JP2017088571A - ホスホジエステラーゼ阻害剤、医薬組成物、飲食品、化粧品、及び２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】高いＰＤＥ阻害活性を有するホスホジエステラーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】ホスホジエステラーゼ阻害剤は、下記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を有効成分として含有する。ただし、下記の化学式（１）中のＲ０、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示す。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、医薬組成物、飲食品、化粧品、及び２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体に関する。

ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：以下、「ホスホジエステラーゼ」を「ＰＤＥ」と略記することもある。）は、環状リン酸ジエステル（ＡＭＰ、ＧＭＰ等）を加水分解する酵素である。ホスホジエステラーゼに対して阻害活性を有する化合物は、心不全、慢性動脈閉塞症、男性機能障害、肺動脈性肺高血圧症等の様々な疾病の治療に有効であることが知られている。例えば非特許文献１には、２−（２−フェニルエチル）クロモン誘導体であるアクイラロンＢ（aquilarone B）がホスホジエステラーゼ阻害活性を有することが記載されている。

杉山拓司，「ジンコウのホスホジエステラーゼ阻害活性についての研究」，慶應義塾大学，２０１４年度薬学部卒業論文

しかしながら、より高いＰＤＥ阻害活性を有する化合物が求められていた。
そこで、本発明は上記のような従来技術が有する問題点を解決し、高いＰＤＥ阻害活性を有するホスホジエステラーゼ阻害剤を提供することを課題とする。また、高いＰＤＥ阻害活性を有する医薬組成物、飲食品、及び化粧品を提供することを併せて課題とする。さらに、高いＰＤＥ阻害活性を有する２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を提供することを併せて課題とする。

前記課題を解決するため、本発明の一態様に係るホスホジエステラーゼ阻害剤は、下記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含有することを要旨とする。
ただし、下記の化学式（１）中のＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示す。

また、本発明の他の態様に係る医薬組成物、飲食品、及び化粧品は、上記の一態様に係るホスホジエステラーゼ阻害剤を含有することを要旨とする。
さらに、本発明の他の態様に係る２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、下記の化学式（１）で表される化合物である。
ただし、下記の化学式（１）中のＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示す。

本発明のホスホジエステラーゼ阻害剤、医薬組成物、飲食品、化粧品、及び２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、高いＰＤＥ阻害活性を有する。

沈香の抽出物から分離された８種類の化合物の化学式を示す図である。 化合物Ｇのプロトン核磁気共鳴スペクトルとカーボン核磁気共鳴スペクトルを示す図である。 化合物Ｈのプロトン核磁気共鳴スペクトルとカーボン核磁気共鳴スペクトルを示す図である。 化合物Ｇ、Ｈの炭素原子の位置を示すポジションを説明する図である。 ＰＤＥ３Ａ阻害活性の評価結果を示すグラフである。 ＰＤＥ４Ａ阻害活性の評価結果を示すグラフである。 ＰＤＥ５Ａ阻害活性の評価結果を示すグラフである。

本発明の一実施形態について詳細に説明する。本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤は、下記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン（chromone）誘導体を含有する。
ただし、下記の化学式（１）中のＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示す。

上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、高いＰＤＥ阻害活性を有している。上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体が有するＰＤＥ阻害活性は、非特異的なＰＤＥ阻害活性である。本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤は、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を有効成分として含有しているので、高いＰＤＥ阻害活性を有する。

よって、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤は、種々の医薬組成物の成分として有用である。医薬組成物の種類としては、例えば、心不全治療剤、気管支拡張剤、抗老化剤、抗炎症剤、記憶改善剤、認知症治療剤、寿命延長剤、インスリン抵抗性改善剤、陰茎勃起機能不全治療剤、動脈閉塞症治療剤、閉塞性肺疾患治療剤、気管支喘息治療剤、潰瘍性大腸炎治療剤、肺高血圧症治療剤、卵母細胞産出増加剤があげられる。

具体的には、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、各種のＰＤＥ阻害活性を有しているが、例えばＰＤＥ３阻害活性を有しているので、例えば、急性心不全治療剤、間歇性跛行のような慢性動脈閉塞症治療剤、妊娠に関わる卵母細胞の産出を高める卵母細胞産出増加剤、肝細胞保護剤、インスリン抵抗性改善剤に有用である。

