JP2017031077A

JP2017031077A - Percutaneous absorption preparations containing anastrozole, methods of suppressing cobwebbing, and cobwebbing inhibitors

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Publication number: JP2017031077A
Application number: JP2015150532A
Authority: JP
Inventors: 英範澤田; Hidenori Sawada; 博子加藤; Hiroko Kato; 弘晃白石; Hiroaki Shiraishi; 川村　尚久; Naohisa Kawamura; 尚久川村
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2015-07-30
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2017-02-09

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide anastrozole-containing percutaneous absorption preparations in which cobwebbing is suppressed and which are easy to handle.SOLUTION: A percutaneous absorption preparation comprises a support and an adhesive layer positioned on the support, the adhesive layer comprising as an active ingredient anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cross-linked acrylic copolymer substantially without containing a free carboxyl group. A method of suppressing cobwebbing in a percutaneous absorption preparation which contains anastrozole in an adhesive layer comprises a step of compounding a cross-linked acrylic copolymer substantially without containing a free carboxyl group into an adhesive layer containing as an active ingredient anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A cobwebbing inhibitor of a percutaneous absorption preparation containing anastrozole in an adhesive layer is made of a cross-linked acrylic copolymer substantially without containing a free carboxyl group.SELECTED DRAWING: Figure 1

Description

本発明は、アナストロゾールを含有する経皮吸収製剤、糸引き性を抑制する方法、及び糸引き性抑制剤に関する。 The present invention relates to a transdermal absorption preparation containing anastrozole, a method for suppressing stringiness, and a stringiness inhibitor.

アナストロゾールは、アンドロゲンからエストロゲンを合成する酵素であるアロマターゼを阻害することで、乳癌の増殖に関与しているエストロゲンの全身及び腫瘍ない低下させることが知られており、閉経後乳癌に対する治療剤として用いられている。 Anastrozole is known to reduce systemic and tumor-free estrogen involved in breast cancer growth by inhibiting aromatase, an enzyme that synthesizes estrogen from androgen. It is used as.

アナストロゾールの治療剤としては、主に、経口医薬製剤（例えば、アリミデックス（登録商標））が知られている。 As therapeutic agents for anastrozole, oral pharmaceutical preparations (for example, Arimidex (registered trademark)) are mainly known.

他方、アナストロゾールを含有する経皮吸収製剤（以下、本明細書において、「アナストロゾール含有経皮吸収製剤」ということがある。）としては、非特許文献１に、アクリル系粘着剤である「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４０９８」と、ミリスチン酸イソプロピルとを含むものが開示されている。 On the other hand, as a transdermal absorption preparation containing anastrozole (hereinafter sometimes referred to as “anastrozole-containing transdermal absorption preparation” in this specification), Non-Patent Document 1 describes an acrylic adhesive. One containing “DURO-TAK® 87-4098” and isopropyl myristate is disclosed.

ＨｏｎｇｌｅｉＸｉ，ｅｔａｌ．，“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈｅｓｆｏｒｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ：Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｌｏｃａｌｔｉｓｓｕｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎ” ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０Ｍａｙ３１；３９１：７３−７８Honglei Xi, et al. , “Transdermal patches for site-specific delivery of anastrozole: In vitro and local tissue disposition evaluation: InternationalJournal 73, M20”

しかしながら、非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤には、皮膚が粘着面に接した後に、粘着面から糸を引きやすいため、貼付する際に指等が粘着面に触れると糸を多く引いて貼付を行いにくい。また、粘着層からの剥離を行う際にも糸を引くために剥離を行いにくい。そのため、非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤は、製剤物性が悪く、取扱いにくいという問題がある。 However, since the anastrozole-containing transdermal absorption preparation described in Non-Patent Document 1 easily draws a thread from the adhesive surface after the skin comes into contact with the adhesive surface, a finger or the like touches the adhesive surface when it is applied. It is difficult to stick with a lot of thread. Also, when peeling from the adhesive layer, it is difficult to peel off because the thread is pulled. Therefore, the anastrozole-containing percutaneous absorption preparation described in Non-Patent Document 1 has a problem that the physical properties of the preparation are poor and it is difficult to handle.

