JP2017075116A

JP2017075116A - Novel condensed heterocyclic compound

Info

Publication number: JP2017075116A
Application number: JP2015203161A
Authority: JP
Inventors: 央永末; Hiro Nagasue
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-10-14
Filing date: 2015-10-14
Publication date: 2017-04-20

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound having PDE2A selective inhibitory action, and a pharmaceutical composition comprising the same.SOLUTION: The present invention provides a compound represented by formula (I) or their pharmaceutically acceptable salt, or their solvate, and a pharmaceutical composition comprising them [m is an integer of 1 to 5; Yis N or C; Yis C-Ror N-R; ring B is a benzene ring or the like; Z is CRRor O; Ris a Calkyl group or the like; Ris a halogen atom, a Calkyl group or the like; Ris a Calkyl group or the like; Rand Reach independently represent H, a Calkyl group or the like; Rindependently represent a hydroxy group, a halogen atom or the like; Rand Rin Z each independently represent H, a Calkyl group and the like].SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ２Ａ（以下、「ＰＤＥ２Ａ」と記す。）阻害作用を有する化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表される縮合複素環構造を持つことを特徴とする化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。 The present invention relates to a compound having an inhibitory action on phosphodiesterase 2A (hereinafter referred to as “PDE2A”), in particular, a compound having a condensed heterocyclic structure represented by the following formula (I) or pharmaceutical preparation thereof It is related with the pharmaceutical composition characterized by containing the salt accept | permitted acceptably, or those solvates, and them as an active ingredient.

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ）は、２１種の異なる遺伝子でコードされる酵素のスーパーファミリーである。これまで、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付け等の構造的／機能的特性により１１種類が哺乳動物において同定されている（非特許文献１、及び２参照）。
細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＡＭＰ）及び／又は環状グアノシン一リン酸（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｃＧＭＰ）のホスホジエステル結合を加水分解すること、即ち、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸を形成することで、代謝的に不活性化することである。
１１種類のＰＤＥファミリーは基質特異性に基づき、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４、７、８）、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５、６、９）、及び二重基質ＰＤＥ（ＰＤＥ１、２、３、１０、１１）の３つに分類される（非特許文献３、及び４参照）。
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ、ＧＰｒｏｔｅｉｎＣｕｐｐｌｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ）を介した細胞内情報伝達における重要なセカンドメッセンジャーであるため、ＰＤＥは、広範な生理学的機序に関与し、生物の恒常性において重要な役割を果たす。具体的には、炎症促進性メディエータの産生および作用、イオンチャネル機能、筋弛緩、学習および記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解ならびに糖新生等の種々の生理学的プロセスの制御に関わっている。とりわけ、神経細胞においては、神経細胞の分化及び生存とともに神経伝達の制御に重要な役割を果たしている（非特許文献５参照）。
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによるこれらのプロセスの制御は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化を伴い、転写因子、イオンチャネル及び受容体を含めた多様な生理的プロセスを制御している様々な基質がリン酸化される。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニルシクラーゼ（ＡＣ）およびグアニルシクラーゼ（ＧＣ））と、それら酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって調節されている（非特許文献６参照）。
ＰＤＥ２Ａは、一次アミノ酸配列及び独特な酵素活性に基づいてファミリーが特定されており、ＰＤＥ２Ａ１、ＰＤＥ２Ａ２、及びＰＤＥ２Ａ３等の複数のＰＤＥ２Ａアイソフォームが報告されている。ヒトＰＤＥ２Ａ３配列は、１９９７年に単離がされている（非特許文献７参照）。
ＰＤＥ２Ａは、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの両方を代謝することができ、とりわけｃＧＭＰに対して、より高い親和性を有する二重基質酵素である。ＰＤＥ２Ａは、脳で高度に発現されており、又、多くの他の組織でも発現している事から、広範囲の機能と有用性を有している（非特許文献８参照）。更に、ＰＤＥ２Ａは、神経発達、学習及び記憶、プロラクチン及びアルドステロン分泌、骨細胞分化及び骨吸収、免疫学的反応、血管新生、炎症性細胞輸送、心収縮、血小板凝集、女性の性的興奮障害、骨関節炎痛、悪性黒色腫、及び低酸素性肺血管収縮、等の潜在的な治療可能性が示されている(特許文献１、及び２参照。非特許文献９〜２４参照)。
ＰＤＥ２Ａを阻害する事で、統合失調症における認知記憶、社会的認知、及び作業記憶などの認知能力の欠損が改善され、認知機能が高まることが、複数の認知能力の前臨床モデルにおいて示されている（非特許文献２５参照）。更に、ＰＤＥ２Ａの阻害は、老化及びアルツハイマー病において発症する認知障害も改善することが示されている（非特許文献２６、及び２７参照）。又、ＰＤＥ２Ａを阻害する事で、不安及びうつ病の前臨床モデルにおいて有効性を示すことも報告されている（非特許文献２８、２９、及び３０参照）。
また、血管透過性の増大は、ＰＤＥ２活性の増加に起因していることが示されている。内皮にあるＰＤＥ２及びＰＤＥ３は、偏頭痛に関連して、ｃＧＭＰの濃度を検知するセンサー、又は内皮透過性を制御するスイッチとして作動している（非特許文献３１、及び３２参照）。
認知障害におけるＰＤＥ２阻害の役割は、Ｂｒａｎｄｏｎらによって報告されている。ＰＤＥ２阻害剤の１つであるＢＡＹ６０−７５５０（CAS No.439083-90-6）の生化学プロファイル及び挙動プロファイルにおいて、当該化合物が他のＰＤＥアイソフォームにて著しい有効性を示し、クリアランスが高く、又脳透過性が限られていた事が報告されている（非特許文献３３参照）。 Phosphodiesterases (PDEs, cyclic nucleotide phosphodiesterases) are a superfamily of enzymes encoded by 21 different genes. To date, 11 types have been identified in mammals based on structural / functional properties such as amino acid sequence homology, biochemical properties, and characterization by inhibitors (see Non-Patent Documents 1 and 2).
The role of PDE in the cellular signal cascade is the cyclic nucleotides adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate (cAMP) and / or guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate: cGMP) by hydrolyzing the phosphodiester bond, ie, selectively catalyzing the hydrolysis of the 3′-ester bond to form an inactive 5′-monophosphate, thereby metabolically inactivating it. It is to be.
Eleven PDE families are based on substrate specificity, cAMP-specific PDEs (PDEs 4, 7, 8), cGMP-specific PDEs (PDEs 5, 6, 9), and dual substrate PDEs (PDEs 1, 2, 3, 10, 11) (see Non-Patent Documents 3 and 4).
Since cAMP and cGMP are important second messengers in intracellular signal transduction through G protein-coupled receptors (GPCRs), PDEs are involved in a wide range of physiological mechanisms and are responsible for biological homeostasis. Plays an important role in sex. Specifically involved in the control of various physiological processes such as production and action of pro-inflammatory mediators, ion channel function, muscle relaxation, learning and memory formation, differentiation, apoptosis, lipogenesis, glycogenolysis and gluconeogenesis Yes. In particular, nerve cells play an important role in the control of neurotransmission along with the differentiation and survival of neurons (see Non-Patent Document 5).
The control of these processes by cAMP and cGMP involves the activation of protein kinase A (PKA) and protein kinase G (PKG), and controls various physiological processes including transcription factors, ion channels and receptors. Various substrates are phosphorylated. The intracellular concentrations of cAMP and cGMP vary in response to signals from outside the cell, and enzymes involved in the synthesis of cAMP and cGMP (adenyl cyclase (AC) and guanyl cyclase (GC)) and hydrolysis of these enzymes It is adjusted by the balance with the PDE involved in (see Non-Patent Document 6).
A family of PDE2A has been identified based on the primary amino acid sequence and unique enzyme activity, and a plurality of PDE2A isoforms such as PDE2A1, PDE2A2, and PDE2A3 have been reported. The human PDE2A3 sequence was isolated in 1997 (see Non-Patent Document 7).
PDE2A is a dual substrate enzyme that can metabolize both cAMP or cGMP and has a higher affinity for cGMP, among others. PDE2A is highly expressed in the brain and also expressed in many other tissues, and thus has a wide range of functions and utilities (see Non-Patent Document 8). In addition, PDE2A is associated with neurodevelopment, learning and memory, prolactin and aldosterone secretion, bone cell differentiation and resorption, immunological response, angiogenesis, inflammatory cell transport, cardiac contraction, platelet aggregation, female sexual arousal disorder, Potential therapeutic possibilities such as osteoarthritic pain, malignant melanoma, and hypoxic pulmonary vasoconstriction have been shown (see Patent Documents 1 and 2; see Non-Patent Documents 9 to 24).
Inhibiting PDE2A improves cognitive deficits such as cognitive memory, social cognition, and working memory in schizophrenia and shows that cognitive function is enhanced in multiple preclinical models of cognitive ability (See Non-Patent Document 25). Furthermore, inhibition of PDE2A has been shown to improve cognitive impairment that develops in aging and Alzheimer's disease (see Non-Patent Documents 26 and 27). In addition, inhibition of PDE2A has been reported to show efficacy in preclinical models of anxiety and depression (see Non-Patent Documents 28, 29, and 30).
It has also been shown that the increase in vascular permeability is due to an increase in PDE2 activity. PDE2 and PDE3 in the endothelium operate as a sensor for detecting cGMP concentration or a switch for controlling endothelial permeability in connection with migraine (see Non-Patent Documents 31 and 32).
The role of PDE2 inhibition in cognitive impairment has been reported by Brandon et al. In the biochemical profile and behavioral profile of BAY 60-7550 (CAS No. 439083-90-6), one of the PDE2 inhibitors, the compound shows significant effectiveness in other PDE isoforms, and has high clearance. It has also been reported that brain permeability was limited (see Non-Patent Document 33).

ＰＤＥ２Ａ阻害剤について、以下のような報告がある。例えば、ＰＤＥ２Ａ阻害剤として、国際公開第２０１２／１１４２２２号パンフレット（特許文献３）や国際公開第２０１３／１６１９１３号パンフレット（特許文献４）に種々の化合物が開示されており、又、ＰＤＥ２Ａ阻害剤が、精神障害（例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、及び残遺型、等）、統合失調症様障害、統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、妄想性障害、物質誘導性精神障害（アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病）、妄想型人格障害、統合失調型の人格障害、等）、運動障害（例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴う異常運動症（ジスキネジア）、パーキンソン病、不穏下肢症候群、及び本態性振戦、等）、不安障害（例えば、強迫性障害、恐慌性障害、広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、対人恐怖、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害、等）、認知症（老年認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、エイズ関連認知症、前頭側頭型認知症、せん妄、及び健忘障害、等）、気分障害（気分エピソード）（例えば、大うつ病エピソード（軽度、中等度、または重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、または軽躁病エピソード、非定型うつ病エピソード、メランコリー型うつ病エピソード、緊張病性うつ病エピソード、産後発症気分エピソード、脳卒中後うつ病、季節性うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害／気分変調症、小うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症後うつ病性障害、精神障害に併発する大うつ病性障害、双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型を含む。）、気分循環性障害、等）、神経変性障害（例えば、偏頭痛、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、脳外傷に関連する神経変性、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発性神経変性、てんかん発作に関連する神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、多系統委縮症、及び線条体中型有棘ニューロンの神経変性、等）、睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、及び睡眠遮断、等）、摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、過食、及び氷食症、等）、薬物依存症、小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、及び自閉症、等）、精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、精神遅滞、学習障害（読字障害、算数障害、及び書字表出障害を含む。）、偏執傾向、肥満症、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害、肺炎、変形性関節症、等の治療剤又は予防剤として使用できることも開示されている。
これらの知見によれば、ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、神経内のｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰレベルを上昇させることにより、精神障害および神経変性障害、特に統合失調症やアルツハイマー病、うつ病、不安障害、及び行動障害等に対する治療及び／又は予防において、有用な治療薬としての可能性が期待される。
国際公開第１９９８／４０３８４号パンフレット（特許文献３）に、ＰＤＥ阻害剤（ＰＤＥＩ、ＩＩ、及びＶ）として、１−置換−６−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、６位がベンジルなどのアリールアルキル基であり本発明の化合物とは異なる。
独国公開第１９７０９１２６号パンフレット（特許文献４）に、ＰＤＥ阻害剤（ＰＤＥＩ、ＩＩ、及びＶ）として、１−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、６位の置換基は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を介して置換する置換基で有る為に、本発明の化合物とは異なる。
国際公開第２０１１／０１８４９５号パンフレット（特許文献５）に、ＰＤＥ９阻害剤として、１−置換−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、３位が無置換であり、本発明の化合物とは異なる。
国際公開第２０１０／１１８３６７号パンフレット（特許文献６）に、抗ウイルス剤の合成中間体として、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、本発明の化合物とは異なる。
抗腫瘍剤に関する国際公開第２００４／１０６３４０号パンフレット（特許文献７）に、１，５−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：679805-53-9）、及び１，５−ジヒドロ−１−（２−ブロモ−２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：805326-33-4）が開示されているが、本発明の化合物とは異なる。
c-Src 阻害剤に関する非特許文献３４には、１，５−ジヒドロ−１−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1338789-07-3）、及び１，５−ジヒドロ−１−（２−フェニルプロピル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1283727-53-6）が開示されており、又、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤に関する非特許文献３５には、１，５−ジヒドロ−６−メチル−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1174556-35-4）、及び１−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1174556-44-5）が開示されており、さらに、ヒト白血病細胞線に関する非特許文献３６には、１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1013930-71-6）、及び１−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1013930-72-7）が開示されており、Src/Abl 阻害剤に関する非特許文献３７には、１，５−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−（４−モルホリニル）−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号：1283727-39-8）が開示されているが、何れの化合物も本発明の化合物とは異なる。
潜在的な抗癌剤に関する非特許文献３８には、３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン構造を有する化合物が開示されているが、当該化合物は、６位置換基が６−Ｎ−アリールカルボキサミドである為、本発明の化合物とは異なる。 There are the following reports on PDE2A inhibitors. For example, as a PDE2A inhibitor, various compounds are disclosed in International Publication No. 2012/114222 pamphlet (Patent Document 3) and International Publication No. 2013/161913 pamphlet (Patent Document 4). Psychiatric disorders (eg, schizophrenia (delusion type, dismantling type, tension type, indistinguishable type, and remnant type, etc.), schizophrenia-like disorder, schizophrenic emotional disorder (delusion type or depression type), delusion Sexual disorders, substance-induced mental disorders (alcohol, amphetamine, cannabis, cocaine, hallucinogens, obesity, inhalants, opioids, or psychosis induced by phencyclidine), paranoid personality disorder, schizophrenic personality disorder ), Movement disorders (eg, Huntington's disease, dyskinesia associated with dopamine agonist treatment (dyskinesia), Parkinson's disease, Mild leg syndrome and essential tremor, etc.), anxiety disorders (eg obsessive-compulsive disorder, panic disorder, agoraphobia, specific phobia, social phobia, social phobia, post-traumatic stress disorder, acute stress Disorders, and generalized anxiety disorders, etc.), dementia (senile dementia, Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction dementia, alcoholic dementia or other drug-related dementia, cognition associated with intracranial tumors or brain trauma , Dementia associated with Huntington's disease or Parkinson's disease, AIDS-related dementia, frontotemporal dementia, delirium, and amnestic disorders, etc.), mood disorders (mood episodes) (eg, major depression episodes (mild, (Moderate or severe), manic episodes, mixed episodes, or hypomania episodes, atypical depression episodes, melancholic depression episodes, catatonic depression episode Postpartum-onset mood episodes, post-stroke depression, seasonal depression, major depression disorder, dysthymia / dysthymia, minor depression disorder, premenstrual dysphoric disorder, post-schizophrenia depression Sexual disorders, major depressive disorders associated with mental disorders, bipolar disorders (including type I and type II), mood circulatory disorders, etc., neurodegenerative disorders (eg migraine, epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, neurodegeneration related to brain trauma, neurodegeneration related to stroke, neurodegeneration related to cerebral infarction, hypoglycemia-induced neurodegeneration, neurodegeneration related to epileptic seizures, neurodegeneration related to neurotoxin poisoning, Multiple system atrophy, neurodegeneration of striatal medium spiny neurons, etc.), sleep disorders (hypnosis, circadian rhythm sleep disorders, insomnia, sleep abnormal behavior, sleep deprivation, etc.), feeding Disability (anorexia, bulimia, qi Dispelling eating disorder, overeating, and icy eating disorder, etc.), drug dependence, childhood mental disorders (attention deficit disorder, attention deficit / hyperactivity disorder, behavioral disorder, and autism, etc.), mental retardation (Down syndrome) And fragile X syndrome. ), Mental retardation, learning disabilities (including reading disabilities, arithmetic disabilities, and written expression disabilities), paranoid tendency, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), impaired glucose tolerance, pneumonia, deformity It is also disclosed that it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for osteoarthritis and the like.
According to these findings, PDE2A inhibitors increase cAMP and / or cGMP levels in nerves to increase mental and neurodegenerative disorders, particularly schizophrenia, Alzheimer's disease, depression, anxiety disorders, and behavior. The potential as a useful therapeutic agent is expected in the treatment and / or prevention of disorders and the like.
International Publication No. 1998/40384 pamphlet (Patent Document 3) discloses 1-substituted-6-benzyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (as PDE inhibitors (PDEI, II, and V)). Although a compound having a 5H) -one structure is disclosed, the 6-position is an arylalkyl group such as benzyl, which is different from the compound of the present invention.
DE-A-19709126 (Patent Document 4) discloses a 1-substituted-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one structure as a PDE inhibitor (PDEI, II, and V). However, since the substituent at the 6-position is a substituent that substitutes through an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, it is different from the compound of the present invention.
WO 2011/018495 (Patent Document 5) discloses a compound having a 1-substituted-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one structure as a PDE9 inhibitor. However, the 3-position is unsubstituted and is different from the compound of the present invention.
WO 2010/118367 pamphlet (Patent Document 6) discloses a compound having a 1-phenethyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (7H) -one structure as an antiviral synthetic intermediate Is disclosed, but is different from the compounds of the present invention.
International Publication No. 2004/106340 (Patent Document 7) relating to an antitumor agent includes 1,5-dihydro-1- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine- 4-one (CAS registration number: 679805-53-9) and 1,5-dihydro-1- (2-bromo-2-phenylethyl) -4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS registration number: 805326-33-4) is disclosed, but different from the compounds of the present invention.
Non-Patent Document 34 regarding c-Src inhibitors includes 1,5-dihydro-1- (2-phenylethyl) -4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS Registry Number: 1338789- 07-3), and 1,5-dihydro-1- (2-phenylpropyl) -4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS Registry Number: 1283727-53-6) In addition, Non-Patent Document 35 relating to an Abl tyrosine kinase inhibitor includes 1,5-dihydro-6-methyl-1- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -4H-pyrazolo [3,4-d. ] Pyrimidin-4-one (CAS Registry Number: 1174556-35-4) and 1- (2- (4-Bromophenyl) -2-hydroxyethyl) -1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidin-4-one (CAS registration number: 1174556-44-5) is disclosed, and Non-Patent Document 36 on human leukemia cell lines includes 1- (2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) -1,5-dihydro- 4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS Registry Number: 1013930-71-6) and 1- (2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) -1,5-dihydro -4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS Registry Number: 1013930-72-7) is disclosed, and Non-Patent Document 37 relating to Src / Abl inhibitors includes 1,5- Dihydro-1- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -6- (4-morpholinyl) -4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS Registry Number: 1283727-39-8) Although disclosed, any compound is a compound of the present invention. It made.
Non-patent document 38 relating to a potential anticancer agent discloses a compound having a 3-phenethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one structure. Since the positional substituent is 6-N-arylcarboxamide, it is different from the compound of the present invention.

さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求されており、医薬品としては目的とする薬理活性のみでなく、各種の厳しいクライテリアを満たすものが望まれてきている。 Now, in drug development, it is required to satisfy strict criteria not only in the intended pharmacological activity but also in various aspects such as absorption, distribution, metabolism, and excretion. For example, drug interaction, desensitization or tolerance, digestive tract absorption after oral administration, transfer rate into the small intestine, absorption rate and first-pass effect, organ barrier, protein binding, induction and inhibition of drug metabolizing enzymes, excretion route and Various examination subjects are required in the body clearance, application method (application site, method, purpose), etc., and it has been desired that a pharmaceutical satisfies not only the intended pharmacological activity but also various strict criteria. .

国際公開第２０１２／１１４２２２号パンフレットInternational Publication No. 2012/114222 Pamphlet 米国特許公開第２０１５／０１０５３７３号US Patent Publication No. 2015/0105373 国際公開第１９９８／４０３８４号パンフレットInternational Publication No. 1998/40384 Pamphlet 独国公開第１９７０９１２６号パンフレットGerman Publication No. 19709126 Pamphlet 国際公開第２０１１／０１８４９５号パンフレットInternational Publication No. 2011/018495 Pamphlet 国際公開第２０１０／１１８３６７号パンフレットInternational Publication No. 2010/118367 Pamphlet 国際公開第２００４／１０６３４０号パンフレットInternational Publication No. 2004/106340 Pamphlet

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現在、アルツハイマー病、統合失調症、アルツハイマー病又は統合失調症を伴う認知障害の薬物療法において、種々の治療薬が利用可能となっている。しかし一方で、薬剤に起因する副作用により、患者の治療満足度が低い状況であり、既存薬に比して、より良い薬剤プロファイルを有する新たな治療薬の開発が求められている。
ＰＤＥ２Ａ阻害剤は、前述の通り統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の有用な治療薬として期待されているが、現時点では臨床開発が進行している段階であって、当該分野からの治療薬の上市には至っていない。
ＰＤＥ２Ａ阻害作用を有する化合物の報告例は複数あるが、前記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。
本発明は、安全性が高く、有効性に優れたＰＤＥ２Ａ阻害剤として有用な新規な化合物、を提供する。 Currently, various therapeutic agents are available for pharmacotherapy of cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, schizophrenia, Alzheimer's disease or schizophrenia. On the other hand, however, patient satisfaction with treatment is low due to side effects caused by the drug, and development of a new therapeutic drug having a better drug profile than that of existing drugs is required.
As described above, PDE2A inhibitors are expected as useful therapeutic agents for cognitive impairment, depression, anxiety disorder, and behavioral disorder associated with schizophrenia, Alzheimer's disease, schizophrenia or Alzheimer's disease. However, clinical development is in progress, and no therapeutic drugs have been launched from this field.
Although there are a plurality of reported examples of compounds having a PDE2A inhibitory activity, there are always comprehensive problems in the aforementioned drug development. More specifically, for example, poor solubility, low metabolic stability, difficulty in systemic exposure by oral administration, poor pharmacokinetics such as absorption and persistence, or arrhythmia It exhibits hERG (human ether-a-go related gene) channel inhibitory activity, induces or inhibits drug metabolizing enzymes (eg, cytochrome P450, etc.) and exhibits a high protein binding rate There are problems of usefulness and safety. There is a need to solve these problems as much as possible and find highly effective compounds.
The present invention provides a novel compound useful as a PDE2A inhibitor having high safety and excellent efficacy.

本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び／又は有効性に優れたＰＤＥ２Ａ選択的阻害剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環骨格を持つことを特徴とする化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物が、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有することを見出した。本発明の化合物は、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有し、統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の改善作用を有する医薬の有効成分として有用である。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive studies to obtain a PDE2A selective inhibitor that is highly safe and / or excellent in effectiveness. As a result, the following general formula (I) It has been found that a compound characterized by having a condensed heterocyclic skeleton represented by the above formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof has a PDE2A selective inhibitory action. The compound of the present invention has a PDE2A selective inhibitory action, and has a remedy for schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive impairment associated with schizophrenia or Alzheimer's disease, depression, anxiety disorder, behavioral disorder, etc. It is useful as an active ingredient.

［式（Ｉ）中、ｍは、１〜５の整数であり；環Ｂは、ベンゼン環、又は単環式ヘテロアリール環を表わし；Ｙ^１はＮ、又はＣであり、Ｙ^２はＣ−Ｒ^２ａ、又はＮ−Ｒ^２ｂであって、前記一般式（Ｉ）中の下記の［１］に示される部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａは、下記の［１］に記載の式（ＰＳ−１−１）、又は、下記の［１］に記載の式（ＰＳ−１−２）のピラゾール環を表し；Ｚは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、又は酸素原子を表わし；Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく、前記式中のＲ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、又はハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基を表わし、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂを表わし、
前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基を表わし；Ｒ^２ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；Ｒ^２ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基を表わすか、又はＲ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって隣接炭素原子と共にＣ_３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよく；Ｒ^４は、各々独立して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、カルボキシ基、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｃ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基を表わし、前記式中のＲ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基を表わし、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、前記Ｒ^１中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂの定義と同じである；Ｚにおける前記Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基表すか、又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂが一緒になって隣接炭素原子と共にＣ_３〜８シクロアルキル基を形成してもよく、これらの基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基で置換されていてもよい］。 [In Formula (I), m is an integer of 1-5; Ring B represents a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring; Y ¹ is N or C; Y ² is C— Ring A represented by the partial structural formula (PS-1) represented by the following [1] in the general formula (I), which is R ^2a or N—R ^2b , is described in the following [1]. Represents a pyrazole ring of the formula (PS-1-1) or the formula (PS-1-2) described in [1] below; Z represents CR ^5a R ^5b , or an oxygen atom; R ¹ _Represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, or a cyclic ether group, and these groups are a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, —R ^a , ^{^{^{-OR a, -C (O) R}}} a, -C (O) -OR a, -S (O) n R a (n = 0~2), - NR A ^B group, -CONR ^A R ^B _group, -SO 2 ^NR A ^{R B} group, and may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of oxo group, ^{R a} in the above formula _Represents a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, or a halogenated C _1-6 alkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently , A hydrogen atom, -R ^b , -C (O) R ^b , -C (O) OR ^b , or -SO ₂ R ^b ,
R ^b in the above formula represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group; R ^2a represents a halogen atom Atom, C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, C _3-8 cycloalkyl group, cyclic ether group, —O—C _1-6 alkyl group, or —O _{-Represents a} halogenated _C1-6 alkyl group, and these groups are a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a _C1-6 alkyl group, a halogenated _C1-6 alkyl group, an -O- _C1-6 alkyl group. And optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of —O-halogenated C _1-6 alkyl groups; R ^2b is a C _1-6 alkyl group, halogenated C _{1. 6} alkyl group, _{C 3 8} cycloalkyl group, or represents a cyclic ether group, these groups are hydroxyl group, a halogen atom, a cyano _{group, C 1 to 6} alkyl groups, halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, _{-O-C 1 to 6} alkyl radical And optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of —O-halogenated C _1-6 alkyl groups; R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, _{Represents a} C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or R ^3a and R ^3b together may form a C _3-8 cycloalkyl group with adjacent carbon atoms, The group includes a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and From the group consisting of oxo groups 1 or 2 or more selected groups may be substituted; each R ⁴ is independently a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, or a halogenated C _1-6 alkyl group. , Carboxy group, —OR ^c , —C (O) R ^c , —C (O) —OR ^c , —S (O) _n R ^c (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR Represents one or two or more groups selected from the group consisting of ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, and oxo group, wherein R ^c represents a C _1-6 alkyl group, halogen, _{Represents a} C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are the same as the definitions of R ^A and R ^{B in} R ¹ ; R ^5a and R ^5b each independently represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cyclo An alkyl group, or R ^5a and R ^5b together may form a C _3-8 cycloalkyl group with adjacent carbon atoms, these groups being a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, C _1- One or more groups selected from the group consisting of ₆ alkyl groups, halogenated C _1-6 alkyl groups, —O—C _1-6 alkyl groups, and —O-halogenated C _1-6 alkyl groups May be substituted].

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物（以下、「本発明の化合物」ともいう。）は、ＰＤＥ２Ａ選択的阻害作用を有する化合物であり、統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の改善作用を有している。また、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、ＰＤＥ２Ａ阻害剤や、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患、とりわけ統合失調症、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知障害、うつ病、不安障害、及び行動障害、等の予防及び／又は治療剤として期待される。更に、本発明の化合物は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはｈＥＲＧチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter also referred to as “the compound of the present invention”) has a PDE2A selective inhibitory action. And has an improving effect on cognitive impairment, depression, anxiety disorder and behavioral disorder associated with schizophrenia, Alzheimer's disease, schizophrenia or Alzheimer's disease. The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered orally and is associated with PDE2A inhibitors and diseases involving PDE2A, particularly schizophrenia, Alzheimer's disease, schizophrenia or Alzheimer's disease It is expected as a preventive and / or therapeutic agent for cognitive impairment, depression, anxiety disorder, and behavioral disorder. Furthermore, the compound of the present invention has at least one or more characteristics such as good solubility, high metabolic stability, excellent oral absorption, and little hERG channel inhibitory action. Since it also has, it is highly useful.

本発明は、以下の態様に示される下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環構造を持つことを特徴とする化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物、並びにそれらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、それらの医薬用途、及びＰＤＥ２Ａ阻害剤に関する。 The present invention is a compound having a condensed heterocyclic structure represented by the following general formula (I) shown in the following embodiment, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. And a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, their pharmaceutical use, and a PDE2A inhibitor.

本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりである。
［１］下記の一般式（Ｉ）： The present invention will be described in detail as follows.
[1] The following general formula (I):

［式（Ｉ）中、ｍは、１〜５の整数であり；環Ｂは、ベンゼン環、又は単環式ヘテロアリール環を表わし；Ｙ^１はＮ、又はＣを表わし、Ｙ^２はＣ−Ｒ^２ａ、又はＮ−Ｒ^２ｂを表わし、Ｙ^２−Ｎの結合又はＮ−Ｙ^１の結合のいずれか一方が二重結合であって、Ｙ^１＝Ｎの場合、Ｙ^２＝Ｃ−Ｒ^２ａであり、この場合は即ち、次の部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａ： [In Formula (I), m is an integer of 1-5; Ring B represents a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring; Y ¹ represents N or C; Y ² represents C— R ^2a or N—R ^2b, and when Y ² —N bond or N—Y ¹ bond is a double bond and Y ¹ = N, Y ² = C—R ^2a In this case, the ring A represented by the following partial structural formula (PS-1):

は、次の式（ＰＳ−１−１）： Is the following formula (PS-1-1):

を表わすことになり；Ｙ^１＝Ｃの場合、Ｙ^２＝Ｎ−Ｒ^２ｂであり、この場合は即ち、前記の部分構造式（ＰＳ−１）で表わされる環Ａは、次の式（ＰＳ−１−２）： When Y ¹ = C, Y ² = N—R ^2b , and in this case, the ring A represented by the partial structural formula (PS-1) is represented by the following formula (PS -1-2):

を表わすことになる；Ｚは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、又は酸素原子を表わし；Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし；これらの基、例えばＲ^１における当該Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個で置換されていてもよく；ここで前記式中のＲ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ_２〜６アルキニル基、又はハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基を表わし；前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂを表わし；前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基を表わし；Ｒ^２ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基を表わし；これらの基、例えばＲ^２ａにおける当該Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、環状エーテル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよく；Ｒ^２ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基を表わし；これらの基、例えばＲ^２ｂにおける当該Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又は環状エーテル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよく；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基を表わすか、又はＲ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって隣接する炭素原子と共にＣ_３〜８シクロアルキル基を形成してもよく；これらの基、例えばＲ^３ａ及びＲ^３ｂにおける当該Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又はＲ^３ａ及びＲ^３ｂにおいて形成されるＣ_３〜８シクロアルキル基等は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよく；Ｒ^４は、各々独立して、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、カルボキシ基、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｃ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基を表わし；前記式中のＲ^ｃは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基を表わし；前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、前記Ｒ^１中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂの定義と同じである；Ｚにおける前記Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、及びＣ_３〜８シクロアルキル基からなる群から選ばれる基を表わすか、又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂが一緒になって隣接する炭素原子と共にＣ_３〜８シクロアルキル基を形成してもよく；これらの基、例えば、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂにおける当該Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂにより形成されるＣ_３〜８シクロアルキル基は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、及び−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる１種又は２種以上の基が挙げられ、これらの置換基で数個、好ましくは１〜３個置換されていてもよい。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 Z represents CR ^5a R ^5b or an oxygen atom; R ¹ represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, or cyclic Represents an ether group; these groups, for example, the C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, C _3-8 cycloalkyl group, or cyclic ether group in R ¹ have a substituent. The substituent may be, for example, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, —R ^a , —OR ^a , —C (O) R ^a , —C (O) —OR ^a , —S (O). One or more selected from the group consisting of _n R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, and oxo group Several of these substituents, preferably 1 to 3 In may be substituted; ^{R a} in the formula _{herein, C 1 to 6} alkyl _{groups, C 2 to 6} _{alkenyl, C 2 to 6} alkynyl group, or a halogenated _{C 1 to 6} alkyl radical Each of R ^A and R ^B in the formula independently represents a hydrogen atom, —R ^b , —C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b ; R ^b in the formula represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group; R ^2a represents a halogen atom C _1-6 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, C _3-8 cycloalkyl group, cyclic ether group, —O—C _1-6 alkyl group, or —O—. a halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups; these groups, Example, if the _{C 1 to 6} alkyl group in ^{R _2a,} _{C 2 to 6} alkenyl group, a halogenated _{C 1 to 6} alkyl _{groups, C 3 to 8} cycloalkyl group, a cyclic ether group, _{-O-C 1 to 6} alkyl groups, Alternatively, —O-halogenated C _1-6 alkyl group and the like may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, and a halogenated C. One or two or more groups selected from the group consisting of _{1 to 6} alkyl groups, —O—C _{1 to 6} alkyl groups, and —O-halogenated C _{1 to 6} alkyl groups may be mentioned, and these substituents are included. R ^2b may be a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, or a cyclic ether group. represents; these groups, for example, R The _{C 1 to 6} alkyl groups of ^b, halogenated _{C 1 to 6} alkyl _{groups, C 3 to 8} cycloalkyl group, or a cyclic ether group may have a substituent, the substituent, for example, , A hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, and an —O-halogenated C _1-6 alkyl group. 1 or 2 or more types of groups selected from these may be mentioned, and several, preferably 1 to 3 of these substituents may be substituted; each of R ^3a and R ^3b independently represents a hydrogen atom _Represents a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or R ^3a and R ^3b may together form a C _3-8 cycloalkyl group with adjacent carbon atoms; these groups, for example ^{R 3a} The _{C 1 to 6} alkyl group in the fine ^{R _3b,} _{C 3 to 8} cycloalkyl group, or a _{C 3 to 8} cycloalkyl group or the like formed in ^{R 3a} and ^{R 3b} may have a substituent group, the Examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, and an —O-halogenated C _1-6. alkyl group, and one or more groups mentioned are selected from the group consisting of oxo group, several in these substituents, preferably may be one to three substituents; R ⁴ are each Independently, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a carboxy group, —OR ^c , —C (O) R ^c , —C (O) —OR ^{_{^{c, -S (O) n R}}} c (n = 0~2 , ^-NR A ^{R B} group, -CONR ^A R ^B _group, -SO 2 ^NR A ^{R B} group, and represents one or more groups selected from the group consisting of oxo group; ^{R c} in the formula _{is, C 1 to 6} alkyl groups, halogenated _{C 1 to 6} alkyl group, or a _{C 3 to 8} represents a cycloalkyl group; ^{R a} and ^{R B} in the formula is, ^{R a} and ^{R B} in the ^{R 1} Each of R ^5a and R ^5b in Z independently represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, and a C _3-8 cycloalkyl group. , Or R ^5a and R ^5b together may form a C _3-8 cycloalkyl group with adjacent carbon atoms; these C _1-6 alkyl groups in these groups, eg, R ^5a and R ^5b , C _3-8 cycloalkyl group, or R ^5a And the C _3-8 cycloalkyl group formed by R ^5b may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, and a halogenated group. Examples thereof include one or two or more groups selected from the group consisting of a C _1-6 alkyl group, a —O—C _1-6 alkyl group, and an —O-halogenated C _1-6 alkyl group. Several, preferably 1 to 3 may be substituted with groups. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［２］ｍが１〜３の整数である、前記［１］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３］ｍが１〜２の整数である、前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４］環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環である、前記［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５］環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記［４］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６］Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７］Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８］Ｒ^１が、メチル基、又はシクロプロピル基である、前記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [2] The compound according to [1], wherein m is an integer of 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[3] The compound according to [1] or [2] above, wherein m is an integer of 1 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[4] The compound according to any one of [1] to [3] above, wherein ring B is a benzene ring or a 6-membered monocyclic heteroaryl ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
[5] The compound according to [4] above, wherein ring B is a benzene ring or a pyridine ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[6] R ¹ may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. _An cycloalkyl group or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[7] R ¹ is an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, and the substituent is a halogen atom, cyano. The compound according to any one of [1] to [6] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group selected from the group consisting of a group and -O- _C1-6 alkyl group, Or a solvate thereof.
[8] The compound according to any one of [1] to [7], wherein R ¹ is a methyl group or a cyclopropyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.