また、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、各種のＰＤＥ阻害活性を有しているが、例えばＰＤＥ４阻害活性を有しているので、例えば、気管支拡張剤、抗老化剤、抗炎症剤、記憶改善剤、寿命延長剤、インスリン抵抗性改善剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、気管支喘息治療剤、潰瘍性大腸炎治療剤、認知症治療剤に有用である。
さらに、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、各種のＰＤＥ阻害活性を有しているが、例えばＰＤＥ５阻害活性を有しているので、例えば、陰茎勃起機能不全治療剤、肺高血圧症治療剤に有用である。

また、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤は高いＰＤＥ阻害活性を有するので、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤を飲食品（例えば健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）や化粧品に配合すれば、飲食品や化粧品に高いＰＤＥ阻害活性を付与することができる。よって、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する飲食品の飲食や化粧品の使用により、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する上記の医薬組成物と類似の疾病治療効果や疾病予防効果が奏され得る。

上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体について、以下にさらに詳細に説明する。
上記の化学式（１）中のＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示し、その組み合わせは特に限定されるものではないが、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３を、それぞれ独立に水素原子又はヒドロキシ基としてもよいし、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３のうち１つ又は２つをヒドロキシ基とし、残りを水素原子としてもよい。

また、Ｒ_０及びＲ_２をヒドロキシ基とし、Ｒ_１及びＲ_３を水素原子としてもよい。すなわち、２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、下記の化学式（２）で表される６，８−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモンであってもよい。

さらに、Ｒ_１及びＲ_２をヒドロキシ基とし、Ｒ_０及びＲ_３を水素原子としてもよい。すなわち、２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、下記の化学式（３）で表される６，７−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモンであってもよい。

Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３がそれぞれ独立に水素原子又はヒドロキシ基である２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、高いＰＤＥ３Ａ阻害活性、ＰＤＥ４Ａ阻害活性、及びＰＤＥ５Ａ阻害活性を有している。また、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３のうち１つ又は２つがヒドロキシ基であり、残りは水素原子である２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、より高いＰＤＥ３Ａ阻害活性、ＰＤＥ４Ａ阻害活性、及びＰＤＥ５Ａ阻害活性を有している。

さらに、上記の化学式（２）で表される６，８−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン及び上記の化学式（３）で表される６，７−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモンは、さらに高いＰＤＥ３Ａ阻害活性、ＰＤＥ４Ａ阻害活性、及びＰＤＥ５Ａ阻害活性を有している。

上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体は、化学合成によって製造することができる。また、沈香等の生薬から抽出することによっても得ることができる。抽出方法は特に限定されるものではなく、一般的な方法により抽出することができるが、例えば溶媒抽出法があげられる。例えば沈香から溶媒抽出法により抽出した抽出物を、例えばＯＤＳカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分離して、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を得ることができる。

溶媒抽出法に用いる溶媒の種類は特に限定されるものではなく、有機溶媒でもよいし無機溶媒でもよい。
有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、酢酸等の酸系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒があげられる。

また、無機溶媒の例としては、水があげられる。これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
溶媒抽出時の温度は特に限定されるものではなく、例えば１５℃以上３０℃以下の室温で溶媒抽出を行ってもよいし、例えば５０℃以上１００℃以下の高温下で溶媒抽出を行ってもよい。また、超臨界二酸化炭素等の超臨界流体を用いることによって溶媒抽出を行うこともできる。さらに、溶媒抽出は、超音波処理を施しつつ行ってもよい。

なお、本実施形態は本発明の一例を示したものであって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。また、本実施形態には種々の変更又は改良を加えることが可能であり、その様な変更又は改良を加えた形態も本発明に含まれ得る。
例えば、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤は、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体と他の成分とからなっていてもよいが、上記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体のみからなっていてもよい。

また、本実施形態のホスホジエステラーゼ阻害剤は、１種類の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含有していてもよいし、２種以上の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含有していてもよい。
さらに、本実施形態の医薬組成物、飲食品、及び化粧品は、１種類の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含有していてもよいし、２種以上の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含有していてもよい。

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。溶媒としてメタノールを用いて沈香の溶媒抽出を行い、抽出物の分離及び同定を行った。そして、沈香の抽出物から分離された化合物について、ＰＤＥ阻害活性を評価した。まず、溶媒抽出、分離、及び同定について説明する。