本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、糸引き性が抑制された、取り扱いやすいアナストロゾール含有経皮吸収製剤を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide an anastrozole-containing transdermal absorption preparation that is easy to handle and that has reduced stringiness.

本発明者らは、アナストロゾール含有経皮吸収製剤に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合することで、糸引き性が低下することを見出し、本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。 The present inventors have found that stringiness is reduced by blending an anastrozole-containing percutaneous absorption preparation with a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups. It came to complete. More specifically, the present invention provides the following.

（１）支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮吸収製剤であって、
前記粘着剤層は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩と、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体とを含有する、経皮吸収製剤。 (1) A percutaneous absorption preparation comprising a support and an adhesive layer located on the support,
The pressure-sensitive adhesive layer is a percutaneous absorption preparation containing anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups.

（２）前記架橋型アクリル系共重合体は、構成モノマーとしてアミド基を有するモノマーを含む、（１）に記載の経皮吸収製剤。 (2) The transdermally absorbable preparation according to (1), wherein the cross-linked acrylic copolymer includes a monomer having an amide group as a constituent monomer.

（３）前記アミド基を有するモノマーが、（メタ）アクリルアミド系モノマーを含む、（２）に記載の経皮吸収製剤。 (3) The transdermally absorbable preparation according to (2), wherein the monomer having an amide group contains a (meth) acrylamide monomer.

（４）前記有効成分の含有量が、前記粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上である、（１）〜（３）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。 (4) The transdermally absorbable preparation according to any one of (1) to (3), wherein the content of the active ingredient is 2.0% by mass or more based on the mass of the pressure-sensitive adhesive layer.

（５）前記架橋型アクリル系共重合体が、構成モノマーとして、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ブチル、及び、ジアセトン（メタ）アクリルアミドを含む、（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。 (5) (1) to (4), wherein the cross-linked acrylic copolymer contains 2-ethylhexyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, and diacetone (meth) acrylamide as constituent monomers. Or a transdermally absorbable preparation according to any of the above.

（６）可塑剤を更に含有する、（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮吸収製剤。 (6) The percutaneous absorption preparation according to any one of (1) to (5), further comprising a plasticizer.

（７）前記可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、及びパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される１種以上である（６）に記載の経皮吸収製剤。 (7) The percutaneous absorption preparation according to (6), wherein the plasticizer is at least one selected from the group consisting of isopropyl myristate and isopropyl palmitate.

（８）アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性を抑制する方法であって、
有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含有する粘着剤層に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合する工程を有する、方法。 (8) A method for suppressing the stringiness of a transdermal absorption preparation containing anastrozole in an adhesive layer,
The method which has the process of mix | blending the crosslinked acrylic copolymer which does not contain a free carboxyl group substantially in the adhesive layer containing anastrozole or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

（９）アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤であって、
実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体からなる糸引き性抑制剤。 (9) A stringiness inhibitor of a transdermal absorption preparation containing anastrozole in an adhesive layer,
A stringiness inhibitor comprising a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups.

本発明によれば、糸引き性が抑制された、取り扱いやすいアナストロゾール含有経皮吸収製剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the anastrozole containing percutaneous absorption preparation with which stringing property was suppressed and easy to handle can be provided.

実施例２〜７に係る経皮吸収製剤の、皮膚透過性試験開始時点から４、８、２４、２８、３２、４４、４８時間経過後における、アナストロゾールの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）についてのグラフを示す図である。The cumulative permeation amount of anastrozole (μg / cm ²⁾ after the elapse of 4, 8, 24, 28, 32, 44, 48 hours from the start of the skin permeability test of the percutaneously absorbable preparations according to Examples 2 to 7. It is a figure which shows the graph about). 実施例２〜７に係る経皮吸収製剤の、皮膚透過速度が定常状態となった２４〜３２時間における、アナストロゾールの平均のＦｌｕｘ（透過速度）についてのグラフを示す図である。It is a figure which shows the graph about the average flux (permeation rate) of anastrozole in 24 to 32 hours when the skin permeation rate became the steady state of the percutaneous absorption preparations according to Examples 2 to 7.

