JP2017122083A - Pharmaceutical compositions containing rapamycin derivatives and production method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を向上させた医薬製剤組成物に関する。ラパマイシン又はその誘導体は、酸素、光及び水分に対して非常に不安定であり、保存安定性に課題がある。そのような化合物に対する保存安定性を、医薬組成物の成分及び製造方法を最適化することにより、現在報告されているあらゆる製造方法で得られる医薬組成物よりも、長期安定性に優れた医薬製剤組成物を提供する技術である。 The present invention relates to a pharmaceutical preparation composition having improved stability of rapamycin or a derivative thereof. Rapamycin or its derivatives are very unstable to oxygen, light and moisture, and have a problem in storage stability. Pharmaceutical formulations with superior long-term stability compared to pharmaceutical compositions obtained by any of the currently reported production methods by optimizing the components and production methods of the pharmaceutical composition for storage stability for such compounds A technique for providing a composition.
ラパマイシン（シロリムス）は、放線菌の代謝産物から見出されたマクロライド系抗生物質であり、免疫抑制作用を有することが知られている。ラパマイシンは細胞の分裂や増殖、生存などを調節する哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ｍＴＯＲ）の阻害作用を有する。このｍＴＯＲは、増殖因子や栄養素などによる刺激により蛋白質の合成を調節する主要なセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、生存及び血管新生を調節することが知られている。そこで、ラパマイシンのｍＴＯＲ阻害作用に着目して、その誘導体合成が試みられ、エベロリムスとテムシロリムスが抗腫瘍剤として見出されている。 Rapamycin (sirolimus) is a macrolide antibiotic found from metabolites of actinomycetes and is known to have an immunosuppressive action. Rapamycin has an inhibitory action on mammalian target of rapamycin (mTOR), which regulates cell division, proliferation, survival, and the like. This mTOR is a major serine / threonine kinase that regulates protein synthesis by stimulation with growth factors and nutrients, and is known to regulate cell growth, proliferation, survival and angiogenesis. Therefore, focusing on the mTOR inhibitory action of rapamycin, synthesis of its derivatives has been attempted, and everolimus and temsirolimus have been found as antitumor agents.
ラパマイシン又はその誘導体を含む医薬品を提供するための、医薬製剤が報告されている。特許文献１は、ラパマイシン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び乳糖等の混合物を含む溶液を調製し、溶媒溜去することで得られる固体分散体を製剤化することを記載している。また、特許文献２には、ラパマイシン類であるエベロリムス、崩壊剤であるクロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及び乳糖を含有する錠剤が記載されている。 Pharmaceutical formulations have been reported to provide pharmaceuticals containing rapamycin or its derivatives. Patent Document 1 describes the preparation of a solid dispersion obtained by preparing a solution containing a mixture of rapamycins, hydroxypropylmethylcellulose, lactose and the like and distilling off the solvent. Patent Document 2 describes a tablet containing everolimus as rapamycins, crospovidone as a disintegrant, colloidal silicon dioxide, and lactose.
ラパマイシン又はその誘導体は、酸化に対して非常に不安定な物性であることが知られている。そこで、ラパマイシン類を有効成分とする医薬品製剤には、抗酸化剤が添加されている。例えば、ラパマイシン製剤（ラパリムス（登録商標）錠）及びテムシロリムス製剤（トーリセル（登録商標）点滴静注液）ではトコフェロールが添加されている。また、エベロリムス製剤（アフィニト−ル（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）には、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が使用されている。
ラパマイシン誘導体の安定化方法について、特許文献３では、エベロリムスと抗酸化剤であるＢＨＴを含む混合溶液を調製し、その後溶媒を除去することで、安定化されたエベロリムス固体が得られることが報告されている。
一方、特許文献４は、エベロリムスのエタノール溶液をヒプロメロース等の水溶性高分子に添加し造粒して調製した固体分散体をエベロリムス製剤に適用することを記載している。
Rapamycin or its derivatives are known to have very unstable physical properties against oxidation. Therefore, an antioxidant is added to a pharmaceutical preparation containing rapamycins as an active ingredient. For example, in a rapamycin preparation (raparimus (registered trademark) tablet) and a temsirolimus preparation (Torisel (registered trademark) intravenous infusion), tocopherol is added. In addition, dibutylhydroxytoluene (BHT) is used for everolimus preparations (Affinitol (registered trademark) and Certican (registered trademark) tablets).
Regarding a method for stabilizing a rapamycin derivative, Patent Document 3 reports that a stabilized everolimus solid can be obtained by preparing a mixed solution containing everolimus and an antioxidant BHT and then removing the solvent. ing.
On the other hand, Patent Document 4 describes that a solid dispersion prepared by adding an ethanol solution of everolimus to a water-soluble polymer such as hypromellose and granulating is applied to an everolimus preparation.
本発明の目的は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤に用いる、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保できる医薬組成物の製造方法を提供することである。また、医薬品として流通保存条件下における長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical composition that can be used for a pharmaceutical preparation containing rapamycin or a derivative thereof, suppressing a reduction in the active ingredient content accompanying oxidation or decomposition of rapamycin or a derivative thereof, and ensuring long-term stability. Is to provide. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation containing rapamycin or a derivative thereof capable of ensuring long-term stability under distribution and storage conditions as a pharmaceutical product.
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に滴下して、その後、溶媒を除去することで製造されたラパマイシン又はその誘導体含有医薬組成物が、ラパマイシン又はその誘導体の安定化効果を長期間示すことを見出し、発明を完成させるに至った。すなわち、本願は以下［１］〜［７］の発明を要旨とする。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof produced by dropping a solution of rapamycin or a derivative thereof on a saccharide having a critical relative humidity of 95% or higher at 25 ° C. and then removing the solvent. It has been found that the effect of stabilizing rapamycin or a derivative thereof is exhibited for a long time, and the present invention has been completed. That is, the gist of the present application is the following [1] to [7].
［１］ ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
本発明では、医薬品の有効成分であるラパマイシン等を含む溶液を、固体状態にある吸湿性をほとんど示さない糖類へ添加して混合することにより調製される医薬組成物の製造方法に関する。本製造方法により得られる医薬組成物は、有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の分解を抑制し、保存安定性に優れた医薬組成物を提供することができる。
［２］ ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類が０．５〜５０質量部である前記[１]に記載の医薬組成物の製造方法。
[1] A method for producing a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof, comprising a step of adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition prepared by adding and mixing a solution containing rapamycin or the like, which is an active ingredient of a pharmaceutical, to a saccharide that hardly shows hygroscopicity in a solid state. The pharmaceutical composition obtained by this production method can suppress the degradation of rapamycin or a derivative thereof, which is an active ingredient, and can provide a pharmaceutical composition excellent in storage stability.
