JP2017075851A - Organism sensor, and method of measuring density of test substance in an organism from an organism sensor, and continuous blood glucose measurement (cgm) system - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えば、生体内の体液中に含まれる糖やアミノ酸等の濃度を測定する生体センサに関する。 The present invention relates to a biosensor that measures, for example, the concentrations of sugars and amino acids contained in body fluids in a living body.
従来の生体センサの構成は、被験物質を透過吸収し、この被験物質を所定の酵素と反応させて測定物質を生成するフィルタを有する試薬部と、この試薬部で生成した測定物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部と、を備えた構成となっていた（例えば、特許文献１、２参照）。 The configuration of a conventional biosensor includes a reagent part having a filter that permeates and absorbs a test substance and reacts the test substance with a predetermined enzyme to generate a measurement substance, and the amount of the measurement substance generated by the reagent part is electrically measured. And an electrode part having an electrode to be measured automatically (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
上記従来の生体センサの課題は、たとえば、被験者の血糖値の大きさによっては、正確な血糖値が測定できないことであった。
糖尿病の患者は、健常者と比較して、血糖値の変動が激しいため、血糖値を測定する生体センサの測定値許容範囲（ダイナミックレンジ）は、大きいことが求められる。しかしながら、低血糖時には、分解能を上げて、より正確な血糖値を測定することも求められる。
The problem with the conventional biosensor is that, for example, an accurate blood glucose level cannot be measured depending on the blood glucose level of the subject.
Diabetes patients are required to have a large measurement value allowable range (dynamic range) of a biosensor for measuring blood glucose levels because blood glucose levels fluctuate more rapidly than healthy individuals. However, at the time of hypoglycemia, it is also required to increase the resolution and measure a more accurate blood glucose level.
ここで、グルコースを測定する代表的な方法としてのグルコースオキシダーゼ法では、酵素反応時に生成する溶存酸素濃度の影響を受けるので、低酸素状態では実際の血糖値より低い値を示すことが知られている。つまり、所定以上のグルコースを透過し、グルコースオキシダーゼとの酵素反応をさせると、酸素が不足する低酸素状態となるので、飽和状態となり、電極部においては、実際の電流値より低い値となるのである。 Here, the glucose oxidase method, which is a typical method for measuring glucose, is affected by the dissolved oxygen concentration produced during the enzyme reaction, and is known to show a lower value than the actual blood glucose level in a low oxygen state. Yes. In other words, when permeation of a predetermined amount or more of glucose and an enzyme reaction with glucose oxidase are performed, a low oxygen state in which oxygen is insufficient becomes saturated, resulting in a lower value than the actual current value in the electrode part. is there.
そのため、酵素と反応させるグルコースの透過量は、測定する血糖値の上限によって、予め決められているので、この上限値に合わせて測定値許容範囲（ダイナミックレンジ）を満足するように生体センサの感度を決めた場合には、低血糖時の正確な血糖値を測定できる分解能が得られない場合が生じる。
そこで本発明は、被験者の血糖値の大きさに関わらず、正確な血糖値を測定することを目的とする。
Therefore, the permeation amount of glucose reacted with the enzyme is determined in advance by the upper limit of the blood glucose level to be measured. Therefore, the sensitivity of the biological sensor is set so as to satisfy the measurement value allowable range (dynamic range) according to this upper limit value. Is determined, it may not be possible to obtain a resolution capable of measuring an accurate blood glucose level during hypoglycemia.
Therefore, an object of the present invention is to measure an accurate blood glucose level regardless of the blood glucose level of the subject.
そしてこの目的を達成するために本発明は、被験物質を透過吸収する試薬部と、この試薬部で透過吸収した被験物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部と、を備え、前記試薬部は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有するとともに、前記電極部は、これらの経路からの被験物質の量を測定する複数の電極を設けた構成とし、これにより所期の目的を達成するものである。 In order to achieve this object, the present invention comprises a reagent part that permeates and absorbs a test substance, and an electrode part that includes an electrode that electrically measures the amount of the test substance permeated and absorbed by the reagent part, The reagent part has a plurality of paths having different transmittances of the test substance, and the electrode part is provided with a plurality of electrodes for measuring the amount of the test substance from these paths. Is achieved.
以上のように本発明は、被験物質を透過吸収する試薬部と、この試薬部で透過吸収した被験物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部と、を備え、前記試薬部は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有するとともに、前記電極部は、これらの経路からの被験物質の量を測定する複数の電極を設けた構成としたので、正確な血糖値を測定することができる。 As described above, the present invention includes a reagent part that permeates and absorbs a test substance, and an electrode part that includes an electrode that electrically measures the amount of the test substance permeated and absorbed by the reagent part. While having a plurality of paths with different transmittances of the test substance, the electrode unit is provided with a plurality of electrodes for measuring the amount of the test substance from these paths, so that an accurate blood glucose level can be measured. Can do.
すなわち、本発明においては、試薬部は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有することによって、感度特性の異なる複数のセンサを設けたことになるので、低血糖時においては感度の高いセンサを利用し、高血糖時には感度の低い、ダイナミックレンジの広いセンサを利用することによって正確な血糖値を測定することができるのである。 That is, in the present invention, the reagent unit has a plurality of sensors having different sensitivity characteristics by having a plurality of paths having different transmittances of the test substance. Using this sensor, accurate blood glucose level can be measured by using a sensor with low sensitivity and a wide dynamic range at high blood sugar levels.
＜持続血糖測定（ＣＧＭ）システムの構成＞
以下、本発明の一実施形態を、この持続血糖測定（ＣＧＭ）システムの一例として、グルコースを測定するグルコースセンサに適用したものを、添付図面を用いて説明する。
持続血糖測定（ＣＧＭ）システムは、糖尿病の患者を対象として、持続的に血糖値を測定し、その血糖値に応じたインスリンを患者に投与する装置である。
<Configuration of continuous blood glucose measurement (CGM) system>
Hereinafter, as an example of the continuous blood glucose measurement (CGM) system, an embodiment of the present invention applied to a glucose sensor for measuring glucose will be described with reference to the accompanying drawings.
The continuous blood glucose measurement (CGM) system is a device that continuously measures blood glucose levels for diabetic patients and administers insulin corresponding to the blood glucose levels to the patients.
図１に、本実施形態における持続血糖測定（ＣＧＭ）システム１を示す。
持続血糖測定（ＣＧＭ）システム１のグルコースセンサ（生体センサ）２は、糖尿病患者３の腹部皮下にグルコースセンサ２を留置し、腹部皮下の組織間質液中のグルコース濃度を連続的に測定する。
本実施形態でのグルコースセンサ２は、グルコース濃度を電流値に変換して検知することができるよう構成されている。グルコースセンサ２は、測定部本体４と信号線５で接続されており、測定部本体４では、信号線５を解して電流値を読み取り、グルコース濃度を算出する。測定部本体４は、コンピュータ等の制御モニタ６と無線接続されており、制御モニタ６では、例えば５分ごとの一定時間間隔に、測定部本体４に対してグルコース濃度を読み取り、モニタに表示するとともに血糖値の変化を記録していく。
FIG. 1 shows a continuous blood glucose measurement (CGM) system 1 according to this embodiment.
The glucose sensor (biological sensor) 2 of the continuous blood glucose measurement (CGM) system 1 places the
The
このような血糖値の測定を３〜５日間継続することで、糖尿病患者の２４時間を通した血糖値の変動を把握することが可能となるので、それぞれの糖尿病患者の症状に応じた、より適切な治療が可能となるのである。
更には、この血糖値の変動情報を用いて、患者に投与するインスリンの量とタイミングを算出することも可能であり、インスリンポンプ７は、測定部本体４に無線接続し、患者の血糖値をリアルタイムにモニタしながら適切なインスリン量を投与することで人工膵臓の機能を実現できるので、理想的な血糖値のコントロールが可能となってくる。
By continuing such blood glucose level measurement for 3 to 5 days, it becomes possible to grasp blood glucose level fluctuations throughout the 24 hours of diabetic patients. Appropriate treatment becomes possible.