以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。なお、説明が重複する箇所については、適宜説明を省略する場合があるが、発明の要旨を限定するものではない。 Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments, and may be implemented with appropriate modifications within the scope of the object of the present invention. Can do. In addition, although description may be abbreviate | omitted suitably about the location where description overlaps, the summary of invention is not limited.

＜経皮吸収製剤＞
本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮吸収製剤であって、粘着剤層は、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩と、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体とを含有する。従来、糸引き性と皮膚透過性を両立するのは困難であったが、本発明の経皮吸収製剤は、かかる構成により、アナストロゾール含有経皮吸収製剤であるにもかかわらず、糸引き性が抑制されるため、取扱いやすい。また、薬物経皮吸収性も良好となる。 <Transdermal absorption preparation>
The transdermally absorbable preparation of the present invention is a transdermally absorbable preparation comprising a support and an adhesive layer located on the support, wherein the adhesive layer is anastrozole as an active ingredient or a pharmaceutical product thereof. And a cross-linkable acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups. Conventionally, it has been difficult to achieve both stringiness and skin permeability. However, the percutaneous absorption preparation of the present invention has a thread pulling property despite such an anastrozole-containing percutaneous absorption preparation. It is easy to handle because its properties are suppressed. Also, the drug transdermal absorbability is improved.

アナストロゾールは、その構造に含窒素複素環を有する化合物であるが、この含窒素複素環が、従来の架橋型粘着剤に含まれる遊離カルボキシル基と相互作用することで、薬物経皮吸収性が影響されることがあり不適な経皮吸収剤となる。一方、上記非特許文献１の非架橋型粘着剤の製剤では、糸引き性を示してしまう。しかしながら、遊離カルボキシル基を含まない架橋型のアクリル系共重合体は、アナストロゾールの含窒素複素環と相互作用しにくいため、結果的に高い経皮吸収性を示し、糸引き性が抑制されるものと推測される。 Anastrozole is a compound that has a nitrogen-containing heterocycle in its structure. This nitrogen-containing heterocycle interacts with the free carboxyl group contained in the conventional cross-linkable pressure-sensitive adhesive. May be affected, resulting in an unsuitable transdermal absorbent. On the other hand, the non-crosslinked adhesive preparation of Non-Patent Document 1 exhibits stringiness. However, cross-linked acrylic copolymers that do not contain free carboxyl groups are less likely to interact with the nitrogen-containing heterocycle of anastrozole, resulting in high transdermal absorbability and reduced stringiness. Presumed to be.

本発明において、「糸引き性」とは、経皮吸収製剤の粘着剤層が皮膚等に接した後に皮膚等の接着面を粘着面から離した状態において、経皮吸収製剤に含まれる成分が、経皮吸収製剤の粘着面と皮膚等の接着面とを繋ぐ糸状の形態となる性質のことを意味する。本発明において、「糸引き性の抑制」とは、糸引き性により経皮吸収製剤から生じた糸状の形態の数又は糸状の形態の長さが抑制されることを意味する。 In the present invention, “stringability” refers to the components contained in the transdermal absorption preparation in a state where the adhesive surface of the skin or the like is separated from the adhesive surface after the adhesive layer of the transdermal absorption preparation is in contact with the skin or the like. It means the property of forming a thread-like form connecting the adhesive surface of the transdermally absorbable preparation and the adhesive surface such as the skin. In the present invention, “suppression of stringiness” means that the number of filamentous forms or the length of the filamentous forms produced from the transdermally absorbable preparation is suppressed by the stringiness.