[2] The method for producing a pharmaceutical composition according to the above [1], wherein a sugar having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C is 0.5 to 50 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof.
［３］ ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、安定化剤を含有する前記［１］又は［２］に記載の医薬組成物の製造方法。
［４］ ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、水溶性高分子担体を含有する前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
［５］ ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、水溶性セルロース誘導体を含有する前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
本発明の製造方法において、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液に、安定化剤や水溶性セルロース誘導体等の水溶性高分子担体を添加することにより、ラパマイシン等の分解抑制効果を一層向上させることができ、安定性に優れた医薬組成物を提供することを可能とする。
[3] The method for producing a pharmaceutical composition according to the above [1] or [2], wherein the solution containing rapamycin or a derivative thereof contains a stabilizer.
[4] The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the solution containing rapamycin or a derivative thereof contains a water-soluble polymer carrier.
[5] The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], wherein the solution containing rapamycin or a derivative thereof contains a water-soluble cellulose derivative.
In the production method of the present invention, by adding a water-soluble polymer carrier such as a stabilizer or a water-soluble cellulose derivative to a solution containing rapamycin or a derivative thereof, the effect of inhibiting decomposition of rapamycin or the like can be further improved. It is possible to provide a pharmaceutical composition having excellent stability.
［６］ ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加することにより調製されるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物。
本発明はラパマイシン又はその誘導体と前記糖類を含有する医薬組成物であるが、該ラパマイシン等を溶液として、該糖類に添加して調製される組成物が、極めて高い安定性を奏する。これは該ラパマイシン等と該糖類を物理的に混合した医薬組成物や、これらを共に含有した溶液から調製される医薬組成物とは異なる物性である。このような本発明に係る医薬組成物のより詳細な態様を、化学構造体や特性等により示すことが困難である。そこで、本発明で得られる医薬組成物は、前記［６］で示される製造方法により特定されるラパマイシン又はその誘導体と前記糖類を含有する医薬組成物として表すことが適当であり、発明の明確性の要件を充足しているものと考える。
［７］ 遮光下６０℃、相対湿度約４９％にて１４日保存した後において、ラパマイシン又はその誘導体の含有量が初期値に対して少なくとも８０％を含有する前記［６］に記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は保存安定性に優れるものであり、より好ましい態様においては、前記保存安定性により特定される医薬組成物である。
[6] A pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof prepared by adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
The present invention is a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof and the saccharide. A composition prepared by adding the rapamycin or the like as a solution to the saccharide exhibits extremely high stability. This is a physical property different from a pharmaceutical composition prepared by physically mixing the rapamycin and the saccharide and a solution containing both of them. It is difficult to show a more detailed aspect of the pharmaceutical composition according to the present invention by a chemical structure, characteristics, or the like. Therefore, the pharmaceutical composition obtained in the present invention is suitably expressed as a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof specified by the production method shown in the above [6] and the saccharide, and the clarity of the invention It is considered that the above requirements are satisfied.
[7] The pharmaceutical composition according to [6] above, wherein the content of rapamycin or a derivative thereof is at least 80% of the initial value after being stored for 14 days at 60 ° C. and a relative humidity of about 49% in the dark. object.
The pharmaceutical composition of the present invention is excellent in storage stability, and in a more preferred embodiment, the pharmaceutical composition is specified by the storage stability.
本発明により、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を製造することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof that suppresses the reduction of the active ingredient content accompanying oxidation or decomposition of rapamycin or a derivative thereof and can ensure long-term stability can be produced.
本発明の医薬組成物は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法、並びに該製造方法により調製される医薬組成物に関する。以下にその詳細を説明する。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises a step of adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or higher at 25 ° C., and a method for producing the pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof And a pharmaceutical composition prepared by the production method. Details will be described below.
本発明は、有効成分としてラパマイシン又はその誘導体を含有する。
ラパマイシン（一般名 シロリムス）は、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物から単離されたマクロライド骨格を有する化合物である。
ラパマイシン誘導体とは、ラパマイシンを母格として化学修飾を施したものを指す。ラパマイシン誘導体としては、例えば、１６−Ｏ−置換ラパマイシン（例えばＷＯ９４／０２２１３６を参照）、４０−Ｏ−置換ラパマイシン（例えばＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０を参照）、カルボン酸エステル置換ラパマイシン（例えばＷＯ９２／０５１７９を参照）、アミド置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１１８６７７を参照）、フッ素置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１００８８３を参照）、アセタール置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１５１４１３を参照）等が挙げられる。本発明のラパマイシン又はその誘導体は、これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
ラパマイシン誘導体としては、ラパマイシンのシクロヘキシル基の４０位ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アシルアミノアルキル基及びアミノアルキル基、ヒロドキシ置換アシル基で置換されている４０−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体が好ましい。
より好ましいラパマイシン誘導体としては、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)ラパマイシン（エベロリムス）であり、４０−Ｏ−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）である。
The present invention contains rapamycin or a derivative thereof as an active ingredient.
Rapamycin (generic name sirolimus) is a compound having a macrolide skeleton isolated from metabolites of the streptomyces Hygroscopicus isolated from the soil of Easter Island.
A rapamycin derivative refers to a product that has been chemically modified with rapamycin as the parent. Examples of rapamycin derivatives include 16-O-substituted rapamycin (see, for example, WO94 / 022136), 40-O-substituted rapamycin (see, for example, US5258389, WO94 / 09010), carboxylate-substituted rapamycin (see, for example, WO92 / 05179). Amide-substituted rapamycin (see, for example, US Pat. No. 5,118,677), fluorine-substituted rapamycin (see, for example, US 5100883), acetal-substituted rapamycin (see, for example, US Pat. No. 5,151,413), and the like. The rapamycin or a derivative thereof of the present invention is not limited to these compounds, but can be mentioned as a preferred compound to be applied.
Rapamycin derivatives include 40-O-substituted rapamycin derivatives in which the 40-position hydroxyl group of the cyclohexyl group of rapamycin is substituted with a hydroxyalkyl group, a hydroxyalkoxyalkyl group, an acylaminoalkyl group, an aminoalkyl group, and a hydroxy-substituted acyl group. preferable.
More preferred rapamycin derivatives are 40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin (everolimus), 40-O- [3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2-methylpropanoate] rapamycin (temsirolimus). ).
