で投与することもできる。動物は投薬前に絶食させる。合計4〜8匹の動物を、調査したそれぞれの用量レベルで使用する。
中大脳動脈閉塞(MCAO)傷害モデル:ラットをイソフルラン麻酔(導入チャンバによる5%のイソフルラン、続いてノーズコーンによる2%のイソフルラン)下でインキュベーションし、正中頸部切開を用いてラットの右総頸動脈(CCA)を外部および内部頸動脈(ECAおよびICA)の分岐レベルで曝露させた。ICAを翼口蓋分岐まで吻側に沿い、ECAをその舌および上顎の分岐で結紮して切断する。その後、3-0ナイロン縫合糸をICA内にECA断端上の切開を介して導入し(縫合糸の経路は血管壁を通して視覚的に監視された)、前大脳動脈の狭い部分に引っかかって中大脳動脈の起源を遮断するまで、頸動脈管を通して頸動脈分岐から約20mmまで進める。その後、皮膚切開を閉じ、血管内縫合糸を30分間または2時間留置する。その後、ラットを手短に再度麻酔し、縫合糸繊維を撤回して再灌流させる。ニセのMCAO手術には、同じ手順に従うが、線維を内部-外部の頸動脈の分岐を超えて10mmのみ進め、ラットを屠殺するまで留置する。すべての外科的処置中、動物は、恒温加温ブランケット(Harvard Apparatus、米国マサチューセッツ州Holliston)によって37±1℃に維持した。それぞれの実験の終局時に、ラット脳が検死の際にくも膜下出血の病理的エビデンスを示す場合は、これらを研究から排除する。適切な傷害前および後の管理は、すべての動物の飼育および使用の指針のコンプライアンスを確実にするように行う。
バイオマーカーレベルはヒト対象において脳卒中傷害と相関する。試料をHeartDrug, Inc.、メリーランド州Towsonから購入する。抗凝固剤としてのクエン酸中の血漿試料を、患者の入院時(ベースライン)および症状が発症した約24時間後に、虚血性(n=15)または昜出血性(n=9)の脳卒中を患っているヒト患者およびクエン酸添加した血漿対照(知られている脳卒中の症状なし、n=10)から採取する。SBDP145、SBDP120およびMAP2のレベルのアッセイを、本質的に実施例16に記載されているようにELISAによって行う。図36に示すように、SBDP145、SBDP120およびMAP-2が脳卒中後に上昇し、最も著しい傾向が昜出血性脳卒中の患者で起こる。
ヒト脳卒中患者から得られた生体試料中のバイオマーカーレベル。クエン酸添加した血漿の試料を、患者が脳卒中症状を発症した24時間以内に行った血液採取から得る(n=10、5人の虚血性脳卒中、5人の昜出血性脳卒中)。本明細書中に記載のようにELISAによって測定されたUCH-L1は、昜出血性および虚血性の群のどちらにおいても、正常な対照と比較して脳卒中患者からの血液中で有意に上昇している(図37)。虚血性と対照の患者との間の相違は、P=0.2の傾向を実証するが、この小さな試料組では統計的有意性に達しなかった。予備ROC分析により0.98のUCが得られる(p>.003)。UCH-L1は昜出血性および虚血性の脳卒中を区別する。
1.対象の外傷性脳傷害の重篤度を決定するための方法であって、第1の時点で前記対象から得られた試料中のGFAPの量を測定するステップを含み、それにより、前記測定が前記対象の外傷性脳傷害の重篤度を決定する、方法。
2.前記GFAPの量をCTスキャン正常性またはGCSスコアと相関させるステップをさらに含む、1に記載の方法。
3.前記脳傷害の重篤度が、外傷性脳傷害なし、軽度の外傷性脳傷害、中等度の外傷性脳傷害である、1に記載の方法。
4.1つまたは複数の追加のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、1に記載の方法。
5.前記追加のバイオマーカーが、UCH-L1、NSE、MAP-2、SBDP150、SBDP145、SBDP120、対照、またはその組合せである、4に記載の方法。
6.前記外傷性脳傷害のレベルが重篤な外傷性脳傷害である、1に記載の方法。
7.前記測定の前に化合物を前記対象に投与するステップをさらに含む、1に記載の方法。
8.前記第1の時点が傷害後の2時間以内である、1に記載の方法。
9.対象の神経学的状態を決定するための方法であって、第1の時点で前記対象から得られた試料中の第1の神経活性バイオマーカーの量を測定するステップを含み、それにより、前記測定が前記対象の神経学的状態を決定する、方法。
10.前記神経学的状態が虚血である、9に記載の方法。
11.前記第1の神経活性バイオマーカーが、UCH-L1、GFAP、NSE、NeuN、CNPase、CAM-1、iNOS、MAP-1、MAP-2、SBDP145、SBDP120、βIII-チューブリン、シナプスタンパク質、ニューロセルピン、α-インターネキシン、LC3、ニューロファシン、EAAT、DAT、ネスチン、コルチン-1、CRMP、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-5、VCAM-1、NCAM-1、NCAM-L1、NCAM-120、NCAM-140、NL-CAM、AL-CAM、またはC-CAM1である、8に記載の方法。
12.第2の神経活性バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、9に記載の方法。