また、本発明の経皮吸収製剤は、粘着剤層に、架橋型アクリル系共重合体を含むことで、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩が析出しにくく、溶解安定性においても優れる。薬剤は、その種類に応じて、溶解安定性が異なり、その溶解安定性を向上させることが可能な成分も薬剤の種類に応じて異なる。上述した非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤は、アナストロゾールの溶解安定性が低いという問題を有していたが、本発明者らは、予想外なことに、架橋型アクリル系共重合体により、非特許文献１に記載されたアナストロゾール含有経皮吸収製剤におけるアナストロゾールの溶解安定性が向上することも見出した。 Further, the transdermally absorbable preparation of the present invention contains a cross-linked acrylic copolymer in the pressure-sensitive adhesive layer, so that anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof hardly precipitates and is excellent in dissolution stability. . The drug has different dissolution stability depending on its type, and the components capable of improving the dissolution stability also differ depending on the type of drug. The anastrozole-containing percutaneous absorption preparation described in Non-Patent Document 1 described above has a problem that the dissolution stability of anastrozole is low. It was also found that the cross-linked acrylic copolymer improves the dissolution stability of anastrozole in the anastrozole-containing transdermal preparation described in Non-Patent Document 1.

［アナストロゾール］
本発明の経皮吸収製剤は、有効成分として、粘着剤層にアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含む。 [Anastrozole]
The transdermally absorbable preparation of the present invention contains anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in the adhesive layer.

有効成分の含有量は、特に限定されず、本発明の経皮吸収製剤の使用目的等に応じて適宜決定することができ、例えば、粘着剤層の質量に対して０．１〜３０質量％含むことができる。本発明の経皮吸収製剤において、本発明の経皮吸収製剤は、糸引き性を抑制しやすくなることから、有効成分を、粘着剤層の質量に対して１．０質量％以上含むことが好ましく、１．５質量〜１５質量％含むことがより好ましい。 The content of the active ingredient is not particularly limited, and can be appropriately determined according to the purpose of use of the transdermally absorbable preparation of the present invention. For example, the content of the active ingredient is 0.1 to 30% by mass with respect to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer. Can be included. In the transdermally absorbable preparation of the present invention, the transdermally absorbable preparation of the present invention easily suppresses stringiness, and therefore contains 1.0% by mass or more of the active ingredient relative to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer. Preferably, it contains 1.5 mass-15 mass%.

ここで、有効成分の皮膚透過速度は、粘着剤層に含まれる粘着剤の種類や、有効成分の量あるいは、これらの組み合わせにより、全く異なるものとなるため、ある有効成分に対する適切な粘着剤は、全く予測できるものではない。しかしながら、本発明者らは、予想外なことに、本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤として架橋型アクリル系共重合体を用い、かつ、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上含むことにより、有効成分の皮膚透過速度が著しく上昇することを見出した。更に、本発明者らは、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上含むことにより、糸引き性と、有効成分の皮膚透過速度とのバランスが良好となることを見出した。このことから、本発明の経皮吸収製剤は、有効成分を、粘着剤層の質量に対して２．０質量％以上（２．５質量％以上、３．０質量％以上、３．５質量％以上、４．０質量％以上、４．５質量％以上、５．０質量％以上、５．５質量％以上、６．０質量％以上等）含むことが好ましい。この場合、後述するミリスチン酸イソプロピルを粘着剤層に含むことにより、更に、有効成分の皮膚透過速度が良好な値となることから、粘着剤層にミリスチン酸イソプロピルを更に含むことが好ましい。他方、アナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩の含有量が多すぎると、皮膚透過速度が速くなりすぎるため、徐放性が低下する。この観点から、本発明の経皮吸収製剤は、有効成分を、粘着剤層の質量に対して１０．０質量％以下含むことが好ましく、８．０質量％以下含むことがより好ましく、６．０質量％以下含むことが更に好ましく、５．５質量％以下含むことがより一層好ましく、４．５質量％以下含むことが最も好ましい。 Here, the skin permeation rate of the active ingredient is completely different depending on the type of the adhesive contained in the adhesive layer, the amount of the active ingredient, or a combination thereof. It is not predictable at all. However, the inventors unexpectedly used a cross-linked acrylic copolymer as an adhesive in the transdermally absorbable preparation of the present invention, and added anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It was found that the skin permeation rate of the active ingredient is remarkably increased by containing 2.0% by mass or more with respect to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer. Furthermore, the present inventors include 2.0% by mass or more of anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof with respect to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer, so that the stringiness and the skin permeation rate of the active ingredient are increased. We found that the balance of was good. From this, the transdermally absorbable preparation of the present invention has an active ingredient of 2.0% by mass or more (2.5% by mass or more, 3.0% by mass or more, 3.5% by mass with respect to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer). % Or more, 4.0% by mass or more, 4.5% by mass or more, 5.0% by mass or more, 5.5% by mass or more, 6.0% by mass or more). In this case, it is preferable that isopropyl myristate is further included in the pressure-sensitive adhesive layer since the skin permeation rate of the active ingredient is further improved by including isopropyl myristate described later in the pressure-sensitive adhesive layer. On the other hand, if the content of anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is too much, the skin permeation rate becomes too fast, so that the sustained release property is lowered. From this viewpoint, the transdermally absorbable preparation of the present invention preferably contains 10.0% by mass or less, more preferably 8.0% by mass or less, based on the mass of the pressure-sensitive adhesive layer. It is more preferable to contain 0% by mass or less, even more preferably 5.5% by mass or less, and most preferably 4.5% by mass or less.