本発明のラパマイシン又はその誘導体としては、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、テムシロリムスを用いることが好ましい。
ラパマイシン又はその誘導体は、医薬品として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが好ましい。
As rapamycin or a derivative thereof of the present invention, rapamycin (sirolimus), everolimus, or temsirolimus is preferably used.
Rapamycin or a derivative thereof is preferably a compound of a quality level that can be used as a pharmaceutical product.
本発明において、ラパマイシン又はその誘導体の溶液を調製するための溶媒は、ラパマイシンを溶解できれば特に限定されることなく適用することができる。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
これらの溶媒は単独で用いても良く、２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。本発明は上記の溶媒の使用に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
In the present invention, a solvent for preparing a solution of rapamycin or a derivative thereof can be applied without particular limitation as long as it can dissolve rapamycin. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 3-methyl-1-butanol, 1-pentanol, ethylene glycol, glycerin, Formic acid, acetic acid, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, anisole, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl formate, propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diisopropyl ether, pentane, hexane, heptane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, Methyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform and the like.
These solvents may be used alone or as a mixed solvent using two or more kinds of solvents. Although this invention is not limited to use of said solvent, It can mention as a preferable solvent to apply.
該溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が１２０℃以下の溶媒を用いることが好ましい。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。
また、本発明で用いる溶媒は、後述する２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類が不溶性又は難溶性の溶媒を用いることが好ましい。したがって、上記の好ましい溶媒において、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルを用いることが特に好ましい。これらの溶媒をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
Considering that the solvent is removed later, it is preferable to use a solvent having a boiling point of 120 ° C. or lower that can be distilled off under mild conditions. For example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, pentane, heptane, diethyl ether, t-Butyl methyl ether is preferred.
The solvent used in the present invention is preferably a solvent in which a saccharide having a critical relative humidity of 95% or higher at 25 ° C. described later is insoluble or hardly soluble. Therefore, it is particularly preferable to use methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetone, isopropyl acetate, and ethyl acetate in the above preferred solvents. These solvents may be used alone or in combination.
該溶媒の使用量は、ラパマイシン又はその誘導体が完全に溶解すれば良く、適宜、使用量を調整することができる。好ましくはラパマイシン又はその誘導体含有濃度として、１〜１０００ｍｇ／ｍＬ以下の溶液を調製することであり、好ましくは、１０〜５００ｍｇ／ｍＬの溶液である。
また溶液調製において、適宜加温を行いラパマイシン又はその誘導体の溶解を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して０〜８０℃で溶液を調製することが好ましい。
The amount of the solvent used may be that rapamycin or a derivative thereof is completely dissolved, and the amount used can be appropriately adjusted. The concentration of rapamycin or a derivative thereof is preferably prepared as a solution of 1 to 1000 mg / mL or less, and preferably 10 to 500 mg / mL.
In preparation of the solution, the solution may be appropriately heated to promote dissolution of rapamycin or a derivative thereof. Although the solution temperature at the time of solution preparation is not specifically limited, It is preferable to prepare a solution at 0-80 degreeC in consideration of the stability of rapamycin or its derivative (s).
本発明は、医薬組成物の担体として２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いる。「２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である」とは、２５℃における相対湿度が９５％以下の保存環境において、ほとんど吸湿しない物性であることを示す。臨界相対湿度は、例えば文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４１ （２０１０）３８３−３８７記載の方法で測定することができる。
本発明は、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類であれば特に限定されずに適用することができる。このような物性の糖類は単糖類、オリゴ糖等において見出すことができ、当業者において低吸湿性の糖類として通常認知されている。
当該２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類としては、糖アルコール又は二糖類が好ましく、マンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースからなる群から選択される１種以上の糖類が好ましい。これらの糖類はそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。乳糖を用いることが特に好ましい。
In the present invention, a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. is used as a carrier for a pharmaceutical composition. “The critical relative humidity at 25 ° C. is 95% or more” indicates that the physical property hardly absorbs moisture in a storage environment where the relative humidity at 25 ° C. is 95% or less. The critical relative humidity can be measured, for example, by the method described in the literature, European Journal of Pharmaceutical Sciences 41 (2010) 383-387.
The present invention is not particularly limited as long as it is a saccharide having a critical relative humidity at 25 ° C. of 95% or more. Such saccharides having physical properties can be found in monosaccharides, oligosaccharides and the like, and are generally recognized by those skilled in the art as low-hygroscopic saccharides.
As the saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C., a sugar alcohol or a disaccharide is preferable, and one or more saccharides selected from the group consisting of mannitol, lactose, trehalose, and maltose are preferable. These saccharides may be used alone or in combination of two or more. Particular preference is given to using lactose.
本発明における２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体が１質量部に対し、０．５質量部以上を用いれば良い。好ましくは、１質量部以上を用いれば良く、更に好ましくは２質量部以上の使用である。５質量部以上を用いれば十分量である。本発明において、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類は安全上特に問題ないことから、その使用量の上限は特になく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきである。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、当該糖類は０．５〜１００質量部で用いることが好ましい。好ましくは０．５〜５０質量部であり、より好ましくは１〜５０質量部であり、更に好ましくは２〜５０質量部である。
In the present invention, the addition amount of the saccharide having a critical relative humidity at 25 ° C. of 95% or more may be 0.5 parts by mass or more per 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof. Preferably, 1 part by mass or more may be used, and more preferably 2 parts by mass or more. If 5 parts by mass or more is used, the amount is sufficient. In the present invention, saccharides having a critical relative humidity of 95% or higher at 25 ° C. are not particularly problematic for safety, so there is no particular upper limit on the amount used, and the amount should be set to a practical amount usable as a pharmaceutical product.
In consideration of ensuring the stability of rapamycin or a derivative thereof and a practical amount of a pharmaceutical additive, the saccharide is preferably used in an amount of 0.5 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof. Preferably it is 0.5-50 mass parts, More preferably, it is 1-50 mass parts, More preferably, it is 2-50 mass parts.
本発明のより好ましい態様として、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液は、更に安定化剤が含有した溶液を用いることが挙げられる。
安定化剤とは、ラパマイシン又はその誘導体に添加することでラパマイシン又はその誘導体の酸化や光分解、加水分解を抑制して、安定性を持続させるものであれば特に限定されない。このような安定化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤や安定化剤を用いることができる。
例えば、亜硝酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、亜硫酸、アルファチオグリセリン、エデト酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、チオグリコール酸、チオリンゴ酸、トコフェロール、トレハロース、ピロ亜硫酸、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート］ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール、レシチン等が挙げられる。該安定化剤としては、これらの化合物に限定されるものではないが、本発明に適用することが好ましい安定化剤として挙げることができる。前記安定化剤をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
安定化剤としてより好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トレハロース、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸イソプロピル、レシチンが挙げられる。最も好ましくはアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トレハロース、レシチンが挙げられる。
As a more preferred embodiment of the present invention, the solution containing rapamycin or a derivative thereof may be a solution containing a stabilizer.