Furthermore, it is also possible to calculate the amount and timing of insulin to be administered to the patient using this blood glucose level fluctuation information, and the
図２に糖尿病患者３の腹部皮下に留置した状態のグルコースセンサ２を示す。
グルコースセンサ２は、糖尿病患者３の腹部皮下に刺すため、先端形状は針状であり、長さはほぼ１ｃｍである。先端部分は、被験物質であるグルコースを透過吸収し、このグルコースを酵素と反応させて測定物質を生成する膜に覆われている。そして、膜の中には、グルコースを電気化学的に測定する電極で構成されている。この先端部分を腹部皮下に刺して、留置することで、皮下組織の間質液のブドウ糖の濃度を観察することが可能となる。
FIG. 2 shows the
Since the
このような皮下組織のブドウ糖を測定する皮下留置型グルコースセンサでは、血中の血糖値とのタイムラグが生じることがあるので、血糖自己測定（ＳＭＢＧ）のグルコースセンサの測定値を用いて補正を行う。
（実施の形態１）
＜グルコースセンサの構成＞
図３に本実施形態の一例としてグルコースセンサ（生体センサ）２の側面透視図を示す。
In such a subcutaneous indwelling glucose sensor that measures glucose in the subcutaneous tissue, there may be a time lag with the blood glucose level in the blood, so correction is performed using the measured value of the glucose sensor for blood glucose self-measurement (SMBG). .
(Embodiment 1)
<Configuration of glucose sensor>
FIG. 3 is a side perspective view of a glucose sensor (biological sensor) 2 as an example of this embodiment.
グルコースセンサ２の外側は、被験物質であるグルコースを透過吸収し、このグルコースを酵素であるグルコースオキシダーゼと反応させて測定物質を生成する試薬部８で構成されている。
そして、試薬部８の内側には、グルコースを電気化学的に測定する電極部９が構成されている。
The outside of the
And inside the
電極部９の構成は、白金−イリジウムで形成された第１作用極１０と、白金で形成された第２作用極１１と、銀／塩化銀で形成されたこれらの対極１２と、で構成されている。
第１作用極１０と第２作用極１１と対極１２は、グルコースセンサ２内では、絶縁体を介して電気的に分離されており、それぞれの電極は導線１３、１４、１５を介して測定部本体４と接続され、測定部本体４内で第１作用極１０−対極１２間、第２作用極１１−対極１２間の電流を計測することで、グルコース濃度を算出している。
＜グルコースセンサの電極構成＞
図４にグルコースセンサ２の縦断面図を示す。
The configuration of the
The first working
<Electrode configuration of glucose sensor>
FIG. 4 shows a longitudinal sectional view of the
グルコースセンサ２の構成は、第１の電極としての第１作用極１０は、軸方向に沿って伸びた直径が０．１ｍｍ程度の細長い線状の導電体で形成されている。第１作用極１０は棒状のグルコースセンサ２の内部中央部分を軸方向に貫通している。そして、グルコースセンサ２の後方の端部において導線１３と接続している。
この第１作用極１０の先端部分から所定の長さの位置から、第１作用極１０の後端部分までを、絶縁体としてのポリミドチューブ１６で、第１作用極１０の外側を取り巻く（周設する）。このポリミドチューブ１６は、内径０．１２ｍｍ、外径０．１５ｍｍの管状の絶縁体であり、第１作用極１０は、このポリミドチューブ１６の中空部分を貫通するように構成している。このポリミドチューブ１６の外側を、第２の電極としての第２作用極１１で取り巻いて設ける（周設する）ことで、第１作用極１０と第２作用極１１を電気的に分離する。
In the configuration of the
The
そして、第２作用極１１は、グルコースセンサ２の後方の端部において導線１４と接続している。
さらに、ポリミドチューブ１７は、第２作用極１１の後部外側を取り巻くように設ける。
このポリミドチューブ１７は、内径０．１８ｍｍ、外径０．２２ｍｍの管状の絶縁体であり、第２作用極１１は、このポリミドチューブ１７の中空部分を貫通するように構成している。このポリミドチューブ１７の外側を、対極１２を取り巻いて設ける（周設する）ことで、第２作用極１１と対極１２を電気的に分離する。
The second working
Furthermore, the
The
対極１２は、直径０．０５ｍｍの銀を巻きつけ、酸化剤（０．１Ｍ Ｆｅｃｌ３を含む０．１Ｍ Ｈｃｌ溶液に１時間浸漬）により、銀／塩化銀とする。
対極１２は、グルコースセンサ２の後方の端部において導線１５と接続している。
そして、第１作用極１０の前方の端部と、後方の端部は、接着剤としてのアラルダイトで接着固定される。
The
The
Then, the front end portion and the rear end portion of the first working
このような電極の構成とすることで、グルコースセンサ２の内部では、第１作用極１０と第２作用極１１と対極１２は電気的に分離して構成される。
第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘は、グルコースセンサ２の先端付近にあり、軸方向に約２ｍｍの長さとなる。そして、第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、グルコースセンサ２の中央付近にあり、軸方向に約２ｍｍの長さとなる。
By adopting such an electrode configuration, the first working
The area aa ′ of the first working electrode reaction part is in the vicinity of the tip of the
尚、第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘と第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、グルコースセンサ２の軸方向において、重なることはない。つまり、第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘は、第２作用極の非作用部分であり、第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、第１作用極の非作用部分となる。
以上のように構成した電極部９を、試薬部８で覆う。この試薬部８の構成について、図４を参照しながら説明する。
＜グルコースセンサの試薬部の構成＞
試薬部８の構成については、外側より順に説明する。
The area aa ′ of the first working electrode reaction part and the area bb ′ of the second working electrode reaction part do not overlap in the axial direction of the
The
<Configuration of reagent part of glucose sensor>
The configuration of the
まず、外側のグルコースを吸収する側には、グルコースの吸収を行う外部膜１８を設けた。この外部膜１８は、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）によって構成されている。
この外部膜１８の機能としては、タンパク質吸着抑制を行うことと、被検物質であるグルコースの透過制限を行っている。
First, an
As functions of the
この外部膜１８は、グルコースセンサ２の軸方向において、被検物質であるグルコースの透過率が異なるように構成されている。被検物質であるグルコースの透過率の制御は、被膜回数を変えることで設定される。
第１作用極１０が第２作用極１１に覆われていない先端部分、すなわち、第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分では、外部膜１８は、６回の被膜回数によって構成されている。
The
In the tip portion where the first working
また、第１作用極１０が第２作用極１１に覆われた部分、すなわち第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分では、２回の被膜回数で構成されている。
この被膜回数によって、外部膜１８の被検物質であるグルコースの透過率を変更するとともに、グルコースの透過制限の度合いを変えていく。
２回の被膜回数部分では、グルコースが透過しやすくなるため、グルコースの検出感度が高い構成となり、６回の被膜回数部分では、グルコースが透過しにくくなるので、グルコースの検出感度が低い構成となるのである。
Further, the portion where the first working
Depending on the number of coating times, the transmittance of glucose as the test substance of the
In the portion where the number of coatings is twice, glucose is likely to permeate, so the glucose detection sensitivity is high. In the portion where the number of coatings is six times, the glucose is difficult to permeate, so the glucose detection sensitivity is low. It is.