［９］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基である、前記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [9] R ^2a may have a halogen atom, a C _1-6 alkyl group that may have a substituent, a —O—C _1-6 alkyl group that may have a substituent, or a substituent. A halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, or a cyclic ether group which may have a substituent, wherein the substituent is a hydroxyl group or a cyano group And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [8] above, which is a group selected from the group consisting of —O—C _1-6 alkyl groups, or Their solvates.
[10] R ^2a is a halogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group, and the substituent is a hydroxyl group , A cyano group, and a compound selected from the group consisting of —O—C _1-6 alkyl group, or the pharmaceutically acceptable compound thereof according to any one of [1] to [9] above Salts, or solvates thereof.
[11] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [10], wherein R ^2a is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a cyclopropyl group. Or a solvate thereof.

［１２］Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３］Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［８］及び［１２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１４］Ｒ^２ｂが、メチル基である、前記［１３］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [12] R ^2b may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. ₈ cycloalkyl group, or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [1] to [8], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[13] R ^2b is an optionally substituted C _1-6 alkyl group, and the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [1] to [8] and [12], which is a group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[14] The compound according to [13], wherein R ^2b is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１５］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１６］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１７］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、メチル基、又はエチル基である、前記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [15] R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group. And the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6. The compound according to any one of [1] to [14] above, which is a group selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[16] R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, and the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and a group selected from the group consisting of oxo groups, The compound according to any one of [1] to [15], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[17] The compound or pharmaceutically acceptable compound according to any one of [1] to [16], wherein R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group. Salts thereof, or solvates thereof.

［１８］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１９］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２０］Ｒ^４が、フッ素原子、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［１９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [18] R ⁴ is each independently a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O ) _N R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or oxo group, wherein R ^a is C _{A 1-6} alkyl group, a halogenated _C1-6 alkyl group, or a _C3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, —R ^b , — C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxy halogenated _{C 1-6} alkyl group, either the [1] [17] Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, according to an item.
[19] The above [1], wherein each R ⁴ is independently a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or an —O-halogenated C _1-6 alkyl group. To [18], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[20] The compound or pharmaceutical product according to any one of [1] to [19], wherein R ⁴ is a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a trifluoromethyl group, and a trifluoromethoxy group. Acceptable salts thereof, or solvates thereof.

［２１］ＺにおけるＲ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２２］ＺにおけるＲ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［１］から［２１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２３］ＺにおけるＲ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又はメチル基である、前記［１］から［２２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [21] R ^5a and R ^5b in Z are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl. And the substituent is a hydroxyl group, halogen atom, cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _{1. 6} alkyl group, and a group selected from the group consisting of an oxo group, wherein [1] from [20] a salt thereof is a compound or a pharmaceutically acceptable according to any one of, or their solvent Japanese products.
[22] R ^5a and R ^5b in Z are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, and the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, or a cyano group. A group selected from the group consisting of C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and oxo group. The compound according to any one of [1] to [21], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[23] The compound or pharmaceutically acceptable compound according to any one of [1] to [22], wherein R ^5a and R ^5b in Z are each independently a hydrogen atom or a methyl group. Salts thereof, or solvates thereof.

［２４］ｍが、１〜３の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環であり；Ｚは、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、又は酸素原子であり；Ｚにおける前記Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［１］から［２３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２５］ｍが、１〜２の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環であり；Ｚが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂ、又は酸素原子であり；Ｚにおける前記Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基でああり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［１］から［２４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [24] m is an integer of 1 to 3; ring B is a benzene ring or a 6-membered monocyclic heteroaryl ring; Z is CR ^5a R ^5b , or an oxygen atom; ^5a and R ^5b are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent; The group is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and A group selected from the group consisting of oxo groups; R ¹ is a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a substituent; _May have a C _3-8 cycloalkyl group, or may have a substituent A cyclic ether group, wherein the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and —O—C _1-6 alkyl group; R ^2a has a halogen atom and a substituent; C _1-6 alkyl group which may have a substituent, —O—C _1-6 alkyl group which may have a substituent, halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, which has a substituent A C _3-8 cycloalkyl group, or a cyclic ether group which may have a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. R ^2b may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C which may have a substituent. _3-8 cycloalkyl group, or an optionally substituted cyclic ether group, those Substituents, a hydroxyl group, a cyano group, and _{-O-C 1 to 6} is a group selected from the group consisting of alkyl ^{groups; R 3a} and ^{R 3b} are each independently have a hydrogen atom, a substituent is also optionally _{C 1 to 6} alkyl group, or a substituent a good _{C 3 to 8} cycloalkyl group which may have, the substituents are hydroxyl, halogen atom, cyano _{group, C 1 to 6} alkyl group, a halogenated C _{1 to 6} alkyl groups, _{-O-C 1 to 6} alkyl, -O- halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, and a group selected from the group consisting of oxo group; ^{R 4} are each independently , Halogen atom, cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 2) , ^-NR A ^{R B} group, -CONR ^A R ^B _group, -SO 2 ^NR A ^{R B} group, and An oxo group, ^{R a} in the _{formula, C 1 to 6} alkyl groups, halogenated _{C 1 to 6} alkyl group, or a _{C 3 to 8} cycloalkyl group, ^{R A} and ^{R B} in the formula is , each independently, a hydrogen ^{^{atom, -R b, -C (O)}} R b, -C (O) oR b, or a _-SO 2 ^{^{R b,} R b} in the _{formula, C 1 to 6} The compound according to any one of [1] to [23], which is an alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[25] m is an integer of 1 to 2; ring B is a benzene ring or a pyridine ring; Z is CR ^5a R ^5b or an oxygen atom; and R ^5a and R ^{5b in} Z are Each independently represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group; R ¹ may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or C _3-8 which may have a substituent; A cycloalkyl group; R ^2a is a halogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, and the substituent Is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and —O—C _1-6 alkyl group; R ^2b is a C _1-6 alkyl group _optionally having substituent (s); group, selected from the group consisting hydroxyl, a cyano group, and _{-O-C 1 to 6} alkyl groups, That is a group; R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, or a C _{1 to 6} optionally substituted alkyl group, the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group A group selected from the group consisting of C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and oxo group. Yes; each R ⁴ is independently a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or an —O-halogenated C _1-6 alkyl group [1] To [24], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［２６］前記［１］の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ａ）： [26] The compound represented by the general formula (I) of the above [1] is represented by the following general formula (Ia):

［式（Ｉ−ａ）中、ｍ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、及び環Ｂは、前記［１］中の一般式（Ｉ）における定義と同じである。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [In formula (Ia), m, Z, R ¹ , R ^2a , R ^3a , R ^3b , R ⁴ , and ring B are the same as defined in general formula (I) in [1]. . ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［２７］ｍが、１〜３の整数である、前記［２６］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２８］ｍが、１〜２の整数である、前記［２６］又は［２７］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［２９］環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環である、前記［２６］から［２８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３０］環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環である、前記［２６］から［２９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [27] The compound according to [26], wherein m is an integer of 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[28] The compound according to [26] or [27] above, wherein m is an integer of 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[29] The compound according to any one of [26] to [28] above, wherein ring B is a benzene ring or a 6-membered monocyclic heteroaryl ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
[30] The compound according to any one of [26] to [29], wherein Ring B is a benzene ring or a pyridine ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［３１］Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［３０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３２］Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基である、前記［２６］から［３１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３３］Ｒ^１が、メチル基、又はシクロプロピル基である、前記［２６］から［３２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [31] R ¹ may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. _An cycloalkyl group or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [26] to [30], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[32] The compound according to any one of [26] to [31] above, wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or a pharmaceutically acceptable product. The salt or solvate thereof.
[33] The compound according to any one of [26] to [32], wherein R ¹ is a methyl group or a cyclopropyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.

［３４］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、及び置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［３３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３５］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基である、前記［２６］から［３４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３６］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基である、前記［２６］から［３５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [34] R ^2a may have a halogen atom, a C _1-6 alkyl group that may have a substituent, a —O—C _1-6 alkyl group that may have a substituent, or a substituent. A halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, and a cyclic ether group which may have a substituent, wherein the substituent is a hydroxyl group or a cyano group And a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [26] to [33], which is a group selected from the group consisting of -O- _C1-6 alkyl groups, or Their solvates.
[35] The compound according to any one of [26] to [34] above, wherein R ^2a is a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[36] The compound according to any one of [26] to [35] above, wherein R ^2a is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a cyclopropyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a solvate thereof.

［３７］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［３６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３８］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［２６］から［３７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［３９］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、水素原子、メチル基、又はエチル基である、前記［２６］から［３８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [37] R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group. And the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6. The compound according to any one of [26] to [36], which is a group selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[38] The compound according to any one of [26] to [37] above, wherein R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[39] The compound according to any one of [26] to [38], wherein R ^3a and R ^3b are a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a solvate thereof.

［４０］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基からなる群から選ばれる基であり、前記式中のＲ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［２６］から［３９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４１］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４２］Ｒ^４が、フッ素原子、トリフルオロメチル基、及び／又はトリフルオロメトキシ基である、前記［２６］から［４１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４３］Ｚが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂである、前記［２６］から［４２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [40] R ⁴ each independently represents a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O ) _N R ^a (n = 0-2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or a group selected from the group consisting of oxo groups, R ^a is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, and R ^A and R ^B in the above formula are each independently hydrogen An atom, —R ^b , —C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, halogenated C _{1; 6} alkyl group, a hydroxy _{C 1 to 6} alkyl groups, or hydroxy halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, the [ Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, as claimed in any one of the 6] [39].
[41] The above [26], wherein each R ⁴ is independently a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or an —O-halogenated C _1-6 alkyl group. To [40], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[42] The compound according to any one of [26] to [41] above, wherein R ⁴ is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, and / or a trifluoromethoxy group, or a pharmaceutically acceptable product. The salt or solvate thereof.
[43] The compound according to any one of [26] to [42], wherein Z is CR ^5a R ^5b , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［４４］ＺにおけるＲ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［２６］から［４３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４５］ＺにおけるＲ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４６］ＺにおけるＲ^５ａ及びＲ^５ｂが、水素原子、又はメチル基である、前記［２６］から［４５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [44] R ^5a and R ^5b in Z are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl. And the substituent is a hydroxyl group, halogen atom, cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _1. is a group selected from the group consisting of ₆ alkyl group and oxo group, any salt thereof the compounds or pharmaceutically acceptable according to one of [43] from the [26], or their solvent Japanese products.
[45] The compound or pharmaceutical preparation according to any one of [26] to [44], wherein R ^5a and R ^5b in Z are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group. Acceptable salts thereof, or solvates thereof.
[46] The compound according to any one of [26] to [45], wherein R ^5a and R ^5b in Z are a hydrogen atom or a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.

［４７］ｍが、１〜３の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環であり；Ｚが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂであり、Ｚにおける前記Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよい−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、及び置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基からなる群から選ばれる基であり、前記式中のＲ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂは、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［４８］ｍが、１〜２の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又はピリジン環であり；Ｚが、ＣＲ^５ａＲ^５ｂであり、Ｚにおける前記Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［２６］から［４７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [47] m is an integer of 1 to 3; ring B is a benzene ring or a 6-membered monocyclic heteroaryl ring; Z is CR ^5a R ^5b , and R ^5a and R ^{5b in} Z Are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, and the substituent is a hydroxyl group , Halogen atom, cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and oxo group A group selected from the group; R ¹ has a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, and a substituent; which may C _{3 to 8} cycloalkyl group, or an optionally substituted cyclic ether group There, the substituent is a halogen atom, a group selected from the group consisting of cyano group, and -O-C _{1 to 6} alkyl groups,; R ^2a is optionally C ₁ have a halogen atom, a substituent -6 alkyl group, _optionally substituted -O-C _1-6 alkyl group, _optionally substituted halogenated C _1-6 alkyl group, _optionally substituted C _{3 A} cyclic ether group which may have a -8 cycloalkyl group and a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and a -O-C _1-6 alkyl group. Each of R ^3a and R ^3b is independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group; the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano _{group, C 1 to 6} alkyl groups, C Gen of _{C 1 to 6} alkyl groups, _{-O-C 1 to 6} alkyl, -O- halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, and a group selected from the group consisting of oxo group; ^{R 4} are each independently A halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 0) 2), a —NR ^A R ^B group, a —CONR ^A R ^B group, a —SO ₂ NR ^A R ^B group, or a group selected from the group consisting of oxo groups, wherein R ^a is C _{1 A 6} alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, —R ^b , —C ( O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is C _1-6 al The compound according to any one of [26] to [46], which is a kill group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[48] m is an integer of 1 to 2; ring B is a benzene ring or a pyridine ring; Z is CR ^5a R ^5b , and R ^5a and R ^5b in Z are each independently , A hydrogen atom, or a C _1-6 alkyl group; R ¹ is a C _1-6 alkyl group or a C _3-8 cycloalkyl group; R ^2a is a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, Or R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group; R ⁴ is each independently a halogen atom, C ₁ or a C _3-8 cycloalkyl group; ₆ alkyl group, a halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, or -O- halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, a compound according to any one of [47] from the [26] or the pharmaceutically Or a salt thereof, or a solvate thereof.

［４９］前記［２６］の前記一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ａa）： [49] The compound represented by the general formula (Ia) of the above [26] is represented by the following general formula (Iaa):

［式（Ｉ−ａａ）中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、およびＲ^５ｂは前記［２５］中の定義と同じであり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であって各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表す。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [In formula (I-aa), R ¹ , R ^2a , R ^3a , R ^3b , R ⁴ , R ^5a , and R ^5b are the same as defined in the above [25]; Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ are each an atom or an atomic group constituting ring B ′ and each independently represent N or C—H. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［５０］ｍが、１〜３の整数である、前記［４９］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５１］ｍが、１〜２の整数である、前記［４９］又は［５０］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [50] The compound according to [49], wherein m is an integer of 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[51] The compound according to [49] or [50], wherein m is an integer of 1 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［５２］Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ^１＝Ｎ）、又は（Ｑ^２＝Ｎ、Ｑ^１＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）である、前記［４９］から［５１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５３］Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）、又は（Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ^１＝Ｎ）である、前記［４９］から［５２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [52] The combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C−H), (Q ² = Q ³ = ^{^{Q 4 = Q 5 = C-}} H, Q 1 = N), or ^(Q ² = ^N, is ^{^{Q 1 = Q 3 = Q 4}} = Q 5 = C-H), wherein [49] from [51] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[53] The combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C−H) or (Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C—H, Q ¹ = N), the compound according to any one of the above [49] to [52], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or their Solvate.

［５４］Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［５３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５５］Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基である、前記［４９］から［５４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５６］Ｒ^１が、メチル基、又はシクロプロピル基である、前記［４９］から［５５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [54] R ¹ may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. _An cycloalkyl group or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [49] to [53], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[55] The compound according to any one of [49] to [54] above, wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or a pharmaceutically acceptable compound. The salt or solvate thereof.
[56] The compound according to any one of [49] to [55], wherein R ¹ is a methyl group or a cyclopropyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof object.

［５７］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［５６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５８］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基である、前記［４９］から［５７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［５９］Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、又はシクロプロピル基である、前記［４９］から［５８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [57] R ^2a has a halogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, and a substituent. A C _3-8 cycloalkyl group, or a cyclic ether group which may have a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [49] to [56], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[58] The compound according to any one of [49] to [57] above, wherein R ^2a is a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[59] The compound according to any one of [49] to [58] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^2a is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a cyclopropyl group. Or a solvate thereof.

［６０］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［５９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６１］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［４９］から［６０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６２］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、水素原子、メチル基、及び／又はエチル基である、前記［４９］から［６１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [60] R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group. And the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6. The compound according to any one of [49] to [59] above, which is a group selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof .
[61] The compound according to any one of [49] to [60] above, wherein R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[62] The compound according to any one of [49] to [61] above, wherein R ^3a and R ^3b are a hydrogen atom, a methyl group, and / or an ethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salts, or solvates thereof.

［６３］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［４９］から［６２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６４］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［４９］から［６３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６５］Ｒ^４が、フッ素原子、トリフルオロメチル基、及び／又はトリフルオロメトキシ基である、前記［４９］から［６４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [63] R ⁴ each independently represents a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O ) _N R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or oxo group, wherein R ^a is C _1-6 alkyl group, halogenated _C1-6 alkyl group, or _C3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, —R ^b , — C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxy halogenated _{C 1-6} alkyl group, wherein the [49] [62] noise Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, as claimed in or claim.
[64] The above [49], wherein each R ⁴ is independently a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or an —O-halogenated C _1-6 alkyl group. To [63], or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[65] The compound according to any one of [49] to [64] above, wherein R ⁴ is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, and / or a trifluoromethoxy group, or a pharmaceutically acceptable product. The salt or solvate thereof.

［６６］前記［４９］の式（Ｉ−ａａ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）： [66] In the formula (I-aa) of the above [49], the following partial structural formula (PS-2) containing a ring B ′:

が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１）又は部分構造式（ＰＳ−２−２）： Is the following partial structural formula (PS-2-1) or partial structural formula (PS-2-2):

［部分構造式（ＰＳ−２−１）、及び部分構造式（ＰＳ−２−２）において、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^４、及びＱ^５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であって各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ前記［４８］中のＲ^４の定義と同じである。］
である、前記［４９］から［６５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６７］前記［４９］の式（Ｉ−ａａ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）： [In Partial Structural Formula (PS-2-1) and Partial Structural Formula (PS-2-2), Q ¹ , Q ² , Q ⁴ , and Q ⁵ are atoms or atomic groups constituting ring B ′. Each independently represents N or C—H; R ^4a and R ^4b are the same as defined for R ^{4 in} [48]. ]
The compound according to any one of [49] to [65] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[67] In the formula (I-aa) of the above [49], the following partial structural formula (PS-2) containing ring B ′:

が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１−１）、部分構造式（ＰＳ−２−１−２）、又は部分構造式（ＰＳ−２−２−１）： Is the following partial structural formula (PS-2-1-1), partial structural formula (PS-2-1-2), or partial structural formula (PS-2-2-1):

［式中、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ前記［４８］中のＲ^４の定義と同じである。］
である、前記［４９］から［６６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６８］Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［６６］又は［６７］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［６９］部分構造式（ＰＳ−２）で表される環Ｂ’が、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、又は５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル基である、前記［６６］から［６８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [Wherein, R ^4a and R ^4b are the same as defined for R ^{4 in} [48]. ]
The compound according to any one of [49] to [66] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[68] R ^4a and R ^4b are each independently a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or an —O-halogenated C _1-6 alkyl group. The compound according to the above [66] or [67], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[69] The ring B ′ represented by the partial structural formula (PS-2) is 4- (trifluoromethyl) phenyl group, 4- (trifluoromethoxy) phenyl group, 3-fluoro-4- (trifluoromethoxy). ) The compound according to any one of [66] to [68] above, which is a phenyl group or a 5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.

［７０］Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［６９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７１］Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［４９］から［７０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７２］Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、水素原子、及び／又はメチル基である、前記［４９］から［７１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [70] R ^5a and R ^5b are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent. And the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6. The compound according to any one of [49] to [69], which is a group selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[71] The compound according to any one of [49] to [70] above, wherein R ^5a and R ^5b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[72] The compound according to any one of [49] to [71], wherein R ^5a and R ^5b are a hydrogen atom and / or a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.

［７３］ｍが、１〜３の整数であり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ^１＝Ｎ）、又は（Ｑ^２＝Ｎ、Ｑ^１＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、部分構造式（ＰＳ−２−１）又は部分構造式（ＰＳ−２−２）であり；Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［４９］から［７２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７４］ｍが、１〜２の整数であり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）、又は（Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ^１＝Ｎ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、部分構造式（ＰＳ−２−１−１）、部分構造式（ＰＳ−２−１−２）、又は部分構造式（ＰＳ−２−２−１）であり；Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ^２ａが、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［４９］から［７３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [73] m is an integer of 1 to 3; the combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C ^{^{^{^{-H), (Q 2 = Q}}}} 3 = Q 4 = Q 5 = C-H, Q 1 = N), or ^{^{^{^{(Q 2 = N, Q 1}}}} = Q 3 = Q 4 = Q 5 = C-H) The partial structural formula (PS-2) is the partial structural formula (PS-2-1) or the partial structural formula (PS-2-2); and R ¹ may have a substituent. _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group _optionally having substituent, C _3-8 cycloalkyl group _optionally having substituent, or cyclic ether optionally having substituent a group, the substituent is a halogen atom, a group selected from the group consisting of cyano group, and -O-C _{1 to 6} alkyl groups,; R ^2a is a halogen atom, a substituent Good _{C 1 to 6} alkyl group and, _{-O-C 1 to 6} alkyl groups, halogenated _{C 1 to 6} alkyl group, an optionally substituted _{C 3 to 8} cycloalkyl group, or a substituent A cyclic ether group that may have, and the substituent is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and —O—C _1-6 alkyl group; R ^3a and R ^3b are each independently A C _1-6 alkyl group that may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group that may have a substituent, wherein the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, Selected from the group consisting of cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and oxo group. Each of R ⁴ independently represents a halogen atom or a cyano group; , C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B Group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or oxo group, wherein R ^a is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or C _{3 to 8} cycloalkyl groups, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, —R ^b , —C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or — SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group. ^{There; R 5a} and ^{R 5b} are each independently hydrogen atom, _{C 1 to 6} alkyl which may have a substituent , Or have a substituent is also optionally _{C 3 to 8} cycloalkyl group, the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano _{group, C 1 to 6} alkyl groups, halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, - The group according to any one of [49] to [72], which is a group selected from the group consisting of an O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and an oxo group. Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[74] m is an integer of ¹ to ² ; the combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C -H), or ^{^{^{^{(Q 2 = Q 3 = Q}}}} 4 = Q 5 = C-H, be ^Q 1 = N); partial structural formula (PS-2), the partial structural formula (PS-2-1- 1), partial structural formula (PS-2-1-2), or partial structural formula (PS-2-2-1); R ¹ is a C _1-6 alkyl group, or C _3-8 cycloalkyl R ^2a is a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group; R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, or C _1-6 alkyl. a group; ^{R 4} are each independently a halogen _{atom, C 1 to 6} alkyl groups, halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, or -O- halogenated C It is ₆ ^{alkyl; R 5a} and ^{R 5b} are each independently hydrogen atom, or a _{C 1 to 6} alkyl groups, A compound according to any one of the above [49] From [73] or A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［７５］前記［１］の前記の一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ｂ）： [75] The compound represented by the general formula (I) of the above [1] is represented by the following general formula (Ib):

［式（Ｉ−ｂ）中、ｍ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、及び環Ｂは前記［１］中の一般式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [In formula (Ib), m, Z, R ¹ , R ^2b , R ^3a , R ^3b , R ⁴ and ring B are the same as defined in general formula (I) in the above [1]. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［７６］ｍが、１〜３の整数である、前記［７５］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７７］ｍが、１である、前記［７５］又は［７６］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７８］環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環である、前記［７５］から［７７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［７９］環Ｂが、ベンゼン環である、前記［７５］から［７８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [76] The compound according to [75] above, wherein m is an integer of 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[77] The compound according to [75] or [76], wherein m is 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[78] The compound according to any one of [75] to [77], wherein Ring B is a benzene ring or a 6-membered monocyclic heteroaryl ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
[79] The compound according to any one of [75] to [78] above, wherein ring B is a benzene ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［８０］Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［７５］から［７９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８１］Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８２］Ｒ^１が、メチル基である、前記［７５］から［８１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [80] R ¹ may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. _An cycloalkyl group or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [75] to [79], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[81] The compound according to any one of [75] to [80], wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[82] The compound according to any one of [75] to [81] above, wherein R ¹ is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［８３］Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［７５］から［８２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８４］Ｒ^２ｂが、Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８５］Ｒ^２ｂが、メチル基である、前記［７５］から［８４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [83] R ^2b may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. ₈ cycloalkyl group, or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [75] to [82], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[84] The compound according to any one of [75] to [83], wherein R ^2b is a C _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[85] The compound according to any one of [75] to [84] above, wherein R ^2b is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［８６］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［７５］から［８５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８７］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８８］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、水素原子、及び／又はメチル基である、前記［７５］から［８７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [86] R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent. And the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6. The compound according to any one of [75] to [85] above, which is a group selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[87] The compound according to any one of [75] to [86], wherein R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[88] The compound according to any one of [75] to [87], wherein R ^3a and R ^3b are a hydrogen atom and / or a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.

［８９］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９０］Ｒ^４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［８９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９１］Ｒ^４が、トリフルオロメトキシ基である、前記［７５］から［９０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [89] R ⁴ each independently represents a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O ) _N R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or oxo group, wherein R ^a is C _1-6 alkyl group, halogenated _C1-6 alkyl group, or _C3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, —R ^b , — C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxy halogenated _{C 1-6} alkyl group, wherein the [75] [88] noise Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, as claimed in or claim.
[90] The compound according to any one of [75] to [89], wherein R ⁴ is an —O-halogenated C _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
[91] The compound according to any one of [75] to [90] above, wherein R ⁴ is a trifluoromethoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［９２］Ｚが、Ｏである、前記［７５］から［９１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９３］ｍが、１〜３の整数であり；環Ｂが、ベンゼン環又は６員単環式ヘテロアリール環であり；Ｚが、Ｏであり；Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［９２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９４］ｍが、１であり；環Ｂが、ベンゼン環であり；Ｚが、Ｏであり；Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^２ｂが、Ｃ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［７５］から［９３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [92] The compound according to any one of [75] to [91], wherein Z is O, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[93] m is an integer of 1 to 3; ring B is a benzene ring or a 6-membered monocyclic heteroaryl ring; Z is O; and R ¹ has a substituent. _May have a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent. A cyclic ether group, and the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and —O—C _1-6 alkyl group; R ^2b may have a substituent; _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group _optionally having substituent, C _3-8 cycloalkyl group _optionally having substituent, or cyclic ether optionally having substituent And the substituent is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C _3-8 cyclo which may have a substituent. An alkyl group, and the substituent is a hydroxyl group, halogen atom, cyano group, C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C _1-6 alkyl group, —O-halogenated C _A group selected from the group consisting of _{1 to 6} alkyl groups and oxo groups; each R ⁴ independently represents a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ N R ^A R ^B group or an oxo group, ^{R a} _{is, C 1 to 6} alkyl groups in the above formula, halogenated _{C 1 6} alkyl group, or a _{C 3 to 8} cycloalkyl group, ^{R A} and ^{R B} in the formula are each independently hydrogen ^{^{atom, -R b, -C (O)}} R b, -C (O ) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C The compound according to any one of [75] to [92], which is a _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[94] m is 1; ring B is a benzene ring; Z is O; R ¹ is a C _1-6 alkyl group; R ^2b is a C _1-6 alkyl group R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group; R ⁴ is an —O-halogenated C _1-6 alkyl group; [93] The compound according to any one of [93], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［９５］前記［７５］の前記の一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物が、下記の一般式（Ｉ−ｂｂ）： [95] The compound represented by the above general formula (Ib) of the above [75] is represented by the following general formula (I-bb):

［式（Ｉ−ａａ）中、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^４は、前記［７５］中の一般式（Ｉ−ｂ）の定義と同じであり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であって各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表す。］
で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [In formula (I-aa), R ¹ , R ^2b , R ^3a , R ^3b , and R ⁴ are the same as defined in general formula (Ib) in [75]; Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ are atoms or atomic groups constituting the ring B ′, and each independently represents N or C—H. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［９６］ｍが、１〜３の整数である、前記［９５］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９７］ｍが１である、前記［９５］又は［９６］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９８］Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４，及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ^１＝Ｎ）、又は（Ｑ^２＝Ｎ、Ｑ^１＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）である、前記［９５］から［９７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９９］Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）である、前記［９５］から［９８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [96] The compound according to [95] above, wherein m is an integer of 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[97] The compound according to [95] or [96], wherein m is 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[98] The combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C−H), (Q ² = Q ³ = ^{^{Q 4 = Q 5 = C-}} H, Q 1 = N), or ^(Q ² = ^N, is ^{^{Q 1 = Q 3 = Q 4}} = Q 5 = C-H), wherein [95] from [97] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[99] From the above [95], wherein the combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C−H) [98] The compound according to any one of [98] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１００］Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［９５］から［９９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０１］Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１００］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０２］Ｒ^１が、メチル基である、前記［９５］から［１０１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [100] R ¹ may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. _An cycloalkyl group or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [95] to [99], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[101] The compound according to any one of [95] to [100] above, wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[102] The compound according to any one of [95] to [101], wherein R ¹ is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１０３］Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基である、前記［９５］から［１０２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０４］Ｒ^２ｂが、Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０３］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０５］Ｒ^２ｂが、メチル基である、前記［９５］から［１０４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [103] R ^2b may have a C _1-6 alkyl group which may have a substituent, a halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C ₃ which may have a substituent. ₈ cycloalkyl group, or a cyclic ether group which may have a substituent, and the substituent is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group. The compound according to any one of [95] to [102] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[104] The compound according to any one of [95] to [103], wherein R ^2b is a C _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
[105] The compound according to any one of [95] to [104] above, wherein R ^2b is a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１０６］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基である、前記［９５］から［１０５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０７］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０８］Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、水素原子、及び／又はメチル基である、前記［９５］から［１０７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [106] R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-6 alkyl group, or an _optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group. And the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, an —O—C _1-6 alkyl group, an —O-halogenated C _1-6. The compound according to any one of [95] to [105], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is a group selected from the group consisting of an alkyl group and an oxo group .
[107] The compound according to any one of [95] to [106], wherein R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group, or pharmaceutically. Acceptable salts or solvates thereof.
[108] The compound according to any one of [95] to [107], wherein R ^3a and R ^3b are a hydrogen atom and / or a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.

［１０９］Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０８］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１０］Ｒ^４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１０９］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１１］Ｒ^４が、トリフルオロメトキシ基である、前記［９５］から［１１０］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [109] R ⁴ each independently represents a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O ) _N R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or oxo group, wherein R ^a is C _1-6 alkyl group, halogenated _C1-6 alkyl group, or _C3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, —R ^b , — C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxy halogenated _{C 1-6} alkyl group, wherein the [95] of the [108] Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, according to the deviation or claim.
[110] The compound according to any one of [95] to [109], wherein R ⁴ is an —O-halogenated C _1-6 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
[111] The compound according to any one of [95] to [110], wherein R ⁴ is a trifluoromethoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１１２］前記［９５］の式（Ｉ−ｂｂ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）： [112] In the formula (I-bb) of the above [95], the following partial structural formula (PS-2) containing a ring B ′:

が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１）、又は部分構造式（ＰＳ−２−２）： Is the following partial structural formula (PS-2-1) or partial structural formula (PS-2-2):

［部分構造式（ＰＳ−２−１）、及び部分構造式（ＰＳ−２−２）において、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^４、及びＱ^５は、環Ｂ’を構成する原子又は原子団であり各々独立して、ＮまたはＣ−Ｈを表し；Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂはそれぞれ前記［９５］中の一般式（Ｉ−ｂｂ）のＲ^４の定義と同じである。］
である、前記［９５］から［１１１］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１３］前記［９５］の一般式（Ｉ−ｂｂ）において、環Ｂ’を含む次の部分構造式（ＰＳ−２）： [In Partial Structural Formula (PS-2-1) and Partial Structural Formula (PS-2-2), Q ¹ , Q ² , Q ⁴ , and Q ⁵ are atoms or atomic groups constituting ring B ′. Each independently represents N or C—H; each of R ^4a and R ^4b has the same definition as R ^{4 in} formula (I-bb) in [95]. ]
The compound according to any one of [95] to [111], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[113] In the general formula (I-bb) of the above [95], the following partial structural formula (PS-2) containing ring B ′:

が、次の部分構造式（ＰＳ−２−１−１）： Is the following partial structural formula (PS-2-1-1):

［式中、Ｒ^４ａは前記［９５］中の一般式（Ｉ−ｂｂ）のＲ^４の定義と同じである。］
である、前記［９５］から［１１２］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１４］Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［１１２］又は［１１３］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１５］Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ又は−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［１１２］から［１１４］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１６］部分構造式（ＰＳ−２−１−１）が、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基である、前記［１１２］から［１１５］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [Wherein, R ^4a has the same definition as R ^{4 in} formula (I-bb) in [95]. ]
The compound according to any one of [95] to [112], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[114] R ^4a and R ^4b are each independently a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ N R ^A R ^B group, or oxo group, and R in the above formula ^a is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, wherein R ^A and R ^B are each independently a hydrogen atom, — R ^b , —C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b , wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group or halogenated C _1-6 alkyl. [1] which is a group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group 12] or [113], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
[115] The compound or pharmaceutically acceptable compound according to any one of [112] to [114] above, wherein R ^4a and R ^4b are each or —O-halogenated C _1-6 alkyl group. Salts thereof, or solvates thereof.
[116] The compound or pharmaceutical according to any one of [112] to [115], wherein the partial structural formula (PS-2-1-1) is a 4- (trifluoromethoxy) phenyl group. Or a salt thereof, or a solvate thereof.