13.前記第1の神経活性バイオマーカーがUCH-L1であり、前記第2のバイオマーカーが、GFAP、SBDP150、SBDP150i、SBDP145、SBDP120、NSE、S100β、MAP2、MAP1、MAP3、MAP4、MAP5、MBP、Tau、NF-L、NF-M、NF-H、α-インターネキシン、CB-1、CB-2; ICAM、VAM、NCAM、NL-CAM、AL-CAM、C-CAM; シナプトタグミン、シナプトフィジン、シナプシン、SNAP; CRMP-2、CRMP-1、CRMP-3、CRMP-4、iNOS、βIII-チューブリン、または対照である、12に記載の方法。
14.前記第2の神経活性バイオマーカーを前記第1の神経活性バイオマーカーと同時に測定する、4または12に記載の方法。
15.前記第1の神経活性バイオマーカーがLC3であり、前記第2の神経活性バイオマーカーがMAP1である、12に記載の方法。
16.前記第1の神経活性バイオマーカーがGFAPであり、前記第2の神経活性バイオマーカーがUCH-L1、NSE、MAP2、SBDP150、SBDP145、またはSBDP120である、12に記載の方法。
17.前記対象中の前記第1の神経活性バイオマーカーの量を、既知の神経学的損傷を有さない他の個体と比較するステップをさらに含む、1、9、または12に記載の方法。
18.前記対象中の前記第2の神経活性バイオマーカーの量を、既知の神経学的損傷を有さない他の個体と比較するステップをさらに含む、4または12に記載の方法。
19.前記第1の神経学的バイオマーカーおよび前記第2の神経学的バイオマーカーが同じ試料中にある、4または12に記載の方法。
20.対象の神経学的状態を決定するためのアッセイであって、
前記対象から単離された生体試料を保持するための基材、
第1の神経活性バイオマーカー特異的結合剤
を含み、それにより、前記第1の神経活性バイオマーカー特異的結合剤と生体試料の一部分との反応が前記対象の神経学的状態のエビデンスとなる、アッセイ。
21.前記第1の神経活性バイオマーカー特異的結合剤が抗体である、20に記載のアッセイ。
22.前記抗体が、UCH-L1、GFAP、NSE、NeuN、CNPase、CAM-1、iNOS、MAP-1、MAP-2、SBDP145、SBDP120、βIII-チューブリン、シナプスタンパク質、ニューロセルピン、α-インターネキシン、LC3、ニューロファシン; EAAT、DAT、ネスチン、コルチン-1、CRMP、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-5、VCAM-1、NCAM-1、NCAM-L1、NCAM-120、NCAM-140、NL-CAM、AL-CAM、またはC-CAM1である神経活性バイオマーカーを認識する、21に記載のアッセイ。
23.化合物を投与した後に対象における神経学的状態を検出するための方法であって、
化合物を対象に投与するステップ;
試料を前記対象から得るステップ;
UCH-L1、GFAP、NSE、NeuN、CNPase、CAM-1、iNOS、MAP-1、MAP-2、SBDP145、SBDP120、βIII-チューブリン、シナプスタンパク質、ニューロセルピン、α-インターネキシン、LC3、ニューロファシン; EAAT、DAT、ネスチン、コルチン-1、CRMP、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-5、VCAM-1、NCAM-1、NCAM-L1、NCAM-120、NCAM-140、NL-CAM、AL-CAM、またはC-CAM1である神経活性バイオマーカーの存在について前記試料をアッセイするステップ
を含み、それにより、前記アッセイが、前記対象において神経学的損傷を検出することを可能にする、方法。
24.前記化合物が、カイニン酸、MPTP、アンフェタミン、シスプラチン、またはNMDA受容体の拮抗剤である、7または23に記載の方法。
25.前記アンフェタミンがメタンフェタミンである、24に記載の方法。
26.前記試料が、血液もしくはその画分、脳脊髄液、または神経組織である、1、9、20、または23に記載の方法。
27.前記神経組織が前記対象の皮質または海馬から得られる、26に記載の方法。
Claims (27)
- 対象の外傷性脳傷害の重篤度を決定するための方法であって、第1の時点で前記対象から得られた試料中のGFAPの量を測定するステップを含み、それにより、前記測定が前記対象の外傷性脳傷害の重篤度を決定する、方法。
- 前記GFAPの量をCTスキャン正常性またはGCSスコアと相関させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記脳傷害の重篤度が、外傷性脳傷害なし、軽度の外傷性脳傷害、中等度の外傷性脳傷害である、請求項1に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記追加のバイオマーカーが、UCH-L1、NSE、MAP-2、SBDP150、SBDP145、SBDP120、対照、またはその組合せである、請求項4に記載の方法。
- 前記外傷性脳傷害のレベルが重篤な外傷性脳傷害である、請求項1に記載の方法。
- 前記測定の前に化合物を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の時点が傷害後の2時間以内である、請求項1に記載の方法。
- 対象の神経学的状態を決定するための方法であって、第1の時点で前記対象から得られた試料中の第1の神経活性バイオマーカーの量を測定するステップを含み、それにより、前記測定が前記対象の神経学的状態を決定する、方法。