The stabilizer is not particularly limited as long as it is added to rapamycin or a derivative thereof to suppress the oxidation, photolysis, or hydrolysis of rapamycin or a derivative thereof and maintain stability. As such a stabilizer, known antioxidants and stabilizers showing the stabilizing effect of rapamycin and its derivatives can be used.
For example, nitrous acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbyl stearate, ascorbyl palmitate, sulfurous acid, alphathioglycerin, edetic acid, erythorbic acid, cysteine hydrochloride, citric acid, sodium citrate, dihydrogen citrate Sodium, sodium dihydrogen citrate, dichloroisocyanuric acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), thioglycolic acid, thiomalic acid, tocopherol, trehalose, pyrosulfite, butylhydroxyanisole, 1,3-butylene glycol, pentaerythritol tetrakis [ 3- (3,5-di-tert-butyl 4-hydroxyphenyl) propionate] benzotriazole, isopropyl gallate, 2-mercaptobenzimidazole, lecithin, etc. And the like. The stabilizer is not limited to these compounds, but may be mentioned as a stabilizer preferably applied to the present invention. The stabilizers may be used alone or in combination.
More preferably as a stabilizer, sodium ascorbate, ascorbic acid stearate, disodium hydrogen citrate, sodium dihydrogen citrate, dibutylhydroxytoluene (BHT), tocopherol, trehalose, butylhydroxyanisole, isopropyl gallate, lecithin Is mentioned. Most preferably, sodium ascorbate, ascorbic acid stearate, disodium hydrogen citrate, dibutylhydroxytoluene (BHT), tocopherol, trehalose, and lecithin are mentioned.
前記安定化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記安定化剤の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、安定化剤は０．０００１〜１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．０００５〜１．０質量部であり、更に好ましくは０．００１〜１．０質量部である。
なお、前記安定化剤はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態で適用することが好ましい。
The stabilizer can be appropriately used in an amount that does not impair the stability of rapamycin or a derivative thereof. The amount of the stabilizer added is preferably 0.0001 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof. More preferably, it is 0.0005-1.0 mass part, More preferably, it is 0.001-1.0 mass part.
The stabilizer is preferably added to rapamycin or a derivative solution thereof and dissolved completely.
本発明のより好ましい態様として、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液に、更に水溶性高分子担体を含有した溶液を用いることが挙げられる。
水溶性高分子担体とは、医薬品の添加剤として適用な可能な水溶性高分子担体であれば特に限定されるものではなく、適用することができる。該水溶性高分子担体としては、例えば水溶性合成高分子誘導体担体、水溶性セルロース誘導体担体、等が挙げられる。
水溶性合成高分子誘導体担体としては、ポビドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。これらの水溶性合成高分子誘導体担体は、それぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
As a more preferred embodiment of the present invention, a solution further containing a water-soluble polymer carrier may be used as the solution containing rapamycin or a derivative thereof.
The water-soluble polymer carrier is not particularly limited as long as it is a water-soluble polymer carrier that can be applied as a pharmaceutical additive, and can be applied. Examples of the water-soluble polymer carrier include a water-soluble synthetic polymer derivative carrier and a water-soluble cellulose derivative carrier.
Examples of the water-soluble synthetic polymer derivative carrier include povidone, macrogol, polyvinyl alcohol, and methacrylic acid copolymer. These water-soluble synthetic polymer derivative carriers may be used alone or in combination.
本発明における前記水溶性高分子担体は、水溶性セルロース誘導体を用いることが好ましい。前記水溶性セルロース誘導体とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基等の置換基で置換した水溶性高分子である。
本発明で使用される水溶性セルロース誘導体としては、医薬品添加剤として許容されるものであることが好ましく、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、セラセフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルセルロース、及びこれらのナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルが挙げられ、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
The water-soluble polymer carrier in the present invention is preferably a water-soluble cellulose derivative. The water-soluble cellulose derivative is a water-soluble polymer obtained by substituting a part of hydrogen atoms of a hydroxyl group of cellulose with a substituent such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxypropyl group, or a carboxymethyl group.
The water-soluble cellulose derivative used in the present invention is preferably one that is acceptable as a pharmaceutical additive. Specifically, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose , Seracephate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, carboxymethylcellulose, and alkali metal salts such as sodium and potassium salts thereof. Preferred examples include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, and hypromellose phthalate, and hydroxypropylmethylcellulose is most preferred.
本発明における水溶性高分子担体の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．１質量部以上を用いることが好ましい。より好ましくは、０．５質量部以上を用いることが良い。すなわち、前記水溶性高分子担体は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記安定化剤の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、該水溶性高分子担体は０．１〜１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．１〜５．０質量部であり、更に好ましくは０．５〜５．０質量部である。
なお、前記水溶性高分子担体はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、該水溶性高分子担体が懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
The addition amount of the water-soluble polymer carrier in the present invention is preferably 0.1 parts by mass or more per 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof. More preferably, 0.5 parts by mass or more is used. That is, the water-soluble polymer carrier can be appropriately used in an amount that does not impair the stability of rapamycin or a derivative thereof. The amount of the stabilizer added is preferably 0.1 to 10 parts by mass of the water-soluble polymer carrier with respect to 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof. More preferably, it is 0.1-5.0 mass part, More preferably, it is 0.5-5.0 mass part.
The water-soluble polymer carrier is added to rapamycin or a derivative solution thereof and may be in a completely dissolved state, or may be in a state in which the water-soluble polymer carrier is suspended. It may be used.
本発明は、ラパマイシン又はその誘導体溶液に、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、ｐＨ調整剤、無機塩類等を適用しても良い。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
前記他の添加剤を用いる場合は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．０１〜１０質量部で用いることが好ましい。
なお、前記他の添加剤はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
In the present invention, rapamycin or a derivative solution thereof may contain other additives usually used for preparing a pharmaceutical preparation within a range not impeding the effects of the present invention. For example, you may apply a pH adjuster, inorganic salts, etc.
Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, mesylic acid, tosylic acid, and besylic acid. A buffering agent containing these acidic additives as a main component and containing an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, or an ammonium salt may be used.