［１１７］ｍが、１〜３の整数であり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）、（Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ、Ｑ^１＝Ｎ）、又は（Ｑ^２＝Ｎ、Ｑ^１＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、前記部分構造式（ＰＳ−２−１）又は部分構造式（ＰＳ−２−２）であり；Ｒ^１が、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^２ｂが、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基、又は置換基を有してもよい環状エーテル基であり、当該置換基が、水酸基、シアノ基、及び−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１〜６アルキル基、又は置換基を有してもよいＣ_３〜８シクロアルキル基であり、当該置換基が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる基であり；Ｒ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、−ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎ＝０〜２）、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基、又はオキソ基であり、前記式中のＲ^ａが、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、又はＣ_３〜８シクロアルキル基であり、前記式中のＲ^Ａ及びＲ^Ｂが、各々独立して、水素原子、−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｂであり、前記式中のＲ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基、又はヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１１６］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１１８］ｍが１であり；Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、及びＱ^５の組み合わせが、（Ｑ^１＝Ｑ^２＝Ｑ^３＝Ｑ^４＝Ｑ^５＝Ｃ−Ｈ）であり；部分構造式（ＰＳ−２）が、部分構造式（ＰＳ−２−１−１）であり；Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^２ｂが、Ｃ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、各々独立して、水素原子、又はＣ_１〜６アルキル基であり；Ｒ^４が、−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基である、前記［９５］から［１１７］のいずれか一項に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [117] m is an integer of 1 to 3; the combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C ^{^{^{^{-H), (Q 2 = Q}}}} 3 = Q 4 = Q 5 = C-H, Q 1 = N), or ^{^{^{^{(Q 2 = N, Q 1}}}} = Q 3 = Q 4 = Q 5 = C-H) The partial structural formula (PS-2) is the partial structural formula (PS-2-1) or the partial structural formula (PS-2-2); and R ¹ may have a substituent. C _1-6 alkyl group, halogenated C _1-6 alkyl group which may have a substituent, C _3-8 cycloalkyl group which may have a substituent, or cyclic which may have a substituent an ether group, the substituent is a halogen atom, a group selected from the group consisting of cyano group, and -O-C _{1 to 6} alkyl groups,; R ^2b is, may have a substituent There C _{1 to 6} alkyl group, an optionally substituted halogenated C _{1 to 6} alkyl groups, which may have an optionally substituted C _{3 to 8} cycloalkyl group, or a substituent A cyclic ether group, and the substituent is a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyano group, and an —O—C _1-6 alkyl group; R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom; , A C _1-6 alkyl group that may have a substituent, or a C _3-8 cycloalkyl group that may have a substituent, and the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, or C _{1. A} group selected from the group consisting of -6 alkyl groups, halogenated C _1-6 alkyl groups, -O-C _1-6 alkyl groups, -O-halogenated C _1-6 alkyl groups, and oxo groups; R ⁴ are each independently a halogen atom, a cyano group, C _1-6 al Kill group, halogenated C _1-6 alkyl group, —OR ^a , —C (O) R ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, or oxo group, wherein R ^a is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group. R ^A and R ^B in the above formula are each independently a hydrogen atom, —R ^b , —C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b Wherein R ^b is a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group [95 ] To [116] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
[118] m is 1; the combination of Q ¹ , Q ² , Q ³ , Q ⁴ , and Q ⁵ is (Q ¹ = Q ² = Q ³ = Q ⁴ = Q ⁵ = C−H) The partial structural formula (PS-2) is the partial structural formula (PS-2-1-1); R ¹ is a C _1-6 alkyl group; R ^2b is a C _1-6 alkyl group; R ^3a and R ^3b are each independently a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group; R ⁴ is an —O-halogenated C _1-6 alkyl group; [117] The compound according to any one of [117], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１１９］以下に記載される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体。（なお、以下に表される化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ１４（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。）
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例２）；
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例３）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例４、実施例７、及び実施例８）；
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例５）；
３−エチル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例６）；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例９、及び実施例９ａ）；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１０）；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１１）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１２）；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１３、実施例１３a、及び実施例１３ｂ）；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１４）；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（実施例１５）、又は
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（実施例１６、実施例１６a、及び実施例１６ｂ）。 [119] A compound described below or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or an optical isomer thereof. (The names of the compounds shown below are based on English names obtained according to the compound name naming program of ChemBioDraw (registered trademark) Ultra 14 (CambridgeSoft)).
3-Bromo-6-methyl-1- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (Example 1);
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (implemented) Example 2);
3,6-Dimethyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (Example 3) );
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (implemented) Example 4, Example 7 and Example 8);
3,6-Dimethyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (Example 5) );
3-ethyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (implemented) Example 6);
3-cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one ( Example 9 and Example 9a);
(S) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -ON (Example 10);
(S) -3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -On (Example 11);
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -ON (Example 12);
3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -On (Example 13, Example 13a, and Example 13b);
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -ON (Example 14);
(S) -3-Bromo-6-cyclopropyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -One (Example 15) or 1,5-dimethyl-3- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) ethyl) -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-7 (6H) -On (Example 16, Example 16a, and Example 16b).

［１２０］前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつの化合物、及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
［１２１］医薬組成物が、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療のためのものである、前記［１２０］に記載の医薬組成物。
［１２２］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症、からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１２０］又は［１２１］に記載の医薬組成物。
［１２３］医薬組成物が、さらに他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）の有効成分を含有してなる、［１２０］から［１２２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２４］医薬組成物が、他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）と併用して使用されるものである、［１２０］から［１２２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２５］他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）が、（１）非定型抗精神病薬、（２）定型抗精神病薬、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、（７）セロトニン・ノルアドレナリン・ドパミン三重モノアミン再取り込み阻害剤、（８）双極性障害治療薬、（９）てんかん治療薬、（10）多発性硬化症治療薬、（11）ハンチントン病治療薬、（12）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）、（13）四環系抗うつ薬、（14）三環系抗うつ薬、（15）その他抗うつ薬、（16）α７ニコチン受容体作動薬、（17）α７ニコチン受容体活性調節薬、（18）α７ニコチン受容体部分調節薬、（19）ＰＤＥ阻害薬、（20）ＮＫ２拮抗薬、（21）ＮＫ３拮抗薬、（22）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（23）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（24）アデノシン受容体調節薬、（25）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（26）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（27）アデノシン受容体調節薬、（28）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬、（29）グルタミン酸増強薬、（30）ＮＭＤＡ受容体阻害薬、（31）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）、（32）抗不安薬、（33）睡眠導入剤、（34）βアミロイドワクチン、（35）βアミロイド分解酵素等、（36）脳機能賦活薬、（37）カンナビノイド調節薬、（38）コリンエステラーゼ阻害薬、（39）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、（40）パーキンソン病治療薬、（41）糖尿病治療薬、（42）抗肥満薬、（43）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬、（44）降圧剤、（45）非ステロイド性抗炎症薬、（46）疾患修飾性抗リウマチ薬、（47）抗サイトカイン薬、（48）ステロイド薬、（49）性ホルモンまたはその誘導体、及び（50）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）からなる群より選択される薬剤の１種以上である、［１２３］又は［１２４］に記載の医薬組成物。 [120] The compound described in any one of [1] to [119] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or at least one compound of solvates thereof, and pharmaceutically acceptable A pharmaceutical composition comprising a carrier.
[121] The pharmaceutical composition according to [120] above, wherein the pharmaceutical composition is for the prevention and / or treatment of a disease involving PDE2A.
[122] Diseases involving PDE2A include mental disorders, movement disorders, anxiety disorders, eating disorders, sleep disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, disorders including attention and / or cognitive deficits, pediatric mental disorders, drug dependence [120] or [121], which is at least one disease selected from the group consisting of dystrophy, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis ] The pharmaceutical composition of description.
[123] The pharmaceutical composition according to any one of [120] to [122], wherein the pharmaceutical composition further comprises an active ingredient of another preventive and / or therapeutic agent (other drug).
[124] The pharmaceutical composition according to any one of [120] to [122], wherein the pharmaceutical composition is used in combination with another prophylactic and / or therapeutic agent (other drug). .
[125] Other preventive and / or therapeutic agents (other agents) are (1) atypical antipsychotics, (2) typical antipsychotics, (3) selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), ( 4) selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), (5) selective noradrenaline / dopamine reuptake inhibitor (NDRI), (6) noradrenergic / specific serotonergic antidepressant (NaSSA), (7) Serotonin / Noradrenaline / Dopamine Triple Monoamine Reuptake Inhibitor, (8) Bipolar Disorder Drug, (9) Epilepsy Drug, (10) Multiple Sclerosis Drug, (11) Huntington's Disease Drug, 12) Triazolopyridine antidepressants (SARI), (13) Tetracyclic antidepressants, (14) Tricyclic antidepressants, (15) Other antidepressants, (16) α7 nicotine Receptor agonist, (17) α7 nicotinic receptor activity modulator, (18) α7 nicotinic receptor partial modulator, (19) PDE inhibitor, (20) NK2 antagonist, (21) NK3 antagonist, (22 ) Muscarinic M1 acetylcholine receptor activity modulator, (23) Muscarinic M2 acetylcholine receptor activity modulator, (24) Adenosine receptor modulator, (25) Muscarinic M4 acetylcholine receptor activity regulator, (26) Muscarin Type M5 acetylcholine receptor activity modulator, (27) adenosine receptor modulator, (28) glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitor, (29) glutamate enhancer, (30) NMDA receptor inhibitor, (31) Metabolic glutamate receptor modulator (mGlu), (32) Anti-anxiety agent, (33) Sleep inducer, (34) β-amyloid vaccine, (35) β-amyloid degrading enzyme, etc. (36) Brain machine Activator, (37) Cannabinoid Modifier, (38) Cholinesterase Inhibitor, (39) MAO-B Inhibitor, (40) Parkinson's Disease Drug, (41) Diabetes Drug, (42) Antiobesity Agent, (43 ) Antihyperlipidemic drugs such as cholesterol-lowering drugs, (44) antihypertensives, (45) non-steroidal anti-inflammatory drugs, (46) disease-modifying anti-rheumatic drugs, (47) anti-cytokine drugs, (48) steroids The pharmaceutical composition according to [123] or [124], which is one or more drugs selected from the group consisting of a drug, (49) sex hormone or a derivative thereof, and (50) parathyroid hormone (PTH).

［１２６］前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつの化合物を含有してなる、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
［１２７］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１２６］に記載の予防及び／又は治療剤。
［１２８］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤が、さらに他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）の有効成分を含有してなる、［１２６］又は［１２７］に記載のＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
［１２９］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤が、他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）と併用して使用されるものである、［１２６］又は［１２７］に記載のＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。
［１３０］他の予防及び／又は治療薬（他の薬剤）が、前記［１２５］に記載の予防及び／又は治療薬（薬剤）である、前記［１２８］又は［１２９］に記載のＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療剤。 [126] A PDE2A comprising the compound according to any one of [1] to [119] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or at least one compound thereof. Preventive and / or therapeutic agent for diseases involving
[127] Diseases involving PDE2A include mental disorders, movement disorders, anxiety disorders, eating disorders, sleep disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, disorders including attention and / or cognitive deficits, pediatric mental disorders, drug dependence Prevention according to [126] above, which is at least one disease selected from the group consisting of dystrophy, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis And / or therapeutic agent.
[128] The agent according to [126] or [127], wherein the prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving PDE2A further comprises an active ingredient of another prophylactic and / or therapeutic agent (other drug). A preventive and / or therapeutic agent for a disease involving PDE2A.
[129] The [126] or [127], wherein the prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving PDE2A is used in combination with another prophylactic and / or therapeutic agent (other drug). A prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving PDE2A.
[130] The PDE2A according to the above [128] or [129], wherein the other prophylactic and / or therapeutic drug (other drug) is the prophylactic and / or therapeutic drug (drug) according to the above [125]. A preventive and / or therapeutic agent for the disease involved.

［１３１］前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつの化合物を含有してなるＰＤＥ２Ａ阻害剤。 [131] PDE2A inhibition comprising the compound according to any one of [1] to [119] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or at least one compound thereof. Agent.

［１３２］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
［１３３］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１３２］に記載の使用。 [132] The compound according to any one of the above [1] to [119] or a pharmaceutically acceptable agent for producing a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of a disease involving PDE2A The salts thereof, or their solvates.
[133] Diseases involving PDE2A include mental disorders, movement disorders, anxiety disorders, eating disorders, sleep disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, disorders including attention and / or cognitive deficits, pediatric mental disorders, drug dependence Use according to [132] above, wherein the disease is at least one disease selected from the group consisting of obesity, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis .

［１３４］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の有効成分として使用するための、前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１３５］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１３４］に記載の化合物若しくは薬学的に許容できるその塩、又はそれらの溶媒和物。 [134] The compound or pharmaceutical preparation described in any one of [1] to [119] above for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a disease involving PDE2A Acceptable salts thereof, or solvates thereof.
[135] Diseases involving PDE2A include mental disorders, movement disorders, anxiety disorders, eating disorders, sleep disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, disorders including attention and / or cognitive deficits, pediatric mental disorders, drug dependence Compound according to [134], wherein the compound is at least one disease selected from the group consisting of dystrophy, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

［１３６］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患の患者に、治療に有効な量の前記［１］から［１１９］のいずれか一項に記載された化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを含む、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患を治療する方法。
［１３７］治療に有効な量が、ＰＤＥ２Ａを阻害するのに有効な量である前記［１３６］に記載の方法。
［１３８］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１３６］又は［１３７］に記載の方法。 [136] In a patient having a disease associated with PDE2A, a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [119] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a A method of treating a disease involving PDE2A comprising administering a solvate.
[137] The method according to [136] above, wherein the therapeutically effective amount is an amount effective to inhibit PDE2A.
[138] Diseases involving PDE2A include mental disorders, movement disorders, anxiety disorders, eating disorders, sleep disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, disorders including attention and / or cognitive deficits, pediatric mental disorders, drug dependence [136] or [137], which is at least one disease selected from the group consisting of dystrophy, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis The method described in 1.

［１３９］ＰＤＥ２Ａが関与する疾患が、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）妄想型人格障害、（７）統合失調型の人格障害、（８）ハンチントン病、（９）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（10）パーキンソン病、（11）不穏下肢症候群、（12）本態性振戦、（13）恐慌性障害、（14）広場恐怖症、（15）特定恐怖症、（16）社会恐怖症、（17）強迫性障害、（18）心的外傷後ストレス障害、（19）急性ストレス障害、（20）全般性不安障害、（21）食欲不振症、（22）過食症、（23）気晴らし食い障害、（24）氷食症、（25）過眠症、（26）概日リズム睡眠障害、（27）不眠症、（28）睡眠時異常行動、（29）睡眠遮断、（30）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、（31）躁病エピソード、（32）混合性エピソード、（33）軽躁病エピソード、（34）非定型うつ病、（35）メランコリー型うつ病、（36）緊張病性うつ病、（37）季節性うつ病、（38）産後発症気分エピソード、（39）脳卒中後うつ病、（40）大うつ病性障害、（41）気分変調性障害、（42）気分変調症、（43）小うつ病性障害、（44）月経前不快気分障害、（45）統合失調症後うつ病性障害、（46）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（47）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、（48）気分循環性障害、（49）偏頭痛、（50）てんかん、（51）ハンチントン病、（52）脳外傷に関連する神経変性、（53）脳卒中に関連する神経変性、（54）脳梗塞に関連する神経変性、（55）低血糖誘発性神経変性、（56）てんかん発作に関連する神経変性、（57）神経毒中毒に関連する神経変性、（58）多系統委縮症、（59）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、（60）加齢性認知低下、（61）アルツハイマー病、（62）統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、（63）多発脳梗塞性認知症、（64）アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、（65）頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、（66）ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、（67）エイズ関連認知症、（68）前頭側頭型認知症、（69）せん妄、（70）健忘障害、（71）心的外傷後ストレス障害、（72）精神遅滞、（73）読字障害、（74）算数障害、（75）書字表出障害、（76）注意欠陥障害、（77）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（78）行為障害、（79）自閉症、（80）薬物依存症、（81）トゥーレット症候群、（82）チック障害、（83）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、（84）肥満、（85）メタボリック症候群、（86）インスリン非依存性糖尿病、（87）耐糖能障害、（89）肺炎、及び（90）変形性関節症からなる群から選択される少なくとも１つの疾患である、前記［１２０］から［１２５］のいずれか一項に記載の医薬組成物、［１２６］若しくは［１３０］に記載の予防及び／又は治療剤、前記［１３２］若しくは［１３３］に記載の使用、前記［１３４］若しくは［１３５］に記載の化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、若しくはそれらの溶媒和物、又は前記［１３６］から［１３８］のいずれか一項に記載の方法。 [139] Diseases involving PDE2A are (1) schizophrenia (delusion type, dismantling type, tension type, indistinguishable type, or remnant type), (2) schizophrenia-like disorder, (3) schizophrenia Emotional disorder (delusion or depression), (4) delusional disorder, (5) substance-induced mental disorder, (6) delusional personality disorder, (7) schizophrenic personality disorder, (8) Huntington's disease, (9) Abnormal dyskinesia associated with dopamine agonist therapy (dyskinesia), (10) Parkinson's disease, (11) restless leg syndrome, (12) essential tremor, (13) panic disorder, (14) agoraphobia, (15) Specific phobia, (16) Social phobia, (17) Obsessive compulsive disorder, (18) Post-traumatic stress disorder, (19) Acute stress disorder, (20) Generalized anxiety disorder, (21) Appetite Anorexia, (22) Bulimia, (23) Distraction eating disorder, (24) Cryophagus, (25) Hypersomnia, (26) Circadian Rhythm Sleep Disorder, (27) Insomnia, (28) Sleep Abnormal Behavior, (29) Sleep Blocking, (30) Major Depression Episodes (Mild, Moderate, or Severe), (31) Manic Episodes, (32 ) Mixed episodes, (33) hypomania episodes, (34) atypical depression, (35) melancholic depression, (36) catatonic depression, (37) seasonal depression, (38) postpartum onset Mood episodes, (39) post-stroke depression, (40) major depressive disorder, (41) dysthymic disorder, (42) dysthymic disorder, (43) minor depressive disorder, (44) premenstrual discomfort Mood disorders, (45) Depressive disorder after schizophrenia, (46) Major depressive disorder associated with mental disorders such as delusional disorder or schizophrenia, (47) Bipolar disorder (types I and II) ), (48) mood circulatory disorder, (49) migraine, (50) epilepsy, (51) Huntington's disease, (52) neuropathy associated with brain trauma , (53) neurodegeneration related to stroke, (54) neurodegeneration related to cerebral infarction, (55) hypoglycemia-induced neurodegeneration, (56) neurodegeneration related to epileptic seizures, (57) neurotoxic poisoning Associated neurodegeneration, (58) Multisystem atrophy, (59) Neurodegeneration of striatal medium spiny neurons, (60) Age-related cognitive decline, (61) Alzheimer's disease, (62) Schizophrenia or Alzheimer Dementia associated with disease, (63) multiple cerebral infarction dementia, (64) alcoholic dementia or other drug-related dementia, (65) dementia associated with intracranial tumor or brain trauma, (66) Huntington (67) AIDS-related dementia, (68) frontotemporal dementia, (69) delirium, (70) amnestic disorder, (71) post-traumatic stress disorder, ( 72) mental retardation, (73) reading disabilities, (74) arithmetic disabilities, (75) writing disabilities, (76) Consciousness disorder, (77) attention deficit / hyperactivity disorder (ADHA), (78) behavior disorder, (79) autism, (80) drug addiction, (81) Tourette syndrome, (82) tic disorder (83) Mental retardation (including Down's syndrome and fragile X syndrome). ), (84) obesity, (85) metabolic syndrome, (86) non-insulin dependent diabetes, (87) impaired glucose tolerance, (89) pneumonia, and (90) osteoarthritis The pharmaceutical composition according to any one of [120] to [125], the prophylactic and / or therapeutic agent according to [126] or [130], the [132] or [133], which is one disease. Any one of the above-mentioned [136] to [138], the compound according to [134] or [135], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. The method described in 1.

次に、本発明の化合物について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ_１〜６」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の総炭素原子数を表わす。 Next, the compound of the present invention will be specifically described.
In the description of the compound of the present invention, for example, “C _1-6 ” means that the number of constituent carbon atoms is 1 to 6, and unless otherwise specified, the total carbon of a linear, branched or cyclic group Represents the number of atoms.

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」等における「ハロゲン化」とは、置換基として１〜５個の前記「ハロゲン原子」を有することを意味する。 Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
In the present specification, unless otherwise specified, “halogenated” in “halogenated C _1-6 alkyl group” and the like means having 1 to 5 “halogen atoms” as a substituent.

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_１〜６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C _1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, And hexyl.

本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜６アルキル基」が数個の、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ_１〜６アルキル基」が数個の、好ましくは１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」とは、前記「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」が数個の、好ましくは１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基」とは、前記した「Ｃ_１〜６アルキル基」が酸素原子に結合したアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｏ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」とは、前記した「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」が酸素原子に結合したハロゲン化アルコキシ基を表し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “halogenated C _1-6 alkyl group” means any number of the above “C _1-6 alkyl group”, preferably 1 to 5 halogen atoms. Means a substituted group, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, etc. .
In the present specification, unless otherwise specified, the “hydroxy C _1-6 alkyl group” means that the “C _1-6 alkyl group” is optionally substituted with several, preferably 1 to 5 hydroxyl groups. Group, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl and the like.
In the present specification, unless otherwise specified, the “hydroxyhalogenated C _1-6 alkyl group” means several “halogenated C _1-6 alkyl groups”, preferably 1-5 hydroxyl groups. It means an optionally substituted group, and examples thereof include 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1,1-difluoroethyl and the like.
In the present specification, unless otherwise specified, the “—O—C _1-6 alkyl group” represents an alkoxy group in which the above-mentioned “C _1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, a methoxy group And an ethoxy group.
In the present specification, unless otherwise specified, the “—O-halogenated C _1-6 alkyl group” means a halogenated alkoxy group in which the above-mentioned “halogenated C _1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_３〜８シクロアルキル基」としては、炭素数３〜８の単環式又は多環式の飽和又は不飽和のシクロアルキル基が挙げられ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C _3-8 cycloalkyl group” include monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms. , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.

本明細書中、特に断りのない限り、「環状エーテル基」とは、環中に１個又は２個の酸素原子（但し、酸素原子は連続して結合していない。）、及び２〜７個、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、３〜８員の単環式又は多環式の飽和又は不飽和の環状エーテル化合物から環上の任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、このような「環状エーテル基」としては、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、オキソカニル、ジオキサニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “cyclic ether group” means one or two oxygen atoms in the ring (provided that oxygen atoms are not continuously bonded), and 2-7. Monovalent, formed by removing any hydrogen atom on the ring from a 3- to 8-membered monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated cyclic ether compound having 1 to 6, preferably 2 to 6 carbon atoms A “cyclic ether group” such as oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, oxocanyl, dioxanyl and the like.

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_２〜６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_２〜６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C _2-6 alkenyl group” include vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C _2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.

本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_６〜１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２-,３−，４−ビフェニルアンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、インダニル、インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ_７〜２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビフェニルメチル、ナフチルメチル、インダニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル、等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C _6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-, 3-, 4-biphenylanthryl, phenanthryl, acenaphthyl, Indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl and the like can be mentioned.
In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C _7-20 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, trityl, biphenylmethyl, naphthylmethyl, indanylmethyl, 1,2,3,4 -Tetrahydronaphthalen-1-ylmethyl and the like.

本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール環」とは、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜５個、好ましくは１〜３個含有する、単環式、多環式又は縮合環式（但し、多環式又は縮合環式の場合には部分的に水素化されていてもよい。）の５〜１４員、好ましくは５〜８員、より好ましくは５〜７員のヘテロアリール環を意味する。本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール環」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール環」、「縮環式ヘテロアリール環」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール環」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「単環式ヘテロアリール環」としては、前記したヘテロアリール環の単環式のものであって、環員数が５〜８、さらには５〜７のものが好ましく（「５〜７員ヘテロアリール環」）、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラザン、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、ジアゼピン、オキサゼピン等が挙げられる。又、このうち、環員数６のものを「６員単環式ヘテロアリール環」と言い、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン等が挙げられる。 In the present specification, unless otherwise specified, the “heteroaryl ring” includes 1 to 5, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. Monocyclic, polycyclic or fused cyclic (but may be partially hydrogenated in the case of polycyclic or fused cyclic), preferably 5-8 Means a member, more preferably a 5- to 7-membered heteroaryl ring. In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “heteroaryl ring” include “monocyclic heteroaryl ring”, “condensed heteroaryl ring”, and “partially hydrogenated condensed ring”. A "heteroaryl ring".
In the present specification, unless otherwise specified, the “monocyclic heteroaryl ring” is a monocyclic ring of the heteroaryl ring described above, and has 5 to 8, more preferably 5 to 7 ring members. Are preferred (“5- to 7-membered heteroaryl rings”), for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, thiadiazole, furazane, tetrazole, Examples include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, tetrazine, diazepine, oxazepine and the like. Of these, those having 6 ring members are referred to as “6-membered monocyclic heteroaryl rings” and include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, tetrazine and the like.

本明細書中、特に断りのない限り、「−ＯＲ^ａ」又は「−ＯＲ^ｃ」とは、Ｒ^ａ基又はＲ^ｃ基が、それぞれ酸素原子に結合したＲ^ａオキシ基又はＲ^ｃオキシ基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ」、「−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ」又は「−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ」とは、Ｒ^ａ基、Ｒ^ｂ基又はＲ^ｃ基が、それぞれカルボニル基（−ＣＯ−）に結合したＲ^ａカルボニル基、Ｒ^ｂカルボニル基又はＲ^ｃカルボニル基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ」、「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ」又は「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ」とは、Ｒ^ａ基、Ｒ^ｂ基又はＲ^ｃ基が、それぞれエステル基（−ＣＯＯ−）に結合したＲ^ａオキシカルボニル基、Ｒ^ｂオキシカルボニル基又はＲ^ｃオキシカルボニル基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ」、「−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｂ」又は「−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｃ」とは、Ｒ^ａ基、Ｒ^ｂ基又はＲ^ｃ基が、それぞれ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−基に結合した基を意味し、ｎが０の場合にはＲ^ａチオ基、Ｒ^ｂチオ基又はＲ^ｃチオ基を意味し、ｎが１の場合にはＲ^ａスルフィニル基、Ｒ^ｂスルフィニル基又はＲ^ｃスルフィニル基を意味し、ｎが２の場合にはＲ^ａスルフォニル基、Ｒ^ｂスルフォニル基又はＲ^ｃスルフォニル基を意味することになる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子がＲ^ＡおよびＲ^Ｂに置換された基を意味する。すなわち、「−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基」とは、アミノ基（−ＮＨ_２）又は当該「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が、各々独立して、「Ｃ_１〜６アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」、「Ｃ_２〜６アルケニル基」、「Ｃ_２〜６アルキニル基」、「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル基」、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基」、「−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル基」、「−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」、「−ＳＯ_２−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル基」等から任意に選ばれる基で置換されている基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ基」とは、前記した「−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基」を有するアミド基を意味し、「−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基」とは、前記した「−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ基」を有するスルホンアミド基を意味する。
また、「オキソ基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）の酸素原子部分からなる基である。
なお、本明細書中で使用されるその他の化学用語は、当業者が通常使用している意味で使用されている。 In the present specification, unless otherwise specified, “—OR ^a ” or “—OR ^c ” refers to an R ^a oxy group or an R ^c oxy group in which an R ^a group or an R ^c group is bonded to an oxygen atom, respectively. means.
In the present specification, unless otherwise specified, “—C (O) R ^a ”, “—C (O) R ^b ” or “—C (O) R ^c ” means R ^a group, R ^b group. or ^{R c} groups, ^{R a} carbonyl group attached to each carbonyl group (-CO-), means ^{R b} group, or ^{R c} group.
In the present specification, unless otherwise specified, “—C (O) OR ^a ”, “—C (O) OR ^b ” or “—C (O) OR ^c ” means R ^a group, R ^b group. or ^{R c} groups, ^{R a} oxycarbonyl groups bonded to each ester group (-COO-), means ^{R b} oxycarbonyl group, or ^{R c} oxycarbonyl group.
In the present specification, unless otherwise specified, “—S (O) _n R ^a ”, “—S (O) _n R ^b ” or “—S (O) _n R ^c ” means an R ^a group, R ^b group or R ^c group means a group bonded to —S (O) _n — group, respectively, and when n is 0, it means R ^a thio group, R ^b thio group or R ^c thio group. , When n is 1, it means R ^a sulfinyl group, R ^b sulfinyl group or R ^c sulfinyl group, and when n is 2, it means R ^a sulfonyl group, R ^b sulfonyl group or R ^c sulfonyl group. It will be.
In the present specification, unless otherwise specified, the “—NR ^A R ^B group” means a group in which two hydrogen atoms on the nitrogen atom of the “amino group” are substituted with R ^A and R ^B. That is, “—NR ^A R ^B group” means that an amino group (—NH ₂ ) or two hydrogen atoms on the nitrogen atom of the “amino group” are each independently a “C _1-6 alkyl group”. , “Halogenated C _1-6 alkyl group”, “C _2-6 alkenyl group”, “C _2-6 alkynyl group”, “—C (O) —C _1-6 alkyl group”, —C (O) _{O-C 1 to 6} alkyl group "," _- SO _{2 -C 1 to 6} alkyl group "," - C (O) - halogenated _{C 1 to 6} alkyl group "," - SO ₂ - halogenated _{C. 1 to It} means a group substituted with a group arbitrarily selected from “ ₆ alkyl group” and the like.
In the present specification, unless otherwise specified, the “—CONR ^A R ^B group” means an amide group having the aforementioned “—NR ^A R ^B group”, and the “—SO ₂ NR ^A R ^B group”. Means a sulfonamide group having the above-mentioned “—NR ^A R ^B group”.
The “oxo group” is a group consisting of an oxygen atom portion of a carbonyl group (—CO—).
In addition, the other chemical terms used in this specification are used in the meaning normally used by those skilled in the art.

本発明の化合物の好ましい態様については、前記の［１］から［１１９］の項に具体的に記載してきたとおりである。本発明の化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａ１４（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものであるが、これに拘束されるものではない。
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物を例示することができるが、これに限定されるものではない。
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−エチル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、及び
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン。 Preferred embodiments of the compound of the present invention are as specifically described in the above items [1] to [119]. The names of the compounds of the present invention are based on English names obtained according to the compound name naming program of ChemBioDraw® Ultra 14 (CambridgeSoft), but are not limited thereto.
Preferred compounds of the present invention can be exemplified by the following compounds, but are not limited thereto.
3-bromo-6-methyl-1- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
3-bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
3,6-dimethyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
3-bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
3,6-dimethyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
3-ethyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
3-cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one;
(S) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -ON;
(S) -3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -On;
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -ON;
3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -On;
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -ON;
(S) -3-Bromo-6-cyclopropyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -One, and 1,5-dimethyl-3- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) ethyl) -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one.

本発明の化合物には、次の式で例示されるように数種の互変異性体が存在し得る。これらの互変異性体も本発明の化合物の範囲に包含される。これらの互変異性体の存在比は、化合物が固体状態であるか、もしくは液体に溶解している状態であるかに応じて、その存在比は変化し得る。 In the compounds of the present invention, several tautomers may exist as exemplified by the following formula. These tautomers are also encompassed within the scope of the compounds of the present invention. The abundance ratio of these tautomers can vary depending on whether the compound is in a solid state or dissolved in a liquid.

なお、本明細書における任意の構造式における任意の特定の互変異性体の記載は、その型に限定されることを意図しておらず、互変異性体セット全体の代表であることを意図するものである。
例えば、後述する実施例１の化合物において、３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンと記載した化合物名であれば、その互変異性体の１つである、３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール）、も当該実施例１の化合物に包含される化合物である。 Note that the description of any particular tautomer in any structural formula in this specification is not intended to be limited to that type, but is intended to be representative of the entire tautomer set. To do.
For example, in the compound of Example 1 described later, 3-bromo-6-methyl-1- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 If the compound name is described as (5H) -one, one of its tautomers, 3-bromo-6-methyl-1- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ol) is also a compound encompassed by the compound of Example 1.

本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒｘは、該式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、またはｉｉｉの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒｙは、該式Ｂにおける炭素原子ｉｖ、またはｖの何れかに置換する事ができる事を意味する。 In the present specification, unless otherwise specified, when a cyclic group is substituted with a variable substituent, it means that the variable substituent is not bonded to a specific carbon atom of the cyclic group. For example, the variable substituent Rx in the following formula A can be substituted with any of the carbon atoms i, ii, or iii in the formula A, and the variable substituent Ry in the following formula B is the carbon atom in the formula B. This means that it can be replaced with either iv or v.

本明細書中、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」等と記載している場合、「式（Ｉ−ａ）の化合物」、「式（Ｉ−ａａ）の化合物」、「式（Ｉ−ｂ）の化合物」、及び「式（Ｉ−ｂｂ）の化合物」等の、「式（Ｉ）の化合物」の下位概念にあたる化合物にも言及するものとする。

以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。 In the present specification, unless otherwise specified, when “a compound of formula (I)”, “a compound represented by formula (I)” or the like is described, “a compound of formula (Ia)”, To compounds corresponding to the subordinate concept of “compound of formula (I)”, such as “compound of formula (I-aa)”, “compound of formula (Ib)”, and “compound of formula (I-bb)” Shall also be mentioned.

In all of the above embodiments, when the term “compound” is used, “a pharmaceutically acceptable salt thereof” is also referred to.

本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
本発明中の化合物が酸性である場合には、無機又は有機の塩基から塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されなく、無機又は有機の塩基を包含する製薬学的に許容しうる非毒性の塩基から調製された塩を表す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、バリウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、セシウム塩及び亜鉛塩、等が挙げられる（一塩の他、二塩等も含む。）。 The compound of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. For example, metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basics, Or the salt with an acidic amino acid etc. are mentioned.
When the compound in the present invention is acidic, a salt may be formed from an inorganic or organic base. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and represents a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic base including an inorganic or organic base. Salts obtained from inorganic bases include aluminum salts, ammonium salts, calcium salts, copper salts, iron (III) salts, iron (II) salts, lithium salts, magnesium salts, manganese (III) salts, manganese (II) salts. , Barium salt, potassium salt, sodium salt, cesium salt, zinc salt, and the like (in addition to mono-salts, di-salts are also included).

有機塩基から得られる塩としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、リシン、アルギニン、オルニチン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等との塩が挙げられる。
本発明中の化合物が塩基性である場合には、無機酸及び有機酸から塩を形成する場合がある。かかる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコン酸、イセチオン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、よう化水素酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ソルビン酸、シュウ酸、マロン酸、フタル酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン、アスパラギン酸、等が挙げられる。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されない。 Examples of the salt obtained from the organic base include methylamine, ethylamine, t-butylamine, t-octylamine, cyclohexylamine, ethanolamine, ethylenediamine, diethylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, diethanolamine, N, N′-di Salts with benzylethylenediamine, trimethylamine, triethylamine, triethanolamine, piperidine, morpholine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, lysine, arginine, ornithine, N-methylglucamine, glucosamine, phenylglycine alkyl ester, guanidine, etc. Is mentioned.
When the compound in the present invention is basic, a salt may be formed from an inorganic acid and an organic acid. Examples of such acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, mandelic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfone. Acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, glutamic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, gluconic acid, isethionic acid, mucoic acid, pamoic acid, pantothenic acid, hydroiodic acid, formic acid, trifluoroacetic acid , Propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, sorbic acid, oxalic acid, malonic acid, phthalic acid, cinnamic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxylic acid, salicylic acid, N-acetylcysteine, aspartic acid, etc. are mentioned. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.