沈香の粉末とメタノールとを混合し、メタノールの沸点近傍の温度まで加熱して溶媒抽出を行った。そして、三菱化学株式会社製のイオン交換樹脂・分離精製用樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムを用い、水、メタノール、及びアセトンで順次溶出することにより、得られた抽出物を分離して、複数の溶出画分を得た。得られた各溶出画分のＰＤＥ３活性及びＰＤＥ５活性を蛍光偏光法により測定し、ＰＤＥ３活性及びＰＤＥ５活性の強さから各溶出画分のＰＤＥ３阻害活性及びＰＤＥ５阻害活性をそれぞれ評価したところ（ＰＤＥ活性が低いほどＰＤＥ阻害活性が高いことを示す）、水溶出画分及びメタノール溶出画分にＰＤＥ３阻害活性及びＰＤＥ５阻害活性が認められた。

そこで、三菱化学株式会社製の高速液体クロマトグラフィー用充填剤ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐを充填したカラム及びＯＤＳカラム（株式会社資生堂製の高速液体クロマトグラフィー用カラム カプセルパックＣ１８、及び、ナカライテスク株式会社製の高速液体クロマトグラフィー用充填剤コスモシール５Ｃ_１８−ＭＳ−IIを充填したカラム）を用いた分取高速液体クロマトグラフィー、並びに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、それぞれ複数回繰り返し行うことにより、メタノール溶出画分のさらなる分離を行った。

上記のような操作により、沈香の抽出物から８種類の化合物が分離された。そして、これらの化合物をプロトン核磁気共鳴分光法（^１Ｈ−ＮＭＲ）、カーボン核磁気共鳴分光法（^１３Ｃ−ＮＭＲ）等の分析により同定し、２種の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含む８種の化合物Ａ〜Ｉが得られた。これら８種の化合物Ａ〜Ｉの化学式を図１に示す。

化合物Ｇは、上記の化学式（２）の６，８−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモンであり、化合物Ｈは、上記の化学式（３）の６，７−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモンであり、化合物ＡはアクイラロンＢである。化合物Ｇは無色の粉末であった。

化合物Ｇのプロトン核磁気共鳴スペクトル（水素のケミカルシフト）とカーボン核磁気共鳴スペクトル（炭素のケミカルシフト）を図２に示し、化合物Ｈのプロトン核磁気共鳴スペクトル（水素のケミカルシフト）とカーボン核磁気共鳴スペクトル（炭素のケミカルシフト）を図３に示す。図２、３の「ポジション」の数字は分子中の炭素原子の位置を示し、図４の化学式中の炭素原子に付した数字に対応する。

使用したプロトン核磁気共鳴装置の共鳴周波数は６００ＭＨｚであり、カーボン核磁気共鳴装置の共鳴周波数は１５０ＭＨｚである。また、試料を溶解した溶媒は、化合物Ｇの場合はプロトン核磁気共鳴分光法、カーボン核磁気共鳴分光法いずれにおいても重メタノールであり、化合物Ｈの場合はプロトン核磁気共鳴分光法、カーボン核磁気共鳴分光法いずれにおいても重クロロホルムと重メタノールの等量混合物である。

化合物Ｇについては、紫外分光法（ＵＶ）及び質量分析法（ＭＳ）による分析も行った。メタノール溶液中で紫外吸収スペクトルを測定した結果、極大吸収波長λmaxは２４３ｎｍ及び２２５ｎｍであり、各極大吸収波長λmaxでのモル吸光係数logεは４．０７、４．０３であった。

また、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）の結果、ｍ／ｚ値は３３５［Ｍ＋Ｎａ］^＋であった。高分解能高速原子衝撃質量分析法（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）の結果、ｍ／ｚ値は３１３．１１０８［Ｍ＋Ｈ］^＋あった。なお、化合物Ｇ（分子式Ｃ_１８Ｈ_１７Ｏ_５）の分子量の計算値は３１３．１０７６である。

各化合物の核磁気共鳴スペクトルにおけるケミカルシフト値、スペクトル形状、結合定数、及びカップリングの状態、並びに、化合物Ｇについては紫外分光法及び質量分析法による分析結果から、化合物Ｇは６，８−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン、化合物Ｈは６，７−ジヒドロキシ−２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモンと同定された。