そして、外部膜１８の内側は、酵素を固定する酵素膜１９で構成される。本実施形態では、酵素として、グルコースオキシダーゼを用いている。
そして、酵素膜１９の内側は、内部膜２０で構成される。内部膜２０は、酵素膜１９で精製された過酸化水素を優先的に透過し、それ以外を抑制するものである。この内部膜２０は、分子ふるいの機能をもつ５％酢酸セルロース（エタノール：アセトン＝１：２）、及びカチオン交換膜である５％ナフィオン、を含む構成となっている。
The inner side of the
The inner side of the
この内部膜２０で、第１作用極１０と第２作用極１１を覆っている。
そして、酵素であるグルコースオキシダーゼは、グルタルアルデヒド（ＧＡ）を用い、牛血清アルブミンとともに内部膜２０を被覆した第１作用極１０と第２作用極１１の表面に液滴固定されている。
また、外部膜１８は、ポリジメチルシロキサングラフト共重合体を含むものであっても良い。
＜第１作用極の構成＞
図５に第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分の断面図（図４のＡ−Ａ‘断面図）を示す。
The
The enzyme glucose oxidase is glutaraldehyde (GA) and is fixed in droplets on the surfaces of the first working
The
<Configuration of first working electrode>
FIG. 5 is a cross-sectional view (AA ′ cross-sectional view of FIG. 4) of a portion where the first working
グルコースセンサ２の横断面形状は、ほぼ円形となっており、その中央部分より、白金−イリジウムで形成され、直径０．１ｍｍ程度の第１作用極１０、次に５％酢酸セルロース（エタノール：アセトン＝１：２）、及びカチオン交換膜である５％ナフィオン、を含む内部膜２０、次に酵素膜１９、次に４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を６回被膜して外部膜１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｅ、１８ｆとして構成している。
The cross-sectional shape of the
内部の第１作用極１０を軸芯として、内部膜２０、酵素膜１９、６層に被膜した外部膜１８は、年輪のごとく、順次内側の構成要素を取り巻くように積層された構成となっている。
＜第２作用極の構成＞
図６に第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分の断面図（図４のＢ−Ｂ‘断面図）を示す。
The
<Configuration of second working electrode>
FIG. 6 shows a cross-sectional view (cross-sectional view taken along the line BB ′ in FIG. 4) of a portion where the second working
グルコースセンサ２の横断面形状は、ほぼ円形となっており、その中央部分より、白金−イリジウムで形成され、直径０．１ｍｍ程度の第１作用極１０、次に内径０．１２ｍｍ、外径０．１５ｍｍのポリミドチューブ１６、次に白金−イリジウムで形成された第２作用極１１、次に５％酢酸セルロース（エタノール：アセトン＝１：２）、及びカチオン交換膜である５％ナフィオン、を含む内部膜２０、次に酵素膜１９、次に４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を２回被膜して外部膜１８ａ、１８ｂとして構成している。
The cross-sectional shape of the
内部の第１作用極１０を軸芯として、ポリミドチューブ１６、第２作用極１１、内部膜２０、酵素膜１９、２層に被膜した外部膜１８は、年輪のごとく、順次内側の構成要素を取り巻くように積層された構成となっている。
＜対極の構成＞
図７に対極１２がグルコース検出の参照電極として作用する部分の断面図（図４のＣ−Ｃ‘断面図）を示す。
With the inner first working
<Configuration of counter electrode>
FIG. 7 shows a cross-sectional view (CC ′ cross-sectional view of FIG. 4) of a portion where the
グルコースセンサ２の横断面形状は、ほぼ円形となっており、その中央部分より、白金−イリジウムで形成され、直径０．１ｍｍ程度の第１作用極１０、次に内径０．１２ｍｍ、外径０．１５ｍｍのポリミドチューブ１６、次に白金で形成された第２作用極１１、次にポリミドチューブ１７、直径０．０５ｍｍの銀を巻きつけ、酸化剤（０．１Ｍ Ｆｅｃｌ３を含む０．１Ｍ Ｈｃｌ溶液に１時間浸漬）により、酸化された銀／塩化銀より形成された対極１２、次に４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を２回被膜して外部膜１８ａ、１８ｂとして構成している。
The cross-sectional shape of the
内部の第１作用極１０を軸芯として、ポリミドチューブ１６、第２作用極１１、ポリミドチューブ１７、対極１２、外部膜１８ａ、１８ｂは、年輪のごとく、順次内側の構成要素を取り巻くように積層された構成となっている。
＜センサの測定原理＞
図８にグルコースセンサ２の縦断面図の拡大図を示す。
With the inner first working
<Measurement principle of sensor>
FIG. 8 shows an enlarged view of a longitudinal sectional view of the
図８のＡ枠部分は、第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分である。
図９は、このＡ枠部分での第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分（第１作用極反応部）について、グルコースの濃度を第１作用極１０で計測する原理を示す図である。
図９を用いて、この原理を説明する。
The A frame portion in FIG. 8 is a portion where the first working
FIG. 9 is a diagram showing the principle of measuring the glucose concentration with the first working
This principle will be described with reference to FIG.
第１作用極反応部では、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を６回被膜して外部膜１８としているので、グルコースの透過度合い（透過率）は少なくなる。この外部膜１８を透過したグルコースは、酵素膜１９に固定化されているグルコースオキシダーゼと反応して、過酸化水素を生成する。過酸化水素の生成時には、酸素が必要となるので、内部膜２０に残存する酸素を取り込み、透過したグルコースに応じた過酸化水素が生成される。
In the first working electrode reaction part, a film formed of 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated six times to form the
つまり、被検物質であるグルコースは、外部膜１８で透過吸収され、酵素膜１９の酵素であるグルコースオキシダーゼと反応して、測定物質である過酸化水素となり、電気的に測定されることになる。
この過酸化水素は、陽極である第１作用極において電子を放出することになる。
第１作用極反応部では、外部膜１８の被膜回数を６回とすることで、透過したグルコースを制限しているので、内部膜２０に残存する酸素で発生する過酸化水素の検出が十分に可能なように構成されている。
That is, glucose as a test substance is permeated and absorbed by the
The hydrogen peroxide emits electrons at the first working electrode that is the anode.
In the first working electrode reaction section, the permeated glucose is limited by setting the number of coatings of the
すなわち、第１作用極反応部における外部膜１８から内部膜２０に至る経路では、グルコース透過度合い（透過率）を制限して、検出感度を落としてはいるが、測定値許容範囲（ダイナミックレンジ）は、大きくとれるのである。
また、図８のＢ枠部分は、第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分（第２作用極反応部）である。
That is, in the path from the
8 is a part (second working electrode reaction part) where the second working
図１０は、このＢ枠部分での第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分（第２作用極反応部）について、グルコースの濃度を第２作用極１１で計測する原理を示す図である。
第２作用極反応部では、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を２回被膜して外部膜１８としているので、グルコースの透過度合い（透過率）は、第１作用極反応部と比較して多くなる。この外部膜１８を透過したグルコースは、酵素膜１９に固定化されているグルコースオキシダーゼと反応して、過酸化水素を生成する。過酸化水素の生成時には、酸素が必要となるので、内部膜２０に残存する酸素を取り込み、透過したグルコースに応じた過酸化水素が生成される。
FIG. 10 is a diagram showing the principle of measuring the glucose concentration with the second working
In the second working electrode reaction part, a film formed of 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated twice to form the
この過酸化水素は、陽極である第１作用極１０において電子を放出することになる。
第２作用極反応部では、外部膜１８の被膜回数を２回とすることで、透過したグルコースは、第１作用極反応部と比較して多くなるので、この透過したグルコース量が多いと、内部膜２０に残存する酸素では足りなくなってしまう。
すなわち、第２作用極反応部における外部膜１８から内部膜２０に至る経路では、グルコース透過度合い（透過率）を多くして、検出感度を上げているが、測定値許容範囲（ダイナミックレンジ）は、小さいのである。
＜第１作用極反応部と第２作用極反応部でのグルコースの検出結果を示す実験＞
図１１に本実施形態のグルコースセンサ２を用いて、上記第１作用極反応部と第２作用極反応部でのグルコースの検出結果を示す実験を行った。
This hydrogen peroxide emits electrons at the first working
In the second working electrode reaction part, the permeated glucose is increased compared with the first working electrode reaction part by setting the number of coatings of the
That is, in the path from the
<Experiment showing the detection results of glucose in the first working electrode reaction part and the second working electrode reaction part>
Using the
０．１ＭのＮａＣｌを含む０．１ＭｐＨのリン酸緩衝溶液中で、対極１２に対して０．６Ｖの電圧の印加を行い測定。グルコースを５０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬとなるようにリン酸緩衝溶液中に添加を行い添加後の定常状態になった電流値を測定値とした。
結果としては、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を２回被膜した第２作用極反応部では、グルコース濃度が８０ｍｇ／ｄＬまでは、濃度をリニアに検出可能であるが、その濃度を超えると、グルコース検出電流値が飽和して、グルコースを正確に検知できなくなる。
Measurement was performed by applying a voltage of 0.6 V to the
As a result, in the second working electrode reaction part in which a film formed of 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated twice, the concentration can be detected linearly until the glucose concentration reaches 80 mg / dL, but the concentration is exceeded. Then, the glucose detection current value is saturated and glucose cannot be detected accurately.
４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を６回被膜した第１作用極反応部では、グルコース濃度が３００ｍｇ／ｄＬにおいても、濃度をリニアに検出可能となった。
＜糖尿病患者への適用の一例＞
図１５は、生体センサから生体内の被験物質の濃度を測定する方法のフローチャートである。
In the first working electrode reaction part in which a film formed of 4% polyurethane (tetrahydrofuran) was coated six times, the concentration could be detected linearly even at a glucose concentration of 300 mg / dL.
<Example of application to diabetic patients>
FIG. 15 is a flowchart of a method for measuring the concentration of a test substance in a living body from a living body sensor.
感度の異なる複数の生体センサから被験物質の濃度をそれぞれ測定する第１の工程と、高い感度のセンサで測定した被験物質の濃度と、低い感度のセンサで測定した被験物質の濃度を選択する、あるいは、組み合わせて濃度を算出する第２の工程と、を備えている。
図１５での被験物質の濃度を測定する方法を用いることで、低血糖時においては感度の高いセンサを利用し、高血糖時には感度の低いセンサを利用することによって正確な血糖値を測定することができることとなる。
A first step of measuring a concentration of a test substance from a plurality of biosensors having different sensitivities, a test substance concentration measured by a high sensitivity sensor, and a test substance concentration measured by a low sensitivity sensor; Alternatively, a second step of calculating the concentration in combination is provided.
By using the method of measuring the concentration of the test substance in FIG. 15, an accurate blood glucose level is measured by using a highly sensitive sensor during hypoglycemia and using a low sensitivity sensor during hyperglycemia. Will be able to.