本発明におけるアナストロゾールの薬学的に許容できる塩としては、特に限定されないが、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）との酸付加塩、有機酸との酸付加塩（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、無機塩基塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等）、有機塩基（トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等）との塩が挙げられる。これらは、１種単独であってもよく、２種以上を併用してもよい。本発明におけるアナストロゾールの形態は、特に限定されないが、糸引き性を抑制できることから、好ましくは塩形態ではなく、アナストロゾールが選択される。 The pharmaceutically acceptable salt of anastrozole in the present invention is not particularly limited. For example, acid addition with an inorganic acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) Salts, acid addition salts with organic acids (formic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, succinic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid , Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), inorganic base salts (sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, etc.), organic bases (triethylamine, piperidine, morpholine, pyridine, lysine, etc.) Of the salt. These may be used alone or in combination of two or more. Although the form of anastrozole in the present invention is not particularly limited, it is preferable to select anastrozole instead of a salt form because stringiness can be suppressed.

粘着剤層中のアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩の含有量は、ＨＰＬＣによって特定する。 The content of anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the adhesive layer is specified by HPLC.

［架橋型アクリル系共重合体］
本発明における架橋型アクリル系共重合体は、粘着剤層に含まれ、実質的に遊離カルボキシル基を含まないものである。架橋型アクリル系共重合体は、粘着剤として用いられ、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができる。 [Crosslinked acrylic copolymer]
The crosslinked acrylic copolymer in the present invention is contained in the pressure-sensitive adhesive layer and does not substantially contain a free carboxyl group. The cross-linked acrylic copolymer is used as an adhesive and can suppress the stringiness of an anastrozole-containing transdermal absorption preparation.

実質的に遊離カルボキシル基（カルボキシ基）を含まない。本発明において、「実質的に遊離カルボキシル基を含まない」とは、はじめから全く遊離カルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。 It contains substantially no free carboxyl group (carboxy group). In the present invention, “substantially free of free carboxyl groups” is not limited to those containing no free carboxyl groups from the beginning, but all carboxyl groups are converted into substituents such as ester bonds by design. This includes, for example, a case where a small part of ester bond or the like is converted to a free carboxyl group by hydrolysis, or a case where a free carboxyl group is included as an impurity derived from raw materials.

本発明における架橋型アクリル系共重合体は、更に、実質的にヒドロキシ基を含まないことにより、有効成分との反応性がより低く、有効成分の経皮吸収性の低下をより抑制でき、酸素による影響をより受けにくくなる。このことから、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、遊離カルボキシル基に加え、実質的にヒドロキシ基も含まないことが好ましい。なお、「実質的にヒドロキシ基を含まない」とは、はじめから全くヒドロキシ基を含まないものだけではなく、設計上、全てのヒドロキシ基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味する。 The cross-linked acrylic copolymer in the present invention further contains substantially no hydroxy group, so that the reactivity with the active ingredient is lower, and the decrease in the transdermal absorbability of the active ingredient can be further suppressed. Is less susceptible to From this, it is preferable that the cross-linked acrylic copolymer in the present invention does not substantially contain a hydroxy group in addition to a free carboxyl group. “Substantially free of hydroxy groups” means not only those that do not contain any hydroxy groups from the beginning, but also those in which all hydroxy groups are converted into substituents such as ester bonds by design. To do.