前記塩は、常法に従い、例えば、本発明中の化合物と適量の酸又は塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、若しくは、当該混合溶媒を留去することにより得ることができる。また、本発明の化合物又は其の塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。
塩に関する総説として、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。前記塩は、当該総説を参照して製造することができる。 According to a conventional method, for example, the salt is formed by mixing the compound of the present invention with a solution containing an appropriate amount of acid or base to form the desired salt, and then collected by filtration, or the mixed solvent is distilled. It can be obtained by leaving. In addition, the compound of the present invention or a salt thereof can form a solvate with a solvent such as water, ethanol or glycerol.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl & Wermuth (Wiley-VCH, 2002) are published as detailed reviews on salts, and are described in detail in this book. The salt can be produced with reference to the review article.

本発明の化合物は、非溶媒和形態、若しくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種又は複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水である場合、特に「水和物」と言う。
本発明の化合物に関する記載においては、塩、溶媒和物、及びその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。 The compounds of the invention can exist in unsolvated forms or solvated forms. As used herein, “solvate” means a molecular complex comprising a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules (eg, water, ethanol, etc.). When the solvent molecule is water, it is particularly called “hydrate”.
The description related to the compound of the present invention includes descriptions related to salts, solvates and solvates of the salts.

本発明の化合物の「プロドラッグ」も本発明の化合物に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、目的とする薬理活性を殆どもしくは全く示さない可能性のある、本発明の化合物のある種の誘導体を、身体内又は身体上に投与した時、例えば、加水分解等により目的とする薬理活性を有する、本発明の化合物に変換される場合、投与前の化合物のことを「プロドラッグ」と呼ぶ。
本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、文献公知の方法、例えば、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている方法に準じることで製造することができる。 “Prodrugs” of the compounds of the present invention are also encompassed by the compounds of the present invention. A “prodrug” is, for example, when a certain derivative of a compound of the invention, which may exhibit little or no desired pharmacological activity, is administered in or on the body, eg, hydrolysis. When converted to the compound of the present invention having the desired pharmacological activity, the compound before administration is called “prodrug”.
“Prodrugs” of the compounds of the present invention may be prepared, for example, by combining suitable functional groups present in the compounds of the present invention with methods known in the literature, such as Design of Prodrugs, H. et al. It can be produced according to the method described in Bundgaard (Elsevier, 1985).

本発明の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、及び回転異性体、等の異性体を有する場合、いずれか一方の異性体及び各異性体の混合物も本発明の化合物に包含される。更に、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物に、１つまたは複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在できる。例えば、本発明の化合物の式（Ｉ）のＲ^３ａ及びＲ^３ｂにおいて、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの組み合わせが、水素原子及びＣ_１〜６アルキル基の場合（下記式（Ｉ−ｘ））には、光学異性体が存在する。 When the compound of the present invention has isomers such as geometrical isomers, configuration isomers, tautomers, optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, any one isomer And mixtures of the respective isomers are also included in the compounds of the present invention. Furthermore, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
When the compound of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, two or more stereoisomers can exist. For example, in the case of R ^3a and R ^3b in the formula (I) of the compound of the present invention, the combination of R ^3a and R ^3b is a hydrogen atom and a C _1-6 alkyl group (the following formula (Ix)) There are optical isomers.

即ち、本明細書中、特に断りが無い限り、一般式（Ｉ−ｘ）には（Ｒ）体（下記の一般式（Ｉ−ｘ−Ｒ））、及び（Ｓ）体（下記の一般式（Ｉ−ｘ−Ｓ））の両異性体が含まれる事を意味する。 That is, in the present specification, unless otherwise specified, the general formula (Ix) includes (R) isomer (the following general formula (IxR)) and (S) isomer (the following general formula). (IxS)) is meant to include both isomers.

なお、本明細書において、＊マークが有る化合物（例えば、下記の一般式（Ｉ−ｘ’））は、（Ｒ）体、又は（Ｓ）体のいずれかの立体配置を有している化合物を意味する。 In the present specification, a compound having * mark (for example, the following general formula (Ix ′)) is a compound having a configuration of either the (R) isomer or the (S) isomer. Means.

本発明の化合物に、「Ｃ_２〜６アルケニル基」などの不飽和結合が含まれる場合、幾何異性体（シス／トランス、またはＺ／Ｅ）が存在できる。
構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性が生じ得る。互変異性としては、例えば、イミノ基、ケト基、又はオキシム基を有する化合物における、プロトン互変異性の形態が挙げられる。
本発明の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、及び配座異性体等が存在する場合には、公知の手段により各々を単離することができる。 Where an unsaturated bond such as a “C _2-6 alkenyl group” is included in the compounds of the present invention, geometric isomers (cis / trans, or Z / E) can exist.
Tautomerism can occur if structural isomers can be interconverted by a low energy barrier. Examples of tautomerism include proton tautomerism in compounds having an imino group, a keto group, or an oxime group.
When there are geometrical isomers, configurational isomers, stereoisomers, conformational isomers and the like in the compound of the present invention, each can be isolated by known means.

本発明の化合物が光学活性体である場合には、対応するラセミ体から通常の光学分割手段により、（＋）体又は（−）体［Ｄ体又はＬ体］に分離できる。 When the compound of the present invention is an optically active form, it can be separated from the corresponding racemic form into a (+) form or a (−) form [D form or L form] by ordinary optical resolution means.

本発明の化合物に、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、及び互変異性体がある場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。分離手法としては、例えば、分別再結晶法、ジアステレオマー法、及びキラルカラム法、等の光学分割法が挙げられる。以下、各分割法について詳述する。
分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させ、結晶性のジアステレオマーを得た後、其の結晶性のジアステレオマーを分別再結晶法によって分離し、所望により光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤は、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、及びブルシン等が挙げられる。
ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合させ、ジアステレオマーの混合物を得、次に、通常の分離手段（例えば、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びＨＰＬＣ等）により光学的に純粋なジアステレオマーへ分離し、その後、化学反応（加水分解反応等）による光学分割剤の除去工程を経て、光学的に純粋な光学異性体を得る反応である。
例えば、本発明の化合物が水酸基又はアミノ基（１級、２級）を有する場合には、当該化合物と光学活性有機酸（例えば、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び（−）−メントキシ酢酸等）との縮合反応により、各々からエステル体又はアミド体のジアステレオマーが得られる。又、本発明の化合物がカルボキシ基を有する場合、当該化合物と光学活性アミン又は光学活性アルコールとの縮合反応により、各々からアミド体又はエステル体のジアステレオマーが得られる。縮合反応により得られたジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを酸又は塩基による加水分解反応に付すことで、元の化合物の光学的に純粋な光学異性体へ変換される。 When the compound of the present invention includes optical isomers, stereoisomers, positional isomers, rotational isomers, and tautomers, each isomer is converted to a single by a synthesis method or separation method known per se. It can be obtained as a compound. Examples of the separation method include optical resolution methods such as a fractional recrystallization method, a diastereomer method, and a chiral column method. Hereinafter, each division method will be described in detail.
Fractionation recrystallization method: An optical resolution agent is ion-bonded to the racemate to obtain a crystalline diastereomer, and then the crystalline diastereomer is separated by a fractional recrystallization method and optionally optically resolved. In this method, an optically pure compound is obtained through the agent removal step. Examples of the optical resolution agent include (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (−)-1-phenethylamine, and cinchonine. , (−)-Cinchonidine, brucine and the like.
Diastereomer method: An optical resolution agent is covalently bonded to a racemic mixture to obtain a mixture of diastereomers, and then by a conventional separation means (for example, fractional recrystallization, silica gel column chromatography, HPLC, etc.) In this reaction, an optically pure optical isomer is obtained through separation into an optically pure diastereomer, followed by a step of removing an optical resolution agent by a chemical reaction (hydrolysis reaction or the like).
For example, when the compound of the present invention has a hydroxyl group or an amino group (primary, secondary), the compound and an optically active organic acid (for example, α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid, and ( A diastereomer of an ester form or an amide form is obtained from each by a condensation reaction with-)-menthoxyacetic acid or the like). Moreover, when the compound of this invention has a carboxy group, the diastereomer of an amide body or an ester body is obtained from each by the condensation reaction of the said compound, an optically active amine, or an optically active alcohol. The diastereomers obtained by the condensation reaction are separated, and each diastereomer is subjected to a hydrolysis reaction with an acid or a base to be converted into an optically pure optical isomer of the original compound.

キラルカラム法：ラセミ体又は其の塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）によるクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。
例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の場合には、キラルカラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等）に光学異性体の混合物を添加し、溶出溶媒（水、種々の緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）、及び有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、及びジエチルアミン等）等の単独溶媒、又は其れらの混合溶媒）を用いて展開することで、光学異性体の分離が可能である。又、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、キラルカラム（例えば、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等）を使用して、光学異性体の分離が可能である。 Chiral column method: A method in which a racemate or a salt thereof is directly subjected to optical resolution by subjecting to a chromatography using a chiral column (column for optical isomer separation).
For example, in the case of high performance liquid chromatography (HPLC), a mixture of optical isomers is added to a chiral column (for example, CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation), and an elution solvent (water, various buffer solutions (for example, phosphate buffer) is added. Liquid) and organic solvents (eg, single solvents such as ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, and diethylamine, or mixed solvents thereof) to develop optical isomers. Separation is possible. In addition, for example, in the case of gas chromatography, a chiral column (for example, CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Science)) can be used to separate optical isomers.

本発明の化合物が光学活性体である場合には、光学異性体の一方を選択的に合成する不斉合成により合成することができる。光学活性な化合物は、（１）ラセミ化合物をエナンチオ選択的に反応させ光学活性体に導く不斉合成反応、（２）天然に存在する光学活性化合物（糖、アミノ酸等）からジアステレオ選択的に合成する方法、により合成する事ができる。 When the compound of the present invention is an optically active substance, it can be synthesized by asymmetric synthesis in which one of optical isomers is selectively synthesized. Optically active compounds are: (1) asymmetric synthesis reaction in which a racemic compound is enantioselectively reacted to lead to an optically active form, (2) diastereoselective from a naturally occurring optically active compound (sugar, amino acid, etc.). It can be synthesized by the synthesis method.

本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。また、本発明の化合物の結晶に、結晶多形がある場合には、いずれの結晶型も本発明の化合物に包含される。 The compound of the present invention may be a crystal, and a single crystal form or a crystal form mixture is included in the compound of the present invention. In addition, when there are crystal polymorphs in the crystal of the compound of the present invention, any crystal form is included in the compound of the present invention.

本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。 The compound of the present invention may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.

本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、^２Ｈ及び^３Ｈ等、炭素の同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ等、塩素の同位体、^３６Ｃｌ等、フッ素の同位体、^１８Ｆ等、ヨウ素の同位体、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ等、窒素の同位体、^１３Ｎ及び^１５Ｎ等、酸素の同位体、^１５Ｏ、^１７Ｏ、及び^１８Ｏ等、リンの同位体、^３２Ｐ等、並びに硫黄の同位体、^３５Ｓ等）で標識、又は置換された化合物も包含される。
本発明の化合物のうち、ある種の同位元素（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位元素）で標識又は置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断等の分野において有用である。
また、本発明の化合物のうち、ある種の同位元素で標識又は置換された化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃは、それらによる標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
本発明の化合物のうち、^２Ｈ（あるいはＤまたは重水素と表記する場合がある。）で標識または置換された化合物（Ｄ化化合物、重水素化化合物）は、安定性が高くなることが期待され、活性化合物自体として有用である。例えば、代謝を受ける位置の水素原子を^２Ｈに置換した化合物が挙げられ、化合物の性質にほとんど影響を与えずに、代謝反応速度を低下させることができる。また、代謝酵素と不可逆的に結合する位置を^２Ｈに置換した化合物は、その代謝酵素の作用を阻害することを抑制し、併用時の薬物相互作用を軽減することができる。
本発明の化合物のうち、同位体標識された化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、又は後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。 The compounds of the present invention include isotopes (eg, hydrogen isotopes, ² H and ³ H, carbon isotopes, ¹¹ C, ¹³ C, and ¹⁴ C, chlorine isotopes, ³⁶ Cl, etc., fluorine Isotopes, ¹⁸ F, iodine isotopes, ¹²³ I and ¹²⁵ I, nitrogen isotopes, ¹³ N and ¹⁵ N, oxygen isotopes, ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, etc. Also included are compounds labeled or substituted with isotopes, ³² P and the like, as well as sulfur isotopes, ³⁵ S and the like.
Among the compounds of the present invention, compounds labeled or substituted with certain isotopes (for example, positron emitting isotopes such as ¹¹ C, ¹⁸ F, ¹⁵ O, and ¹³ N) can be obtained by, for example, positron tomography (Positron tomography). It can be used as a tracer (PET tracer) used in Emission Tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
Among the compounds of the present invention, compounds labeled or substituted with certain isotopes are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. For example, ³ H and ¹⁴ C are useful for this research purpose because they are easy to label or displace with them and are easy to detect.
Among the compounds of the present invention, a compound labeled with or substituted with ² H (or may be expressed as D or deuterium) (D compound or deuterated compound) is expected to have high stability. And is useful as the active compound itself. For example, a compound in which a hydrogen atom at a position that undergoes metabolism is substituted with ² H can be used, and the metabolic reaction rate can be reduced with little influence on the properties of the compound. In addition, a compound in which the position of irreversibly binding to a metabolic enzyme is substituted with ² H can suppress the inhibition of the action of the metabolic enzyme, and can reduce the drug interaction at the time of combined use.
Among the compounds of the present invention, an isotope-labeled compound can be obtained by a conventional technique known to those skilled in the art or by a method similar to the synthesis method described in the Examples below. In addition, the obtained isotope-labeled compound can be used for pharmacological experiments instead of the unlabeled compound.

［本発明の化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩及びそれらの溶媒和物は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。 [Method for producing compound of the present invention]
Below, the manufacturing method of the compound represented by Formula (I) of this invention is demonstrated. The compound of the present invention represented by the formula (I), a salt thereof, and a solvate thereof are commercially available compounds or compounds that can be easily obtained from commercially available compounds by known production methods in the literature. As an intermediate, it can be easily produced by combining known general chemical production methods, and can be produced according to the following typical production methods. Further, the present invention is not limited to the manufacturing method described below.

下記の製造方法の各々の式中における、ｍ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、及び環Ｂの定義は、特に断らない限り、前記態様に記載された一般式（Ｉ）の各々の定義と同一である。
下記の製造方法におけるＭは、特に断らない限り、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属である。下記の製造方法におけるＲ^Ａは、前記してきたＲ^Ａとは異なる基であって、特に断らない限り、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_６〜１４アリール基、又はベンジル基である。 Unless otherwise specified, the definitions of m, Z, R ¹ , R ^2b , R ^3a , R ^3b , R ⁴ , R ^5a , R ^5b , and ring B in the formulas of the following production methods are as described above. Are the same as those defined in the general formula (I) described in 1.
M in the following production method is a metal such as lithium, sodium or potassium unless otherwise specified. R ^A in the following production method is a group different from R ^A described above, and is a C _1-6 alkyl group, a C _6-14 aryl group, or a benzyl group unless otherwise specified.

本発明の製造方法中の各工程の各式は、塩を形成していても良く、当該塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。 Each formula in each step in the production method of the present invention may form a salt, and examples of the salt include the same salts as those of the formula (I) described above.

本発明の製造方法の各工程の原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることも可能である。又、常法に従って反応混合物から単離することも可能であり、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製が可能である。
上記の再結晶で用いられる溶媒は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、ジフェニルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いることも可能である。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることも可能であり、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることも可能である。 The raw material compound in each step of the production method of the present invention can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product. It can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and easily purified by means known per se, for example, separation means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, and chromatography. Is possible.
Solvents used in the above recrystallization are, for example, water, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, n-hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetone, diphenyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, dimethyl Examples thereof include sulfoxide, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and the like. These solvents can be used alone, or two or more kinds of solvents can be mixed and used in an appropriate ratio, for example, a ratio of 1: 1 to 1:10. Moreover, when the compound in a formula is marketed, it can also use a commercial item as it is, It is also possible to use what was manufactured by the method known per se, or a method according to it.

本発明の製造方法の各工程の各式に、変換可能な官能基（カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_６〜１４アリール基、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_７〜２０アラルキル基、スルホ基、ハロゲン原子等）を含む場合には、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
前記の変換反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。 In each formula of each step of the production method of the present invention, a convertible functional group (carboxy group, amino group, hydroxyl group, carbonyl group, mercapto group, -C (O) -O-C1-6 alkyl group, -C ( O) —O—C _6-14 aryl group, —C (O) —O—C _7-20 aralkyl group, sulfo group, halogen atom, etc.) Various compounds can be produced by conversion according to a method analogous thereto.
In the above conversion reaction, when the compound is obtained in a free state, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.

これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（ＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリービーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。 These functional group transformations are described in, for example, Richard C. Larock et al., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, October 1999, Wiley- VCH) can be carried out according to the method described in the book.

本発明の製造方法の各工程の各式に、置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
保護基の導入及び除去の方法は、保護される基又は保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００７年、ジョンウィリーアンドサンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。 When each formula of each step of the production method of the present invention has a reactive group such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, or a thiol group as a substituent, these groups are appropriately protected in each reaction step, and appropriate The protecting group can be removed at any stage.
The method for introducing and removing the protecting group is appropriately performed depending on the group to be protected or the type of protecting group. For example, Green et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”. ) Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons "can be performed by the method described in the book.

本発明の製造方法の各工程の反応温度は、特に断らない限り、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。又、反応時間は、特に断らない限り、反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。
前記反応温度における、「−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲」の意味する処は、−７８℃から反応に用いる溶媒（又は混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。例えば、溶媒にメタノールを用いる場合、「−７８℃から溶媒が還流する温度で」とは、−７８℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「−７８℃から反応溶液が還流する温度で」とは、−７８℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の任意の温度を意味する。 The reaction temperature in each step of the production method of the present invention is not limited as long as it is in the range of the temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. unless otherwise specified. The reaction time is not limited as long as the reaction is sufficiently advanced unless otherwise specified.
In the reaction temperature, the meaning of “the range of the temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C.” means a temperature within the range from −78 ° C. to the temperature at which the solvent (or mixed solvent) used for the reaction is refluxed. . For example, when methanol is used as the solvent, “at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C.” means a temperature within a range from −78 ° C. to a temperature at which the methanol is refluxed. Similarly, “at a temperature at which the reaction solution is refluxed from −78 ° C.” means any temperature within a range from −78 ° C. to a temperature at which the reaction solution is refluxed.

本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「室温」とは、実験室、研究室等の温度の意味であり、１〜３０℃の範囲の温度を意味する。 Unless otherwise specified, in the production method of the present specification, “room temperature” means a temperature in a laboratory, a laboratory, or the like, and means a temperature in the range of 1 to 30 ° C.

本発明の製造方法の各工程の反応は、無溶媒、又は反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。
前記、反応に関与しない溶媒としては、例えば、水、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、無水酢酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることも可能であり、又は反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いることも可能である。これらの溶媒は、反応条件に応じて適宜選択される。
本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。 The reaction in each step of the production method of the present invention can be carried out without solvent or by dissolving or suspending the raw material compound in a solvent not involved in an appropriate reaction before the reaction.
Examples of the solvent not involved in the reaction include water, cyclohexane, hexane, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, N, N-dimethylformamide ( DMF), N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane , Triethylamine, N, N- diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, acetic anhydride, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and the like. These solvents can be used alone, or can be appropriately selected depending on the reaction conditions, and two or more solvents can be mixed and used at an appropriate ratio. These solvents are appropriately selected according to the reaction conditions.
Unless otherwise specified, in the production method of the present specification, when “solvent not involved in the reaction” is described, the solvent to be used may be a single solvent, or may be appropriately selected depending on the reaction conditions and used in two types. It means that the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.

本発明の製造方法の各工程で用いられる塩基（又は脱酸剤）としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの塩基は、反応条件に応じて適宜選択される。 Examples of the base (or deoxidizing agent) used in each step of the production method of the present invention include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate. , Calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tripotassium phosphate, sodium acetate, cesium fluoride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), N , N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] Octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- -Undecene (DBU), imidazole, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, methyllithium , N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, and the like. However, it is not necessarily limited to those described above. These bases are appropriately selected depending on the reaction conditions.

本発明の製造方法の各工程で用いられる酸、又は酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄、等が挙げられる。但し、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。これらの酸又は酸触媒は、反応条件に応じて適宜選択される。 Examples of the acid or acid catalyst used in each step of the production method of the present invention include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, and tartaric acid. , Maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc. Is mentioned. However, it is not necessarily limited to those described above. These acids or acid catalysts are appropriately selected according to the reaction conditions.

本発明の式（Ｉ）に包含される、式（Ｉ−ａ−１）、式（Ｉ−ａ−２）、式（Ｉ−ａ−３）、式（Ｉ−ａ−４）、式（Ｉ−ｂ−１）、式（Ｉ−ｂ−２）、および式（Ｉ−ｂ−３）で表される化合物は、以下に示す［製造方法Ａ］から［製造方法Ｆ］により製造することができる。 Formula (Ia-1), Formula (Ia-2), Formula (Ia-3), Formula (Ia-4), Formula (I) included in Formula (I) of the present invention The compounds represented by Ib-1), formula (Ib-2), and formula (Ib-3) are produced by [Production Method A] to [Production Method F] shown below. Can do.

［製造方法Ａ］：式（Ｉ）において、Ｙ^１＝Ｎ、Ｙ^２＝Ｃ−Ｒ^２ａ、及びＺ＝ＣＲ^５aＲ^５ｂの場合の、式（Ｉ−ａ−１）および式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物の製造方法。 [Production Method A]: In the formula (I), Y ¹ = N, Y ² = C—R ^2a , and Z = CR ^5a R ^5b , the formulas (Ia-1) and (Ia) -2) The manufacturing method of the compound represented.

＜工程１＞：式（Ａ−１）で表される化合物［式（Ａ−１）で表される化合物の製造法は、例えば、『モレキュールズ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、１５、ｐ３０７９−３０８６、２０１０年』、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５（１７）、ｐ７４２５−７４３６、２０１２年』、及び『国際公開２００５／１１７９０９号パンフレット』等を参照］を、オキシ塩化リンを用いて、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（７）、１３４７−１３５１、１９８８年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン等の塩基存在下又は非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ａ−２）で表される化合物を製造することができる。 <Step 1>: Compound represented by Formula (A-1) [Production method of compound represented by Formula (A-1) is, for example, “Molecules, 15, p3079-3086, 2010”. , "Journal of Medicinal Chemistry, 55 (17), p7425-7436, 2012" and "International Publication No. 2005/117909 Pamphlet", etc.] using phosphorus oxychloride In accordance with a method known in the literature, for example, a method described in “Journal of Medicinal Chemistry, 31 (7), 1347-1351, 1988”, etc., triethylamine, N, N-diisopropyl In the presence or absence of a base such as ethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, benzene The compound represented by the formula (A-2) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as toluene, or a mixed solvent of these solvents. it can.

＜工程２＞：＜製造法Ａ＞＜工程１＞で得られる式（Ａ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『オルガニックレターズ（ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ）、２０（５）、３５８７−３５９０頁、２００３年』に記載された方法に準じて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、室温から溶媒が還流する温度でブロモ化を行うことにより、式（Ａ−３）で表される化合物を製造することができる。 <Step 2>: <Production Method A> Using the compound represented by Formula (A-2) obtained in <Step 1>, a method known in the literature, for example, “Organic Letters, 20 (5 ), 3587-3590, 2003], in the presence of N-bromosuccinimide (NBS), reaction of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, acetonitrile, etc. The compound represented by the formula (A-3) can be produced by performing bromination at a temperature at which the solvent is refluxed from room temperature in a solvent that does not participate in or a mixed solvent of these solvents.

＜工程３＞：＜製造法Ａ＞＜工程２＞で得られる式（Ａ−３）で表される化合物及び式（ＩＭ−１）で表される化合物［式（ＩＭ−１）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『ストラテジックアプリケイションズオブネームドリアクションズインオルガニックシンセシズ（ＳｔｒａｔｅｇｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＮａｍｅｄＲｅａｃｔｉｏｎｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ＥｌｓｅｖｉｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、２００５、ｐ２９４−２９５、ＭｉｔｓｕｎｏｂｕＲｅａｃｔｉｏｎ』等に記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン、又はトリｎ−ブチルホスフィン等のリン試薬、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボン酸エステル試薬、若しくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等のアゾジカルボキサミド試薬を用いて、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ａ−４）で表わされる化合物を製造することができる。
当該一般式（Ａ−４）［式中の各置換基は、本明細書に記載のものと同じである。］で表される化合物は、本発明の中間体となる化合物であり、本発明は当該一般式（Ａ−４）で表される化合物のうちの新規な化合物を提供するものである。即ち、本発明は、新規な一般式（Ａ−４）で表される化合物にも関する。 <Step 3>: <Production Method A> Compound represented by Formula (A-3) obtained in <Step 2> and a compound represented by Formula (IM-1) [Represented by Formula (IM-1) The compound is a commercially available compound or a compound that can be produced from a commercially available compound by a production method known in the literature. ], Using methods known in the literature, such as “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”, Elsevier Academic 5 According to the described method, a phosphorus reagent such as triphenylphosphine or tri-n-butylphosphine and an azodicarboxylate reagent such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), or N, N, N ′, N′-tetraisopropyl azodicarboxamide (TIPA), 1,1 ′-(azodi Rubonyl) dipiperidine (ADDP), N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide (TMAD), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazocine— Reaction using a azodicarboxamide reagent such as 2,5-dione (DHTD) in a solvent not involved in the reaction such as tetrahydrofuran, toluene, benzene, or a mixed solvent of these solvents at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. By performing this, the compound represented by the formula (A-4) can be produced.
General formula (A-4) [wherein each substituent in the formula is the same as described in the present specification. ] Is a compound which becomes an intermediate of the present invention, and the present invention provides a novel compound among the compounds represented by the general formula (A-4). That is, the present invention also relates to a novel compound represented by the general formula (A-4).

＜工程４＞：＜製造法Ａ＞＜工程３＞で得られる式（Ａ−４）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、４８（３７）、ｐ８０８９−８１００、１９９２年』等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中又は溶媒非存在下にて、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｉ−ａ−１）で表わされる化合物を製造することができる。 <Step 4>: <Production Method A> Using the compound represented by Formula (A-4) obtained in <Step 3>, a method known in the literature, for example, “Tetrahedron, 48 (37 ), P8089-8100, 1992 ”, etc., in a solvent that does not participate in the reaction of tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, benzene, etc., or in the absence of a solvent, aqueous sodium hydroxide solution The compound represented by the formula (Ia-1) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. using a basic aqueous solution such as

＜工程５＞：＜製造方法Ａ＞＜工程４＞で得られる式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物及び式（ＲＧ−１）で表わされるホウ素試薬［式（ＲＧ−１）で表わされるホウ素試薬は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり、例えば、トリメチルボロキシン、カリウムエチルトリフルオロボラート、シクロプロピルボロン酸、又はカリウムシクロプロピルトリフルオロボラート等が挙げられる。］を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座第５版１８有機化合物の合成ＶＩ −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』および『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』等に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（（ｄｂａ）２Ｐｄ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒、およびトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、１，４−ジオキサン（１，４−ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｉ−ａ−２）で表わされる化合物を製造することができる。又、前記ホスフィン系試薬の代わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等のアンモニウム塩を用いて、同様の方法により式（Ｉ−ａ−２）で表わされる化合物を製造することができる。 <Step 5>: <Production Method A> The compound represented by Formula (Ia-1) obtained in <Step 4> and the boron reagent represented by Formula (RG-1) [in Formula (RG-1) The represented boron reagent is a commercially available compound or a compound that can be produced from a commercially available compound by a known production method such as trimethylboroxine, potassium ethyl trifluoroborate, cyclopropylboronic acid, or potassium cyclopropyl trifluoroborate. Is mentioned. ], For example, “Experimental Chemistry Course 5th Edition 18 Synthesis of Organic Compounds VI -Organic Synthesis Using Metals—327-352, 2004, Maruzen” and “Journal of Medicinal. According to the method described in Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), 48 (20), p6326-6339, 2005, etc., palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2), tetrakistriphenylphosphine palladium (Pd (PPh3) 4), tri (dibenzylideneacetone) dipalladium ((dba) 3Pd2), bis (dibenzylideneacetone) palladium ((dba) 2Pd), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro Palladium (II) (Pd (dp pf) palladium catalysts such as Cl2), and triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino In the presence of a phosphine reagent such as -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, and a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, toluene, xylene, N, Reactions such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile (acetonitrile / water), 1,4-dioxane (1,4-dioxane / water), tetrahydrofuran (tetrahydrofuran / water), etc. Not involved in In medium or a mixed solvent of these solvents, by solvent from 0 ℃ perform the reaction at a temperature of refluxing, it is possible to produce a compound represented by formula (I-a-2). In addition, a compound represented by the formula (Ia-2) can be produced by a similar method using an ammonium salt such as tetramethylammonium chloride or tetrabutylammonium chloride instead of the phosphine reagent.

［製造方法Ｂ］：［製造方法Ａ］における式（Ｉ−ａ−１）の別途製造方法。 [Production Method B]: A separate production method of the formula (Ia-1) in [Production Method A].

＜工程１＞：式（Ａ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｂ−１）で表される化合物を製造することができる。 <Step 1>: Using the compound represented by the formula (A-1), reacting according to [Production Method A] <Step 2> to produce the compound represented by the formula (B-1). Can do.

＜工程２＞：＜製造法Ｂ＞＜工程１＞で得られる式（Ｂ−１）で表される化合物及び式（ＩＭ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物を製造することができる。 <Step 2>: <Production Method B> Using the compound represented by Formula (B-1) and the compound represented by Formula (IM-1) obtained in <Step 1>, [Production Method A] < A reaction according to Step 3> can be carried out to produce a compound represented by the formula (Ia-1).

［製造方法Ｃ］：式（Ｉ）において、Ｙ^１＝Ｎ、Ｙ^２＝Ｃ−Ｒ^２ａ、及びＺ＝Ｏの場合の、式（Ｉ−ａ−３）および式（Ｉ−ａ−４）で表される化合物の製造方法。 [Production Method C]: Formula (Ia-3) and Formula (Ia-4) when Y ¹ = N, Y ² = C—R ^2a , and Z═O in Formula (I) The manufacturing method of the compound represented by these.

＜工程１〜３＞：［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（Ａ−３）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『独国公開３４３８９１９号パンフレット』等に記載された方法に準じて、式（ＲＧ−２）で表わされる化合物を反応させ、続いて塩化チオニルにてクロロ化した後、式（ＩＭ−２）で表わされる化合物を反応させる事で、式（Ｃ−１）で表わされる化合物を製造することができる［式（ＲＧ−２）で表わされる化合物及び式（ＩＭ−２）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］。 <Steps 1 to 3>: [Production Method A] Using the compound represented by Formula (A-3) obtained in <Step 2>, methods known in the literature, for example, “Germany Publication No. 3438919 Pamphlet” and the like According to the method described in the above, after reacting the compound represented by the formula (RG-2), followed by chlorination with thionyl chloride, the compound represented by the formula (IM-2) is reacted. The compound represented by the formula (C-1) can be produced. [The compound represented by the formula (RG-2) and the compound represented by the formula (IM-2) are commercially available compounds or known from literature from commercially available compounds. It is a compound that can be produced by a production method. ].

＜工程４＞：［製造方法Ｃ］＜工程１〜３＞で得られる式（Ｃ−１）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程４＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ａ−３）で表される化合物を製造することができる。 <Step 4>: [Production Method C] Using the compound represented by Formula (C-1) obtained in <Steps 1 to 3>, a reaction according to [Production Method A] <Step 4> is carried out to obtain a formula. A compound represented by (Ia-3) can be produced.

＜工程５＞：［製造方法Ｃ］＜工程４＞で得られる式（Ｉ−ａ−３）で表される化合物及び式（ＲＧ−１）で表わされるホウ素試薬を用いて、［製造方法Ａ］＜工程５＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ａ−４）で表される化合物を製造することができる。 <Step 5>: [Production Method C] Using the compound represented by Formula (Ia-3) obtained in <Step 4> and the boron reagent represented by Formula (RG-1), [Production Method A] The reaction according to <Step 5> can be carried out to produce a compound represented by the formula (Ia-4).

［製造方法Ｄ］：式（Ｉ）において、Ｙ^１＝Ｃ−Ｒ^２ｂ、Ｙ^２＝Ｎ、及びＺ＝Ｏの場合の、式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物の製造方法。 [Production Method D]: A method for producing a compound represented by the formula (Ib-1) when Y ¹ = C—R ^2b , Y ² = N, and Z═O in the formula (I).

＜工程１＞：式（Ｄ−１）で表される化合物及び式（ＲＧ−３）で表される化合物［式（Ｄ−１）で表わされる化合物及び式（ＲＧ−３）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『モレキュールズ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）、１５、ｐ３０７９−３０８６、２０１０年』、『ジャーナルオブメディシナルケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５（１７）、ｐ７４２５−７４３６、２０１２年』、および『国際公開２００５／１１７９０９号パンフレット』等に記載された方法に準じて、反応を行うことで、式（Ｄ−２）で表わされる化合物を製造することができる。 <Step 1>: Compound represented by Formula (D-1) and Compound represented by Formula (RG-3) [Compound represented by Formula (D-1) and Compound represented by Formula (RG-3) Is a commercially available compound or a compound that can be produced from a commercially available compound by a production method known in the literature. ], Known methods such as “Molecules, 15, p3079-3086, 2010”, “Journal of Medical Chemistry”, 55 (17), p7425-7436, 2012. The compound represented by the formula (D-2) can be produced by carrying out the reaction according to the methods described in “Year” and “International Publication 2005/117909 Pamphlet”.

＜工程２＞：［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（Ｄ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−３）で表わされる化合物を製造することができる。 <Step 2>: [Production Method D] Using the compound represented by Formula (D-2) obtained in <Step 1>, a reaction according to [Production Method A] <Step 2> is carried out to obtain a compound of formula (D -3) can be produced.

＜工程３＞：［製造方法Ｄ］＜工程２＞で得られる式（Ｄ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−４）で表わされる化合物を製造することができる。 <Step 3>: [Production Method D] Using the compound represented by Formula (D-3) obtained in <Step 2>, a reaction according to [Production Method A] <Step 2> is carried out to obtain a compound of formula (D -4) can be produced.