図１２に糖尿病の患者の２４時間の血糖値の変化の一例をしめす。
具体的には、糖尿病の患者の血糖値は、健常者と比較すると、血糖値の変化の上限と下限の差が大きい。また、図の点線で示す低血糖の値については、分解能を上げて精度の高い血糖値の検出が求められている。このような低血糖時には、本実施形態のグルコースセンサ２の第２作用極反応部での検出値を用いることで、分解能を上げて精度の高い血糖値の検出が可能となる。
FIG. 12 shows an example of changes in blood glucose level over 24 hours in a diabetic patient.
Specifically, the blood glucose level of a diabetic patient has a larger difference between the upper limit and the lower limit of the change in blood glucose level than a healthy person. In addition, for the hypoglycemia value indicated by the dotted line in the figure, it is required to detect the blood glucose level with high accuracy by increasing the resolution. During such hypoglycemia, by using the detection value at the second working electrode reaction part of the
また、所定以上の血糖値（図１２においては、グルコース濃度が８０ｍｇ／ｄＬ以上の場合）では、第１作用極反応部での検出値を用いることで、広いダイナミックレンジでの測定も可能となるのである。
すなわち、同一のグルコースセンサ２の試薬部８が、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有することによって、感度特性の異なる複数のセンサを設けたことになるので、低血糖時においては感度の高いセンサを選択して利用し、高血糖時には感度の低いセンサを利用することによって正確な血糖値を測定することができることとなる。
In addition, when the blood glucose level is higher than a predetermined level (in FIG. 12, when the glucose concentration is 80 mg / dL or higher), it is possible to measure in a wide dynamic range by using the detection value in the first working electrode reaction part. It is.
That is, since the
尚、本実施形態では、作用極を２つ設け、この作用極に対応した試薬部の膜構成を２種類設けたことで、２つの感度特性を実現したが、より多くの作用極と膜構成を組み合わせることも可能である。例えば、膜の透過率を１倍、１／２倍、１／４倍、１／８倍など、２のべき乗のものを複数組み合わせることで、より精度の高いセンサを実現することも可能である。
＜グルコースセンサの製造方法＞
図１３、図１４に本実施形態のグルコースセンサ２の製造方法を示す。
In this embodiment, two sensitivity characteristics are realized by providing two working electrodes and providing two types of film configurations of the reagent portion corresponding to the working electrodes. However, more working electrodes and membrane configurations are provided. It is also possible to combine. For example, it is possible to realize a sensor with higher accuracy by combining a plurality of powers of 2 such as 1 ×, 1/2 ×, 1/4 ×, and 1/8 × of the transmittance of the membrane. .
<Method for producing glucose sensor>
13 and 14 show a method for manufacturing the
図１３は、グルコースセンサ２の電極部９の製造工程を示す。
図１３（ａ）は、直径０．１ｍｍの白金-イリジウム合金線の芯材２１を、ポリミドチューブ１６（内径０．１２ｍｍ、 外径０．１５ｍｍ）に通し、芯材２１のポリミドチューブ１６で覆われていない部分を第１作用極１０として、その長さを２ｍｍ程度に調製する。そして、第１作用極１０の先端の露出している芯材部分をアラルダイト２２で絶縁する。
FIG. 13 shows a manufacturing process of the
FIG. 13A shows that a
そして、マスキングテープで芯材２１の先端部分と導線接続部分をマスキングする。
図１３（ｂ）は、マスキングを行ったまま、ポリミドチューブ表面に白金のスパッタリング（表１回、裏１回スパッタを行い前面へのコーティングとする）を行い、第２作用極１１を形成する。
図１３（ｃ）は、第２作用極１１に、ポリミドチューブ１７（内径０．１８ｍｍ, 外径０．２２ｍｍ）を被せて、第２作用極１１のポリミドチューブ１７に覆われていない部分を２ｍｍに調製する。
And the front-end | tip part and conducting wire connection part of the
In FIG. 13B, the second working
FIG. 13C shows that the second working
そして、直径０．０５ｍｍの銀線をポリミドチューブ表面へらせん状に巻き付け、酸化剤（１．６２％ Ｆｅｃｌ３を含む０．３６５％ Ｈｃｌ溶液に１時間浸漬）により、銀／塩化銀を形成し、この銀／塩化銀の部分を対極１２とする。
図１３（ｄ）では、第１作用極１０、第２作用極１１、対極１２の後方の端部から導線１３、１４、１５とはんだ接続し、この接続部分をアラルダイト及びシリコン製の熱収縮チューブ２３で絶縁カバーする。
Then, a silver wire having a diameter of 0.05 mm is spirally wound around the surface of the polyamide tube, and silver / silver chloride is formed by an oxidizing agent (immersed in a 0.365% Hcl solution containing 1.62% Fecl3 for 1 hour), This silver / silver chloride portion is taken as a
In FIG. 13 (d), the
図１４は、試薬部８の製造工程を示す。
図１４（ａ）は、内部膜２０の被覆工程であり、５％酢酸セルロース（体積比、エタノール；アセトン＝１：２）を調製し、直径２ｍｍに調製したリングにその溶液を保持し、電極部９をリングに通し被覆する。そして、次に、５％ナフィオン溶液を酢酸セルロース同様に被覆する。５％酢酸セルロースを２回被膜し、次に、ナフィオンを２回被膜し、再度、５％酢酸セルロースを２回被膜し、次に、ナフィオンを２回被膜するので、合計８回の被覆を行うことになる。
FIG. 14 shows the manufacturing process of the
FIG. 14A is a coating process of the
図１４（ｂ）は、酵素膜１９の被膜工程であり、１０ｍｇ／ｍＬグルコースオキシダーゼ、０．２５％（ｖ／ｖ）牛血清アルブミン及び０．１２５％（ｖ／ｖ）グルタルアルデヒドの混合溶液０．５μＬを２回マイクロシリンジで、第１作用極１０と第２作用極１１の電極表面に液滴し１時間乾燥させるものである。
図１４（ｃ）は、第１作用極１０部分の外部膜１８の被膜工程であり、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）調製し、内部膜２０と同様にリングを用いて被覆し乾燥する。第１作用極１０では、計４回被膜を行う。
FIG. 14 (b) is a coating process of the
FIG. 14C is a coating process of the
図１４（ｄ）は、第１作用極１０と第２作用極１１を外部膜１８で被膜する工程である。
図１４（ｃ）で予め４回、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で被膜した部分と、第２作用極１１の表面より、％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）を２回被膜する。
以上の工程により、本実施形態のグルコースセンサ２は製造される。
FIG. 14D shows a process of coating the first working
In FIG. 14C, 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated twice from the portion previously coated with 4% polyurethane (tetrahydrofuran) and the surface of the second working
The
以上のように本発明は、被験物質を透過吸収する試薬部８と、この試薬部８で透過吸収した被験物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部９と、を備え、試薬部８は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有するとともに、前記電極部は、これらの経路からの被験物質の量を測定する複数の電極を設けた構成としたので、正確な血糖値を測定することができる。
As described above, the present invention includes the
すなわち、本発明においては、試薬部８は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有することによって、感度特性の異なる複数のセンサを設けたことになるので、低血糖時においては感度の高いセンサを利用し、高血糖時には感度の低い、ダイナミックレンジの広いセンサを利用することによって正確な血糖値を測定することができるのである。
（実施の形態２）
＜グルコースセンサの構成＞
本発明において、実施の形態２の電極構成について説明する。
In other words, in the present invention, the
(Embodiment 2)
<Configuration of glucose sensor>
In the present invention, the electrode configuration of
図１６に本実施形態のグルコースセンサ（生体センサ）２の側面透視図を示す。
グルコースセンサ２の外側は、被験物質であるグルコースを透過吸収し、このグルコースを酵素であるグルコースオキシダーゼと反応させて測定物質を生成する試薬部８で構成されている。
そして、試薬部８の内側には、グルコースを電気化学的に測定する電極部９が構成されている。
FIG. 16 shows a side perspective view of the glucose sensor (biological sensor) 2 of the present embodiment.