Inorganic salts include calcium chloride, sodium chloride, calcium oxide, magnesium sulfate and the like.
When using the said other additive, it is preferable to use at 0.01-10 mass parts with respect to 1 mass part of rapamycin or its derivative (s).
The other additive may be added to rapamycin or a derivative solution thereof and may be in a completely dissolved state or in a suspended state, and may be used in any form.
本発明の医薬組成物は、前記ラパマイシン又はその誘導体等を含有する溶液を、固体状態にある２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類へ添加して、混合することにより調製される。
前記固体状態の２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類は、該糖類のみであることが好ましいが、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。すなわち、本発明は２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を含有する固体担体に対して、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を添加することを要旨として含む。
The pharmaceutical composition of the present invention is prepared by adding a solution containing the rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. in a solid state and mixing.
The saccharide having a critical relative humidity of 95% or higher at 25 ° C. in the solid state is preferably only the saccharide, but other saccharides usually used for preparing a pharmaceutical preparation within a range not impeding the effects of the present invention. An additive may be included. That is, the gist of the present invention is to add a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a solid carrier containing a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類等を適用しても良い。
賦形剤としては、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等の糖類を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
As other additives, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, inorganic salts and the like may be applied.
Examples of the excipient include saccharides such as sucrose, erythritol, sorbitol, fucose, xylitol, fructose, inositol, and starch.
Examples of the disintegrant include carmellose, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, carmellose calcium, and croscarmellose sodium.
Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, piperomellose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, and sucrose fatty acid ester.
Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, mesylic acid, tosylic acid, and besylic acid. A buffering agent containing these acidic additives as a main component and containing an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, or an ammonium salt may be used.
Inorganic salts include calcium chloride, sodium chloride, calcium oxide, magnesium sulfate and the like.
These additives can be used without any particular limitation as long as the purity is acceptable for pharmaceutical preparations. These additives may be used alone or as a mixture thereof. It is optionally used when preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation.
前記ラパマイシン又はその誘導体等を含有する溶液を、固体状態にある前記糖類へ添加する方法としては、特に限定されるものではないが、前記ラパマイシン等溶液と前記糖類が均一に混合する添加方法を用いることが好ましく、該溶液を該糖類へ滴下する方法が好ましい。より好ましくは、該溶液を噴霧状に滴下することが好ましい。該糖類を混合しながら該溶液を滴下する方法がより好ましい。 A method for adding the solution containing the rapamycin or a derivative thereof to the saccharide in a solid state is not particularly limited, but an addition method in which the solution such as the rapamycin and the saccharide are uniformly mixed is used. It is preferable that the solution is dropped into the saccharide. More preferably, the solution is added dropwise in the form of a spray. A method of dropping the solution while mixing the saccharide is more preferable.
本発明の医薬組成物は、前記ラパマイシン又はその誘導体等を含有する溶液を、固体状態にある前記糖類へ添加した後、溶媒を除去することが好ましい。例えば、前記溶液を加熱することで溶媒除去することができるが、その際、減圧条件とすることで温和な温度条件で溶媒を除去することができることから好ましい。また、乾燥機の中に空気や窒素等の不活性ガスを送風し乾燥させる、通風乾燥によっても固体混合物を得ることができる。 In the pharmaceutical composition of the present invention, it is preferable to remove the solvent after adding a solution containing the rapamycin or a derivative thereof to the saccharide in a solid state. For example, the solvent can be removed by heating the solution, and in that case, the reduced pressure condition is preferable because the solvent can be removed under a mild temperature condition. Moreover, a solid mixture can be obtained also by ventilation drying which blows and dries inert gas, such as air and nitrogen, in a dryer.
本発明の医薬組成物は、有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解を抑制し、これに伴う有効成分含量の低減を防止することができるため、保存安定性に優れた医薬組成物を調製することができる。本発明の保存安定性は、医薬品開発における物理化学的安定性に係る試験方法を用いて評価することができる。例えば、加速試験である、遮光下６０℃で、飽和塩化コバルト水溶液で相対湿度約４９％に調整した保存庫で、１４日保存した場合、ラパマイシン又はその誘導体の含有量が初期値に対して少なくとも８０％を含有する物性である。 The pharmaceutical composition of the present invention can suppress the oxidation and degradation of rapamycin or a derivative thereof, which is an active ingredient, and prevent the reduction of the active ingredient content associated therewith. Therefore, a pharmaceutical composition having excellent storage stability can be obtained. Can be prepared. The storage stability of the present invention can be evaluated using a test method relating to physicochemical stability in drug development. For example, when stored for 14 days in an accelerated test at 60 ° C. under shading and adjusted to a relative humidity of about 49% with a saturated cobalt chloride aqueous solution, the content of rapamycin or a derivative thereof is at least relative to the initial value. It is a physical property containing 80%.
上述した方法により調製される本発明の医薬組成物は、これを用いて医薬製剤を調製することができる。すなわち、本発明の医薬組成物に、医薬品製剤を調製するために通常用いられる添加剤を併せて、医薬製剤を調製することができる。他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤等を適用しても良い。
賦形剤としては、ラクトース、マルトース、マンニトール、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等の糖類を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
溶剤としては、通常、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒）、ポリエチレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール４０００等）が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
The pharmaceutical composition of the present invention prepared by the method described above can be used to prepare a pharmaceutical formulation. That is, a pharmaceutical preparation can be prepared by combining the pharmaceutical composition of the present invention with an additive usually used for preparing a pharmaceutical preparation. As other additives, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, inorganic salts, solvents and the like may be applied.
Examples of the excipient include saccharides such as lactose, maltose, mannitol, sucrose, erythritol, sorbitol, fucose, xylitol, fructose, inositol, and starch.
Examples of the disintegrant include carmellose, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, carmellose calcium, and croscarmellose sodium.
Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, piperomellose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, and sucrose fatty acid ester.
Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, mesylic acid, tosylic acid, and besylic acid. A buffering agent containing these acidic additives as a main component and containing an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, or an ammonium salt may be used.
Inorganic salts include calcium chloride, sodium chloride, calcium oxide, magnesium sulfate and the like.
As the solvent, water, physiological saline, 5% dextrose or mannitol aqueous solution, water-soluble organic solvent (for example, glycerol, ethanol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol, cremophor or the like, or these solvents) Mixed solvent) and polyethylene glycols (for example, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 4000, etc.).
These additives can be used without any particular limitation as long as the purity is acceptable for pharmaceutical preparations. These additives may be used alone or as a mixture thereof. It is optionally used when preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation.