架橋型アクリル系共重合体の具体例としては、例えば、主成分としてのアクリル系共重合体（Ａ）１００質量部と、架橋剤としてのアクリル系共重合体（Ｂ）０．１〜３０質量部とを含有するもの（Ａｃｒ−Ａ）が挙げられる。 Specific examples of the cross-linked acrylic copolymer include, for example, 100 parts by mass of an acrylic copolymer (A) as a main component and 0.1 to 30 masses of an acrylic copolymer (B) as a cross-linking agent. (Acr-A) containing a part.

本発明における架橋型アクリル系共重合体（Ａｃｒ−Ａ）の構成モノマーとしては、特に限定されないが、主要なモノマーとして用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルや、架橋可能な官能基を導入するためのモノマー（アミド基を有するモノマー、該アミド基を有するモノマー由来のカルボニル基と架橋反応可能な基（第１級アミノ基、カルボキシヒドラジド基等）を導入可能なモノマー等）が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a structural monomer of the crosslinkable acrylic copolymer (Acr-A) in this invention, In order to introduce | transduce the (meth) acrylic-acid alkylester used as a main monomer, and a crosslinkable functional group. Monomer (a monomer having an amide group, a monomer capable of introducing a group capable of crosslinking reaction with a carbonyl group derived from the monomer having an amide group (a primary amino group, a carboxyhydrazide group, etc.)).

（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、特に限定されないが、特に、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることが好ましい。アルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。これらのうち、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルと、（メタ）アクリル酸ブチルとを組み合わせて用いることが好ましい。 Although it does not specifically limit as (meth) acrylic-acid alkylester, Since the stringing property of an anastrozole containing percutaneous absorption preparation can be suppressed especially, the carbon number of a C1-C12 alkyl group is (meth). It is preferable to use an acrylic acid alkyl ester. Specific examples of (meth) acrylic acid alkyl esters having 1 to 12 carbon atoms in the alkyl group include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, and (meth) acrylic. Examples include butyl acid, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, and the like. These (meth) acrylic acid alkyl esters can be used alone or in combination of two or more. Among these, it is preferable to use a combination of 2-ethylhexyl (meth) acrylate and butyl (meth) acrylate because the stringiness of the anastrozole-containing transdermal absorption preparation can be suppressed.

アミド基を有するモノマーとしては、（メタ）アクリルアミド系モノマー、ビニルアミド系モノマー（Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド等）等が挙げられる。これらのアミド基を有するモノマーは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。これらのうち、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、（メタ）アクリルアミド系モノマーを用いることが好ましい。 Examples of the monomer having an amide group include (meth) acrylamide monomers, vinylamide monomers (N-vinylpyrrolidone, N-vinyllactam, N-vinylformamide, N-vinylacetamide, and the like). These monomers having an amide group can be used alone or in combination of two or more. Among these, it is preferable to use a (meth) acrylamide monomer because the stringiness of an anastrozole-containing transdermal absorption preparation can be suppressed.

（メタ）アクリルアミド系モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−オクチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトン（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。これらの（メタ）アクリルアミドは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。これらのうち、特に、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、構成モノマーとして、ジアセトンアクリルアミドを含むことが好ましい。 Examples of (meth) acrylamide monomers include (meth) acrylamide, N-methyl (meth) acrylamide, N-ethyl (meth) acrylamide, N-propyl (meth) acrylamide, N-isopropyl (meth) acrylamide, N- Butoxymethyl (meth) acrylamide, N-tert-butyl (meth) acrylamide, N-octyl (meth) acrylamide, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, N, N-diethyl (meth) acrylamide, diacetone (meth) acrylamide Etc. These (meth) acrylamides can be used alone or in combination of two or more. Among these, the cross-linked acrylic copolymer in the present invention preferably contains diacetone acrylamide as a constituent monomer because the stringiness of an anastrozole-containing percutaneous absorption preparation can be suppressed. .