The outside of the
And inside the
電極部９の構成について説明する。
軸芯部２４は、棒状の形状であり、導電体である銀／塩化銀で形成している。この軸芯部２４は、後方の端部で導線１５と接続されている。
第１の電極としての第１作用極１０は、線状の導電体で形成され、軸芯部２４の前方より後方までを、軸芯部２４をらせん状に取り巻くように周設している。
The configuration of the
The shaft core portion 24 has a rod-like shape and is formed of silver / silver chloride as a conductor. The shaft core portion 24 is connected to the
The first working
第１作用極１０の裏面側、すなわち、軸芯部２４と接触する側は、絶縁体となっており、軸芯部２４と第１作用極１０は、電気的に分離された構成となっている。
第１作用極１０は、軸芯部２４の後方で導線１３と接続されている。
次に、第２の電極としての第２作用極１１は、線状の導電体で形成され、軸芯部２４の中央より後方まで、前記第１の電極である第１作用極１０に並行して、軸芯部２４をらせん状に取り巻くように周設されている。第２作用極１１の裏面側、すなわち、軸芯部２４と接触する側は、絶縁体となっており、軸芯部２４と第２作用極１１は、電気的に分離された構成となっている。
The back surface side of the first working
The first working
Next, the second working
第１作用極１０と第２作用極１１は、白金で形成されている。
上述したように、第１作用極１０と第２作用極１１は、軸芯部２４の中央より後方までを並行して、軸芯部２４をらせん状に取り巻くように周設されているが、第１作用極１０の第２作用極１１と並行した部分については、第１作用極１０の表面を絶縁体２５でシールドしている。これは、第２作用極１１を試薬部８からの測定物質を計測するための電極とするために、第２作用極１１に隣接した領域での第１作用極１０を電気的にシールドする必要があるためである。
The first working
As described above, the first working
このように第１作用極１０の作用極部分と、後方の導線接続部分のみ残して、そのほかの部分（非作用部分）は絶縁体２５でシールドする。
また、第２作用極１１についても、作用極部分と、後方の導線接続部分のみ残して、そのほかの部分（非作用電極部分）は絶縁体２５でシールドする。
軸芯部２４は、第１作用極１０と、第２作用極１１との対極１２となっており、第１作用極１０と第２作用極１１と対極１２は、グルコースセンサ２内では、絶縁体を介して電気的に分離されている。
In this way, only the working electrode portion of the first working
Also, with respect to the second working
The shaft core portion 24 is a
それぞれの電極は導線１３、１４、１５を介して測定部本体４と接続され、測定部本体４内で第１作用極１０−対極１２間、第２作用極１１−対極１２間の電流を計測することで、グルコース濃度を算出している。
＜グルコースセンサの電極構成＞
図１７にグルコースセンサ２の縦断面図を示す。
Each electrode is connected to the measurement unit body 4 via the
<Electrode configuration of glucose sensor>
FIG. 17 shows a longitudinal sectional view of the
グルコースセンサ２の構成は、軸芯部２４は、棒状の形状であり、導電体である銀／塩化銀で形成している。この軸芯部２４は、対極１２としての電極でもあり、後方の端部で導線１５と接続されている。
この対極１２を取り巻くように絶縁フィルム２６がらせん状に巻かれており、第１作用極１０は、この絶縁フィルム２６上を取り巻くように、らせん状に巻かれている。
In the configuration of the
The insulating
第１作用極１０は、対極１２の前方から後方までを、取り巻くように巻かれて、対極１２の後方において、導線１３に接続されている。
第２作用極１１は、線状の導電体で形成され、絶縁フィルム２６上を取り巻くように、らせん状に巻かれている。対極１２の中央より後方まで、第１作用極１０に並行して、対極１２をらせん状に取り巻くように周設されている。
The first working
The second working
そして、第１作用極１０の第２作用極１１と並行した部分については、第１作用極１０の表面を絶縁体２５でシールドしている。
つまり、第１作用極１０と第２作用極１１と対極１２は、それぞれ電気的には分離された構成となっている。
第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘は、グルコースセンサ２の先端付近にあり、軸方向に約２ｍｍの長さとなる。そして、第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、グルコースセンサ２の中央付近にあり、軸方向に約２ｍｍの長さとなる。
The surface of the first working
In other words, the first working
The area aa ′ of the first working electrode reaction part is in the vicinity of the tip of the
尚、第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘と第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、グルコースセンサ２の軸方向において、重なることはない。つまり、第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘は、第２作用極の非作用部分であり、第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、第１作用極の非作用部分となる。
絶縁体２５は、第１作用極と第２作用極に対して、それぞれの非作用部分を電気的にシールドしている。
The area aa ′ of the first working electrode reaction part and the area bb ′ of the second working electrode reaction part do not overlap in the axial direction of the
The
このように、複数の電極を線状に分離し、軸芯部２４に対して、それぞれの電極を並行に、らせん状に巻きつける構成にすることで、電極の数が多くなっても電極部全体の太さを細くできるので、使用者に対して刺すときの痛みを緩和することができることとなり、低侵襲の生体センサが可能となる。
以上のように構成した電極部９を、試薬部８で覆う。この試薬部８の構成について、図１７を参照しながら説明する。
＜グルコースセンサの試薬部の構成＞
試薬部８の構成については、外側より順に説明する。
Thus, by separating the plurality of electrodes into a linear shape and winding each electrode in a spiral shape around the shaft core portion 24 in parallel, the electrode portion can be obtained even when the number of electrodes increases. Since the overall thickness can be reduced, it is possible to relieve pain when the user is stabbed, and a minimally invasive biosensor is possible.
The
<Configuration of reagent part of glucose sensor>
The configuration of the
まず、外側のグルコースを吸収する側には、グルコースの吸収を行う外部膜１８を設けた。この外部膜１８は、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）によって構成されている。
この外部膜１８の機能としては、タンパク質吸着抑制を行うことと、被検物質であるグルコースの透過制限を行っている。
First, an
As functions of the
この外部膜１８は、グルコースセンサ２の軸方向において、被検物質であるグルコースの透過率が異なるように構成されている。この被検物質であるグルコースの透過率は、被膜回数を変えることで設定される。
第１作用極１０が作用電極となる、軸芯部２４の先端部分、すなわち、第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分では、外部膜１８は、６回の被膜回数によって構成されている。
The
In the tip portion of the shaft core portion 24 in which the first working
また、第２作用極１１が作用電極となる軸芯部２４の中央部分、すなわち第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分では、２回の被膜回数で構成されている。
この被膜回数によって、外部膜１８の被検物質であるグルコースの透過率を変更するとともに、グルコースの透過制限の度合いを変えていく。
２回の被膜回数部分では、グルコースが透過しやすくなるため、グルコースの検出感度が高い構成となり、６回の被膜回数部分では、グルコースが透過しにくくなるので、グルコースの検出感度が低い構成となるのである。
In addition, the central portion of the shaft core portion 24 where the second working
Depending on the number of coating times, the transmittance of glucose as the test substance of the
In the portion where the number of coatings is twice, glucose is likely to permeate, so the glucose detection sensitivity is high. In the portion where the number of coatings is six times, the glucose is difficult to permeate, so the glucose detection sensitivity is low. It is.
そして、外部膜１８の内側は、酵素を固定する酵素膜１９で構成される。本実施形態では、酵素として、グルコースオキシダーゼを用いている。
そして、酵素膜１９の内側は、内部膜２０で構成される。内部膜２０は、酵素膜１９で精製された過酸化水素を優先的に透過し、それ以外を抑制するものである。この内部膜２０は、分子ふるいの機能をもつ５％酢酸セルロース（エタノール：アセトン＝１：２）、及びカチオン交換膜である５％ナフィオン、を含む構成となっている。
The inner side of the
The inner side of the
この内部膜２０で、第１作用極１０と第２作用極１１を覆っている。
そして、酵素であるグルコースオキシダーゼは、グルタルアルデヒド（ＧＡ）を用い、牛血清アルブミンとともに内部膜２０を被覆した第１作用極１０と第２作用極１１の表面に液滴固定されている。
＜第１作用極の構成＞
図１８に第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分の断面図（図１７のＡ−Ａ‘断面図）を示す。
The
The enzyme glucose oxidase is glutaraldehyde (GA) and is fixed in droplets on the surfaces of the first working
<Configuration of first working electrode>
FIG. 18 is a cross-sectional view (AA ′ cross-sectional view of FIG. 17) of a portion where the first working
グルコースセンサ２の横断面形状は、ほぼ円形となっており、その中央部分より、酸化された銀／塩化銀より形成された対極１２、絶縁フィルム２６、第１作用極１０、内部膜２０、酵素膜１９、６層に被膜した外部膜１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｅ、１８ｆとして、年輪のごとく、順次内側の構成要素を取り巻くように積層された構成となっている。
＜第２作用極の構成＞
図１９に第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分の断面図（図１７のＢ−Ｂ‘断面図）を示す。
The cross-sectional shape of the
<Configuration of second working electrode>
FIG. 19 is a cross-sectional view (BB ′ cross-sectional view of FIG. 17) of a portion where the second working
グルコースセンサ２の横断面形状は、ほぼ円形となっており、その中央部分より、酸化された銀／塩化銀より形成された対極１２、絶縁フィルム２６、第２作用極１１、内部膜２０、酵素膜１９、２層に被膜した外部膜１８ａ、１８ｂとして、年輪のごとく、順次内側の構成要素を取り巻くように積層された構成となっている。
＜センサの測定原理＞
図２０にグルコースセンサ２の縦断面図の拡大図を示す。
The cross-sectional shape of the
<Measurement principle of sensor>
FIG. 20 shows an enlarged view of a longitudinal sectional view of the
図２０のＡ枠部分は、第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分である。
図２１は、このＡ枠部分での第１作用極１０がグルコース検出電極として作用する部分（第１作用極反応部の経路）について、グルコースの濃度を第１作用極１０で計測する原理を示す図である。
The A frame portion in FIG. 20 is a portion where the first working
FIG. 21 shows the principle of measuring the glucose concentration with the first working
図２１を用いて、この原理を説明する。
第１作用極反応部では、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を６回被膜して外部膜１８としているので、グルコースの透過度合いは少なくなる。この外部膜１８を透過したグルコースは、酵素膜１９に固定化されているグルコースオキシダーゼと反応して、過酸化水素を生成する。過酸化水素の生成時には、酸素が必要となるので、内部膜２０に残存する酸素を取り込み、透過したグルコースに応じた過酸化水素が生成される。
This principle will be described with reference to FIG.