＜工程４＞：［製造方法Ｄ］＜工程３＞で得られる式（Ｄ−４）で表される化合物及び式（ＲＧ−４）で表される化合物［式（ＲＧ−４）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００８／１５２１１７７号パンフレット』等に記載された方法に準じて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｄ−５）で表される化合物を製造することができる。 <Step 4>: [Production Method D] Compound represented by Formula (D-4) obtained in <Step 3> and a compound represented by Formula (RG-4) [Represented by Formula (RG-4) The compound is a commercially available compound or a compound that can be produced from a commercially available compound by a production method known in the literature. In accordance with a method known in the literature, for example, a method described in “International Publication No. 2008/1521177 pamphlet” or the like, a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, 2-propanol, or the like of these solvents The reaction can be performed in a mixed solvent at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. to produce a compound represented by the formula (D-5).

＜工程５＞：［製造方法Ｄ］＜工程４＞で得られる式（Ｄ−５）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００８／１４８４６８号パンフレット』等に記載された方法に準じて、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及び１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、−７８℃の温度にて、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、およびリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）等の塩基を用いてリチオ化した後、式（ＲＧ−２）で表わされる化合物を添加し、−７８℃から室温で反応を行い、式（Ｄ−６）で表される化合物を製造することができる。 <Step 5>: [Production Method D] Using a compound represented by the formula (D-5) obtained in <Step 4>, a method known in the literature, for example, “International Publication No. 2008/148468 pamphlet” or the like. According to the described method, in a solvent not involved in the reaction such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane or a mixed solvent of these solvents, at a temperature of −78 ° C. , N-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA) and lithium hexamethyldisilazide (LHMDS) and the like, and then lithiated with a compound represented by formula (RG-2), -78 A compound represented by the formula (D-6) can be produced by performing a reaction at 0 ° C. to room temperature.

＜工程６＞：［製造方法Ｄ］＜工程５＞で得られる式（Ｄ−６）で表される化合物および式（ＩＭ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｄ−７）で表される化合物を製造することができる。 <Step 6>: [Production Method D] Using the compound represented by Formula (D-6) and the compound represented by Formula (IM-2) obtained in <Step 5>, [Production Method A] < A reaction according to Step 3> can be carried out to produce a compound represented by the formula (D-7).

＜工程７＞：［製造方法Ｄ］＜工程６＞で得られる式（Ｄ−７）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２００４／０２４０８２号パンフレット』等に記載された方法に準じて、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中で、ヨードトリメチルシラン存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ｂ−１）で表される化合物を製造することができる。 <Step 7>: [Production Method D] Using a compound represented by the formula (D-7) obtained in <Step 6>, a method known in the literature, for example, “International Publication No. 2004/024082 Pamphlet” or the like. According to the described method, the reaction is carried out in a solvent such as acetonitrile that does not participate in the reaction in the presence of iodotrimethylsilane at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C., and is represented by the formula (I-b-1) Compounds can be produced.

［製造方法Ｅ］：［製造方法Ｄ］において、特にＲ^３ａおよびＲ^３ｂの組み合わせがメチル基および水素原子の場合の製造方法。 [Production Method E]: A production method in [Production Method D], particularly when the combination of R ^3a and R ^3b is a methyl group and a hydrogen atom.

＜工程１＞：［製造方法Ｄ］＜工程４＞で得られる式（Ｄ−５）で表される化合物及び式（ＲＧ−５）で表される化合物［式（ＲＧ−５）で表わされる化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開２０１０／００３１３３号パンフレット』等に記載された方法に準じて、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）等のパラジウム触媒存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒又はこれらの溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−１）で表される化合物を製造することができる。 <Step 1>: [Production Method D] The compound represented by Formula (D-5) obtained in <Step 4> and the compound represented by Formula (RG-5) [Represented by Formula (RG-5) The compound is a commercially available compound or a compound that can be produced from a commercially available compound by a production method known in the literature. ], Bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (PdCl ₂ (PPh ₃ ) 2 is used in accordance with a method known in the literature, for example, a method described in “Pamphlet of International Publication No. 2010/003133” or the like. ), Tetrakistriphenylphosphinepalladium (Pd (PPh ₃ ) ₄ ) and the like, in the presence of a palladium catalyst, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or the like or a solvent mixture of these solvents The reaction can be carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. to produce the compound represented by the formula (E-1).

＜工程２＞：［製造方法Ｅ］＜工程１＞で得られる式（Ｅ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座第４版２６有機合成ＶＩＩＩ不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４−２４５頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ボラン−テトラヒドロフラン（ＢＨ_３・ＴＨＦ）、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ）等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の溶媒のうち、反応に関与しない溶媒又は反応に関与しない溶媒の混合溶媒中で、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｅ−２）で表される化合物を製造することができる。 <Step 2>: [Production Method E] Using a compound represented by the formula (E-1) obtained in <Step 1>, a method known in the literature, for example, “Experimental Chemistry Course 4th Edition 26 Organic Synthesis VIII In accordance with the method described in “Synthetic Synthesis / Reduction / Sugar / Label Compound, pp. 234-245, 1992, Maruzen” etc., sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAH), hydrogenation In the presence of a reducing agent such as lithium aluminum (LAH), borane-tetrahydrofuran (BH ₃ · THF), borane-dimethyl sulfide (BH ₃ · Me ₂ S), diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4 -Of the solvents such as dioxane, methanol, ethanol, 2-propanol, etc. In a mixed solvent of a solvent, the reaction was carried out in the temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C., it is possible to produce a compound represented by the formula (E-2).

＜工程３＞：［製造方法Ｅ］＜工程２＞で得られる式（Ｅ−２）で表される化合物および式（ＩＭ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｅ−３）で表される化合物を製造することができる。 <Step 3>: [Production Method E] Using the compound represented by Formula (E-2) and the compound represented by Formula (IM-2) obtained in <Step 2>, [Production Method A] < A reaction according to Step 3> can be carried out to produce a compound represented by the formula (E-3).

＜工程４＞：［製造方法Ｅ］＜工程３＞で得られる式（Ｅ−３）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｄ］＜工程７＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物を製造することができる。 <Step 4>: [Production Method E] Using the compound represented by Formula (E-3) obtained in <Step 3>, a reaction according to [Production Method D] <Step 7> is performed to give a compound of formula (I The compound represented by -b-2) can be produced.

［製造方法Ｆ］：式（Ｉ）において、Ｙ^１＝Ｃ−Ｒ^２ｂ、Ｙ^２＝ＮおよびＺ＝ＣＲ^５aＲ^５ｂの場合の、式（Ｉ−ｂ−３）で表される化合物の製造方法。 [Production Method F]: Production of the compound represented by the formula (Ib-3) in the formula (I) when Y ¹ = C—R ^2b , Y ² = N and Z = CR ^5a R ^5b Method.

＜工程１〜４＞：式（ＩＭ−３）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『バイオオルガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ、２０（５）、ｐ１６３０−１６３３、２０１０年』、又は『バイオオルガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ、１２（１６）、ｐ２１３３−２１３６、２００２年』等に記載された方法に準じて、式（ＲＧ−６）で表わされるジケトエステルを反応させた後、亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化試薬を反応させ、続いて式（ＲＧ−７）で表わされるヒドラジン試薬にてピラゾール環を形成した後、インジウム／塩酸又は亜ジチオン酸ナトリウム等によりニトロソ基を還元する事で、式（Ｆ−１）で表される化合物を製造することができる［式（ＩＭ−３）で表される化合物、式（ＲＧ−６）で表される化合物及び式（ＲＧ−７）で表される化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である。］。 <Steps 1 to 4>: Using a compound represented by the formula (IM-3), a method known in the literature, for example, “Bio-Organic and Medicinal Chemistry Letters, 20 (5), p1630-1633, 2010” Or after reacting the diketoester represented by the formula (RG-6) according to the method described in “Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 12 (16), p2133-2136, 2002” or the like, After reacting with a nitrosating reagent such as sodium nitrite and subsequently forming a pyrazole ring with a hydrazine reagent represented by the formula (RG-7), the nitroso group is reduced with indium / hydrochloric acid or sodium dithionite. Thus, a compound represented by the formula (F-1) can be produced [a compound represented by the formula (IM-3) Things, compounds of the formula compound and formula represented by (RG-6) (RG-7) are compounds which can be prepared by literature known production methods from commercially available compounds, or commercially available compounds. ].

＜工程５＞：［製造方法Ｆ］＜工程１〜４＞によりで得られる式（Ｆ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開第２００６／０４３１４５号パンフレット』、に記載された方法に準じて、アンモニア水溶液を用いて、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ−２）で表わされる化合物を製造することができる。 <Step 5>: [Production Method F] Using a compound represented by Formula (F-1) obtained by <Steps 1 to 4>, a method known in the literature, for example, “International Publication No. 2006/043145”. According to the method described in “Pamphlet”, the compound represented by the formula (F-2) can be produced by reacting with an aqueous ammonia solution at a temperature at which the reaction solution is refluxed from 0 ° C.

＜工程６＞：［製造方法Ｆ］＜工程５＞で得られる式（Ｆ−２）で表される化合物を用いて、［製造方法Ｄ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−ｂ−３）で表される化合物を製造することができる。 <Step 6>: [Production Method F] Using the compound represented by Formula (F-2) obtained in <Step 5>, a reaction according to [Production Method D] <Step 1> is carried out to obtain a compound of formula (I The compound represented by -b-3) can be produced.

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する薬理実験例１（ヒトＰＤＥ２Ａ阻害作用）において、優れたＰＤＥ２Ａ阻害活性を有する。本発明の化合物におけるＰＤＥ２Ａ阻害作用は、ＰＤＥ２Ａ阻害作用を適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（ヒト由来ＰＤＥ２Ａ阻害作用）で測定した場合、ＩＣ_５０値で、１０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは１００ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。
また、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物若しくはそれらの製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＤＥ２Ａに対して非常に選択性が高く、選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤である。
本明細書において特に断りが無い限り、「選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤」とは、ＰＤＥ１又はＰＤＥ３〜１１阻害活性と比して、大幅にＰＤＥ２Ａ阻害活性を有する化合物を意味する。一実施形態において、「選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤」とは、好ましくは、他の任意のＰＤＥ酵素（例えば、ＰＤＥ１Ａ、３Ａ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、６、７Ａ、７Ｂ、８Ａ、９Ａ、１０Ａおよび１１Ａ）阻害に関して、その化合物が有するＩＣ_５０値の約１／１０００以下であるＰＤＥ２Ａ阻害活性を有する化合物である。言い換えると、該化合物は、他の任意のＰＤＥ酵素を阻害する場合に必要とされるＩＣ_５０値の約１／１０００以下でＰＤＥ２Ａ活性を同程度阻害する。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is an excellent PDE2A inhibitor in Pharmacological Experimental Example 1 (human PDE2A inhibitory action) described later. Has activity. The PDE2A inhibitory action of the compound of the present invention is preferably an IC ₅₀ value of 1000 nM or less when measured by a method in which the PDE2A inhibitory action is appropriately selected, for example, Pharmacological Experimental Example 1 (human-derived PDE2A inhibitory action) described below It is preferable to use a compound that is preferably 100 nM or less.
In addition, the compound represented by the general formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is very selective for PDE2A, and is a selective PDE2A inhibitor. It is.
Unless otherwise specified in this specification, the “selective PDE2A inhibitor” means a compound having a PDE2A inhibitory activity as compared with PDE1 or PDE3-11 inhibitory activity. In one embodiment, a “selective PDE2A inhibitor” preferably refers to any other PDE enzyme (eg, PDE1A, 3A, 4A, 4B, 5A, 6, 7A, 7B, 8A, 9A, 10A and 11A). ) Regarding inhibition, the compound has PDE2A inhibitory activity that is about 1/1000 or less of the IC ₅₀ value of the compound. In other words, the compound inhibits PDE2A activity to the same extent at about 1/1000 or less of the IC ₅₀ value required when inhibiting any other PDE enzyme.

本発明の本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＰＤＥ２Ａ阻害活性を有しており、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有効である。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物のいくつかの化合物は、安全性も高くＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有効である。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof has a PDE2A inhibitory activity, and a disease involving PDE2A or It is effective for the prevention and / or treatment of diseases involving PDE2A receptor. Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or some of the solvates thereof is highly safe and is associated with PDE2A-related diseases or PDE2A receptor It is effective for the prevention and / or treatment of diseases involving the body.

次に本発明の医薬組成物について説明する。本発明の医薬組成物は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有するものである。
即ち、本発明の医薬組成物は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の少なくともひとつ、及び製薬上許容される担体を含有してなるものである。本発明の医薬組成物は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有効である。 Next, the pharmaceutical composition of the present invention will be described. The pharmaceutical composition of the present invention contains at least one of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. .
That is, the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and pharmaceutically acceptable. It contains a carrier. The pharmaceutical composition of the present invention is effective for the prevention and / or treatment of diseases involving PDE2A or diseases involving PDE2A receptors.

また、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤に関する。
本発明は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ＵＳＥ）に関する。
さらに、本発明は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物に使用するための、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患若しくはＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の患者、又はＰＤＥ２Ａが関与する疾患若しくはＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患になりそうな患者に、治療又は予防に有効な量の本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を投与することを含む、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患の予防方法及び／又は治療方法に関する。 The present invention also relates to a disease involving PDE2A or PDE2A receptor comprising the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. The present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for diseases involving the body.
The present invention relates to a compound or pharmaceutical represented by the general formula (I) of the present invention for producing a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a disease involving PDE2A or a disease involving a PDE2A receptor. It relates to the use of pharmaceutically acceptable salts thereof, or their solvates (USE).
Furthermore, the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) of the present invention for use in a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a disease involving PDE2A or a disease involving a PDE2A receptor. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
In addition, the present invention provides an effective amount for treatment or prevention for a patient having a disease involving PDE2A or a disease involving a PDE2A receptor, or a patient likely to develop a disease involving PDE2A or a disease involving PDE2A receptor Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a solvate thereof, or a disease involving PDE2A, or a compound represented by the general formula (I) of the present invention: The present invention relates to a method for preventing and / or treating a disease involving a PDE2A receptor.

ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患としては、例えば、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）妄想型人格障害、（７）統合失調型の人格障害、（８）ハンチントン病、（９）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（10）パーキンソン病、（11）不穏下肢症候群、（12）本態性振戦、（13）恐慌性障害、（14）広場恐怖症、（15）特定恐怖症、（16）社会恐怖症、（17）強迫性障害、（18）心的外傷後ストレス障害、（19）急性ストレス障害、（20）全般性不安障害、（21）食欲不振症、（22）過食症、（23）気晴らし食い障害、（24）氷食症、（25）過眠症、（26）概日リズム睡眠障害、（27）不眠症、（28）睡眠時異常行動、（29）睡眠遮断、（30）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、（31）躁病エピソード、（32）混合性エピソード、（33）軽躁病エピソード、（34）非定型うつ病、（35）メランコリー型うつ病、（36）緊張病性うつ病、（37）季節性うつ病、（38）産後発症気分エピソード、（39）脳卒中後うつ病、（40）大うつ病性障害、（41）気分変調性障害、（42）気分変調症、（43）小うつ病性障害、（44）月経前不快気分障害、（45）統合失調症後うつ病性障害、（46）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（47）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、（48）気分循環性障害、（49）偏頭痛、（50）てんかん、（51）ハンチントン病、（52）脳外傷に関連する神経変性、（53）脳卒中に関連する神経変性、（54）脳梗塞に関連する神経変性、（55）低血糖誘発性神経変性、（56）てんかん発作に関連する神経変性、（57）神経毒中毒に関連する神経変性、（58）多系統委縮症、（59）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、（60）加齢性認知低下、（61）アルツハイマー病、（62）統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、（63）多発脳梗塞性認知症、（64）アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、（65）頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、（66）ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、（67）エイズ関連認知症、（68）前頭側頭型認知症、（69）せん妄、（70）健忘障害、（71）心的外傷後ストレス障害、（72）精神遅滞、（73）読字障害、（74）算数障害、（75）書字表出障害、（76）注意欠陥障害、（77）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（78）行為障害、（79）自閉症、（80）薬物依存症、（81）トゥーレット症候群、（82）チック障害、（83）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、（84）肥満、（85）メタボリック症候群、（86）インスリン非依存性糖尿病、（87）耐糖能障害、（89）肺炎、及び（90）変形性関節症等が挙げられる。 Examples of the disease related to PDE2A or the disease related to PDE2A receptor include (1) schizophrenia (delusion type, disassembly type, tension type, indistinguishable type, or residual type), (2) schizophrenia Like disorder, (3) schizoaffective disorder (delusion or depression), (4) delusional disorder, (5) substance-induced mental disorder, (6) delusional personality disorder, (7) schizotypal personality Disability, (8) Huntington's disease, (9) dyskinesia associated with dopamine agonist therapy (dyskinesia), (10) Parkinson's disease, (11) restless leg syndrome, (12) essential tremor, (13) panic disorder , (14) agoraphobia, (15) specific phobia, (16) social phobia, (17) obsessive compulsive disorder, (18) post-traumatic stress disorder, (19) acute stress disorder, (20) general Sexual anxiety disorder, (21) anorexia, (22) bulimia, (23) distraction eating disorder , (24) Cryophagus, (25) Hypersomnia, (26) Circadian rhythm sleep disorder, (27) Insomnia, (28) Abnormal sleep behavior, (29) Sleep deprivation, (30) Major depression Episodes (mild, moderate, or severe), (31) manic episodes, (32) mixed episodes, (33) hypomania episodes, (34) atypical depression, (35) melancholic depression, (36 ) Tension depression, (37) seasonal depression, (38) postpartum mood episodes, (39) poststroke depression, (40) major depressive disorder, (41) dysthymic disorder, (42 ) Mood dysfunction, (43) Minor depressive disorder, (44) Premenstrual dysphoric disorder, (45) Depressive disorder after schizophrenia, (46) Mental disorders such as delusional disorder or schizophrenia Major depressive disorder, (47) bipolar disorder (type I and type II), (48) mood circulatory disorder, (49) migraine, (50) epilepsy, (51) hunch Ton's disease, (52) neurodegeneration related to brain trauma, (53) neurodegeneration related to stroke, (54) neurodegeneration related to cerebral infarction, (55) hypoglycemia-induced neurodegeneration, (56) epileptic seizures (57) Neurodegeneration associated with neurotoxin poisoning, (58) Multiple system atrophy, (59) Neurodegeneration of striatal medium spiny neurons, (60) Age-related cognitive decline, ( 61) Alzheimer's disease, (62) Dementia associated with schizophrenia or Alzheimer's disease, (63) Multiple cerebral infarction dementia, (64) Alcoholic dementia or other drug-related dementia, (65) Intracranial tumor Or dementia related to brain trauma, (66) dementia related to Huntington's disease or Parkinson's disease, (67) AIDS related dementia, (68) frontotemporal dementia, (69) delirium, (70) amnesia Disability, (71) post-traumatic stress disorder, (72) mental retardation, (73) reading disorders, (7 4) Arithmetic Disorders, (75) Letter Representation Disorders, (76) Attention Deficit Disorders, (77) Attention Deficit / Hyperactivity Disorders (ADHA), (78) Action Disorders, (79) Autism, (80 ) Drug addiction, (81) Tourette syndrome, (82) tic disorders, (83) mental retardation (including Down's syndrome and fragile X syndrome). ), (84) obesity, (85) metabolic syndrome, (86) non-insulin dependent diabetes, (87) impaired glucose tolerance, (89) pneumonia, and (90) osteoarthritis.

これらの疾患の中でも、ＰＤＥ２Ａが関与する疾患又はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する疾患として特に精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症等が挙げられる。 Among these diseases, as a disease involving PDE2A or a disease involving PDE2A receptor, mental disorders, movement disorders, anxiety disorders, eating disorders, sleep disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, attention and / or cognition Examples include disorders including deficiency, childhood psychiatric disorders, drug addiction, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis.

本発明に従って治療することのできる「精神障害」としては、例えば、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病）、（６）妄想型人格障害、及び（７）統合失調型の人格障害、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of “mental disorders” that can be treated according to the present invention include (1) schizophrenia (delusion type, dismantling type, tension type, indistinguishable type, or remnant type), and (2) schizophrenia-like. Disorders, (3) schizophrenic emotional disorders (delusion or depression), (4) delusional disorders, (5) substance-induced mental disorders (eg alcohol, amphetamines, cannabis, cocaine, hallucinogens, inhalants, opioids) Or psychosis induced by phencyclidine), (6) delusional personality disorder, and (7) schizophrenic personality disorder. However, it is not limited to these.

本明細書中、特に断りのない限り、「統合失調症」又は「統合失調症様障害」の症状としては、例えば、（１）陽性症状、陰性症状、及び其れに関連する妄想及び／又は幻覚症状、（２）解体した会話（頻繁に脱線したり、支離滅裂な会話）、（３）感情の平板化（感情表現の幅と強さの著しい低下）、（４）アロギー（会話の内容と量の低下）、（５）アンヘドニア（快感能力の消失／減退）、（６）不相応な情動、（７）不快気分（例えば、抑うつ、不安、または怒り等)、（８）意欲低下、（９）非社会性（社会的交流から喜びを得る能力の欠如）、及び（１０）認知機能障害の一部等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 In the present specification, unless otherwise specified, as symptoms of “schizophrenia” or “schizophrenia-like disorder”, for example, (1) positive symptoms, negative symptoms, and delusions related thereto and / or Hallucinatory symptoms, (2) dismantled conversations (frequently derailed or disjointed conversations), (3) flattened emotions (a marked decrease in the width and strength of emotional expression), (4) arogies (with the content of the conversations) (Decrease in amount), (5) Anhedonia (disappearance / reduction of pleasure abilities), (6) inappropriate emotion, (7) discomfort (eg depression, anxiety, or anger), (8) reduced motivation, (9 ) Non-sociality (lack of ability to get joy from social interaction), and (10) some of cognitive dysfunction. However, it is not limited to these.

本発明に従って治療することのできる「運動障害」としては、例えば、（１）ハンチントン病、（２）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（３）パーキンソン病、（４）不穏下肢症候群（Restless Legs Syndrome：RLS）、及び（５）本態性振戦、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of “movement disorders” that can be treated according to the present invention include (1) Huntington's disease, (2) abnormal dyskinesia associated with dopamine agonist therapy (dyskinesia), (3) Parkinson's disease, and (4) restless leg syndrome. (Restless Legs Syndrome: RLS), and (5) Essential tremor. However, it is not limited to these.

本発明に従って治療することのできる「不安障害」としては、例えば、（１）恐慌性障害、（２）広場恐怖症、（３）特定恐怖症、（４）社会恐怖症、（５）強迫性障害、（６）心的外傷後ストレス障害、（７）急性ストレス障害、及び（８）全般性不安障害、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of “anxiety disorders” that can be treated according to the present invention include (1) panic disorder, (2) agoraphobia, (3) specific phobia, (4) social phobia, and (5) obsessive-compulsive disorder. Disorders, (6) post-traumatic stress disorder, (7) acute stress disorder, and (8) generalized anxiety disorder. However, it is not limited to these.

本発明に従って治療することのできる「摂食障害」としては、例えば、（１）食欲不振症、（２）過食症、（３）気晴らし食い障害、及び（４）氷食症、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
本発明に従って治療することのできる「睡眠障害」としては、例えば、（１）過眠症、（２）概日リズム睡眠障害、（３）不眠症、（４）睡眠時異常行動、及び（５）睡眠遮断、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 “Eating disorders” that can be treated according to the present invention include, for example, (1) anorexia, (2) bulimia, (3) distraction eating disorder, and (4) icy eating disorder. . However, it is not limited to these.
Examples of “sleep disorders” that can be treated according to the present invention include (1) hypersomnia, (2) circadian rhythm sleep disorder, (3) insomnia, (4) abnormal sleep behavior, and (5 ) Sleep blocking, etc. However, it is not limited to these.

本発明に従って治療することのできる「気分障害（気分エピソード）」としては、例えば、（１）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、躁病エピソード、混合性エピソード、軽躁病エピソード、（２）非定型うつ病、（３）メランコリー型うつ病、（４）緊張病性うつ病、（５）季節性うつ病、（６）産後発症気分エピソード、（７）脳卒中後うつ病、（８）大うつ病性障害、（９）気分変調性障害／気分変調症、（１０）小うつ病性障害、（１１）月経前不快気分障害、（１２）統合失調症後うつ病性障害、（１３）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（１４）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、及び（１５）気分循環性障害、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of “mood disorders (mood episodes)” that can be treated according to the present invention include (1) major depression episodes (mild, moderate, or severe type), manic episodes, mixed episodes, hypomania episodes, (2) atypical depression, (3) melancholic depression, (4) catatonic depression, (5) seasonal depression, (6) postpartum mood episode, (7) poststroke depression, ( 8) major depressive disorder, (9) dysthymic disorder / dysthymia, (10) minor depressive disorder, (11) premenstrual dysphoric disorder, (12) post-schizophrenic depressive disorder, (13) major depressive disorder that accompanies mental disorders such as delusional disorder or schizophrenia, (14) bipolar disorder (type I and type II), and (15) mood circulatory disorder . However, it is not limited to these.

本明細書中、特に断りのない限り、「神経変性障害」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全、及び／又はニューロン死に起因する神経機能障害または状態を意味する。神経変性障害の治療には、当該障害での危機的状態にあるニューロンの機能不全及び／又はニューロン死を防ぐか、且つ／又は危機的状態にあるニューロンの機能不全、又はニューロン死に起因する機能喪失を補う為に、損傷している若しくは正常に働いているニューロンの機能を高められる薬剤を投与すること、等が挙げられる。 In this specification, unless otherwise specified, “neurodegenerative disorder” means a neurological dysfunction or condition resulting from neuronal dysfunction and / or neuronal death in the central nervous system. Treatment of neurodegenerative disorders includes preventing neuronal dysfunction and / or neuronal death in a critical state and / or loss of function due to neuronal dysfunction or neuronal death in a critical condition In order to compensate for this, administration of a drug capable of enhancing the function of damaged or normally functioning neurons can be mentioned.

本発明に従って治療することのできる「神経変性障害」としては、例えば、（１）偏頭痛、（２）てんかん、（３）パーキンソン病、（４）ハンチントン病、（５）認知症、（６）脳外傷に関連する神経変性、（７）脳卒中に関連する神経変性、（８）脳梗塞に関連する神経変性、（９）低血糖誘発性神経変性、（１０）てんかん発作に関連する神経変性、（１１）神経毒中毒に関連する神経変性、（１２）多系統委縮症、及び（１３）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of “neurodegenerative disorders” that can be treated according to the present invention include (1) migraine, (2) epilepsy, (3) Parkinson's disease, (4) Huntington's disease, (5) dementia, (6) Neurodegeneration associated with brain trauma, (7) neurodegeneration associated with stroke, (8) neurodegeneration associated with cerebral infarction, (9) hypoglycemia-induced neurodegeneration, (10) neurodegeneration associated with epileptic seizures, (11) neurodegeneration related to neurotoxin poisoning, (12) multisystem atrophy, and (13) neurodegeneration of striatal medium spiny neurons. However, it is not limited to these.

本明細書中、特に断りのない限り、「神経毒中毒」とは、神経毒による中毒を指す。神経毒は、神経死、即ち神経学的損傷を引き起こしうる任意の化学物質または物質である。神経毒の例としてアルコールが挙げられる。アルコールが妊婦によって乱用された場合、新生児は胎児性アルコール症候群であるアルコール中毒および神経学的損傷を生じうる。他の神経毒の例としては、カイニン酸、ドウモイ酸、およびアクロメリン酸、ある種の農薬（例えば、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉｐｈｅｎｙｌｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ：ＤＤＴ）等）、ある種の殺虫剤（例えば、有機リン酸類等）、揮発性有機溶媒（例えば、トルエン等）、金属（例えば、鉛、水銀、ヒ素、リン、およびアルミニウム等）、兵器として用いられるある種の化学物質（例えば、枯れ葉剤であるエージェントオレンジまたは神経ガス等）、および神経毒性抗腫瘍剤等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 In this specification, unless otherwise specified, “neurotoxic poisoning” refers to poisoning caused by a neurotoxin. A neurotoxin is any chemical or substance that can cause neuronal death, ie neurological damage. An example of a neurotoxin is alcohol. If alcohol is abused by pregnant women, the newborn can develop alcoholism and neurological damage, a fetal alcohol syndrome. Examples of other neurotoxins include kainic acid, domoic acid, and achromeric acid, certain pesticides (eg, dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT)), certain insecticides (eg, organophosphates) ), Volatile organic solvents (eg, toluene, etc.), metals (eg, lead, mercury, arsenic, phosphorus, and aluminum, etc.), certain chemicals used as weapons (eg, Agent Orange, a defoliating agent, or Nerve gas and the like), and neurotoxic antitumor agents and the like. However, it is not limited to these.

本明細書中、特に断りのない限り、「注意および／または認知の欠如を含む障害」における、「注意および／または認知の欠如」は、同じ年齢の他の個体と比較して特定の個体において、記憶、知力、または学習および論理能力などの１種または複数の認知的機能が正常以下であることを意味する。また、「注意および／または認知の欠如」は、例えば、加齢性認知低下で起こるような１種または複数の認知的局面の任意の特定の個体における機能の低下を意味する。 In this specification, unless otherwise noted, “deficit of attention and / or cognition” in “disorders including lack of attention and / or cognition” refers to a particular individual compared to other individuals of the same age. Mean that one or more cognitive functions, such as memory, intelligence, or learning and logic ability, are subnormal. Also, “lack of attention and / or cognition” means a loss of function in any particular individual of one or more cognitive aspects, such as occurs with age-related cognitive decline.

本発明に従って治療することのできる「注意および／または認知の欠如を含む障害」としては、例えば、（１）認知症（例えば、加齢性認知低下、アルツハイマー病、統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、エイズ関連認知症、及び前頭側頭型認知症、等）、（２）せん妄、（３）健忘障害、（４）心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、（５）精神遅滞、（６）学習障害（例えば、読字障害、算数障害、及び書字表出障害、等）、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of "disorders including attention and / or lack of cognition" that can be treated according to the present invention include (1) dementia (eg, associated with age-related cognitive decline, Alzheimer's disease, schizophrenia or Alzheimer's disease) Dementia, multiple cerebral infarction dementia, alcoholic dementia or other drug-related dementia, dementia associated with intracranial tumor or brain trauma, dementia associated with Huntington's disease or Parkinson's disease, AIDS-related dementia, And frontotemporal dementia, etc.), (2) delirium, (3) amnestic disorder, (4) post-traumatic stress disorder (PTSD), (5) mental retardation, (6) learning disorder (eg, reading) Disability, arithmetic disabilities, and written expression disabilities, etc.). However, it is not limited to these.

本発明に従って治療することのできる「小児精神障害」としては、例えば、（１）注意欠陥障害、（２）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（３）行為障害、および（４）自閉症、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 “Pediatric mental disorders” that can be treated according to the present invention include, for example, (1) attention deficit disorder, (2) attention deficit / hyperactivity disorder (ADHA), (3) behavioral disorder, and (4) self-disorder. Autism, etc. However, it is not limited to these.

本明細書中、特に断りのない限り、「薬物依存症」は薬物に対する異常な欲望を意味し、一般に所望の薬物を摂取しようとする衝動強迫のような動機的障害、及び強度の薬物切望のエピソードを特徴とする。例えば、麻薬、アルコール、アンフェタミン、コカイン、ニコチン、又はアヘン等の嗜癖が挙げられる。 In this specification, unless otherwise noted, “drug addiction” means an abnormal desire for a drug, generally a motivational disorder such as an impulsive compulsion trying to take a desired drug, and intense drug craving. Characterized by episodes. Examples include addictions such as narcotics, alcohol, amphetamine, cocaine, nicotine, or opium.

本発明に従って治療することのできる「他の障害」としては、例えば、（１）トゥーレット症候群、（２）チック障害、及び（３）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。 Examples of “other disorders” that can be treated according to the present invention include (1) Tourette syndrome, (2) tic disorder, and (3) mental retardation (including Down's syndrome and fragile X syndrome), and the like. Is mentioned. However, it is not limited to these.

本明細書中、特に断りのない限り、「疾患を治療する」にあるような「治療する」とは、疾患（１つ若しくは複数）の進行を、回復させる、緩和する、又は抑制することを意味する。又、本明細書中、特に断りのない限り、「治療する」は、患者の症状に応じて、疾患の発症又はその疾患に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する、疾患の予防並びに発症前に疾患又はその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、特に断りのない限り、「治療する」は、任意の疾患の再発を予防又は改善することも含むものとする。 In the present specification, unless otherwise specified, “treating” as in “treating a disease” refers to restoring, mitigating, or suppressing the progression of the disease (s). means. In the present specification, unless otherwise specified, “treating” refers to the treatment of a disease including prevention of the onset of a disease or any symptoms related to the disease, depending on the symptoms of the patient. It includes prevention as well as reducing the severity of the disease or any symptom thereof before onset. In this specification, unless otherwise specified, “treating” also includes preventing or ameliorating the recurrence of any disease.

本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは製薬学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物の１つ以上を含有してなるＰＤＥ２Ａ阻害剤に関する。
本発明のＰＤＥ２Ａ阻害剤は選択性があり、インビボだけでなくインビトロにおいても有用である。 The present invention relates to a PDE2A inhibitor comprising one or more of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
The PDE2A inhibitors of the present invention are selective and are useful not only in vivo but also in vitro.

［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬組成物又は予防剤若しくは治療剤は、医薬製剤として経口又は非経口で投与される。
本発明の医薬製剤は、有効成分として本発明の一般式(Ｉ)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでおり、さらに製薬上許容される担体と組み合わせて製造することができる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、又は乳化剤などを適宜選択して使用して、一般的に用いられる適当なこれらの添加剤と、本発明の化合物と適宜組み合わせて、必要に応じて適当な溶媒を用いることにより、種々の剤形とすることが出来る。 [Formulation of the preventive / therapeutic agent of the present invention]
The pharmaceutical composition or prophylactic or therapeutic agent of the present invention is administered orally or parenterally as a pharmaceutical preparation.
The pharmaceutical preparation of the present invention contains at least one compound represented by the general formula (I) of the present invention as an active ingredient, and can be manufactured in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. More particularly, excipients (eg; lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch), binders (eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC)), crystalline cellulose, saccharides (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl Alcohol (PVA)), lubricants (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrants (eg; starches (corn starch, potato starch), carboxymethyl starch sodium, potassium Lumellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agent (eg, celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer LD), plastic) Agents (e.g. triethyl citrate, macrogol), masking agents (e.g. titanium oxide), colorants, flavoring agents, preservatives (e.g. benzalkonium chloride, paraoxybenzoate), isotonic agents (e.g .; Glycerin, sodium chloride, calcium chloride, mannitol, glucose), pH adjuster (eg; buffer solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphate buffer), stabilizer (eg; Sugar, sugar alcohol, xanthan gum), dispersant, antioxidant (eg Asco Binic acid, butylhydroxyanisole (BHA), propyl gallate, dl-α-tocopherol), buffer, preservative (eg, paraben, benzyl alcohol, benzalkonium chloride), fragrance (eg, vanillin, l-menthol) , Rose oil), solubilizers (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polyethylene glycol, phospholipid cholesterol, triethanolamine), absorption enhancers (eg, sodium glycolate, sodium edetate, sodium caprate) , Acylcarnitines, limonene), gelling agents, suspending agents, or emulsifiers, etc., as appropriate selected and used in combination with appropriate commonly used additives and the compounds of the present invention. If necessary, various dosage forms can be obtained by using an appropriate solvent.