本発明の医薬組成物は、該医薬組成物を含む医薬品として製造することができる。
この医薬品としての製剤形は、錠剤、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤・煎剤、舐剤、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤、等の内用剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤液、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤等の外用剤が挙げることができる。これらの製剤形に限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形として挙げることができる。
また、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時溶解又は懸濁して用いる製剤形として、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、中心静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射等が挙げられる。これらに限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形、投与経路として挙げることができる。
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced as a medicine containing the pharmaceutical composition.
The pharmaceutical dosage forms include tablets, dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, troches, drops, hard capsules, soft capsules, granules, powders, pills, dry syrups, dip / decoction, and lozenges , Syrup, drink, suspension, orally disintegrating tablet, jelly, etc., suppository, poultice, plaster, ointment, cream, mousse solution, solution, eye drops, aerosol An external preparation such as an agent and a spray can be used. Although it is not limited to these dosage forms, it can mention as a preferable dosage form to apply.
In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention is used as an injection, an aqueous injection, a non-aqueous injection, a suspension injection, an emulsion injection, a pharmaceutical form used by dissolving or suspending at the time of use, Examples thereof include injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, central intravenous injection, intraarterial injection, and intrathecal injection. Although not limited to these, it can mention as a preferable formulation form and administration route to apply.
本発明の医薬組成物を用いた医薬品は、疾患の治療に適用することができる。適用できる疾患としては、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜等の移植における拒絶反応の抑制、例えば、関節炎、リウマチ疾患、全身性エリテマトーデス、多軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン− ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、結節炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝炎、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎、乾燥性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、若年性皮膚筋炎等の自己免疫疾患及び炎症性疾患、喘息、例えば乳癌、腎癌、神経内分泌腫瘍、リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞リンパ腺癌、結節性硬化症、増殖性皮膚疾患等の癌や過増殖性疾患等が挙げられる。これらの疾患に限定されるものではないが、適用する好ましい疾患として挙げることができる。 A pharmaceutical product using the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to the treatment of a disease. Applicable diseases include, for example, suppression of rejection in transplantation of heart, lung, compound cardiopulmonary, liver, kidney, pancreas, skin, cornea, etc., such as arthritis, rheumatic diseases, systemic lupus erythematosus, polychondritis, crust Disease, Wegener's granulomas, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease, endocrine eye disease, Graves' disease, nodulitis, multiple sclerosis Disease, primary bile hepatitis, juvenile diabetes (type I diabetes), uveitis, dry keratoconjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis, glomerulonephritis, juvenile dermatomyositis, etc. Autoimmune diseases and inflammatory diseases, asthma such as breast cancer, renal cancer, neuroendocrine tumors, lymphoproliferative diseases, B-cell lymphadenocarcinoma, tuberous sclerosis, proliferative skin diseases and other cancers and hyperproliferative diseases And the like. Although it is not limited to these diseases, it can mention as a preferable disease to apply.
本発明の医薬組成物を用いた医薬品の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、例えば成人１日当たり、ラパマイシン又はその誘導体として０．０１〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を投与する。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。 The dosage of the pharmaceutical agent using the pharmaceutical composition of the present invention can be naturally changed depending on the sex, age, physiological state, disease state, etc. of the patient. For example, per day for adults, 0.01 to 100 mg / day as rapamycin or a derivative thereof. Administer m 2 (body surface area). Although it is not limited to this dosage, it can mention as a preferable dosage to apply.
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本試験例における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析においては、以下の条件にて測定した。
測定カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18, Rapid resolution HT, 100mm × 4.6mm, 1.8μm
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 278nm）
カラム温度
移動相A： 0.1%ギ酸，移動相B：メタノール/アセトニトリル = 50/50
移動相の濃度勾配：
時間(分) ； 0, 5, 17, 22, 24, 25, 28
移動相A(vol%)； 46, 46, 25, 10, 10, 46, 46
移動相B(vol%)； 64, 64, 75, 90, 90, 64, 64
流量：1.5 mL/min
注入量：10μL
The present invention will be further described below with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
In the analysis using liquid chromatography (HPLC) in this test example, the measurement was performed under the following conditions.
Measurement column: Zorbax Eclipse XDB-C18, Rapid resolution HT, 100mm × 4.6mm, 1.8μm
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength 278nm)
Column temperature mobile phase A: 0.1% formic acid, mobile phase B: methanol / acetonitrile = 50/50
Mobile phase concentration gradient:
Time (minutes); 0, 5, 17, 22, 24, 25, 28
Mobile phase A (vol%); 46, 46, 25, 10, 10, 46, 46
Mobile phase B (vol%); 64, 64, 75, 90, 90, 64, 64
Flow rate: 1.5 mL / min
Injection volume: 10μL
［実施例１］
試験管にエベロリムス １５０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール ７５０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１５０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ（登録商標） ２１ ＡＮ、 ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）１３５０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して実施例１に係る医薬組成物を調製した。なお、乳糖の２５℃における臨界相対湿度は９５％以上である。
[Example 1]
Weigh 150 mg of everolimus in a test tube, add 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (30 mg / mL) and 750 μL of absolute ethanol, and then irradiate with ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 150 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to the mixed solution and irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes. This mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette to 1350 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) in a mortar, and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Example 1. The critical relative humidity at 25 ° C. of lactose is 95% or more.
［比較例１］
試験管にエベロリムス １５０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール ７５ｍＬを加えた後、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標） Ｔ２５ ｄｉｇｉｔａｌ、ＩＫＡ社製）を用い１０，０００ｒｐｍにて１分間撹拌し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１３５０ｍｇ及び無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ（登録商標） ２１ ＡＮ、 ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）１５０ｍｇを添加し、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標） Ｔ２５ ｄｉｇｉｔａｌ、ＩＫＡ社製）を用い１０，０００ｒｐｍにてさらに６０分間撹拌した。この混合液をスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ社製）にて噴霧乾燥し比較例１に係る医薬組成物を調製した。
[Comparative Example 1]
Everolimus 150 mg was weighed into a test tube, 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (30 mg / mL) and 75 mL of absolute ethanol were added, and then a homogenizer (ULTRA-TURRAX (registered trademark) T25 digital, IKA Was used for 1 minute at 10,000 rpm, and dissolution of everolimus was confirmed. To this mixed solution, 1350 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 150 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) were added, and a homogenizer (ULTRA-TURRAX (registered trademark)) was added. ) T25 digital (manufactured by IKA) was further stirred at 10,000 rpm for 60 minutes. This mixture was spray-dried with a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290, manufactured by BUCHI) to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 1.