In the first working electrode reaction part, the membrane formed of 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated six times to form the
この過酸化水素は、陽極である第１作用極において電子を放出することになる。
第１作用極反応部では、外部膜１８の被膜回数を６回とすることで、透過したグルコースを制限しているので、内部膜２０に残存する酸素で発生する過酸化水素の検出が十分に可能なように構成されている。
すなわち、第１作用極反応部における外部膜１８から内部膜２０に至る経路では、グルコース透過度合いを制限して、検出感度を落としてはいるが、測定値許容範囲（ダイナミックレンジ）は、大きくとれるのである。
The hydrogen peroxide emits electrons at the first working electrode that is the anode.
In the first working electrode reaction section, the permeated glucose is limited by setting the number of coatings of the
That is, in the path from the
また、図２０のＢ枠部分は、第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分（第２作用極反応部）である。
図２２は、このＢ枠部分での第２作用極１１がグルコース検出電極として作用する部分（第２作用極反応部の経路）について、グルコースの濃度を第２作用極１１で計測する原理を示す図である。
Moreover, the B frame part of FIG. 20 is a part (second working electrode reaction part) where the second working
FIG. 22 shows the principle of measuring the glucose concentration with the second working
第２作用極反応部では、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で形成した膜を２回被膜して外部膜１８としているので、グルコースの透過度合いは、第１作用極反応部と比較して多くなる。この外部膜１８を透過したグルコースは、酵素膜１９に固定化されているグルコースオキシダーゼと反応して、過酸化水素を生成する。過酸化水素の生成時には、酸素が必要となるので、内部膜２０に残存する酸素を取り込み、透過したグルコースに応じた過酸化水素が生成される。
In the second working electrode reaction part, a film formed of 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated twice to form the
つまり、被検物質であるグルコースは、外部膜１８で透過吸収され、酵素膜１９の酵素であるグルコースオキシダーゼと反応して、測定物質である過酸化水素となり、電気的に測定されることになる。
この過酸化水素は、陽極である第１作用極１０において電子を放出することになる。
第２作用極反応部では、外部膜１８の被膜回数を２回とすることで、透過したグルコースは、第１作用極反応部と比較して多くなるので、この透過したグルコース量が多いと、内部膜２０に残存する酸素では足りなくなってしまう。
That is, glucose as a test substance is permeated and absorbed by the
This hydrogen peroxide emits electrons at the first working
In the second working electrode reaction part, the permeated glucose is increased compared with the first working electrode reaction part by setting the number of coatings of the
すなわち、第２作用極反応部における外部膜１８から内部膜２０に至る経路では、グルコース透過度合いを多くして、検出感度を上げているが、測定値許容範囲（ダイナミックレンジ）は、小さいのである。
第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘は、グルコースセンサ２の先端にあり、軸方向に約２ｍｍの長さとなる。そして、第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、グルコースセンサ２の中央付近にあり、軸方向に約２ｍｍの長さとなる。
That is, in the path from the
The area aa ′ of the first working electrode reaction part is at the tip of the
尚、第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘と第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、グルコースセンサ２の軸方向において、重なることはない。つまり、第１作用極反応部のエリアａ−ａ‘は、第２作用極の非作用部分であり、第２作用極反応部のエリアｂ−ｂ‘は、第１作用極の非作用部分となる。
＜グルコースセンサの製造方法＞
図２３、図２４に本実施形態のグルコースセンサ２の製造方法を示す。
The area aa ′ of the first working electrode reaction part and the area bb ′ of the second working electrode reaction part do not overlap in the axial direction of the
<Method for producing glucose sensor>
23 and 24 show a method for manufacturing the
図２３は、グルコースセンサ２の電極部９の製造工程を示す。
図２３（ａ）では、基板となるプラスチック又はシリコンフィルムで形成した絶縁フィルム２６にマスキングを行い、白金スパッタリングで第１作用極１０、および、第２作用極１１を形成する。
図２３（ｂ）では、白金スパッタリングで形成された第１作用極１０、および、第２作用極１１を、作用極部分と、後方の導線接続部分のみ残して、そのほかの部分（非作用部分）は絶縁体でシールドする。
FIG. 23 shows a manufacturing process of the
In FIG. 23A, masking is performed on the insulating
In FIG. 23 (b), the first working
図２３（ｃ）、（ｄ）では、対極１２である銀線の表面酸化（０．１Ｍ Ｆｅｃｌ３を含む０．１Ｍ Ｈｃｌ溶液に１時間浸漬）を行った銀/塩化銀線（φ０．１ｍｍ）を軸芯部２４として使用し、図２４（ｂ）で形成した第１作用極１０、および、第２作用極１１が形成された絶縁フィルム２６を、軸芯部２４にらせん状に巻き付ける。
図２４（ｅ）では、導電性接着剤又は銀ペーストでリードとなる導線１３、１４、１５と、第１作用極１０、第２作用極１１、対極１２をそれぞれ接続し、アラルダイトと熱収縮チューブ２３で絶縁処理をする。
23 (c) and 23 (d), a silver / silver chloride wire (φ0.1 mm) obtained by subjecting the silver wire as the
In FIG. 24 (e), the
図２４は、試薬部８の製造工程を示す。
図２４（ａ）は、内部膜２０の被覆工程であり、５％酢酸セルロース（体積比、エタノール；アセトン＝１：２）を調製し、直径２ｍｍに調製したリングにその溶液を保持し、電極部９をリングに通し被覆する。そして、次に、５％ナフィオン溶液を酢酸セルロース同様に被覆する。５％酢酸セルロースを２回被膜し、次に、ナフィオンを２回し、再度、５％酢酸セルロースを２回被膜し、次に、ナフィオンを２回するので、合計８回の被覆を行うことになる。
FIG. 24 shows the manufacturing process of the
FIG. 24 (a) is a coating process of the
図２４（ｂ）は、酵素膜１９の被膜工程であり、１０ｍｇ／ｍＬグルコースオキシダーゼ、０．２５％（ｖ／ｖ）牛血清アルブミン及び０．１２５％（ｖ／ｖ）グルタルアルデヒドの混合溶液０．５μＬを２回マイクロシリンジで、第１作用極１０と第２作用極１１の電極表面に液滴し１時間乾燥させるものである。
図２４（ｃ）は、第１作用極１０部分の外部膜１８の被膜工程であり、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）調製し、内部膜２０と同様にリングを用いて被覆し乾燥する。第１作用極１０では、計４回被膜を行う。
FIG. 24 (b) is a coating process of the
FIG. 24C is a coating process of the
図２４（ｄ）は、第１作用極１０と第２作用極１１を外部膜１８で被膜する工程である。
図２４（ｃ）で予め４回、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）で被膜した部分と、第２作用極１１の表面より、４％ポリウレタン（テトラヒドロフラン）を２回被膜する。
FIG. 24D shows a process of coating the first working
In FIG. 24 (c), 4% polyurethane (tetrahydrofuran) is coated twice from the portion previously coated with 4% polyurethane (tetrahydrofuran) and the surface of the second working
以上の工程により、本実施形態のグルコースセンサ２は製造される。
このように、複数の電極を線状に形成し、それらの電極を絶縁フィルム２６上に形成し、軸芯部２４に対して、この絶縁フィルム２６を、らせん状に巻きつける構成にすることで、電極の数が多くなっても、１枚の絶縁フィルム２６を巻きつけるだけで構成できるので、電極部全体の太さを細くできることとなり、使用者に対して刺すときの痛みを緩和することができることとなり、低侵襲の生体センサの構成が可能となるのである。
The
In this way, by forming a plurality of electrodes in a line, forming these electrodes on the insulating
尚、本実施形態では、作用極を２つ設け、この作用電極に対応した試薬部８の膜構成を２種類設けたことで、２つの経路についての感度特性を実現したが、より多くの作用極と膜構成を組み合わせることも可能である。例えば、膜の透過率を１倍、１／２倍、１／４倍、１／８倍など、２のべき乗のものを複数組み合わせることで、より精度の高いセンサを実現することも可能である。
In the present embodiment, two working electrodes are provided, and two types of film configurations of the
以上のように本発明は、被験物質を透過吸収する試薬部８と、この試薬部８で透過吸収した被験物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部９と、を備え、試薬部８は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有するとともに、前記電極部は、これらの経路からの被験物質の量を測定する複数の電極を設けた構成としたので、正確な血糖値を測定することができる。
As described above, the present invention includes the
すなわち、本発明においては、試薬部８は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有することによって、感度特性の異なる複数のセンサを設けたことになるので、低血糖時においては感度の高いセンサを利用し、高血糖時には感度の低い、ダイナミックレンジの広いセンサを利用することによって正確な血糖値を測定することができるのである。
＜実験結果＞
以下の実験は、上記実施の形態１および２に記載のグルコースセンサの検出精度に関する実験結果である。
＜外部膜の被膜回数とグルコースの感度特性の実験＞
図２５においては、本発明の外部膜１８のポリウレタンの被膜回数を変え作製した生体センサの性能を確認するために、グルコース濃度を変化させて、センサに流れる応答電流の変化を調べた結果を示す。
In other words, in the present invention, the
<Experimental result>
The following experiment is an experimental result regarding the detection accuracy of the glucose sensor described in the first and second embodiments.