本発明の医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。 Examples of the dosage form of the pharmaceutical preparation of the present invention include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, troches, liquids, spirits. Agents, suspensions, extracts, elixirs and the like. Oral, subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to patients by inhalation and the like.

本発明の医薬製剤は、通常のカテーテル技法または注入(ｉｎｆｕｓｉｏｎ)を用いることを含む、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプルまたは多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。 The pharmaceutical formulations of the present invention can be formulated for parenteral administration by injection, including using conventional catheterization techniques or infusion. Injectable formulations may be presented as unit dosage forms, for example, in ampoules or multi-dose containers, with the addition of preservatives. These formulations can take the form of suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and contain formulation agents such as suspending, stabilizing, and / or dispersing agents. be able to. Alternatively, the active ingredient can be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, before use.

製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口または非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(または他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(ｆｄｄｆ)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。 If a product solution is required, the product solution is isolated and included in water (or other aqueous medium) in an amount sufficient to produce a solution of the strength required for oral or parenteral administration to the patient. It can be produced by dissolving the complex. These compounds can be formulated into rapidly dispersed dosage forms (fddf) that are designed to release the active ingredient in the oral cavity. These formulations are often formulated using a matrix based on fast dissolving gelatin. These dosage forms are well known and can be used to deliver a wide range of drugs. Most rapid dispersion dosage forms utilize gelatin as a carrier or structure-forming agent. Gelatin is typically used to give a dosage form sufficient strength to prevent breakage when removed from the package, but once in the mouth, gelatin allows the dosage form to break down immediately. . Alternatively, various starches are used to achieve the same effect.

本発明の化合物はまた、たとえば通常の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。 The compounds of the present invention may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者によって圧搾されるか、もしくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを用いて、加圧式容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレー形(ａｅｒｏｓｏｌｓｐｒａｙｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ)として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または注入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ剤(たとえば、ゼラチンから製造される)は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて製剤化することができる。 For intranasal administration or administration by inhalation, the compounds of the invention may be administered in the form of a solution or suspension from a pump spray container which is squeezed or pumped by the patient, or a suitable propellant such as dichloromethane. Conveniently delivered as an aerosol spray presentation from a pressurized container or nebulizer using difluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve that delivers a metered amount. A pressurized container or nebulizer can contain a solution or suspension of the active compound. Capsules and cartridges (eg, made from gelatin) for use in an inhaler or insufflator should be formulated containing a mixed powder of a compound of the invention and a suitable powder base such as lactose or starch. Can do.

平均的成人において上述の状態を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各計量用量または「１吹き(ｐｕｆｆ)」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設定される。エアロゾルによる総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は１日数回、たとえば２、３、４、または８回、たとえば各回１、２、または３用量の投与であることができる。 Aerosol formulations for treating the above conditions in the average adult are preferably set up so that each metered dose or “puff” of aerosol contains from about 20 mg to about 1000 mg of the compound of the invention. The total daily dose with an aerosol will be within the range of about 100 mg to about 10 mg. Administration can be several times daily, for example 2, 3, 4 or 8 times, for example 1, 2 or 3 doses each time.

本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１−１００重量％、好ましくは０．１−９５重量％である。 The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., for example, about 0.01-100% by weight, preferably Is 0.1-95% by weight.

本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート（経口、非経口、直腸、または口腔等）、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者(成人、体重約６０ｋｇ)に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回(例えば３回)投与するのが望ましい。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route (oral, parenteral, rectal, or oral cavity, etc.), target disease, symptom, etc., for example, a schizophrenic patient (adult, body weight of about 60 kg). In general, the dose is about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer this amount once to several times a day (for example, 3 times).

［本発明の化合物を含有する併用剤］
本発明の化合物や本発明の医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の予防及び／又は治療薬（他の薬物又は薬剤）と併用することも可能である。本発明の化合物と併用しうる他の予防及び／又は治療薬（薬剤）としては、例えば、（Ａ）精神疾患、特に統合失調症、もしくは双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知機能障害や記憶障害の治療薬、（Ｂ）統合失調症と併発し易い疾患の治療薬等が挙げられる。 [Combination agent containing the compound of the present invention]
The compound of the present invention and the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with other prophylactic and / or therapeutic agents (other drugs or drugs) by a general method performed in the medical field. Examples of other preventive and / or therapeutic agents (drugs) that can be used in combination with the compound of the present invention include (A) mental illness, particularly schizophrenia, or bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, major depression, Parkinson's disease , A therapeutic agent for Huntington's disease, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction and memory impairment, and (B) a therapeutic agent for a disease that is likely to occur concurrently with schizophrenia.

前記（Ａ）の薬剤としては、例えば、（１）非定型抗精神病薬［具体的には、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、パリペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、アミスルプリド、イロペリドン、ビフェプルノックス、アセナピン、メルペロン、ブレクスピプラゾール、ゾテピン等］、（２）定型抗精神病薬［具体的には、クロルプロマジン、プクロルペラジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、プロペリシアジン、スピペロン、モペロン、ハロペリドール、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、フロロピパミド、スルピリド、チアプリド、スルトプリド、ネモナプリド、オキシペルチン等］、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等］、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）［具体的には、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン等］、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）［具体的には、ブプロピオン等］、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）［具体的には、ミルタザピン等］、（７）セロトニン・ノルアドレナリン・ドパミン三重モノアミン再取り込み阻害剤、（８）双極性障害治療薬［具体的には、リチウム、バルプロ酸等］、（９）てんかん治療薬［具体的には、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、バルプロ酸、エトスクシミド、ガバペンチン、ソルフェトン、フェルバトール等］、（10）多発性硬化症治療薬［具体的には、トルテロジン、オキシブチニン、オキシコドン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、アザチオプリン、メトトレキサート、ガラティラメル等］、（11）ハンチントン病治療薬［具体的には、テトラベナジン等］、（12）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）［具体的には、トラゾドン等］、（13）四環系抗うつ薬［具体的には、セチプチリン、ミアンセリン、マプロチリン等］、（14）三環系抗うつ薬［具体的には、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、ドスレピン等］、（15）その他抗うつ薬［具体的には、ＮＳ−２３５９、ＬｕＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等］、（16）α７ニコチン受容体作動薬、（17）α７ニコチン受容体活性調節薬、（18）α７ニコチン受容体部分調節薬［具体的には、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等］、（19）ＰＤＥ阻害薬［ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬等］、（20）ＮＫ２拮抗薬、（21）ＮＫ３拮抗薬、（22）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（23）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（24）アデノシン受容体調節薬、（25）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（26）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（27）アデノシン受容体調節薬、（28）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬［具体的には、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等］、（29）グルタミン酸増強薬［具体的には、アンパカイン］、（30）ＮＭＤＡ受容体阻害薬［具体的には、塩酸メマンチン等］、（31）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）［具体的には、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等］、（32）抗不安薬（（i）ベンゾジアゼピン系抗不安薬［具体的には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、プラゼパム、ブロマゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルトプラゼパム、フルタゾラム、ロフラゼプ酸エチル等］、（ii）チエノジアゼピン系抗不安薬［具体的には、エチゾラム、クロチアゼパム等］、（iii）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬［具体的には、タンドスピロン等］）、（33）睡眠導入剤（（i）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ニメタゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、塩酸リルマザポン、ロルメタゼパム、トリアゾラム等］、（ii）チエノジアゼピン系眠導入剤［具体的には、ブロチゾラム等］、（iii）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ゾルピデム等］、（iv）メラトニン受容体作動薬［具体的には、ラメルテオン等］）、（v）シクロピロロン系眠導入剤［具体的には、ゾピクロン等］、（34）βアミロイドワクチン、（35）βアミロイド分解酵素等、（36）脳機能賦活薬［具体的には、アニラセタム、ニセルゴリン等］、（37）カンナビノイド調節薬、（38）コリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、タクリン、等］、（39）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［具体的には、ラサリジン、セレギリン等］、（40）パーキンソン病治療薬（（i）ドーパミン受容体作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ii）モノアミン酸化酵素阻害薬［具体的には、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド，リルゾール等］、（iii）抗コリン剤［具体的には、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、ビペリデン、プロシクリジン、ベンズトロピン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール等］、（iv）ＣＯＭＴ阻害剤［具体的には、トルカポン、エンタカポン等］、（v）筋萎縮性側索硬化症治療薬［具体的には、リルゾール等、神経栄養因子等］、（vi）アポトーシス阻害薬［具体的には、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等］、（vii）神経分化・再生促進剤［具体的には、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ］、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ］、ＳＢ−２１６７６３等］）等が挙げられる。 Examples of the drug (A) include: (1) atypical antipsychotic drugs [specifically, olanzapine, quetiapine, clozapine, ziprasidone, risperidone, paliperidone, perospirone, blonanserin, lurasidone, aripiprazole, sertindol, amisulpride , Iloperidone, bifeprunox, asenapine, melperone, brexpiprazole, zotepine, etc.], (2) typical antipsychotics [specifically, chlorpromazine, pchlorperazine, perphenazine, levomepromazine, fluphenazine, thioridazine, propericazine, Spiperone, moperone, haloperidol, timiperone, bromperidol, pimozide, fluropipamide, sulpiride, thioprid, sultopride, nemonapride, oxypertin, etc.], (3) selection Serotonin reuptake inhibitor (SSRI) [specifically, escitalopram, citalopram, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, fluoxetine, etc.], (4) selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) [specifically, MIL Nasiplan, duloxetine, venlafaxine, nefazodone, etc.], (5) selective noradrenaline / dopamine reuptake inhibitors (NDRI) [specifically, bupropion, etc.], (6) noradrenergic / specific serotonergic Antidepressant (NaSSA) [specifically, mirtazapine, etc.], (7) serotonin, noradrenaline, dopamine triple monoamine reuptake inhibitor, (8) bipolar disorder therapeutic agent [specifically, lithium, valproic acid, etc.] ], (9) Antiepileptic drugs [ Physically, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, valproic acid, ethosuximide, gabapentin, solfeton, ferbatol, etc.], (10) multiple sclerosis therapeutic agents [specifically, tolterodine, oxybutynin, oxycodone, interferon β-1b , Interferon β-1a, azathioprine, methotrexate, galatiramel, etc.], (11) Huntington's disease drug [specifically, tetrabenazine, etc.], (12) triazolopyridine antidepressant (SARI) [specifically, Trazodone, etc.], (13) tetracyclic antidepressants [specifically, cettipline, mianserin, maprotiline, etc.], (14) tricyclic antidepressants [specifically, amitriptyline, trimipramine, imipramine, desipramine, Nortriptyline, clomipramine, Fepramine, amoxapine, dosrepin, etc.], (15) Other antidepressants [specifically, NS-2359, Lu AA21004, DOV21947, etc.], (16) α7 nicotinic receptor agonist, (17) α7 nicotinic receptor activity Modulator, (18) α7 nicotinic receptor partial modulator [specifically, SSR-180711, PNU-120596, etc.], (19) PDE inhibitor [PDE1 inhibitor, PDE4 inhibitor, PDE5 inhibitor, PDE7 inhibitor Drug, PDE9 inhibitor, PDE10 inhibitor, etc.], (20) NK2 antagonist, (21) NK3 antagonist, (22) muscarinic M1 acetylcholine receptor activity regulator, (23) muscarinic M2 acetylcholine receptor activity modulator Drugs, (24) adenosine receptor modulators, (25) muscarinic M4 acetylcholine receptor activity modulators, (26) muscarinic M 5-acetylcholine receptor activity modulator, (27) adenosine receptor modulator, (28) glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitor [specifically, ALX5407, SSR504734, etc.], (29) glutamate enhancer [specific (30) NMDA receptor inhibitors [specifically, memantine hydrochloride, etc.], (31) metabolic glutamate receptor modulators (mGlu) [specifically, CDPPB, MPEP, etc.] (32) Anti-anxiety drugs ((i) benzodiazepine anti-anxiety drugs [specifically, chlordiazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, lorazepam, chlorazepate dipotassium, prazepam, bromazepam, fludiazepam, mexazolam, alprazopam, fltoprazam , Flutazolam, ethyl loflazepate, etc.] , (Ii) thienodiazepine anxiolytics [specifically, etizolam, clothiazepam, etc.] (iii) serotonin 5-HT1A agonists [specifically, tandospirone etc.]), (33) sleep inducers ((i ) Benzodiazepine sleep inducers [specifically, nitrazepam, estazolam, flurazepam hydrochloride, nimetazepam, flurazepam, haloxazolam, flunitrazepam, rilmazapon hydrochloride, lormetazepam, triazolam, etc.], (ii) thiediazepine sleep inducers [specifically, Brotizolam, etc.], (iii) non-benzodiazepine sleep inducers [specifically, zolpidem, etc.], (iv) melatonin receptor agonists [specifically, ramelteon, etc.]), (v) cyclopyrrolone sleep induction Agents [specifically, zopiclone, etc.], (34) β-amyloid vaccine, (35) β-amyloid Degradase, etc. (36) Brain function enhancer [specifically, aniracetam, nicergoline, etc.], (37) Cannabinoid modulator, (38) Cholinesterase inhibitor [Specifically, donepezil hydrochloride, rivastigmine, hydrogen bromide] Acid galantamine, tacrine, etc.], (39) MAO-B inhibitor [specifically, rasalidine, selegiline, etc.], (40) Parkinson's disease therapeutic agent ((i) dopamine receptor agonist [specifically, Levodopa, amantadine hydrochloride, bromocriptine mesylate, pergolide mesylate, cabergoline, talipexol hydrochloride, pramipexole hydrochloride hydrate, selegiline hydrochloride, ropinirole hydrochloride, etc.], (ii) monoamine oxidase inhibitors [specifically, deprenyl, sergiline ( Selegiline), remasemide, riluzole, etc.], (iii) anticholinergic agents [specifically, Xiphenidyl, prophenamine, biperidene, procyclidine, benztropine, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, masaticol hydrochloride, etc.], (iv) COMT inhibitors [specifically, tolcapone, entacapone, etc.], (v) amyotrophic lateral sclerosis Therapeutic agents [specifically, riluzole, etc., neurotrophic factors, etc.], (vi) apoptosis inhibitor [specifically, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.], (vii) neuronal differentiation / Examples include regeneration promoters (specifically, leteprinim, xaliproden (SR-57746-A), SB-216763, etc.)) and the like.

また、前記（Ｂ）の薬剤としては、例えば、（41）糖尿病治療薬（（i）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等］、（ii）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、（iii）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等）、（iv）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン等］、（v）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲγ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ−４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１作動薬［具体的には、エキセナチド、リラグルチド等］、（ｅ）１１β−ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（vi）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（vii）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等］、（viii）インスリンまたはインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等］、（ix）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等］）、（42）抗肥満薬（（i）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ−２０４、ＴＲＫ−３８０／ＴＡＣ−３０１等］、（ii）ＣＢ−１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ−１４７７７８、ＢＡＹ−６５−２５２０等］、（iii）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ−２３６７等］、（iv）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、マジンドール等］］、（v）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、セチリスタット等］、（vi）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬、（vii）毛様体神経栄養因子および誘導体［具体的には、アキソキン］等）、（43）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（i）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチルおよびドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザＴＭ、オマコール(登録商標)等）等］、（ii）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等］（iii）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（iv）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（v）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（vi）ＣＥＴＰ阻害剤、（vii）スクアレン合成酵素阻害剤、（viii）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ix）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＫＲＰ−１０１等］、（x）ＰＰＡＲδ作動薬、（xi）ＬＸＲ作動薬、（xii）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ−７４７等］、（xiii）ＭＴＴＰ阻害剤、（xiv）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、（44）降圧剤（（i）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等］、（ii）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ジルチアゼム等］、（iii）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、シラザプリル等］、（iv）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン等］、（v）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（vi）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル等］、（vii）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール等］、（viii）α1β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、ベバントロール等］、（ix）α２受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン等］）、（45）非ステロイド性抗炎症薬［具体的には、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等］、（46）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、（47）抗サイトカイン薬［具体的には、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬］、（48）ステロイド薬［具体的には、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等］、（49）性ホルモンまたはその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等］、（50）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。 Examples of the drug (B) include (41) antidiabetic drugs ((i) PPARγ agonists (agonists, inhibitors) [specifically, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, siglitazone, darglitazone] , Englitazone, netoglitazone, etc.], (ii) insulin secretagogues [(a) sulfonylureas (specifically, tolbutamide, acetohexamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide, glimepiride, glipentide, glyxone) , Glycolamide, tolazamide, etc.), (b) non-sulfonylurea, etc.], (iii) fast-acting insulin secretagogues (specifically, nateglinide, mitiglinide, repaglinide, etc.), (iv) α-glucosidase inhibitors [specific There are acarbose, voglibose, miglitol, camomiles , Adiposine, emiglitate, pradimicin-Q, salvostatin, etc.], (v) insulin sensitizers [specifically, (a) PPARγ agonists, (b) PTP-1B inhibitors, (c) DPP -4 inhibitors [specifically sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, NVP-DPP-728 and the like], (d) GLP-1 and GLP-1 agonists [specifically, exenatide, liraglutide and the like] (E) 11β-HSD inhibitor, etc. (f) GPR40 agonist, (g) GPR119 agonist, (h) GPR120 agonist], (vi) hepatic gluconeogenesis inhibitor [specifically, glucagon antagonist, etc. ], (Vii) biguanides [specifically, metformin, buformin, phenformin, etc.], (viii) insulin or insulin derivatives [specifically Insulin zinc suspension, insulin lispro, insulin aspart, regular insulin, NPH insulin, insulin glargine, insulin detemir, mixed insulin, etc.], (ix) α2 antagonists [specifically, midaglyzol, isagridol, deligridol , Idazoxan, efaloxane, etc.]), (42) anti-obesity drugs ((i) adrenergic β3 receptor agonists [specifically, KRP-204, TRK-380 / TAC-301, etc.], (ii) CB-1 Receptor antagonists [specifically, rimonabant, SR-147778, BAY-65-2520 etc.], (iii) neuropeptide Y (NPY) receptor antagonists [specifically, S-2367 etc.], ( iv) Antifeedant [monoamine reuptake inhibitor [specifically, sibutramine, mazindol, etc.]] (V) Lipase inhibitors [specifically orlistat, cetiristat, etc.], (vi) Peptide YY (PYY) receptor antagonists, (vii) Ciliary neurotrophic factor and derivatives [specifically, axoquine] Etc.), (43) Antihyperlipidemic drugs such as cholesterol-lowering drugs ((i) ω3 fatty acids [specifically, ethyl icosapentate (EPA-E preparation, for example, product name: Epadale (registered trademark), etc.) ), Docosahexaenoic acid (DHA), ethyl icosapentate and ethyl docosahexaenoate (for example, product name: Lovaza ™, Omacol (registered trademark), etc.)], (ii) HMG-CoA reductase inhibitor [specific Include atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rivastatin, rosbastane (Iii) HMG-CoA synthase inhibitor, (iv) cholesterol absorption inhibitor [specifically, ezetimibe], (v) acyl-CoA / cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor, (vi) CETP inhibitor, (vii) squalene synthase inhibitor, (viii) antioxidant [specifically, probucol, etc.], (ix) PPARα agonist [specifically, clofibrate, etofibrate, fenofibrate, Bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil, KRP-101, etc.], (x) PPARδ agonist, (xi) LXR agonist, (xii) FXR agonist [specifically, INT-747, etc.], (xiii) MTTP inhibition Agents, (xiv) squalene eposidase inhibitors, etc.), (44) antihypertensive agents ((i) diuretics [specifically, trichloromethiazide, hydrochlorothi Azide, mefluside, indapamide, meticran, chlorthalidone, tripamide, furosemide, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid, spironolactone, triamterene, eplerenone, etc.), (ii) calcium receptor antagonists [specifically, amlodipine, felodipine, nicardipine, nifedipine , Nimodipine, nitrendipine, nilvadipine, alanidipine, azelnidipine, manidipine, varnidipine, efonidipine, cilnidipine, benidipine, diltiazem, etc.], (iii) angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) [specifically captopril, lisinopril, enalapril, enalapril, Perindopril, benazepril, trandolapril, quinapril, alaspril, imidapril, temocapril, cilazapril, etc.], iv) Angiotensin receptor antagonist (ARB) [specifically, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan, candesartan cilexetil, irbesartan, etc.], (v) direct renin inhibitor [specifically, aliskiren, etc.] , (Vi) α receptor blockers [specifically, torazoline, phentolamine, doxazosin, prazosin, bunazosin, terazosin, urapidil, etc.], (vii) β receptor blockers [specifically, bopindolol, pindolol, timolol , Dichloroisoprenalin, alprenolol, carteolol, indenolol, bunitrolol, penbutolol, propranolol, nadolol, nipradilol, chilysolol, acebutolol, ceriprolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, beta Xolol, practolol, bevantolol, butoxamine, carvedilol, amosulalol, arotinolol, labetalol, etc.], (viii) α1β blockers [specifically, carvedilol, labetalol, arotinolol, bevantolol, etc.], (ix) α2 receptor stimulants [ix] Specifically, clonidine, methyldopa, guanfacine, etc.]), (45) non-steroidal anti-inflammatory drugs [specifically, meloxicam, teoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirin, indomethacin, etc.], (46) Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), (47) anti-cytokine drugs [specifically, TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors], (48) steroid drugs [specifically, dexamethasone, hexestrol, acetic acid Cortisone etc.] (49) [Specifically, progesterone, estradiol, estradiol benzoate, etc.] hormone or its derivatives, (50) parathyroid hormone (PTH) and the like.

前記してきた疾患に対して、本発明の医薬と既存薬剤とを併用することにより、既存薬剤の投薬量を下げることが可能であり、既存薬剤の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬剤を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬剤は前記に例示した化合物に限定されない。 For the diseases described above, by using the drug of the present invention and the existing drug in combination, the dosage of the existing drug can be reduced, and the side effects of the existing drug can be reduced. Of course, the combination method using the said medicine is not limited to the said disease, and the medicine used together is not limited to the compound illustrated above.

本発明の医薬製剤と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与に際して、本発明の医薬製剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の医薬製剤の有効成分と併用薬剤の有効成分とを同時に製剤化して得られる単一の製剤としての投与、
（２）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の医薬製剤-併用薬剤の順序での投与、あるいはその逆の順序での投与)などが用いられる。
また、本発明の医薬製剤と併用薬剤とを別々に製剤化して、これらを組合せて投与するためのキットとすることもできる。
本明細書では、これらの投与形態又はキットされた形態をまとめて、本発明の併用剤という。 The administration form of the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, and it is sufficient that the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug are combined in administration. Such dosage forms include, for example,
(1) Administration as a single preparation obtained by simultaneously formulating the active ingredient of the pharmaceutical preparation of the present invention and the active ingredient of the concomitant drug,
(2) Simultaneous administration by the same administration route of two kinds of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug,
(3) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug with a time difference in the same administration route,
(4) Simultaneous administration by different administration routes of two kinds of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug,
(5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug at different administration routes (for example, in the order of the pharmaceutical preparation of the present invention-concomitant drug) Administration, or administration in the reverse order).
In addition, the pharmaceutical preparation of the present invention and the concomitant drug can be formulated separately and used as a kit for administration in combination.
In the present specification, these administration forms or kit forms are collectively referred to as the combination agent of the present invention.

本発明の併用剤を投与するに際しては、前記したいずれの投与形態を採用することもできる。例えば、本発明の併用剤と本発明の医薬製剤とを同時期に投与してもよいが、併用剤の投与の後、本発明の医薬製剤を投与してもよいし、本発明の医薬製剤の投与後、併用剤を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、本発明の併用剤を先に投与する場合、併用剤を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の医薬製剤を投与する方法が挙げられる。本発明の医薬製剤を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の併用剤を投与する方法が挙げられる。 When administering the concomitant drug of the present invention, any of the administration forms described above can be employed. For example, the concomitant drug of the present invention and the pharmaceutical preparation of the present invention may be administered at the same time, but the pharmaceutical preparation of the present invention may be administered after the administration of the concomitant drug, or the pharmaceutical preparation of the present invention A concomitant drug may be administered after the administration. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug of the present invention first, 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug Within 10 minutes to 1 day, and more preferably within 15 minutes to 1 hour. When the pharmaceutical preparation of the present invention is administered first, the compound of the present invention is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administration of the compound of the present invention. The method of administering a concomitant drug is mentioned.

本発明の併用剤は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。本発明の併用剤の有効成分としての一日投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者(成人、体重約６０ｋｇ)に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回(例えば３回)投与するのが望ましい。
本発明の化合物が本発明の併用剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 The combination drug of the present invention can be set in any amount as long as side effects do not become a problem. The daily dose as an active ingredient of the concomitant drug of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but is orally administered to a patient with schizophrenia (adult, body weight of about 60 kg), for example. In general, the dosage is usually about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer once to several times a day (for example, 3 times).
When the compound of the present invention is used in combination with the concomitant agent of the present invention, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents.

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、又は(及び)上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤、例えば、錠剤(糖衣錠、フイルムコーティング錠を含む。)、散剤、顆粒剤、カプセル剤、(ソフトカプセルを含む。)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity.For example, the compound of the present invention, or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical preparation, Including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc. It can be safely administered parenterally.
As the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention, the same carriers as those used for the pharmaceutical composition of the present invention described above can be used.

本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.

併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。 The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. In addition, the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention. For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight with respect to the whole preparation, preferably about 0.1 to 50% by weight, and more preferably about 0.5 to 20% by weight.

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜９０重量％の範囲である。
本発明の化合物、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0.1 to 50% with respect to the whole preparation. It is in the range of wt%, more preferably in the range of about 0.5-20 wt%.
The content of an additive such as a carrier in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight based on the whole preparation. % Range.
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
As mentioned above, the dosage varies depending on various conditions, so an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and it may be necessary to administer beyond the range.

本発明の化合物は、単回または多回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔、非経口(たとえば、静脈内、筋内、または皮下)、経皮(たとえば、パッチ)、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは注入(ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ)による投与に適した形態で製剤化することができる。 The compounds of the present invention can be administered either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, either single or multiple doses. Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution, and various organic solvents. The pharmaceutical composition thereby formed can then be easily administered in various dosage forms such as tablets, powders, lozenges, liquid preparations, syrups, injection solutions and the like. These pharmaceutical compositions can optionally contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. Accordingly, the compounds of the invention may be used for oral, buccal, nasal, parenteral (eg, intravenous, intramuscular, or subcutaneous), transdermal (eg, patch), or rectal administration, or by inhalation or insufflation. Can be formulated in a form suitable for administration by.

［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。以下の薬理実施例１ないし１０は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。 [Pharmacological experiment example]
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to experimental examples, but the present invention is not limited to these examples. The following Pharmacological Examples 1-10 provide methods for testing the effectiveness of the compounds of the present invention.

（薬理実験例１）：ｉｎｖｉｔｒｏでの化合物評価（酵素阻害活性評価：ヒトＰＤＥ２Ａ阻害作用）
ＩＭＡＰＴＲ−ＦＲＥＴＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｒｓｔｅｒａｓｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎＡｓｓａｙＫｉｔ（モレキュラーデバイス）を用いて測定した。３８４ウェルプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ)に希釈した各濃度の被検化合物１０μＬ、及び１×ＩＭＡＰＲｅａｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ０．１％ＢＳＡ（ｋｉｔ添付の５×より作成、１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．０５％ＮａＮ_３、及び０．１％ＢＳＡ）で４００ｎｇ／ｍＬに希釈したＰＤＥ２Ａ酵素(ＢＰＳバイオサイエンス)５μＬを加え、５分間室温にてプレインキュベーションした。１×ＩＭＡＰＲｅａｃｔｉｏｎＢｕｆｆｅｒｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ０．１％ＢＳＡで４００ｎＭに希釈したキット添付のｃＧＭＰ基質の５μＬを加えて６０分間室温にて反応させた。さらにキット添付のＩＭＡＰＴＲ−ＦＲＥＴＢｉｎｄｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎ６０μＬを添加して４時間以上放置したのち、ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて励起波長３４０ｎｍでＴｅｒｂｉｕｍの蛍光強度（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝４９０ｎｍ）及びＴＲ−ＦＲＥＴ（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５２０ｎｍ）を測定することによって、産生された５’−ＧＭＰの量を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを０％、ＰＤＥ２Ａ酵素を加えていないウェルのカウントを１００％として各被検化合物の阻害活性を算出した。 (Pharmacological Experiment Example 1): In vitro compound evaluation (enzyme inhibitory activity evaluation: human PDE2A inhibitory action)
It measured using IMAP TR-FRET Phosphodiesterase Evaluation Assay Kit (Molecular device). 10 μL of each concentration of test compound diluted in 384 well plate (Corning) and 1 × IMAP Reaction Buffer containing 0.1% BSA (prepared from 5 × attached to kit, 10 mM Tris-HCl, pH = 7.2, 10 mM 5 μL of PDE2A enzyme (BPS bioscience) diluted to 400 ng / mL with MgCl ₂ , 0.05% NaN ₃ , and 0.1% BSA) was added and preincubated for 5 minutes at room temperature. 1 × IMAP Reaction Buffer containing 5 μL of cGMP substrate attached to the kit diluted to 400 nM with 0.1% BSA was added, and reacted at room temperature for 60 minutes. Further, 60 μL of IMAP TR-FRET Binding solution attached to the kit was added, and the mixture was allowed to stand for 4 hours or more. Then, the fluorescence intensity of Terbium (Emission = 490 nm) and TR-FRET (Emission = 520 nm) at an excitation wavelength of 340 nm using EnVision 2100 (PerkinElmer). Was measured to calculate the amount of 5′-GMP produced. The inhibitory activity of each test compound was calculated by setting the count of wells to which a solvent was added instead of the test compound to 0% and the count of wells to which the PDE2A enzyme was not added to 100%.

被検化合物のＰＤＥ２Ａ阻害活性はＩＣ_５０値で表し、ＩＣ_５０値が１００〜１０００ｎｍｏｌ／Ｌの本発明の化合物を「＋」として、ＩＣ_５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満の化合物を「＋＋」として、次の表１に示した。 PDE2A inhibitory activity of the test compounds are expressed as _{an IC 50} value, a compound of the present invention _{an IC 50} value 100~1000nmol / L as "+", _{an IC 50} value is the compound of less than 100 nmol / L as "++", The results are shown in Table 1 below.

この結果、本発明の化合物は極めて良好なＰＤＥ２Ａ阻害活性を示すことが確認された。
次に示す薬理実験例２（被験化合物をラットに経口投与することによる新奇物体認識機能に関する実験）により、精神障害及び神経変性障害治療薬としての有効性をインビボ試験として示される。 As a result, it was confirmed that the compound of the present invention exhibits extremely good PDE2A inhibitory activity.
The following pharmacological experimental example 2 (experiment regarding a novel object recognition function by orally administering a test compound to a rat) shows the effectiveness as a therapeutic agent for mental disorders and neurodegenerative disorders as an in vivo test.

（薬理実験例２）：ラット新奇物体認識試験
（動物）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。 (Pharmacological experiment example 2): Rat novel object recognition test (animal)
After purchasing male Sprague-Dawley rats and arriving at the breeding facility, the animals are used for experiments with an acclimatization period of at least one week. Animals are housed in a laboratory with controlled temperature and humidity under a 12 hour light / dark cycle, with free access to food and water.

（薬物投与）
被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００溶液 (和光純薬工業株式会社、日本)に懸濁し、経口投与（ｐ．ｏ．）する。ラットに対して被験化合物は５ｍＬ／ｋｇ体重の容量で投与する。 (Drug administration)
The test compound is suspended in 0.5 w / v% methylcellulose 400 solution (Wako Pure Chemical Industries, Japan) and orally administered (po). Test compounds are administered to rats in a volume of 5 mL / kg body weight.

（ラット新奇物体認識試験における作用）
ラットにおける被験化合物の新奇物体認識機能に対する亢進作用について試験を行う。試験開始前日、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、飼育ケージ内で測定を実施する部屋に１時間以上馴化させる。馴化後、ラットを試験装置（幅６０ｃｍｘ奥行き６０ｃｍｘ高さ３５ｃｍの蓋なしの灰色のポリ塩化ビニル製の箱）に対して１０分間馴化させる。翌日、ラットを同様に飼育ケージ内で測定を実施する部屋に１時間以上馴化させる。馴化後、動物に溶媒又は被験化合物のいずれかを経口投与し、すぐに飼育ケージに戻す。被験化合物の投与一定時間後に、再び動物を飼育ケージより取り出し、獲得試行として試験装置に同じ形をした物体を２つ置き、３分間それぞれの物体に対する探索時間を計測する。獲得試行の４８時間後、測定装置内に獲得試行時と同じ物体と異なる形の新しい物体を１つずつ置き、保持試行を実施する。それぞれの物体に対する探索時間を３分間計測し、各物体に対する探索時間の合計に対して、新しく変えた物体に対する探索時間の割合を認識指標（ＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎＩｎｄｅｘ）として算出する。溶媒のみを投与した群（溶媒群）と被験化合物を投与した群における認識指標を比較することで、ラット新奇物体認識機能に対する被験化合物の作用を評価する。認識指標（ＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎＩｎｄｅｘ）は平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、溶媒群と被験化合物を投与した群の比較についてＤｕｎｎｅｔｔ’ｓｔｅｓｔ（ｐ＜０．０５で有意差あり）を用いて解析を行う。 (Operation in rat novel object recognition test)
The test compound is tested for the enhancement effect on the novel object recognition function of the test compound. On the day before the start of the test, male Sprague-Dawley rats are acclimated to the room in which the measurements are performed in the housing cage for an hour or more. After habituation, the rats are acclimated for 10 minutes to the test apparatus (gray polyvinyl chloride box with lid 60 cm wide x 60 cm deep x 35 cm high). The next day, the rats are similarly acclimated to the room in which they are to be measured in the rearing cage for an hour or more. After habituation, animals are orally dosed with either solvent or test compound and immediately returned to their home cage. After a certain period of administration of the test compound, the animal is taken out of the cage again, and two objects having the same shape are placed on the test apparatus as acquisition trials, and the search time for each object is measured for 3 minutes. Forty-eight hours after the acquisition trial, the same object as the acquisition trial and a new object having a different shape are placed one by one in the measurement apparatus, and a holding trial is performed. The search time for each object is measured for 3 minutes, and the ratio of the search time for the newly changed object to the total of the search time for each object is calculated as a recognition index (Recognition Index). The effect of the test compound on the rat novel object recognition function is evaluated by comparing the recognition index in the group administered with only the solvent (solvent group) and the group administered with the test compound. A recognition index is represented as an average value and a standard error of the average value. Statistical analysis is performed using Dunnett's test (p <0.05 with significant difference) for comparison between the solvent group and the group administered with the test compound.