次に、化合物Ａ〜ＩのＰＤＥ阻害活性の評価について説明する。化合物Ａ〜ＩのＰＤＥ３Ａ活性、ＰＤＥ４Ａ活性、及びＰＤＥ５Ａ活性を蛍光偏光法により測定した。そして、化合物Ａ〜ＩのＰＤＥ３Ａ活性、ＰＤＥ４Ａ活性、及びＰＤＥ５Ａ活性の強さから、化合物Ａ〜ＩのＰＤＥ３Ａ阻害活性、ＰＤＥ４Ａ阻害活性、及びＰＤＥ５Ａ阻害活性をそれぞれ評価した。すなわち、ＰＤＥ活性が低いほど、ＰＤＥ阻害活性が高いことを示す。なお、化合物Ａ〜Ｉの試料溶液の濃度は、いずれも１０μモル／Ｌである。
参考例として、ＰＤＥ３Ａ阻害活性を有するＰＤＥ阻害剤であるミルリノンのＰＤＥ３Ａ阻害活性の評価も行った。同様に、参考例として、ＰＤＥ４Ａ阻害活性を有するＰＤＥ阻害剤であるロリプラムのＰＤＥ４Ａ阻害活性の評価と、ＰＤＥ５Ａ阻害活性を有するＰＤＥ阻害剤であるシルデナフィルのＰＤＥ５Ａ阻害活性の評価も行った。ミルリノン及びロリプラムの試料溶液の濃度は、いずれも５μモル／Ｌであり、シルデナフィルの試料溶液の濃度は、０．５μモル／Ｌである。

さらに、対照実験（コントロール）として、化合物を含有していない溶媒のみのＰＤＥ活性を測定した。そして、化合物Ａ〜Ｉ及び参考例の各化合物のＰＤＥ活性は、対照実験のＰＤＥ活性を１００とした場合の相対値で表した。結果を図５〜７のグラフに示す。各グラフの横軸に記したアルファベットＡ〜Ｉは、化合物Ａ〜Ｉに対応する。アルファベット「Ｘ」はミルリノン、「Ｙ」はロリプラム、「Ｚ］はシルデナフィルを示す。また、各グラフにおいては、縦軸のＰＤＥ活性の数値が低いほどＰＤＥ阻害活性が高いことを示す。なお、各グラフには、サンプル数３個の平均値と標準偏差を示してある。

図５〜７のグラフから、化合物Ｇは、類似の化学構造を有する化合物Ａ〜Ｆ及び化合物Ｉに比べて、高いＰＤＥ５Ａ阻害活性を有していることが分かる。また、化合物Ｈは、類似の化学構造を有する化合物Ａ〜Ｆ及び化合物Ｉに比べて、高いＰＤＥ３Ａ阻害活性、ＰＤＥ４Ａ阻害活性、及びＰＤＥ５Ａ阻害活性を有していることが分かる。特に化合物Ｈは、いずれのＰＤＥ阻害活性も非常に高かった。

これらのことから、クロモン骨格の有無、メトキシ基の有無、ヒドロキシ基の数及び位置（特にＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２）がＰＤＥ阻害活性に影響を及ぼすと考えられる。特に、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２のうち２つがヒドロキシ基で残りが水素原子である化合物Ｇ、Ｈは、特に高いＰＤＥ３Ａ阻害活性、ＰＤＥ４Ａ阻害活性、及びＰＤＥ５Ａ阻害活性を有していると考えられる。

Claims (13)

1. 下記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体を含有するホスホジエステラーゼ阻害剤。
   ただし、下記の化学式（１）中のＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示す。
   

   
2. Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子又はヒドロキシ基である請求項１に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
3. Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３のうち１つ又は２つはヒドロキシ基であり、残りは水素原子である請求項１に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
4. Ｒ_０及びＲ_２はヒドロキシ基であり、Ｒ_１及びＲ_３は水素原子である請求項１に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
5. Ｒ_１及びＲ_２はヒドロキシ基であり、Ｒ_０及びＲ_３は水素原子である請求項１に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する医薬組成物。
7. 心不全治療剤、気管支拡張剤、抗老化剤、抗炎症剤、記憶改善剤、認知症治療剤、寿命延長剤、インスリン抵抗性改善剤、陰茎勃起機能不全治療剤、動脈閉塞症治療剤、閉塞性肺疾患治療剤、気管支喘息治療剤、潰瘍性大腸炎治療剤、肺高血圧症治療剤、又は卵母細胞産出増加剤である請求項６に記載の医薬組成物。
8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する飲食品。
9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する化粧品。
10. 下記の化学式（１）で表される２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体。
    ただし、下記の化学式（１）中のＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又は炭素数１以上６以下のアルコキシ基を示す。
    

    
11. Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素原子又はヒドロキシ基である請求項１０に記載の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体。
12. Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３のうち１つ又は２つはヒドロキシ基であり、残りは水素原子である請求項１０に記載の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体。
13. Ｒ_０及びＲ_２はヒドロキシ基であり、Ｒ_１及びＲ_３は水素原子である請求項１０に記載の２−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕クロモン誘導体。

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