- 前記神経学的状態が虚血である、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の神経活性バイオマーカーが、UCH-L1、GFAP、NSE、NeuN、CNPase、CAM-1、iNOS、MAP-1、MAP-2、SBDP145、SBDP120、βIII-チューブリン、シナプスタンパク質、ニューロセルピン、α-インターネキシン、LC3、ニューロファシン、EAAT、DAT、ネスチン、コルチン-1、CRMP、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-5、VCAM-1、NCAM-1、NCAM-L1、NCAM-120、NCAM-140、NL-CAM、AL-CAM、またはC-CAM1である、請求項8に記載の方法。
- 第2の神経活性バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の神経活性バイオマーカーがUCH-L1であり、前記第2のバイオマーカーが、GFAP、SBDP150、SBDP150i、SBDP145、SBDP120、NSE、S100β、MAP2、MAP1、MAP3、MAP4、MAP5、MBP、Tau、NF-L、NF-M、NF-H、α-インターネキシン、CB-1、CB-2; ICAM、VAM、NCAM、NL-CAM、AL-CAM、C-CAM; シナプトタグミン、シナプトフィジン、シナプシン、SNAP; CRMP-2、CRMP-1、CRMP-3、CRMP-4、iNOS、βIII-チューブリン、または対照である、請求項12に記載の方法。
- 前記第2の神経活性バイオマーカーを前記第1の神経活性バイオマーカーと同時に測定する、請求項4または12に記載の方法。
- 前記第1の神経活性バイオマーカーがLC3であり、前記第2の神経活性バイオマーカーがMAP1である、請求項12に記載の方法。
- 前記第1の神経活性バイオマーカーがGFAPであり、前記第2の神経活性バイオマーカーがUCH-L1、NSE、MAP2、SBDP150、SBDP145、またはSBDP120である、請求項12に記載の方法。
- 前記対象中の前記第1の神経活性バイオマーカーの量を、既知の神経学的損傷を有さない他の個体と比較するステップをさらに含む、請求項1、9、または12に記載の方法。
- 前記対象中の前記第2の神経活性バイオマーカーの量を、既知の神経学的損傷を有さない他の個体と比較するステップをさらに含む、請求項4または12に記載の方法。
- 前記第1の神経学的バイオマーカーおよび前記第2の神経学的バイオマーカーが同じ試料中にある、請求項4または12に記載の方法。
- 対象の神経学的状態を決定するためのアッセイであって、
前記対象から単離された生体試料を保持するための基材、
第1の神経活性バイオマーカー特異的結合剤
を含み、それにより、前記第1の神経活性バイオマーカー特異的結合剤と生体試料の一部分との反応が前記対象の神経学的状態のエビデンスとなる、アッセイ。 - 前記第1の神経活性バイオマーカー特異的結合剤が抗体である、請求項20に記載のアッセイ。
- 前記抗体が、UCH-L1、GFAP、NSE、NeuN、CNPase、CAM-1、iNOS、MAP-1、MAP-2、SBDP145、SBDP120、βIII-チューブリン、シナプスタンパク質、ニューロセルピン、α-インターネキシン、LC3、ニューロファシン; EAAT、DAT、ネスチン、コルチン-1、CRMP、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-5、VCAM-1、NCAM-1、NCAM-L1、NCAM-120、NCAM-140、NL-CAM、AL-CAM、またはC-CAM1である神経活性バイオマーカーを認識する、請求項21に記載のアッセイ。
- 化合物を投与した後に対象における神経学的状態を検出するための方法であって、
化合物を対象に投与するステップ;
試料を前記対象から得るステップ;
UCH-L1、GFAP、NSE、NeuN、CNPase、CAM-1、iNOS、MAP-1、MAP-2、SBDP145、SBDP120、βIII-チューブリン、シナプスタンパク質、ニューロセルピン、α-インターネキシン、LC3、ニューロファシン; EAAT、DAT、ネスチン、コルチン-1、CRMP、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-5、VCAM-1、NCAM-1、NCAM-L1、NCAM-120、NCAM-140、NL-CAM、AL-CAM、またはC-CAM1である神経活性バイオマーカーの存在について前記試料をアッセイするステップを含み、それにより、前記アッセイが、前記対象において神経学的損傷を検出することを可能にする、方法。 - 前記化合物が、カイニン酸、MPTP、アンフェタミン、シスプラチン、またはNMDA受容体の拮抗剤である、請求項7または23に記載の方法。
- 前記アンフェタミンがメタンフェタミンである、請求項24に記載の方法。
- 前記試料が、血液もしくはその画分、脳脊髄液、または神経組織である、請求項1、9、20、または23に記載の方法。
- 前記神経組織が前記対象の皮質または海馬から得られる、請求項26に記載の方法。
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