<Experiment of number of coatings on external membrane and sensitivity characteristics of glucose>
In FIG. 25, in order to confirm the performance of the biosensor produced by changing the number of polyurethane coatings of the
実験では、酵素が固定された作用極と、対極兼参照極となるＡｇ／ＡｇＣｌ電極とをｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（０．１Ｍ）に浸漬し、印加電位０．６Ｖ（ｖｓ Ａｇ／ＡｇＣｌ）の条件でリン酸緩衝溶液中に含まれるグルコース濃度を測定し、グルコース濃度と応答電流との関係を評価した。応答電流の測定には、バッチ式アンペロメトリー法を用いた。 In the experiment, the working electrode on which the enzyme was immobilized and the Ag / AgCl electrode serving as a counter electrode and a reference electrode were immersed in a phosphate buffer solution (0.1 M) having a pH of 7.4, and an applied potential of 0.6 V (vs Ag / The glucose concentration contained in the phosphate buffer solution was measured under the condition of AgCl), and the relationship between the glucose concentration and the response current was evaluated. A batch amperometry method was used for measuring the response current.
ポリウレタンを６回被膜したセンサにおいては、０〜３００ ｍｇ／ｄＬ（０〜約１６．６ｍＭ）の高血糖領域におけるグルコースの範囲においても、センサ応答電流との間に、応答電流をＹ軸に、グルコース濃度をＸ軸とした場合に、傾きがリニアとなる関係が得られている。
一方で、ポリウレタンを２回被膜したセンサにおいては、グルコース濃度が０〜１００ ｍｇ／ｄＬ（０〜約５．６ｍＭ）の低血糖領域でのみ、応答電流をＹ軸に、グルコース濃度をＸ軸とした場合に、傾きがリニアとなる相関関係が得られたものの、グルコース濃度が１００ ｍｇ／ｄＬを超えた領域では、応答電流値は飽和した状態となっている。
In the sensor coated with
On the other hand, in the sensor coated with polyurethane twice, only in the hypoglycemic region where the glucose concentration is 0 to 100 mg / dL (0 to about 5.6 mM), the response current is Y axis and the glucose concentration is X axis. In this case, a correlation in which the slope is linear is obtained, but in a region where the glucose concentration exceeds 100 mg / dL, the response current value is saturated.
つまり、センサの感度はポリウレタン６回被膜したセンサに比べて、２回被膜の場合においては、グルコース濃度が０〜１００ ｍｇ／ｄＬでは、感度は高くなるので、より細かい分解能で測定可能となるが、ダイナミックレンジは１００ ｍｇ／ｄＬ以下の範囲に留まるので、広いレンジの測定はできない。
以上のことより、ポリウレタンの被膜回数の違いにより感度の異なるセンサを作製することができ、低血糖領域においてはポリウレタンの被膜回数の少ない、高感度センサを用い、高血糖領域においてはポリウレタンの被膜回数の多い低感度センサをそれぞれ用いることで、正確な濃度測定を行うことができる。
＜６回被膜したセンサの個体差での感度ばらつきの実験＞
図２６においては、前述のポリウレタンを６回被膜したセンサの作製再現性を確認するための結果を示す。
In other words, the sensitivity of the sensor is higher when the glucose concentration is 0 to 100 mg / dL in the case of coating twice than in the sensor coated with polyurethane six times, but it can be measured with a finer resolution. The dynamic range remains in the range of 100 mg / dL or less, so a wide range cannot be measured.
From the above, it is possible to produce sensors with different sensitivities due to the difference in the number of polyurethane coatings. The number of polyurethane coatings is low in the hypoglycemia region. Accurate concentration measurement can be performed by using low-sensitivity sensors with a large amount of each.
<Experiment of sensitivity variation due to individual difference of sensor coated 6 times>
In FIG. 26, the result for confirming the production reproducibility of the sensor which coated the above-mentioned
ポリウレタンを６回被膜したセンサを６本作製し、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（０．１Ｍ）中で印加電位０．６Ｖ（ｖｓ Ａｇ／ＡｇＣｌ）の条件でグルコース濃度測定した。
０〜３００ ｍｇ／ｄＬ（０〜約１６．６ｍＭ）の範囲において良好な再現性のもと、センサ応答電流との間に良好な直線関係が得られている。
Six sensors coated with polyurethane six times were prepared, and the glucose concentration was measured in a phosphate buffer solution (0.1 M) at pH 7.4 under the condition of an applied potential of 0.6 V (vs Ag / AgCl).
In the range of 0 to 300 mg / dL (0 to about 16.6 mM), a good linear relationship with the sensor response current is obtained with good reproducibility.
以上のことより、本センサは作製過程におけるばらつきも少なく、安定した作製を行うことができる。
＜妨害物質の除去性能評価の実験＞
図２７においては、本発明のセンサの生体内に存在する妨害物質のセンサへの影響を確認するための結果を示す。本試験では、白金電極表面で容易に酸化される、アセトアミノフェン、アスコルビン酸、尿酸及び尿素を妨害物質として評価した。評価にあたりポリウレタンを６回被膜したセンサを６本用いて行った。
As described above, this sensor can be stably manufactured with little variation in the manufacturing process.
<Experiment for evaluating interference removal performance>
In FIG. 27, the result for confirming the influence on the sensor of the interfering substance which exists in the living body of the sensor of this invention is shown. In this test, acetaminophen, ascorbic acid, uric acid and urea, which are easily oxidized on the platinum electrode surface, were evaluated as interfering substances. In the evaluation, six sensors coated with polyurethane six times were used.
実験では、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（０．１Ｍ）中に１００ｍｇ／ｄＬとなるようにグルコースを添加後、生理的濃度に相当する妨害物質をそれぞれ添加していき、グルコースに対する妨害物質の電流値の割合をそれぞれ算出し評価した（図２７中の式Ａ参照）。
尿酸については、１００ｍｇ／ｄＬのグルコースに対して１０％以上の影響が確認できるが、アスコルビン酸、アセトアミノフェン及び尿素については、１０％以内まで影響が抑制されていることが確認できる。
In the experiment, glucose was added to a phosphate buffer solution (0.1 M) at pH 7.4 so that the concentration was 100 mg / dL, and then an interfering substance corresponding to a physiological concentration was added to each of the substances. The ratio of the current value was calculated and evaluated (see Formula A in FIG. 27).
As for uric acid, it is possible to confirm an effect of 10% or more with respect to 100 mg / dL of glucose, but ascorbic acid, acetaminophen and urea can be confirmed to be suppressed to within 10%.