［比較例２］
試験管にエベロリムス １５０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール ７５０μＬを加えた後、超音波を５分間照射しエベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液をヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１５００ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例２に係る医薬組成物を調製した。
[Comparative Example 2]
150 mg of everolimus was weighed into a test tube, 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (30 mg / mL) and 750 μL of absolute ethanol were added, and then ultrasonic wave was irradiated for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus. . This mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette to 1500 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) in a mortar, and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 2.
［比較例３］
試験管にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）７５ｍｇを秤量し、水 ３００μＬを加えヒプロメロースを溶解させた。この溶液をエベロリムス １５０ｍｇと無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ（登録商標） ２１ ＡＮ、 ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）１４２５ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し乳棒を用いて撹拌した。さらに、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬを加え、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例３に係る医薬組成物を調製した。
[Comparative Example 3]
75 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was weighed in a test tube, and 300 μL of water was added to dissolve the hypromellose. 150 mg of everolimus and 1425 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, DFE Pharma) 1425 mg were weighed into a mortar and mixed with a pestle. The mixture was dropped with a Pasteur pipette and stirred with a pestle. did. Furthermore, 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (30 mg / mL) was added and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 3.
［比較例４］
乳鉢にエベロリムス １５０ｍｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ（登録商標） ２１ ＡＮ、 ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）１５０ｍｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１３５０ｍｇ及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）０．３ｍｇを秤量し、乳棒にて撹拌した。この混合紛体を単発打錠機にて成形後、粉砕して比較例４に係る医薬組成物を調製した。
[Comparative Example 4]
Everolimus 150 mg, Super Lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) 150 mg, Hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical) 1350 mg and dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) 0 .3 mg was weighed and stirred with a pestle. The mixed powder was molded with a single tableting machine and then pulverized to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 4.
［試験例１]
実施例１及び比較例１〜４の方法で得られた医薬組成物約１ｇ及びエベロリムス原薬 １００ｍｇをそれぞれ褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）にて調湿したデシケータ内に保存した。
保存試験１０日後及び１４日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表１に示した。
エベロリムス残存率（％）＝（各時点におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）／（保存前（イニシャル）におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）×１００
[Test Example 1]
About 1 g of the pharmaceutical composition obtained by the method of Example 1 and Comparative Examples 1 to 4 and 100 mg of everolimus drug substance were each collected in a brown sample bottle and covered with 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution (relative humidity) without shading. It was stored in a desiccator conditioned at about 49%).
The remaining amount of everolimus 10 days and 14 days after the storage test was measured by liquid chromatography (HPLC), and the remaining ratio of everolimus at each time point was calculated. The residual rate was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 1.
Everolimus residual rate (%) = (HPLC measurement everolimus peak area at each time point / powder weighing value) / (HPLC measurement everolimus peak area before storage (initial) / powder weighing value) × 100
［表１］
エベロリムス原薬は、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）保存条件で、酸化等の分解反応が急速に進む物性であった。このような事情から、現在流通しているエベロリムス製剤（アフィニトール（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）は、エベロリムスにヒプロメロース、乳糖及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を処方した医薬組成物として製造している。
比較例１は、特許文献１（特表平１１−５０９２２３号公報）に記載の医薬組成物を模して調製した組成物である。また、比較例２は、特許文献４（国際公開ＷＯ２０１３／０２２２０１号）に記載のエベロリムスの安定性を考慮した医薬組成物である。
Everolimus drug substance has physical properties in which a decomposition reaction such as oxidation proceeds rapidly under conditions of storage at 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution (relative humidity of about 49%) under light shielding. Under these circumstances, currently available everolimus preparations (Affinitol (registered trademark) and Certican (registered trademark) tablets) are pharmaceutical compositions in which hypromellose, lactose and dibutylhydroxytoluene (BHT) are formulated in everolimus. Manufacture.
Comparative Example 1 is a composition prepared by imitating the pharmaceutical composition described in Patent Document 1 (Japanese Patent Publication No. 11-509223). Comparative Example 2 is a pharmaceutical composition considering the stability of everolimus described in Patent Document 4 (International Publication WO2013 / 022201).
実施例１は、公知の医薬組成物と比較してエベロリムスの酸化等を抑制して、高い安定性を奏することが示された。このことは、エベロリムスの安定性は、添加剤の処方組成のみならず、その調製方法に大きく影響を受けることを示すものである。すなわち、エベロリムス溶液を乳糖に添加する方法により調製された医薬組成物が、エベロリムスの安定性向上をもたらすことが明らかとなった。すなわち、本発明に係る実施例１の医薬組成物は、遮光下６０℃で飽和塩化コバルト溶液により相対湿度約４９％調湿した保存条件において、１４日後に有効成分であるエベロリムスが８０％以上で含有する安定性を有することが示された。
したがって、本発明に係る実施例１は、薬効発現に基づく有効成分含量が担保され、また分解物に起因すると懸念される副作用の発現を防止することができる。本発明によってエベロリムス等の有効成分の安定性が高く、さらに安全性が高い医薬製剤を提供することができることが示された。
Example 1 was shown to exhibit high stability by suppressing the oxidation of everolimus and the like as compared with known pharmaceutical compositions. This indicates that the stability of everolimus is greatly influenced not only by the formulation composition of the additive, but also by its preparation method. That is, it has been clarified that a pharmaceutical composition prepared by a method of adding an everolimus solution to lactose can improve the stability of everolimus. That is, the pharmaceutical composition of Example 1 according to the present invention has an everolimus as an active ingredient of 80% or more after 14 days under storage conditions in which the relative humidity is adjusted to about 49% with a saturated cobalt chloride solution at 60 ° C. in the dark. It was shown to have stability to contain.
Therefore, Example 1 which concerns on this invention can ensure the active ingredient content based on a medicinal effect expression, and can prevent the expression of the side effect which is anxious about originating in a decomposition product. According to the present invention, it has been shown that an active ingredient such as everolimus is highly stable and can provide a pharmaceutical preparation with higher safety.
［実施例２］
試験管にエベロリムス ３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール １２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、トレハロース（林原社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して実施例２に係る医薬組成物を調製した。なお、トレハロースの２５℃における臨界相対湿度は９５％以上である。
[Example 2]
Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 μL of absolute ethanol, and then irradiate with ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to the mixed solution and irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes. This mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette to a place where 270 mg of trehalose (manufactured by Hayashibara) was weighed in a mortar, and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Example 2. The critical relative humidity of trehalose at 25 ° C. is 95% or more.