（薬理実験例３）：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（ＫｉｎｅｔｉｃＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物の１０ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＰＣＦフィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（ＰｏｗｅｒｓｃａｎＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
（２）結晶溶解性（ＴｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明の化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を２５℃または３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）を添加した溶液（例えば、ＤＭＳＯ溶液、１，４−ジオキサン溶液、メタノール溶液）を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。 (Pharmacological Experiment Example 3): Solubility Test (1) DMSO Precipitation Solubility (Kinetic Solubility)
A 10 mM dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of the compound of the present invention is added to a 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) to a final concentration of 100 μM. The solution was incubated at 600 rpm with stirring at room temperature for 1.5 hours, filtered through a filter plate (MultiScreenHTS-PCF filter plate (Merck Millipore)), and then using a plate reader (Powerscan HT (Dainippon Pharmaceutical)). The absorbance of the filtrate is measured at the maximum absorption wavelength. At the same time, the absorbance of each standard solution is measured using a DMSO solution to which a known concentration (1, 3, 10, 30, 100 μM) of the test compound is added as a calibration curve standard solution, and a calibration curve is created. The solubility (μM) of the compound is calculated from the absorbance values of the filtrate and standard solution.
(2) Crystal solubility (Thermodynamic Solubility)
The compound of the present invention is added to a solvent (for example, water, buffer) so as to be 1 mg / mL. The solution is incubated with stirring at 1000 rpm for 24 hours at 25 ° C. or 37 ° C. and then filtered through a filter plate. The filtrate is analyzed by HPLC, the peak is detected at the maximum absorption wavelength, and the peak area is measured. Similarly, a solution (eg, DMSO solution, 1,4-dioxane solution) to which a known concentration of the test compound (eg, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μg / mL) is added. , Methanol solution) is used as a standard curve standard solution to measure each peak area, and the solubility (μg / mL) of the compound is calculated from the peak area of the standard curve.

（薬理実験例４）：代謝安定性試験
（１）代謝安定性試験１
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット、マウス、イヌまたはサル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ２を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率（％）を算出し、１００−残存率（％）より代謝率（％）を算出する。
（２）代謝安定性試験２
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝細胞懸濁液（ヒト；ＧＩＢＣＯ、ラット、イヌ、サル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）に添加する。その溶液を３７℃で５、１５、３０、４５、６０、１２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、肝細胞反応サンプルとコントロールの比より、各時点における残存率（％）を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μＬ／１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｉｎ）を算出する。 (Pharmacological Experiment Example 4): Metabolic stability test (1) Metabolic stability test 1
Liver microsome solution (human, rat, mouse, dog or monkey; XenoTech), NADPH generating solution (β-NADP, Glucose-6-phosphate, G- 6-PDH (Y), water containing MgCl 2). The solution is incubated at 37 ° C. for 20 minutes and then quenched with acetonitrile. The reaction solution is centrifuged through a filter plate (MultiScreen HTS-HV plate (Merck Millipore)), and the test compound in the filtrate is measured using high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a sample with a reaction time of 0 minutes is measured as a control, and the residual rate (%) at each time point is calculated, and the metabolic rate (%) is calculated from 100-residual rate (%).
(2) Metabolic stability test 2
A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is added to a hepatocyte suspension (human; GIBCO, rat, dog, monkey; XenoTech) to a final concentration of 1 μM. The solution is incubated at 37 ° C. for 5, 15, 30, 45, 60, 120 minutes and then quenched with acetonitrile. The reaction solution is centrifuged through a filter plate (MultiScreen HTS-HV plate (Merck Millipore)), and the test compound in the filtrate is measured using high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a sample with a reaction time of 0 minutes is measured as a control, and the residual rate (%) at each time point is calculated from the ratio of the hepatocyte reaction sample to the control. The reaction time is plotted on the horizontal axis and the residual ratio is plotted on the vertical axis, and the clearance (μL / 106 cells / min) is calculated from the slope.

（薬理実験例５）：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈＨＴ（ＳｏｐｈｉｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））を用いて測定する。細胞（ＣＨＯｈＥＲＧＤＵＯ（Ｂ’ＳＹＳ））のｈＥＲＧＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持し、−５０ｍＶ、０．０２秒間および２０ｍＶ、４．８秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒間の再分極パルスを１５秒に1回の頻度で与える。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物添加前のテール電流ピーク値に対する添加後４分のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。 (Pharmacological experiment example 5): hERG inhibition test by patch clamp method The effect on hERG (human ether-a-go related gene) channels is measured using a fully automatic patch clamp system (QPatch HT (Sophion Bioscience)). To confirm the hERG IKr current of the cells (CHO hERG DUO (B'SYS)), the membrane potential was held at −80 mV, followed by −50 mV, 0.02 s and 20 mV, 4.8 s depolarization pulse − A repolarization pulse of 50 mV for 5 seconds is given once every 15 seconds. The effect of the test compound on the hERG channel is confirmed by the tail current change induced by the repolarization pulse. The measurement is performed at room temperature. The hERG channel inhibition rate is calculated as the reduction rate (suppression rate) of the tail current 4 minutes after the addition relative to the tail current peak value before the addition of the test compound.
By calculating this suppression rate, the possibility of inducing QT prolongation by drugs and subsequent fatal side effects (such as ventricular tachycardia and sudden death) is shown.

（薬理実験例６）：ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
（１）ラットカセットＰＫ試験
本発明の化合物を６から１０週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：生理食塩水＝１．２：２．８：４：２、１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、６時間後に頸静脈より採血、あるいは１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
（２）ＰＫ試験
本発明の化合物を動物（約６から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、もしくは、約１から３カ年齢の雄性ビーグル犬、もしくは、約６から７カ年齢の雄性カニクイザル）に１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＰＥＧ４００：蒸留水＝４：４：２、０．１から１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与あるいは１から３ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、４０％ＰＥＧ４００、２から５ｍＬ／ｋｇ）で経口投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２，４、８、２４時間後にラットは頚静脈より、イヌおよびサルは上腕橈側皮静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。 (Pharmacological Experiment Example 6): Pharmacokinetics (PK) test (1) Rat cassette PK test The compound of the present invention was applied to male Crl: CD (SD) rats aged 6 to 10 weeks at 0.1 to 0.3 mg / kg. kg (administration solvent is DMSO: dimethylacetamide: PEG400: physiological saline = 1.2: 2.8: 4: 2, 1 mL / kg), followed by 0.25, 0.5, 1, 2 After 4 or 6 hours, blood was collected from the jugular vein, or 1 mg / kg (administration solvent was DMSO: Tween 80: distilled water = 1: 1: 8, 10 mL / kg), and then, 0.5, 1 Blood is collected from the jugular vein after 2, 4 hours. Using plasma obtained by centrifuging blood (3000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.), the test compound in plasma is measured by high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a standard solution to which a known concentration of the test compound is added is measured, the plasma concentration (μg / mL) is calculated from the prepared calibration curve, and the maximum plasma concentration is defined as Cmax (μg / mL).
(2) PK test A compound of the present invention is treated with an animal (male Crl: CD (SD) rat about 6 to 8 weeks old, or a male beagle dog about 1 to 3 years old, or about 6 to 7 years old). Male cynomolgus monkeys) at 1 mg / kg (administration solvent: Dimethylacetamide: PEG400: distilled water = 4: 4: 2, 0.1 to 1 mL / kg) or 1 to 3 mg / kg (administration solvent is 40% PEG400, 2 to 5 mL / kg), 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 hours later, rats are from the jugular vein, dogs and monkeys are brachial scalp Blood is collected from a vein. Using plasma obtained by centrifuging blood (3000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.), the test compound in plasma is measured by high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a standard solution to which a known concentration of the test compound is added is measured, the plasma concentration (μg / mL) is calculated from the prepared calibration curve, and the maximum plasma concentration is defined as Cmax (μg / mL).

（薬理実験例７）：タンパク結合試験
本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット、イヌ、サル）に添加する。簡易平衡透析装置（ＨＴＤ９６ｂＣｏｍｐｌｅｔｅＵｎｉｔ（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液および外側(ＰＢＳ側)溶液中の試験化合物濃度を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。 (Pharmacological Experiment Example 7): Protein Binding Test A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is added to normal plasma (human, rat, dog, monkey) to a final concentration of 10 μM. After dialyzing for 4 hours at 37 ° C. using a simple equilibrium dialysis machine (HTD96b Complete Unit (HTDialissis)), the test compound concentrations in the inner (plasma side) solution and outer (PBS side) solution of the dialysis membrane were measured using a high performance liquid chromatogram / Measure using mass spectrometry. The unbound fraction (%) is calculated from the ratio between the PBS side and the plasma side, and the protein binding rate (%) is calculated from 100-unbound fraction (%).

（薬理実験例８）：ファーマコキネティクス試験における各種パラメータの算出
ラット、イヌ、サルの各動物種におけるＰＫ試験（前記薬理実験例６）によって得られた血漿中濃度の時間推移についてモデル非依存的解析を行い、全身クリアランスＣＬｔｏｔ（Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）、定常状態における分布容積Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、血漿中濃度―時間曲線下面積ＡＵＣ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、半減期Ｔ１／２（ｈｒ）を算出する。また、静脈内投与時のＡＵＣと経口投与時のＡＵＣを比較してバイオアベイラビリティを算出する。 (Pharmacological experiment example 8): Calculation of various parameters in pharmacokinetics test Model-independent changes in plasma concentration over time obtained by PK test (pharmacological experiment example 6) in rat, dog, and monkey animal species Analyzes were performed, systemic clearance CLtot (L / hr / kg), distribution volume Vdss in steady state (L / kg), plasma concentration-time curve area AUC (μg · hr / mL), half-life T1 / 2 ( hr) is calculated. In addition, the bioavailability is calculated by comparing the AUC at the time of intravenous administration with the AUC at the time of oral administration.

（薬理実験例９）：ヒトにおける薬物動態パラメータの予測
前記薬理実験例６または８等に記載の方法にて得られた、動物のファーマコキネティクス試験における各種パラメータ、インビトロ試験における代謝安定性、タンパク結合率などのパラメータを用い、アロメトリックスケーリングによる方法またはＩＶＩＶＥ（in vitro/in vivo extrapolation）法などの当業者に知られた方法により、ヒトにおける薬物動態パラメータを予測する。 (Pharmacological experiment example 9): Prediction of pharmacokinetic parameters in humans Various parameters in animal pharmacokinetic tests, metabolic stability in in vitro tests, proteins obtained by the method described in pharmacological experiment examples 6 and 8 etc. Using parameters such as binding rate, pharmacokinetic parameters in humans are predicted by methods known to those skilled in the art such as allometric scaling or IVIVE (in vitro / in vivo extrapolation).

（薬理実験例１０）：安全性試験
本発明の化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明の化合物の安全性が示される。 (Pharmacological Experiment Example 10): Safety test The compound of the present invention is administered orally to a mouse or rat once, and no deaths are observed and no remarkable behavioral abnormalities are observed. Is shown.

以上の結果より、本発明の化合物は、優れた選択的ＰＤＥ２Ａ阻害剤作用を有することが示され、精神障害、運動障害、不安障害、摂食障害、睡眠障害、気分障害、神経変性障害、注意および／または認知の欠如を含む障害、小児精神障害、薬物依存症、他の障害、肥満、メタボリック症候群、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肺炎、及び変形性関節症、等の疾患の予防及び／または治療剤に用いることが期待される。 From the above results, it is shown that the compound of the present invention has an excellent selective PDE2A inhibitory action, and includes mental disorder, movement disorder, anxiety disorder, eating disorder, sleep disorder, mood disorder, neurodegenerative disorder, attention And / or prevention of disorders including cognitive deficits, childhood psychiatric disorders, drug addiction, other disorders, obesity, metabolic syndrome, non-insulin dependent diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, pneumonia, and osteoarthritis And / or expected to be used in therapeutic agents.

本発明の化合物は、以下に示す各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果がを示すことが期待される。具体的には、（１）統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、又は残遺型）、（２）統合失調症様障害、（３）統合失調感情障害（妄想型又は抑うつ型）、（４）妄想性障害、（５）物質誘導性精神障害、（６）妄想型人格障害、（７）統合失調型の人格障害、（８）ハンチントン病、（９）ドーパミンアゴニスト療法に伴う異常運動症（ジスキネジア）、（10）パーキンソン病、（11）不穏下肢症候群、（12）本態性振戦、（13）恐慌性障害、（14）広場恐怖症、（15）特定恐怖症、（16）社会恐怖症、（17）強迫性障害、（18）心的外傷後ストレス障害、（19）急性ストレス障害、（20）全般性不安障害、（21）食欲不振症、（22）過食症、（23）気晴らし食い障害、（24）氷食症、（25）過眠症、（26）概日リズム睡眠障害、（27）不眠症、（28）睡眠時異常行動、（29）睡眠遮断、（30）大うつ病エピソード（軽度、中等度、又は重度型）、（31）躁病エピソード、（32）混合性エピソード、（33）軽躁病エピソード、（34）非定型うつ病、（35）メランコリー型うつ病、（36）緊張病性うつ病、（37）季節性うつ病、（38）産後発症気分エピソード、（39）脳卒中後うつ病、（40）大うつ病性障害、（41）気分変調性障害、（42）気分変調症、（43）小うつ病性障害、（44）月経前不快気分障害、（45）統合失調症後うつ病性障害、（46）妄想性障害又は統合失調症等の精神障害に併発する大うつ病性障害、（47）双極性障害（Ｉ型及びＩＩ型）、（48）気分循環性障害、（49）偏頭痛、（50）てんかん、（51）ハンチントン病、（52）脳外傷に関連する神経変性、（53）脳卒中に関連する神経変性、（54）脳梗塞に関連する神経変性、（55）低血糖誘発性神経変性、（56）てんかん発作に関連する神経変性、（57）神経毒中毒に関連する神経変性、（58）多系統委縮症、（59）線条体中型有棘ニューロンの神経変性、（60）加齢性認知低下、（61）アルツハイマー病、（62）統合失調症又はアルツハイマー病に伴う認知症、（63）多発脳梗塞性認知症、（64）アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、（65）頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症、（66）ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症、（67）エイズ関連認知症、（68）前頭側頭型認知症、（69）せん妄、（70）健忘障害、（71）心的外傷後ストレス障害、（72）精神遅滞、（73）読字障害、（74）算数障害、（75）書字表出障害、（76）注意欠陥障害、（77）注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＡ）、（78）行為障害、（79）自閉症、（80）薬物依存症、（81）トゥーレット症候群、（82）チック障害、（83）精神薄弱（ダウン症候群及び脆弱Ｘ症候群を含む。）、（84）肥満、（85）メタボリック症候群、（86）インスリン非依存性糖尿病、（87）耐糖能障害、（89）肺炎、及び（90）変形性関節症、等に対して有望な治療効果が期待できる。 The compounds of the present invention are expected to show promising preventive or therapeutic effects for various diseases shown below. Specifically, (1) schizophrenia (delusion type, dismantling type, tension type, indistinguishable type or remnant type), (2) schizophrenia-like disorder, (3) schizophrenia emotional disorder (delusion type) Or depression type), (4) delusional disorder, (5) substance-induced mental disorder, (6) delusional personality disorder, (7) schizophrenic personality disorder, (8) Huntington's disease, (9) dopamine agonist Abnormal dyskinesia (dyskinesia), (10) Parkinson's disease, (11) Restless leg syndrome, (12) Essential tremor, (13) Depressive disorder, (14) Agoraphobia, (15) Specific fear (16) Social phobia, (17) Obsessive compulsive disorder, (18) Posttraumatic stress disorder, (19) Acute stress disorder, (20) Generalized anxiety disorder, (21) Anorexia, (22 ) Hyperphagia, (23) Distraction eating disorder, (24) Cryophagus, (25) Hypersomnia, (26) Circadian rhythm sleep disorder, (27) Insomnia , (28) sleep abnormal behavior, (29) sleep deprivation, (30) major depression episode (mild, moderate or severe), (31) manic episode, (32) mixed episode, (33) hypomania Disease episodes, (34) atypical depression, (35) melancholic depression, (36) catatonic depression, (37) seasonal depression, (38) postpartum mood episodes, (39) poststroke depression Disease, (40) major depressive disorder, (41) dysthymic disorder, (42) dysthymic disorder, (43) minor depressive disorder, (44) premenstrual dysphoric disorder, (45) schizophrenia Post-depressive disorder, (46) Major depressive disorder associated with mental disorders such as delusional disorder or schizophrenia, (47) Bipolar disorder (type I and II), (48) Mood circulation disorder , (49) migraine, (50) epilepsy, (51) Huntington's disease, (52) neurodegeneration related to brain trauma, (53) God related to stroke Degeneration, (54) neurodegeneration associated with cerebral infarction, (55) hypoglycemia-induced neurodegeneration, (56) neurodegeneration associated with epileptic seizures, (57) neurodegeneration associated with neurotoxin poisoning, (58) multiple Phylogenetic atrophy, (59) Neurodegeneration of striatal medium spiny neurons, (60) Age-related cognitive decline, (61) Alzheimer's disease, (62) Dementia associated with schizophrenia or Alzheimer's disease, (63) Multiple cerebral infarction dementia, (64) alcoholic dementia or other drug-related dementia, (65) dementia associated with intracranial tumor or brain trauma, (66) dementia associated with Huntington's disease or Parkinson's disease , (67) AIDS-related dementia, (68) frontotemporal dementia, (69) delirium, (70) amnestic disorder, (71) post-traumatic stress disorder, (72) mental retardation, (73) reading Disability, (74) Arithmetic Disorder, (75) Letter Representation Disorder, (76) Attention Deficit Disorder, (77) Attention Disorder / Hyperactivity disorder (ADHA), (78) behavior disorder, (79) autism, (80) drug addiction, (81) Tourette syndrome, (82) tic disorder, (83) mental retardation (Down syndrome) And fragile X syndrome. ), (84) obesity, (85) metabolic syndrome, (86) non-insulin dependent diabetes, (87) impaired glucose tolerance, (89) pneumonia, and (90) osteoarthritis, etc. The effect can be expected.

次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、試験例をあげるが、これらの例は単なる例示であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 Next, in order to describe the present invention in more detail, examples and test examples will be given. However, these examples are merely examples and do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. It may be changed with.

核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＸ４００ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＸ３００ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ４００ＭＨｚＮＭＲ（ブルカー）を用いた。液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル（ＬＣ −Ｍａｓｓ）は以下の方法で測定した。ＷａｔｅｒｓＡＱＵＩＴＹＵＰＬＣシステムおよびＣＡＰＣＥＬＬＰａｋカラム（２．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ）（資生堂）を用い、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜９５：５（１．０分）〜９５：５（１．６分）〜５：９５（２．０分）の移動相およびグラジエント条件を用いた。分取系には化合物によりより適宜変更したグラジエント条件を用いた。超臨界流体液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による光学分割はＷａｔｅｒｓＳＦＣＰｒｅｐ１５ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘＳｙｓｔｅｍおよび対応するキラルカラムを用いて実施した。光学純度分析はＷａｔｅｒｓＳＦＣＵＰＣ２および対応するキラルカラムを用いて実施した。 JEOL JNM-ECX400 FT-NMR (JEOL), JEOL JNM-ECX300 FT-NMR (JEOL), and Bruker Avance III 400 MHz NMR (Bruker) were used for the measurement of the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR). Liquid chromatography-mass spectrometry spectrum (LC-Mass) was measured by the following method. Using a Waters AQUITY UPLC system and a CAPCELL Pak column (2.0 mm × 50 mm, 3 μm) (Shiseido), methanol: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution = 5: 95 (0 min) to 95: 5 (1.0 min ) -95: 5 (1.6 min) to 5:95 (2.0 min) mobile phase and gradient conditions were used. For the preparative system, gradient conditions appropriately changed depending on the compound were used. Optical resolution by supercritical fluid liquid chromatography (SFC) was performed using a Waters SFC Prep 15 Fraction Lynx System and corresponding chiral columns. Optical purity analysis was performed using Waters SFC UPC2 and the corresponding chiral column.

^１Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ_３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ_６は重ジメチルスルホキシドを意味する。^１Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基（ＯＨ）、アミノ基（ＮＨ_２）、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。 ¹ H-NMR data, NMR signal pattern, s is singlet, d is doublet, t is triplet, q is quartet, m is multiplet, br is broad, J is coupling constant, Hz is hertz, CDCl ₃ is deuterated chloroform, are _{DMSO-d 6} means deuterated dimethyl sulfoxide. ^{In 1} H-NMR data, signals that cannot be confirmed due to broadband such as hydroxyl group (OH), amino group (NH ₂ ), carboxyl group (COOH) protons are not described in the data.

ＬＣ −Ｍａｓｓデータ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間、［Ｍ＋Ｈ］^＋はプロトンが付加した分子イオンピークを意味する。 In the LC-Mass data, M is molecular weight, RT is retention time, and [M + H] ⁺ is a molecular ion peak to which a proton is added.

実施例中の「室温」は、通常約０℃から約３５℃の温度を示すものとする。 “Room temperature” in the examples generally indicates a temperature of about 0 ° C. to about 35 ° C.

（実施例１）
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
＜工程１＞
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
６−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ番号３０１２９−５７−８）（５００ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ホスホリル（１．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を順次加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重層水で３回、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９８．５：１．５）で精製し、標記化合物（２２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 Example 1
Synthesis of 3-bromo-6-methyl-1- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one <Step 1>
Synthesis of 4-chloro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine 6-methyl-1,7-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one (CAS No. 30129-57) -8) Phosphoryl chloride (1.6 mL) and N, N-diisopropylethylamine (1.2 mL) were sequentially added to a toluene (10 mL) solution of (500 mg) at 0 ° C., and the reaction mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed three times with saturated multistory water, water and saturated brine successively, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 100: 0-98.5: 1.5) to obtain the title compound (225 mg) as a pale yellow solid.

＜工程２＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
前記の（実施例１）＜工程１＞で得た化合物（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７４ｍｇ）を加え、９０℃で３時間加熱した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−７０：３０）で精製し、標記化合物（１１５ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Process 2>
Synthesis of 3-bromo-4-chloro-6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
The compound (150 mg) obtained in the above (Example 1) <Step 1> was dissolved in acetonitrile (3.0 mL), N-bromosuccinimide (174 mg) was added, and the mixture was heated at 90 ° C. for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-70: 30) to obtain the title compound (115 mg) as an off-white solid.

＜工程３＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（２−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０μＬ）を加え、同温で１５分撹拌した。２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（ＣＡＳ番号５９０４１７−８２−６）（２５ｍｇ）を加え、同温で１０分撹拌し、（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（２５ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を無色ガム状物として得た。 <Step 3>
Synthesis of 3-bromo-4-chloro-6-methyl-1- (2- (4-trifluoromethyl) phenyl) -propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of triphenylphosphine (40 mg) To a tetrahydrofuran (2.0 mL) solution was added diisopropyl azodicarboxylate (30 μL) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. 2- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -propan-1-ol (CAS No. 590417-82-6) (25 mg) was added and stirred at the same temperature for 10 minutes. (Example 1) <Step 2> The obtained compound (25 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel preparative thin layer chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 90: 10) to obtain the title compound (25 mg) as a colorless gum.

＜工程４＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成（実施例１）＜工程３＞で得た化合物（２５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈し、１規定塩酸を加えｐＨ〜５に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル―ペンタンでトリチュレートし、標記化合物（１５ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 4>
Synthesis of 3-bromo-6-methyl-1- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (Example 1) ) To a 1,4-dioxane (1.0 mL) solution of the compound (25 mg) obtained in <Step 3>, 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.50 mL) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours. . The reaction solution was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (5.0 mL), adjusted to pH˜5 by adding 1N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was triturated with diethyl ether-pentane to obtain the title compound (15 mg) as an off-white solid.

（実施例２）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 (Example 2)
Synthesis of 3-bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one

＜工程１＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−オール（ＣＡＳ番号１２４７７８７−７９−６）（６９ｍｇ）及び（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（９０ｍｇ）を無色ガム状物として得た。 <Step 1>
Synthesis of 3-bromo-4-chloro-6-methyl-1- (1- (4-trifluoromethyl) phenyl) -propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Examples) 1) 1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-ol (CAS No. 12477787-79-6) (69 mg) and (Example 1) <Step 2> in the same manner as in <Step 3>> The title compound (90 mg) was obtained as a colorless gum from the compound obtained in (70 mg).

＜工程２＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例２）＜工程１＞で得た化合物（８５ｍｇ）から標記化合物（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。 <Process 2>
Synthesis of 3-bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one (Example 1) By the same method as in <Step 4>, the title compound (50 mg) was obtained as a yellow solid from the compound (85 mg) obtained in (Example 2) <Step 1>.

（実施例３）
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
トリメチルボロキシン（２６μＬ）、（実施例２）＜工程２＞で得た化合物（６０ｍｇ）、炭酸セシウム、及びトルエン―水（４：１）（２．５ｍＬ）を混合し、アルゴン雰囲気下で２０分間脱気した後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（１０ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃まで徐々に昇温し、同温で１６時間加熱した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライトを用いろ別し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を混合し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム分取薄層クロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を灰白色固体として得た。 (Example 3)
Synthesis of 3,6-dimethyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one Xin (26 μL), (Example 2) The compound obtained in <Step 2> (60 mg), cesium carbonate, and toluene-water (4: 1) (2.5 mL) were mixed and degassed for 20 minutes under an argon atmosphere. After gassing, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (10 mg) was added. The reaction solution was gradually heated to 90 ° C. and heated at the same temperature for 16 hours. The reaction solution was returned to room temperature, insolubles were filtered off using celite, and the celite was washed with ethyl acetate. The filtrates were mixed and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column preparative thin layer chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 60: 40) to obtain the title compound (13 mg) as an off-white solid.

（実施例４）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 Example 4
Synthesis of 3-bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one

＜工程１＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オール（ＣＡＳ番号１２４７７８７−７９−６）（６９４ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（６５０ｍｇ）から標記化合物（９２５ｍｇ）を淡黄色ガム状物として得た。 <Step 1>
Synthesis of 3-bromo-4-chloro-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Examples) 1) 1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-ol (CAS number 1247787-79-6) (694 mg) and (Example 1) <Step 2 by the same method as in <Step 3>> (650 mg) to give the title compound (925 mg) as a pale yellow gum.

＜工程２＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例４）＜工程１＞で得た化合物（８８０ｍｇ）から標記化合物（７１０ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Process 2>
Synthesis of 3-bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one Example 1 By the same method as in <Step 4>, the title compound (710 mg) was obtained as an off-white solid from the compound (880 mg) obtained in (Example 4) <Step 1>.

（実施例５）
３，６−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例３）と同様の方法により、（実施例４）＜工程２＞で得た化合物（５０ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ）を灰白色固体として得た。 (Example 5)
Synthesis of 3,6-dimethyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one In the same manner as in Example 3), the title compound (25 mg) was obtained as an off-white solid from the compound (50 mg) obtained in (Example 4) <Step 2>.

（実施例６）
３−エチル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例３）と同様の方法により、カリウムエチルトリフルオロボラート（ＣＡＳ番号４４２４８−０７−９）（３７ｍｇ）および（実施例４）＜工程２＞で得た化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（３２ｍｇ）を灰白色固体として得た。 (Example 6)
Synthesis of 3-ethyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one In the same manner as in (Example 3), potassium ethyl trifluoroborate (CAS No. 44248-07-9) (37 mg) and (Example 4) from the compound (90 mg) obtained in <Step 2>, the title compound (32 mg ) Was obtained as an off-white solid.

（実施例７）
（Ｒ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 (Example 7)
(R) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -On synthesis

＜工程１＞
（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの合成
１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分撹拌した。反応液に（Ｓ）−プロピレンオキサイド（ＣＡＳ番号１６０８８−６２−３）（７００μＬ）を加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８５：１５）で精製し、標記化合物（４５０ｍｇ）を無色油状物として得た。 <Step 1>
Synthesis of (S) -1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-ol To a solution of 1-bromo-4-trifluoromethoxy-benzene (2.0 g) in tetrahydrofuran (30 mL) at −78 ° C. N-Butyllithium (3.0 mL, 9.0 mmol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes. (S) -propylene oxide (CAS number 16088-62-3) (700 μL) was added to the reaction solution, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction solution was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-85: 15) to obtain the title compound (450 mg) as a colorless oil.

＜工程２＞
（Ｒ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程１＞で得た化合物（１６０ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（１５０ｍｇ）から標記化合物（２００ｍｇ）を無色ガム状物として得た。 <Process 2>
(R) -3-Bromo-4-chloro-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Synthesis (Example 1) In the same manner as in <Step 3>, (Example 7) From the compound obtained in <Step 1> (160 mg) and (Example 1) in <Step 2> (150 mg) The title compound (200 mg) was obtained as a colorless gum.

＜工程３＞
（Ｒ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例７）＜工程２＞で得た化合物（２００ｍｇ）から標記化合物（１３５ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 3>
(R) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) Synthesis of -one (Example 1) By the same method as in <Step 4>, the title compound (135 mg) was obtained as an off-white solid from the compound (200 mg) obtained in (Example 7) <Step 2>.

（実施例８）
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 (Example 8)
(S) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -On synthesis

＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの合成
１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１０分撹拌した。反応液に（Ｒ）−プロピレンオキサイド（７００μＬ）（ＣＡＳ番号１５４４８−４７−２）を加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−８５：１５）で精製し、標記化合物（４８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 <Step 1>
Synthesis of (R) -1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-ol To a solution of 1-bromo-4-trifluoromethoxy-benzene (2.0 g) in tetrahydrofuran (30 mL) at −78 ° C. N-Butyllithium (3.0 mL, 9.0 mmol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes. (R) -Propylene oxide (700 μL) (CAS number 15448-47-2) was added to the reaction solution, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-85: 15) to obtain the title compound (480 mg) as a pale yellow oil.

＜工程２＞
（Ｓ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８０μＬ）を加え、同温で１５分撹拌した。（実施例８）＜工程１＞で得た化合物（１６０ｍｇ）を加え、同温で１０分撹拌し、さらに（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（１６０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９５：５）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を無色ガム状物として得た。 <Process 2>
Of (S) -3-bromo-4-chloro-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Synthesis To a solution of triphenylphosphine (240 mg) in tetrahydrofuran (4.0 mL) was added diisopropyl azodicarboxylate (180 μL) at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. (Example 8) The compound (160 mg) obtained in <Step 1> was added and stirred at the same temperature for 10 minutes, and then the compound (160 mg) obtained in (Example 1) <Step 2> was further added. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-95: 5) to give the title compound (180 mg) as a colorless gum. Got as.

＜工程３＞
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例８）＜工程２＞で得た化合物（１８０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣に１規定塩酸を加えｐＨ〜５に調整し、生じた析出物固体をろ取し、水、ジエチルエーテル―ペンタンで順次洗浄した後乾燥し、標記化合物（１２０ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 3>
(S) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) Synthesis of -one (Example 8) To a solution of the compound obtained in <Step 2> (180 mg) in 1,4-dioxane (5.0 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5.0 mL), and the mixture was heated to 80 ° C. For 16 hours. The reaction solution was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure. 1N Hydrochloric acid was added to the residue to adjust to pH˜5, and the resulting precipitate solid was collected by filtration, washed successively with water and diethyl ether-pentane and dried to give the title compound (120 mg) as an off-white solid.

（実施例９）
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例３）と同様の方法により、シクロプロピルボロン酸（５０ｍｇ）および（実施例４）＜工程２＞で得た化合物（５０ｍｇ）から標記化合物（１２ｍｇ）を灰白色固体として得た。 Example 9
Of 3-cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4 (5H) -one Synthesis By the same method as in (Example 3), the title compound (12 mg) was obtained as an off-white solid from cyclopropylboronic acid (50 mg) and the compound (50 mg) obtained in <Step 2> of (Example 4).

（実施例９ａ）
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例８）＜工程３＞で得た化合物（３０ｍｇ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＳ番号１０６５０１０−８７−８）（２１ｍｇ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（１０ｍｇ）、トルエン（０．３０Ｌ）、及び水（０．０３０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下で脱気した後、１００℃で1８時間加熱した。反応液をシリカゲルカラム分取薄層クロマトグラフィー（移動相；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ, ＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／ＣＯ２、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：１．３分）。 Example 9a
(S) -3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H Example 8) Compound (30 mg) obtained in <Step 3>, potassium cyclopropyl trifluoroborate (CAS No. 1065010-87-8) (21 mg), cesium carbonate (68 mg), bis (tri Phenylphosphine) palladium (II) dichloride (10 mg), toluene (0.30 L), and water (0.030 mL) were mixed, degassed under a nitrogen atmosphere, and then heated at 100 ° C. for 18 hours. The reaction solution was purified by silica gel column preparative thin layer chromatography (mobile phase; n-hexane: ethyl acetate = 70: 30) to obtain the title compound (20 mg,> 99.9% ee) as a white solid. The optical purity was measured by SFC (column: Daicel Chemical Industries CHIRALCEL OJ-H φ4.6 × 150 mm, mobile phase: 20% methanol / CO 2, flow rate: 3.0 mL / min, temperature: 30 ° C.) (retention time) : 1.3 minutes).

（実施例１０）
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 (Example 10)
(S) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -On synthesis

＜工程１＞
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−オールの合成
１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキキシ）ベンゼン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ―ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１．３ｍＬ）を加え、同温で３０分攪拌した。反応液に（Ｒ）−（＋）−ブチレンオキシド（ＣＡＳ番号３７６０−９５−０）（０．１６ｍｌ）を加え、次いでボロントリフルオリド - エチルエーテルコンプレックス（０．２６ｍｌ）を加え、−７８℃から−４０℃の間で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチした後、１６時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０−６０：４０）で精製し、標記粗化合物（２１１ｍｇ）を無色油状物として得た。 <Step 1>
Synthesis of (R) -1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-ol To a solution of 1-bromo-4- (trifluoromethoxy) benzene (500 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at −78 ° C. N-Butyllithium (1.6 M hexane solution, 1.3 mL) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. (R)-(+)-Butylene oxide (CAS No. 3760-95-0) (0.16 ml) was added to the reaction solution, and then boron trifluoride-ethyl ether complex (0.26 ml) was added. The mixture was stirred at -40 ° C for 1 hour. After quenching by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution, the mixture was stirred for 16 hours. Ethyl acetate was added for extraction, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; heptane: ethyl acetate = 90: 10-60: 40) to obtain the title crude compound (211 mg) as a colorless oil.

＜工程２＞
（Ｓ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程１＞で得た化合物（１０２ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（９０ｍｇ）から標記化合物（８３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程３＞
（Ｓ）−３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１０）＜工程２＞で得た化合物（８０ｍｇ）から標記化合物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。 <Process 2>
(S) -3-Bromo-4-chloro-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo of [3,4-d] pyrimidine Synthesis (Example 1) In the same manner as in <Step 3>, (Example 10) From compound (102 mg) obtained in <Step 1> and (Example 1) <Step 2> (90 mg) The title compound (83 mg) was obtained as a yellow oil.
<Step 3>
(S) -3-Bromo-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) Synthesis of -one (Example 1) By the same method as in <Step 4>, the title compound (80 mg) was obtained as a white solid from the compound (80 mg) obtained in (Example 10) <Step 2>.