妨害物質については、内部膜２０としてカチオン交換膜であるナフィオン及び分子ふるいである酢酸セルロースを被膜しており、これらの被膜回数を増やすことで、妨害物質の更なる影響抑制が必要である。
As for the interfering substance, Nafion, which is a cation exchange membrane, and cellulose acetate, which is a molecular sieve, are coated as the
以上のように本発明は、被験物質を透過吸収する試薬部と、この試薬部で透過吸収した被験物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部と、を備え、前記試薬部は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有するとともに、前記電極部は、これらの経路からの被験物質の量を測定する複数の電極を設けた構成としたので、正確な血糖値を測定することができる。 As described above, the present invention includes a reagent part that permeates and absorbs a test substance, and an electrode part that includes an electrode that electrically measures the amount of the test substance permeated and absorbed by the reagent part. While having a plurality of paths with different transmittances of the test substance, the electrode unit is provided with a plurality of electrodes for measuring the amount of the test substance from these paths, so that an accurate blood glucose level can be measured. Can do.
すなわち、本発明においては、試薬部は、被験物質の透過率が異なる複数の経路を有することによって、感度特性の異なる複数のセンサを設けたことになるので、低血糖時においては感度の高いセンサを利用し、高血糖時には感度の低い、ダイナミックレンジの広いセンサを利用することによって正確な血糖値を測定することができるのである。
したがって、例えば、高血糖から低血糖まで正確に測定することが求められる持続血糖測定システムでの血糖値センサへの適用が大いに期待されるものである。
That is, in the present invention, the reagent unit has a plurality of sensors having different sensitivity characteristics by having a plurality of paths having different transmittances of the test substance. Using this sensor, accurate blood glucose level can be measured by using a sensor with low sensitivity and a wide dynamic range at high blood sugar levels.
Therefore, for example, application to a blood glucose level sensor in a continuous blood glucose measurement system that requires accurate measurement from high blood glucose to low blood glucose is highly expected.
１ 持続血糖測定（ＣＧＭ）システム
２ グルコースセンサ（生体センサ）
３ 糖尿病患者
４ 測定部本体
５ 信号線
６ 制御モニタ
７ インスリンポンプ
８ 試薬部
９ 電極部
１０ 第１作用極
１１ 第２作用極
１２ 対極
１３、１４、１５ 導線
１６ ポリミドチューブ
１７ ポリミドチューブ
１８、１８ａ、１８ｂ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｅ、１８ｆ 外部膜
１９ 酵素膜
２０ 内部膜
２１ 芯材
２２ アラルダイト
２３ 熱収縮チューブ
２４ 軸芯部
２５ 絶縁体
２６ 絶縁フィルム
1 Continuous blood glucose measurement (CGM)
DESCRIPTION OF
Claims (17)
前記試薬部で透過吸収した前記被験物質の量を電気的に測定する電極を有する電極部と、
を備え、
前記試薬部は、前記被験物質の透過率が異なる複数の経路を有するとともに、
前記電極部は、これらの経路からの前記被験物質の量を測定する複数の電極を設けた構成とした生体センサ。 A reagent part that permeates and absorbs the test substance;
An electrode part having an electrode for electrically measuring the amount of the test substance permeated and absorbed by the reagent part;
With
The reagent part has a plurality of paths with different transmittances of the test substance,
The biosensor having a configuration in which the electrode section is provided with a plurality of electrodes for measuring the amount of the test substance from these paths.
前記電極部は、前記試薬部で生成した測定物質の量を電気的に測定する構成とした、
請求項１に記載の生体センサ。 The reagent part permeates and absorbs the test substance, reacts the test substance with a predetermined enzyme to generate a measurement substance,
The electrode part is configured to electrically measure the amount of the measurement substance generated in the reagent part.
The biosensor according to claim 1.
請求項１または２に記載の生体センサ。 The test substance is glucose;
The biosensor according to claim 1 or 2.
請求項２に記載の生体センサ。 The enzyme that reacts with the test substance is glucose oxidase,
The biosensor according to claim 2.
請求項１から４のいずれか一つに記載の生体センサ。 The reagent part is provided with an outer membrane that absorbs the test substance on the side that absorbs the test substance.
The biosensor according to any one of claims 1 to 4.
請求項５に記載の生体センサ。 The outer film is composed of a plurality of paths having different coating times.
The biological sensor according to claim 5.
請求項５または６に記載の生体センサ。 The outer film includes polyurethane or polydimethylsiloxane graft copolymer,
The biosensor according to claim 5 or 6.
請求項２に記載の生体センサ。 The reagent part, from the side that absorbs the test substance, an outer membrane that absorbs the test substance, an enzyme membrane that fixes the enzyme, and an inner membrane that preferentially permeates the measurement substance and suppresses the rest And a configuration in which
The biosensor according to claim 2.
請求項８に記載の生体センサ。 The enzyme membrane is configured to immobilize glucose oxidase, glutaraldehyde, or BSA as an enzyme.
The biological sensor according to claim 8.
請求項８に記載の生体センサ。 The inner membrane includes Nafion or cellulose acetate,
The biological sensor according to claim 8.
前記生体センサからの測定値に基づいて前記被験物質の濃度を算出する本体と、
を備えた持続血糖測定（ＣＧＭ）システム。 The biosensor according to claim 1,
A main body for calculating a concentration of the test substance based on a measurement value from the biosensor;
A continuous blood glucose measurement (CGM) system comprising:
前記生体センサからの測定値に基づいて前記被験物質の濃度を算出する本体と、
前記本体からの前記被験物質の濃度に基づいて、インシュリンを生体内に注入するインシュリンポンプと、
を備えた持続血糖測定（ＣＧＭ）システム。 The biosensor according to claim 1,
A main body for calculating a concentration of the test substance based on a measurement value from the biosensor;
An insulin pump for injecting insulin into the living body based on the concentration of the test substance from the body;
A continuous blood glucose measurement (CGM) system comprising:
感度の異なる複数の前記生体センサから前記被験物質の濃度をそれぞれ測定する第１の工程と、
高い感度のセンサで測定した前記被験物質の濃度と、低い感度のセンサで測定した前記被験物質の濃度を選択する、あるいは、組み合わせて濃度を算出する第２の工程と、
を備える生体センサから生体内の被験物質の濃度を測定する方法。 A method for measuring the concentration of a test substance in a living body from a biological sensor,
A first step of measuring the concentration of the test substance from a plurality of biosensors having different sensitivities,
A second step of selecting a concentration of the test substance measured with a high sensitivity sensor and a concentration of the test substance measured with a low sensitivity sensor, or calculating a concentration in combination;
A method for measuring a concentration of a test substance in a living body from a biological sensor comprising:
前記第１作用極と電気的に分離され、導電体で形成された第２作用極と、
前記第１作用極と前記第２作用極とをそれぞれ周設し、被験物質を透過吸収する試薬部と、
を備え、
前記試薬部の前記第１作用極を周設する前記試薬部の前記被験物質の透過率と、前記第２作用極を周設する前記試薬部の前記被験物質の透過率とが異なる構成とした、
生体センサ。 A first working electrode formed of a conductor;
A second working electrode electrically separated from the first working electrode and formed of a conductor;
A reagent part that surrounds each of the first working electrode and the second working electrode, and permeates and absorbs a test substance;
With
The transmittance of the test substance in the reagent part surrounding the first working electrode of the reagent part is different from the transmittance of the test substance in the reagent part surrounding the second working electrode. ,
Biosensor.
前記第１作用極の軸方向の一部分を取り巻くように周設する絶縁体を設け、
前記第２作用極は、前記絶縁体を取り巻くように周設された導電体で構成した、
請求項１４に記載の生体センサ。 The first working electrode is formed of a rod-shaped conductor extending along the axial direction,
Providing an insulator that surrounds a portion of the first working electrode in the axial direction;
The second working electrode is composed of a conductor that is provided so as to surround the insulator.
The biosensor according to claim 14.
前記第１作用極は、線状の導電体で形成され、軸芯部をらせん状に取り巻くように周設し、
前記第２作用極は、線状の導電体で形成され、前記第１作用極に沿って、軸芯部をらせん状に取り巻くように周設し、
前記第１作用極と前記第２作用極に対して、非作用部分を電気的にシールドする絶縁体をさらに備えた、
請求項１４に記載の生体センサ。 Provide a rod-shaped shaft core,
The first working electrode is formed of a linear conductor, and is provided so as to surround the shaft core in a spiral shape.
The second working electrode is formed of a linear conductor, and is provided so as to surround the shaft core spirally along the first working electrode.
An insulator that electrically shields a non-acting portion with respect to the first working electrode and the second working electrode;
The biosensor according to claim 14.
請求項１６に記載の生体センサ。
The shaft core portion is a counter electrode of the first working electrode and the second working electrode formed of a conductor.
The biosensor according to claim 16.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015203350A JP2017075851A (en) | 2015-10-15 | 2015-10-15 | Organism sensor, and method of measuring density of test substance in an organism from an organism sensor, and continuous blood glucose measurement (cgm) system |
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