［実施例３］
試験管にエベロリムス ３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール １２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、Ｄ−マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｐｈａｒｍａ社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して実施例３に係る医薬組成物を調製した。なお、マンニトールの２５℃における臨界相対湿度は９５％以上である。
[Example 3]
Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 μL of absolute ethanol, and then irradiate with ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to the mixed solution and irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes. 270 mg of D-mannitol (Roquette Pharma) 270 mg of this mixed solution was weighed into a mortar with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Example 3. The critical relative humidity at 25 ° C. of mannitol is 95% or more.
［比較例５］
試験管にエベロリムス ３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール １２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、ソルビトール（メルクジャパン社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例５に係る医薬組成物を調製した。なお、ソルビトールの２５℃における臨界相対湿度は約７０％である。
[Comparative Example 5]
Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 μL of absolute ethanol, and then irradiate with ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to the mixed solution and irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes. This mixed solution was dropped with a Pasteur pipette into a mortar where 270 mg of sorbitol (manufactured by Merck Japan) was weighed, and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 5. The critical relative humidity of sorbitol at 25 ° C. is about 70%.
［比較例６］
試験管にエベロリムス ３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール １２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、グルコース（サンエイ糖化社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例６に係る医薬組成物を調製した。なお、グルコースの２５℃における臨界相対湿度は約９０％である。
[Comparative Example 6]
Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 μL of absolute ethanol, and then irradiate with ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to the mixed solution and irradiated with ultrasonic waves for 5 minutes. This mixed solution was dropped with a Pasteur pipette into a place where 270 mg of glucose (manufactured by Sanei Saccharification Co., Ltd.) was weighed in a mortar, and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 6. The critical relative humidity of glucose at 25 ° C. is about 90%.
［比較例７］
試験管にエベロリムス ３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール 溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール １２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液をヒプロメロース（ＴＣ−５ Ｅ Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３００ｍｇを乳鉢に秤量したところへ、パスツールピペットにて滴下し乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例７に係る医薬組成物を調製した。
[Comparative Example 7]
Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 μL of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 μL of absolute ethanol, and then irradiate with ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. To this place, 300 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was weighed in a mortar and dropped with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. This powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure for 3 hours with an evaporator to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example 7.
［試験例２]
実施例２，３及び比較例５〜７の方法で得られた医薬組成物約２５０ｍｇをそれぞれ褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）にて調湿したデシケータ内に保存した。
保存試験７日後及び１４日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表１に示した。
[Test Example 2]
About 250 mg of the pharmaceutical composition obtained by the methods of Examples 2 and 3 and Comparative Examples 5 to 7 were each collected in a brown sample bottle and covered with a 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution (relative humidity of about 49%) without shading. ) Was stored in a desiccator that had been conditioned.
The remaining amount of everolimus 7 days and 14 days after the storage test was measured by liquid chromatography (HPLC), and the remaining ratio of everolimus at each time point was calculated. The residual rate was calculated according to the following formula. The results are shown in Table 1.
［表２］
エベロリムス溶液を滴下する糖として、トレハロース及びマンニトールを用いた医薬組成物（実施例２及び３）も遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）保存条件における１４日目のエベロリムス残存率は、共に８０％以上であった。一方、ソルビトール及びグルコースを用いた医薬組成物（比較例５及び６）、並びに水溶性セルロース誘導体であるヒロドキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）を用いた医薬組成物は、エベロリムスの分解は急速に進行し、１４日後には約３〜５割が分解した。比較例７はある程度のエベロリムスの安定性は確保されたものの、本試験保存条件下で該医薬組成物の黄変色が認められた。
以上の結果から、エベロリムス溶液を添加する糖類として、トレハロース及びマンニトールも適用できることが明らかとなった。これらは２５℃における相対臨界湿度が９５％以上の糖類であり、吸湿性の少ない糖類を用いることが重要であることが示唆された。
The pharmaceutical composition (Examples 2 and 3) using trehalose and mannitol as the sugar to which the everolimus solution is dripped is also left on the 14th day under the conditions of storage at 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution (relative humidity about 49%) under shading. Both rates were over 80%. On the other hand, in the pharmaceutical composition using sorbitol and glucose (Comparative Examples 5 and 6) and the pharmaceutical composition using hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), which is a water-soluble cellulose derivative, degradation of everolimus proceeds rapidly. After about 14 days, about 30 to 50% decomposed. In Comparative Example 7, although some stability of everolimus was secured, yellowing of the pharmaceutical composition was observed under the storage conditions of the test.
From the above results, it was revealed that trehalose and mannitol can also be applied as sugars to which everolimus solution is added. These are saccharides having a relative critical humidity at 25 ° C. of 95% or more, and it was suggested that it is important to use saccharides with low hygroscopicity.
ラパマイシン又はその誘導体は酸化等の化学変化を受けやすい物性であり、医薬製剤として市場流通させるためには保存条件下における安定性を確保する必要がある。ラパマイシン又はその誘導体の化学的安定性において、ＢＨＴ等の抗酸化剤を含めた添加剤組成のみならず、その処方調製方法が大きく影響することが明らかとなった。すなわち、エベロリムス溶液を、２５℃における相対臨界湿度が９５％以上の糖類へ添加する方法により調製された医薬組成物が、エベロリムスの安定性向上をもたらすことが判った。
本発明に係る医薬組成物は、薬効発現に基づく有効成分含量が担保され、また分解物に起因すると懸念される副作用の発現を防止することができる。したがって、本発明によってエベロリムス等の有効成分の安定性が高く、さらに安全性が高い医薬製剤を提供することができることが示された。
Rapamycin or a derivative thereof is a physical property that is susceptible to chemical changes such as oxidation, and it is necessary to ensure stability under storage conditions in order to market it as a pharmaceutical preparation. It has been clarified that not only the additive composition including an antioxidant such as BHT but also the method of preparing the formulation has a great influence on the chemical stability of rapamycin or a derivative thereof. That is, it has been found that a pharmaceutical composition prepared by adding an everolimus solution to a saccharide having a relative critical humidity at 25 ° C. of 95% or more can improve the stability of everolimus.
The pharmaceutical composition according to the present invention ensures the content of active ingredients based on the expression of medicinal effects, and can prevent the occurrence of side effects that may be caused by degradation products. Therefore, it has been shown that the present invention can provide a pharmaceutical preparation with high stability of active ingredients such as everolimus and higher safety.
Claims (7)
7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the content of rapamycin or a derivative thereof is at least 80% of the initial value after storage for 14 days at 60 ° C. and a relative humidity of about 49% under light shielding.
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