（実施例１１）
（Ｓ）−３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例９ａ）と同様の方法により、（実施例１０）＜工程３＞で得た化合物（７０ｍｇ）から標記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 11)
(S) -3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) butan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H Synthesis of) -one By the same method as in Example 9a, the title compound (25 mg) was obtained as a white solid from the compound (70 mg) obtained in (Example 10) <Step 3>.

（実施例１２）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
＜工程１＞
（Ｅ）−２−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ）、ポタシウムトランス−１−プロペニルトリフオロボレート（ＣＡＳ番号８０４５６５−３９−７）（５７０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．９ｇ）、トルエン（５．０ｍＬ）、及び水（０．５０ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。反応液をシリカゲルろ過（移動相；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０）により精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。 (Example 12)
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -Synthesis of ON <Step 1>
Synthesis of (E) -2-fluoro-4- (prop-1-en-1-yl) -1- (trifluoromethoxy) benzene
4-bromo-2-fluoro-1- (trifluoromethoxy) benzene (500 mg), potassium trans-1-propenyl trifluoroborate (CAS number 804565-39-7) (570 mg), [1,1′-bis ( A suspension of diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride (280 mg), cesium carbonate (1.9 g), toluene (5.0 mL), and water (0.50 mL) at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. Heated for 18 hours. The reaction solution was purified by silica gel filtration (mobile phase; heptane: ethyl acetate = 90: 10) to obtain the title compound (320 mg) as a yellow oil.

＜工程２＞
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルオキシランの合成
（実施例１２）＜工程１＞で得た化合物（２２０ｍｇ）を塩化メチレン（３．０ｍｌ）に溶解し、氷水浴冷でメタクロロ過安息香酸（約３０％含水、５３０ｍｇ）を加え同温で１時間攪拌、室温で３時間攪拌した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、ヘプタン（２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で３回、半飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標記粗製化合物（１９６ｍｇ）を無色油状物として得た。 <Process 2>
Synthesis of 2- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -3-methyloxirane (Example 12) The compound (220 mg) obtained in <Step 1> was dissolved in methylene chloride (3.0 ml). Then, metachloroperbenzoic acid (containing about 30% water, 530 mg) was added with ice-water bath cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then at room temperature for 3 hours. 1N Aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was extracted with heptane (25 ml). The extract was washed 3 times with 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and half-saturated brine (10 ml). Sodium sulfate was added for drying, followed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title crude compound (196 mg) as a colorless oil.

＜工程３＞
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−オールの合成
（実施例１２）＜工程２＞で得た化合物（１９５ｍｇ）を酢酸エチル（３．０ｍｌ）に溶解し、ギ酸（０．２５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ）およびＰｄ（０）ＥｎＣａｔ^ＴＭ３０ＮＰ（シグマアルドリッチ製）（２６０ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。ギ酸（０．２５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ）およびＰｄ（０）ＥｎＣａｔ^ＴＭ３０ＮＰ（２６０ｍｇ）を追加し、５０℃で８時間加熱した。不溶物をろ別し、ろ液に水（５．０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を半飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標記粗化合物（１７０ｍｇ）を無色油状物として得た。 <Step 3>
Synthesis of 1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-ol (Example 12) The compound (195 mg) obtained in <Step 2> was dissolved in ethyl acetate (3.0 ml). , Formic acid (0.25 ml), triethylamine (0.92 ml) and Pd (0) EnCat ^™ 30NP (manufactured by Sigma-Aldrich) (260 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. Formic acid (0.25 ml), triethylamine (0.92 ml) and Pd (0) EnCat ^™ 30NP (260 mg) were added and heated at 50 ° C. for 8 hours. Insoluble material was filtered off, water (5.0 ml) was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with half-saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give the title crude compound (170 mg) as a colorless oil.

＜工程４＞
３−ブロモ−４−クロロ−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程３＞で得た化合物（１１５ｍｇ）と（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（１００ｍｇ）から標記化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。 <Step 4>
Of 3-bromo-4-chloro-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -6-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Synthesis (Example 1) In the same manner as in <Step 3>, from the compound (115 mg) obtained in (Example 12) <Step 3> and the compound (100 mg) obtained in (Example 1) <Step 2>. The title compound (120 mg) was obtained as a colorless oil.

＜工程５＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１２）＜工程４＞で得た化合物（１１０ｍｇ）から標記化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。 <Step 5>
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) Synthesis of -one (Example 1) By the same method as in <Step 4>, the title compound (106 mg) was obtained as a white solid from the compound (110 mg) obtained in (Example 12) <Step 4>.

（実施例１３）
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例９ａ）と同様の方法により、（実施例１２）＜工程５＞で得た化合物（１０５ｍｇ）から標記化合物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。 (Example 13)
3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -One Synthesis By the same method as in Example 9a, the title compound (70 mg) was obtained as a white solid from the compound (105 mg) obtained in (Example 12) <Step 5>.

（実施例１３ａ）及び（実施例１３ｂ）
３−シクロプロピル−６−メチル−１−（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの光学分割
（実施例１３）で得た化合物（５２ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：１０％メタノール／ＣＯ２、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例１３a：２４ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として、第二分画（実施例１３ｂ：２４ｍｇ、＞９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：１０％メタノール／ＣＯ２、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画１．６分、第二分画２．１分）。 (Example 13a) and (Example 13b)
3-Cyclopropyl-6-methyl-1- (1- (3-fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -ON optical resolution The compound (52 mg) obtained in Example 13 was converted into SFC (column: Daicel Chemical Industries CHIRALCEL OJ-H φ20 × 250 mm, mobile phase: 10% methanol / CO 2, flow rate: 15 mL / min. , Temperature: 30 ° C.), each enantiomer of the title compound was separated from the first fraction (Example 13a: 24 mg,> 99.9% ee) as a white solid. (Example 13b: 24 mg,> 99.9% ee) was obtained as a white solid. The optical purity was measured by SFC (column: Daicel Chemical Industries, Ltd. CHIRALCEL OJ-H φ4.6 × 150 mm, mobile phase: 10% methanol / CO 2, flow rate: 3.0 mL / min, temperature: 30 ° C.) (retention time) : First fraction 1.6 minutes, second fraction 2.1 minutes).

（実施例１４）
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 (Example 14)
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -On synthesis

＜工程１＞
（Ｅ）−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
（実施例１２）＜工程１＞と同様の方法により、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（０．７０ｇ）から標記化合物（０．４９ｇ）を黄色油状物として得た。
＜工程２＞
２−（３−メチルオキシラン−２−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
（実施例１４）＜工程１＞で得た化合物（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍｌ）、水（０．５０ｍｌ）混合溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ヘプタン（２ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を水、半飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標記粗化合物（３４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜工程３＞
１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成
（実施例１２）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１４）＜工程２＞で得た化合物（３４ｍｇ）から標記化合物（２３ｍｇ）を無色油状物として得た。 <Step 1>
Synthesis of (E) -2- (prop-1-en-1-yl) -5- (trifluoromethoxy) pyridine
Example 12 The title compound (0.49 g) was obtained as a yellow oil from 2-bromo-5- (trifluoromethoxy) pyridine (0.70 g) by the same method as in <Step 1>.
<Process 2>
Synthesis of 2- (3-methyloxiran-2-yl) -5- (trifluoromethoxy) pyridine (Example 14) 1,4-dioxane (0.50 ml) of the compound (50 mg) obtained in <Step 1> To a mixed solution of water (0.50 ml), N-bromosuccinimide (66 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. 1N Aqueous sodium hydroxide solution (0.74 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Heptane (2 ml) was added for extraction, and the organic layer was washed successively with water and half-saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give the title crude compound (34 mg) as a pale yellow oil.
<Step 3>
Synthesis of 1- (5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) propan-2-ol (Example 12) Obtained in (Example 14) <Step 2> by a method similar to <Step 3>. The title compound (23 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (34 mg).

＜工程４＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジンー２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例１４）＜工程３＞で得た化合物（２３ｍｇ）および（実施例１）＜工程２＞で得た化合物（２６ｍｇ）から標記化合物（２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
＜工程５＞
３−ブロモ−６−メチル−１−（１−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１４）＜工程４＞で得た化合物（２０ｍｇ）から標記化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。 <Step 4>
Synthesis of 3-bromo-4-chloro-6-methyl-1- (1- (5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Example 1) In the same manner as in <Step 3>, the title was determined from (Example 14) compound (23 mg) obtained in <Step 3> and (Example 1) <Step 2> (26 mg). The compound (20 mg) was obtained as a colorless oil.
<Step 5>
3-Bromo-6-methyl-1- (1- (5- (trifluoromethoxy) pyridin-2-yl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) Synthesis of -one (Example 1) By the same method as in <Step 4>, the title compound (15 mg) was obtained as a white solid from the compound (20 mg) obtained in (Example 14) <Step 4>.

（実施例１５）
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成 (Example 15)
(S) -3-Bromo-6-cyclopropyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -On synthesis

＜工程１＞
６−シクロプロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
ナトリウムエトキシド（３ｍｏｌ／Ｌ、エタノール溶液）（７４ｍＬ）とエタノール（５．０ｍＬ）の混合溶液に、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＣＡＳ番号５３３４−３１−６）（４．０ｇ）を加え、反応液を０℃に冷却し、これシクロプロパンカルボニルクロリド（７．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下した。室温まで昇温した後、１１０℃で６０時間加熱した。室温に戻し、水でクエンチし、減圧下濃縮した。水層を氷浴で冷やし、１規定塩酸を加えｐＨ〜６に調整した。生じた固体をろ取し、冷水、ペンタンで順次洗浄後に乾燥し、標記化合物（３．５ｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 1>
Synthesis of 6-cyclopropyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one Sodium ethoxide (3 mol / L, ethanol solution) (74 mL) and ethanol (5.0 mL). To the mixed solution, 5-amino-1H-pyrazole-4-carboxamide (CAS No. 5334-31-6) (4.0 g) was added, and the reaction solution was cooled to 0 ° C. ) Was added dropwise under a nitrogen atmosphere. After heating up to room temperature, it heated at 110 degreeC for 60 hours. The mixture was allowed to return to room temperature, quenched with water, and concentrated under reduced pressure. The aqueous layer was cooled in an ice bath and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 6. The resulting solid was collected by filtration, washed successively with cold water and pentane and dried to give the title compound (3.5 g) as an off-white solid.

＜工程２＞
４−クロロ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程１＞と同様の方法により、（実施例１５）＜工程１＞で得た化合物（３．０ｇ）から標記化合物（１．５ｇ）を褐色固体として得た。
＜工程３＞
３−ブロモ−４−クロロ−６−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程２＞と同様の方法により、（実施例１５）＜工程２＞で得た化合物（２．６ｇ）から標記化合物（２．５ｇ）を淡黄色固体として得た。 <Process 2>
Synthesis of 4-chloro-6-cyclopropyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Example 1) In the same manner as in <Step 1>, the compound obtained in (Example 15) <Step 1> (3.0 g) gave the title compound (1.5 g) as a brown solid.
<Step 3>
Synthesis of 3-bromo-4-chloro-6-cyclopropyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Example 1) In the same manner as in <Step 2>, (Example 15) <Step 2> The title compound (2.5 g) was obtained as a pale yellow solid from the compound obtained in (2.6 g).

＜工程４＞
（Ｓ）−３−ブロモ−４−クロロ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１）＜工程３＞と同様の方法により、（実施例８）＜工程１＞で得た化合物（１．９ｇ）および（実施例１５）＜工程３＞で得た化合物（２．０ｇ）から標記化合物（２．０ｇ）を黄色ガム状物として得た。
＜工程５＞
（Ｓ）−３−ブロモ−６−シクロプロピル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンの合成
（実施例１）＜工程４＞と同様の方法により、（実施例１５）＜工程４＞で得た化合物（２．０ｇ）から標記化合物（１．２ｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 4>
(S) -3-Bromo-4-chloro-6-cyclopropyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Example 1) In the same manner as in <Step 3>, (Example 8) Compound obtained in <Step 1> (1.9 g) and (Example 15) <Step 3> The title compound (2.0 g) was obtained as a yellow gum from 2.0 g).
<Step 5>
(S) -3-Bromo-6-cyclopropyl-1- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propan-2-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H ) -One synthesis (Example 1) In the same manner as in <Step 4>, the title compound (1.2 g) was converted to an off-white solid from the compound (2.0 g) obtained in (Example 15) <Step 4>. Obtained.

（実施例１６）
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの合成 (Example 16)
Synthesis of 1,5-dimethyl-3- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) ethyl) -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one

＜工程１＞
１，５−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＣＡＳ番号９２５３４−７３−１）（３．０ｇ）のキシレン（２５ｍＬ）およびプロピオン酸（２５ｍＬ）の混合溶液に、０℃でトリエチルアミン（６．８ｍＬ）を加え、同温で１５分撹拌した。同温で塩化アセチル（１．７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、３６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９７．５：２．５）で精製し、標記化合物（２．４ｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 1>
Synthesis of 1,5-dimethyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one 4-amino-2-methyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (CAS No. 92534-73) -1) To a mixed solution of (3.0 g) of xylene (25 mL) and propionic acid (25 mL) was added triethylamine (6.8 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Acetyl chloride (1.7 mL) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 36 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 100: 0-97.5: 2.5) to obtain the title compound (2.4 g) as an off-white solid.

＜工程２＞
３−ブロモ−１，５−ジメチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
（実施例１６）＜工程１＞で得た化合物（２．４ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．１２ｇ）、次いで酢酸（０．２４ｍＬ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９９：１）で精製し、標記化合物（２．０ｇ）を灰白色固体として得た。 <Process 2>
Synthesis of 3-bromo-1,5-dimethyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (Example 16) Compound obtained in <Step 1> (2.4 g ) In acetonitrile (80 mL) was added N-bromosuccinimide (3.12 g) and then acetic acid (0.24 mL), and the mixture was heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated multilayer water, water, and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 100: 0-99: 1) to obtain the title compound (2.0 g) as an off-white solid.

＜工程３＞
３−ブロモ−７−クロロ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１６）＜工程２＞で得た化合物（２．０ｇ）に塩化ホスホリル（４５ｍＬ）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、濃縮残渣を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重層水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９９．５：０．５）で精製し、標記化合物（１．４ｇ）を褐色固体として得た。 <Step 3>
Synthesis of 3-bromo-7-chloro-1,5-dimethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine (Example 16) Phosphoryl chloride (45 mL) was added to the compound (2.0 g) obtained in <Step 2>. ) And heated at 120 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was quenched with ice and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated multilayer water, water, and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 100: 0-99.5: 0.5) to obtain the title compound (1.4 g) as a brown solid.

＜工程４＞
３−ブロモ−７−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１６）＜工程３＞で得た化合物（９５０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４９０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、標記化合物（９３０ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 4>
Synthesis of 3-bromo-7-methoxy-1,5-dimethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine (Example 16) To a solution of the compound (950 mg) obtained in <Step 3> in methanol (30 mL) , Sodium methoxide (490 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was concentrated and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (930 mg) as an off-white solid.

＜工程５＞
１−（７−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エタン−１−オンの合成
（実施例１６）＜工程４＞で得た化合物（９５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にトリブチル（１−エトキシビニル)スズ（１．４ｍＬ）を加え、１５分脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５２０ｍｇ）を加え、封管中２４時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した後、濃縮した。残渣を１，４−ジオキサンに溶解し、０℃で１規定塩酸（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和し、２０％イソプロパノール―塩化メチレン混合溶媒で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝１００：０−９９．５：０．５）で精製し、標記化合物（８００ｍｇ）を灰白色固体として得た。 <Step 5>
Synthesis of 1- (7-methoxy-1,5-dimethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-3-yl) -ethan-1-one (Example 16) Compound obtained in <Step 4> Tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (1.4 mL) was added to a solution of (950 mg) in tetrahydrofuran (30 mL) and degassed for 15 minutes. Bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (520 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and concentrated. The residue was dissolved in 1,4-dioxane, 1N hydrochloric acid (3.0 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction solution was neutralized with saturated multistory water, and extracted with a 20% isopropanol-methylene chloride mixed solvent. After drying with sodium sulfate, the mixture was concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 100: 0-99.5: 0.5) to obtain the title compound (800 mg) as an off-white solid.

＜工程６＞
１−（７−メトキシ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エタン−１−オールの合成
（実施例１６）＜工程５＞で得た化合物（２５０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を２０％イソプロパノール／塩化メチレンで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を灰色固体として得た。 <Step 6>
Synthesis of 1- (7-methoxy-1,5-dimethyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-3-yl) -ethan-1-ol (Example 16) Compound obtained in <Step 5> Sodium borohydride (130 mg) was added to a solution of (250 mg) in methanol (5.0 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was concentrated and the residue was diluted with 20% isopropanol / methylene chloride. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel preparative thin layer chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 98: 2) to obtain the title compound (130 mg) as a gray solid.

＜工程７＞
７−メトキシ−１，５−ジメトキシ−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
（実施例１６）＜工程６＞で得た化合物（１００ｍｇ）と4-(トリフルオロメトキシ)フェノール（５８μＬ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（１６０ｍｇ）を加え、反応液を１００℃で１６時間加熱した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０−９８：２）で精製し、標記粗化合物（７０ｍｇ）を淡黄色ガム状物として得た。 <Step 7>
Synthesis of 7-methoxy-1,5-dimethoxy-3- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) ethyl) -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine (Example 16) <Step 6> Cyanomethylenetributylphosphorane (160 mg) was added to a toluene (12 mL) solution of the compound obtained in (100 mg) and 4- (trifluoromethoxy) phenol (58 μL), and the reaction solution was heated at 100 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase; hexane: ethyl acetate = 100: 0-98: 2) to give the title crude compound (70 mg) as a pale yellow gum. Got as.

＜工程８＞
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの合成
ヨウ化ナトリウム（１９６ｍｇ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロトリメチルシラン（０．１７ｍＬ）を滴下し、同温で２０分撹拌した。反応液に（実施例１６）＜工程７＞で得た化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（移動相；塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 <Step 8>
Synthesis of 1,5-dimethyl-3- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) ethyl) -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one Sodium iodide (196 mg) Chlorotrimethylsilane (0.17 mL) was added dropwise at 0 ° C. to an acetonitrile (3.0 mL) solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. A solution of the compound (100 mg) obtained in (Example 16) <Step 7> in acetonitrile (2.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel preparative thin layer chromatography (mobile phase; methylene chloride: methanol = 98: 2) to obtain the title compound (40 mg) as a pale yellow solid.

（実施例１６ａ）及び（実施例１６ｂ）
１，５−ジメチル−３−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの光学分割
（実施例１６）＜工程８＞で得た化合物（２５ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ Φ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：２０〜５０％メタノール／ＣＯ２、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを、第一分画（実施例１６a：１１ｍｇ、９９．３％ｅｅ）、および第二分画（実施例１６ｂ：２４ｍｇ、９９．７％ｅｅ）として得た。光学純度はＳＦＣ（カラム：（株）ダイセル化学工業性ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−Ｈ Φ４．６ｘ１５０ｍｍ、移動相：２０％メタノール／ＣＯ２、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３０℃）により測定した（保持時間：第一分画１．０分、第二分画２．３分）。 (Example 16a) and (Example 16b)
Optical resolution of 1,5-dimethyl-3- (1- (4- (trifluoromethoxy) phenoxy) ethyl) -1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7 (6H) -one (Example 16) The compound (25 mg) obtained in <Step 8> was subjected to SFC (column: Daicel Chemical Industries CHIRALCEL OJ-H φ20 × 250 mm, mobile phase: 20 to 50% methanol / CO 2, flow rate: 15 mL / min, temperature: 30 ° C. ) To give each enantiomer of the title compound a first fraction (Example 16a: 11 mg, 99.3% ee) and a second fraction (Example 16b: 24 mg, 99.). 7% ee). The optical purity was measured by SFC (column: Daicel Chemical Industries CHIRALCEL OJ-H φ4.6 × 150 mm, mobile phase: 20% methanol / CO 2, flow rate: 3.0 mL / min, temperature: 30 ° C.) (retention time) : First fraction 1.0 minute, second fraction 2.3 minutes).

上記の実施例１から実施例１６で製造した最終化合物の化学構造式を以下に示す。化合物中の＊印は光学活性であることを示す。 The chemical structural formulas of the final compounds prepared in Examples 1 to 16 are shown below. * Mark in the compound indicates optical activity.

これら実施例に記載の最終化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨz ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨz ＮＭＲ。溶媒はＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３である。）を以下の表２に示す。 Table 1 below shows ¹ H-NMR data (no mark: 400 MHz NMR, *: 300 MHz NMR. The solvent is DMSO-d ₆ or CDCl ₃ ) of the final compounds described in these examples.

これら実施例に記載の最終化合物のＬＣ−Ｍａｓｓデータを以下の表３に示す。表中のＲＴはクロマトグラフィーにおけるリテンションタイム（分）を示す。 The LC-Mass data of the final compounds described in these examples are shown in Table 3 below. RT in the table indicates the retention time (minute) in chromatography.

また、各実施例で製造した中間体化合物及び参考例化合物の化学構造式を以下に示す。
なお、中間体化合物については、例えば、（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物を（実施例１−１）のように表記している。 In addition, chemical structural formulas of the intermediate compound and the reference example compound produced in each example are shown below.
In addition, about the intermediate compound, the compound obtained by (Example 1) <Step 1> is described as (Example 1-1), for example.

前記した中間体化合物及び参考例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨz ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨz ＮＭＲ。溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３である。）を、次の表４に示す。 The ¹ H-NMR data (no mark: 400 MHz NMR, *: 300 MHz NMR. The solvent is DMSO-d ₆ or CDCl ₃ ) of the intermediate compound and the reference example compound described above are shown in Table 4 below.

前記した中間体化合物及び参考例化合物のＬＣ−Ｍａｓｓデータを以下の表５に示す。表中のＲＴはクロマトグラフィーにおけるリテンションタイム（分）を示す。 The LC-Mass data of the intermediate compound and the reference example compound are shown in Table 5 below. RT in the table indicates the retention time (minute) in chromatography.

なお、前記の表５中の＊印は［Ｍ＋Ｈ］^＋ではなく、ナトリウムイオンが付加した［Ｍ＋Ｎａ］^＋の値であることを示す。 In addition, * mark in said Table 5 shows not [M + H] ^< +> but the value of [M + Na] ^< +> which the sodium ion added.

本発明の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＤＥ２Ａ阻害活性を有し、それを含有する医薬組成物はＰＤＥ２Ａ受容体が関与する各種の疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用であり、産業上の利用可能性を有している。 The compound of the present invention or a salt thereof or a solvate thereof has PDE2A inhibitory activity, and a pharmaceutical composition containing the compound is used as a medicament for prevention and / or treatment of various diseases involving PDE2A receptor. It is useful and has industrial applicability.

Claims

The following general formula (I):

[In Formula (I), m is an integer of 1-5; Ring B represents a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring; Y ¹ is N or C; Y ² is C— Ring A which is R ^2a or N—R ^2b and is represented by the following partial structural formula (PS-1):

Is the following formula (PS-1-1):

Or the following formula (PS-1-2):

Represents;
Z represents CR ^5a R ^5b or an oxygen atom;
R ¹ represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, or a cyclic ether group, and these groups are a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, —R ^a , —OR ^a , —C (O) R ^a , —C (O) —OR ^a , —S (O) _n R ^a (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R May be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a ^B group, a —SO ₂ NR ^A R ^B group, and an oxo group,
R ^a in the above formula represents a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, or a halogenated C _1-6 alkyl group,
R ^A and R ^B in the above formula each independently represent a hydrogen atom, —R ^b , —C (O) R ^b , —C (O) OR ^b , or —SO ₂ R ^b ;
R ^b in the above formula represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a hydroxy C _1-6 alkyl group, or a hydroxy halogenated C _1-6 alkyl group;
R ^2a is a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _2-6 alkenyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, a cyclic ether group, or —O—C _1-6 alkyl. Group, or —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and these groups are a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, —O—C. _Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of _1-6 alkyl groups and —O-halogenated C _1-6 alkyl groups;
R ^2b represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, or a cyclic ether group, and these groups are a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, C _{1 6} alkyl group, a halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, _{-O-C 1 to 6} alkyl groups one or more groups selected from the group consisting of and -O- halogenated _{C 1 to 6} alkyl groups, Optionally substituted with;
R ^3a and R ^3b each independently represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, or R ^3a and R ^3b together form a C atom together with an adjacent carbon atom. _{A 3-8} cycloalkyl group may be formed, and these groups include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, and —O—C _1-6 alkyl. Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of a group, an —O-halogenated C _1-6 alkyl group, and an oxo group;
R ⁴ each independently represents a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a carboxy group, —OR ^c , —C (O) R ^c , —C From (O) —OR ^c , —S (O) _n R ^c (n = 0 to 2), —NR ^A R ^B group, —CONR ^A R ^B group, —SO ₂ NR ^A R ^B group, and oxo group Represents one or more groups selected from the group consisting of:
R ^c in the formula represents a C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkyl group, or a C _3-8 cycloalkyl group, and R ^A and R ^B in the formula are the same as those in R ¹ of ^{R a} and ^R defined as the same as ^B; is the ^{R 5a} and ^{R 5b} in Z, each independently, a hydrogen _{atom, C 1 to 6} alkyl group, or a _{C 3 to 8} or represents cycloalkyl, or R ^5a and R ^5b together may form a C _3-8 cycloalkyl group with an adjacent carbon atom, and these groups are a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a halogenated group. It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of C _1-6 alkyl groups, —O—C _1-6 alkyl groups, and —O-halogenated C _1-6 alkyl groups. . Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

A pharmaceutical composition comprising at least one of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

The pharmaceutical composition according to claim 2, further comprising another preventive and / or therapeutic agent.

The pharmaceutical composition according to claim 2, which is used in combination with other prophylactic and / or therapeutic agents.

The other prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 3 or 4 is (1) atypical antipsychotic agent, (2) typical antipsychotic agent, (3) selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), 4) selective serotonin / noradrenergic reuptake inhibitor (SNRI), (5) selective noradrenaline / dopamine reuptake inhibitor (NDRI), (6) noradrenergic / specific serotonergic antidepressant (NaSSA), (7) Serotonin / Noradrenaline / Dopamine Triple Monoamine Reuptake Inhibitor, (8) Bipolar Disorder Drug, (9) Epilepsy Drug, (10) Multiple Sclerosis Drug, (11) Huntington's Disease Drug, 12) Triazolopyridine antidepressants (SARI), (13) Tetracyclic antidepressants, (14) Tricyclic antidepressants, (15) Other antidepressants, (16) α7 nicotine Receptor agonist, (17) α7 nicotinic receptor activity modulator, (18) α7 nicotinic receptor partial modulator, (19) PDE inhibitor, (20) NK2 antagonist, (21) NK3 antagonist, (22 ) Muscarinic M1 acetylcholine receptor activity modulator, (23) Muscarinic M2 acetylcholine receptor activity modulator, (24) Adenosine receptor modulator, (25) Muscarinic M4 acetylcholine receptor activity regulator, (26) Muscarin (27) adenosine receptor modulator, (28) glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitor, (29) glutamate enhancer, (30) NMDA receptor inhibitor], (31) ) Metabotropic glutamate receptor modulator (mGlu), (32) anxiolytics ((i) benzodiazepine anxiolytics, (ii) thienodiazepine anxiolytics, (iii) serotoni 5-HT1A agonist), (33) sleep inducer ((i) benzodiazepine sleep inducer, (ii) thienodiazepine sleep inducer, (iii) non-benzodiazepine sleep inducer, (iv) melatonin receptor agonist) ), (V) cyclopyrrolone sleep inducer), (34) β-amyloid vaccine, (35) β-amyloid degrading enzyme, etc. (36) brain function activator, (37) cannabinoid modulator, (38) cholinesterase inhibitor (39) MAO-B inhibitor, (40) Parkinson's disease therapeutic agent ((i) dopamine receptor agonist, (ii) monoamine oxidase inhibitor, (iii) anticholinergic agent, (iv) COMT inhibitor, (V) Amyotrophic lateral sclerosis drug, (vi) Apoptosis inhibitor, (vii) Neuronal differentiation / regeneration promoter), (41) Diabetes drug ((i) PPARγ agonist (agonist, inhibitor) ), (Ii) insulin secretagogues, (Iii) fast-acting insulin secretagogue, (iv) α-glucosidase inhibitor, (v) insulin resistance improving agent, (vi) hepatic gluconeogenesis inhibitor, (vii) biguanide, (viii) insulin or insulin derivative, (Ix) α2 antagonist), (42) anti-obesity drug ((i) adrenergic β3 receptor agonist, (ii) CB-1 receptor antagonist, (iii) neuropeptide Y (NPY) receptor antagonist, (Iv) Antifeedant, (v) Lipase inhibitor, (vi) Peptide YY (PYY) receptor antagonist, (vii) Ciliary neurotrophic factor and derivatives), (43) Cholesterol lowering drug, etc. Antilipidemic drug ((i) ω3 fatty acids, (ii) HMG-CoA reductase inhibitor, (iii) HMG-CoA synthetase inhibitor, (iv) cholesterol absorption inhibitor, (v) acyl-CoA · Cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibition Harmful agents, (vi) CETP inhibitors, (vii) squalene synthase inhibitors, (viii) antioxidants, (ix) PPARα agonists, (x) PPARδ agonists, (xi) LXR agonists, (xii) FXR agonist, (xiii) MTTP inhibitor, (xiv) squalene eposidase inhibitor, etc.) (44) antihypertensive agent ((i) diuretic, (ii) calcium receptor antagonist, (iii) angiotensin converting enzyme inhibition Drug (ACEI), (iv) Angiotensin receptor antagonist (ARB), (v) Direct renin inhibitor, (vi) α receptor blocker, (vii) β receptor blocker, (viii) α1β blocker (Ix) α2 receptor stimulants), (45) non-steroidal anti-inflammatory drugs, (46) disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), (47) anti-cytokine drugs, (48) steroid drugs, (49) Sex hormones or their derivatives and (50) parathyroid hormone (PTH) The pharmaceutical composition according to claim 3 or 4, which is one or more kinds of drugs selected from the group consisting of:

A prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving PDE2A, comprising as an active ingredient at least one of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.

The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 6, further comprising another prophylactic and / or therapeutic agent.

The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 6, which is used in combination with another prophylactic and / or therapeutic agent.

The other prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 7 or 8 is (1) atypical antipsychotic agent, (2) typical antipsychotic agent, (3) selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), ( 4) selective serotonin / noradrenergic reuptake inhibitor (SNRI), (5) selective noradrenaline / dopamine reuptake inhibitor (NDRI), (6) noradrenergic / specific serotonergic antidepressant (NaSSA), (7) Serotonin / Noradrenaline / Dopamine Triple Monoamine Reuptake Inhibitor, (8) Bipolar Disorder Drug, (9) Epilepsy Drug, (10) Multiple Sclerosis Drug, (11) Huntington's Disease Drug, 12) Triazolopyridine antidepressants (SARI), (13) Tetracyclic antidepressants, (14) Tricyclic antidepressants, (15) Other antidepressants, (16) α7 nicotine Receptor agonist, (17) α7 nicotinic receptor activity modulator, (18) α7 nicotinic receptor partial modulator, (19) PDE inhibitor, (20) NK2 antagonist, (21) NK3 antagonist, (22 ) Muscarinic M1 acetylcholine receptor activity modulator, (23) Muscarinic M2 acetylcholine receptor activity modulator, (24) Adenosine receptor modulator, (25) Muscarinic M4 acetylcholine receptor activity regulator, (26) Muscarin (27) adenosine receptor modulator, (28) glycine transporter 1 (GlyT1) inhibitor, (29) glutamate enhancer, (30) NMDA receptor inhibitor], (31) ) Metabotropic glutamate receptor modulator (mGlu), (32) anxiolytics ((i) benzodiazepine anxiolytics, (ii) thienodiazepine anxiolytics, (iii) serotoni 5-HT1A agonist), (33) sleep inducer ((i) benzodiazepine sleep inducer, (ii) thienodiazepine sleep inducer, (iii) non-benzodiazepine sleep inducer, (iv) melatonin receptor agonist) ), (V) cyclopyrrolone sleep inducer), (34) β-amyloid vaccine, (35) β-amyloid degrading enzyme, etc. (36) brain function activator, (37) cannabinoid modulator, (38) cholinesterase inhibitor (39) MAO-B inhibitor, (40) Parkinson's disease therapeutic agent ((i) dopamine receptor agonist, (ii) monoamine oxidase inhibitor, (iii) anticholinergic agent, (iv) COMT inhibitor, (V) Amyotrophic lateral sclerosis drug, (vi) Apoptosis inhibitor, (vii) Neuronal differentiation / regeneration promoter), (41) Diabetes drug ((i) PPARγ agonist (agonist, inhibitor) ), (Ii) insulin secretagogues, (Iii) fast-acting insulin secretagogue, (iv) α-glucosidase inhibitor, (v) insulin resistance improving agent, (vi) hepatic gluconeogenesis inhibitor, (vii) biguanide, (viii) insulin or insulin derivative, (Ix) α2 antagonist), (42) anti-obesity drug ((i) adrenergic β3 receptor agonist, (ii) CB-1 receptor antagonist, (iii) neuropeptide Y (NPY) receptor antagonist, (Iv) Antifeedant, (v) Lipase inhibitor, (vi) Peptide YY (PYY) receptor antagonist, (vii) Ciliary neurotrophic factor and derivatives), (43) Cholesterol lowering drug, etc. Antilipidemic drug ((i) ω3 fatty acids, (ii) HMG-CoA reductase inhibitor, (iii) HMG-CoA synthetase inhibitor, (iv) cholesterol absorption inhibitor, (v) acyl-CoA · Cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibition Harmful agents, (vi) CETP inhibitors, (vii) squalene synthase inhibitors, (viii) antioxidants, (ix) PPARα agonists, (x) PPARδ agonists, (xi) LXR agonists, (xii) FXR agonist, (xiii) MTTP inhibitor, (xiv) squalene eposidase inhibitor, etc.) (44) antihypertensive agent ((i) diuretic, (ii) calcium receptor antagonist, (iii) angiotensin converting enzyme inhibition Drug (ACEI), (iv) Angiotensin receptor antagonist (ARB), (v) Direct renin inhibitor, (vi) α receptor blocker, (vii) β receptor blocker, (viii) α1β blocker (Ix) α2 receptor stimulants), (45) non-steroidal anti-inflammatory drugs, (46) disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), (47) anti-cytokine drugs, (48) steroid drugs, (49) Sex hormones or their derivatives and (50) parathyroid hormone (PTH) The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 6 or 7, which is one or more drugs selected from the group consisting of:

A PDE2A inhibitor comprising one or more of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.