本発明における架橋型アクリル系共重合体は、特に、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制することができることから、構成モノマーとして、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルと、（メタ）アクリル酸ブチルと、ジアセトンアクリルアミドとを含むことが好ましい。 Since the crosslinkable acrylic copolymer in the present invention can particularly suppress the stringiness of an anastrozole-containing transdermal preparation, (meth) acrylic acid 2-ethylhexyl and (meta) ) It preferably contains butyl acrylate and diacetone acrylamide.

アミド基を有するモノマー由来のカルボニル基と架橋反応可能な基としては、第１級アミノ基、カルボキシヒドラジド基等が挙げられる。 Examples of the group capable of crosslinking with a carbonyl group derived from a monomer having an amide group include a primary amino group and a carboxyhydrazide group.

第１級アミノ基を導入するためのモノマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えば、ビニルアミン等が挙げられる。 Examples of the monomer for introducing the primary amino group include a compound having a primary amino group having a vinyl group polymerizable with an alkyl (meth) acrylate. Examples of such a compound include vinylamine.

カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーとしては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えば、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が挙げられる。 Examples of the monomer for introducing a carboxyhydrazide group include compounds having a vinyl group polymerizable with a (meth) acrylic acid alkyl ester and a keto group capable of reacting with a hydrazide compound. Examples of such compounds include diacetone acrylamide, acrolein, acetoacetoxyethyl methacrylate, and the like.

共重合体（Ａ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分、ジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須モノマーとしてそれぞれ含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体を用いることができる。共重合体（Ｂ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体が挙げられる。このように共重合体（Ａ）と共重合体（Ｂ）から架橋型アクリル系共重合体は、アナストロゾール含有経皮吸収製剤の糸引き性を抑制できる点で、好ましい。 As the copolymer (A), for example, an acrylic copolymer that contains (meth) acrylic acid alkyl ester as a main monomer component, diacetone acrylamide in an amount of 3 to 45% by mass as an essential monomer, and does not contain a free carboxyl group. Can be used. As the copolymer (B), for example, (meth) acrylic acid alkyl ester as the main monomer component, containing a primary amino group and / or carboxyhydrazide group in the side chain, and not containing a free carboxyl group A copolymer is mentioned. Thus, the cross-linked acrylic copolymer from the copolymer (A) and the copolymer (B) is preferable in that the stringiness of the anastrozole-containing transdermal preparation can be suppressed.

共重合体（Ａ）を製造する方法としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、ジアセトンアクリルアミドをモノマー全体に対して３〜４５質量％添加してラジカル重合させる方法が挙げられる。これらのモノマーは、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、常法により重合させることができる。これらのモノマーを重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。 As a method for producing the copolymer (A), for example, there is a method in which (meth) acrylic acid alkyl ester is a main monomer component and diacetone acrylamide is added in an amount of 3 to 45% by mass based on the whole monomer and radical polymerization is performed. Can be mentioned. These monomers can be polymerized by a conventional method using a polymerization initiator such as a peroxide compound or an azo compound. In polymerizing these monomers, it is preferable to add a solvent as appropriate in order to adjust the viscosity of the reaction solution.

共重合体（Ｂ）を製造する方法としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たるモノマー成分とし、第１級アミノ基を導入するためのモノマー及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーをモノマー全体に対して１〜３０質量％添加してラジカル重合させ、その後、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー由来の側鎖をカルボキシヒドラジド基に転換する方法が挙げられる。モノマーをラジカル重合させる際は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて、定法により重合させればよい。モノマーをラジカル重合させるにあたり、反応溶液の粘度を調整するために適宜溶媒を添加することが好ましい。なお、共重合体（Ｂ）を製造する際に使用される（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、上記共重合体（Ａ）で例示したものと同様のものを使用することができる。 As a method for producing the copolymer (B), for example, a (meth) acrylic acid alkyl ester is used as a main monomer component, and a monomer for introducing a primary amino group and / or a carboxyhydrazide group is introduced. Examples include a method in which 1 to 30% by mass of a monomer is added to the whole monomer and radical polymerization is performed, and then a side chain derived from a monomer for introducing a carboxyhydrazide group is converted to a carboxyhydrazide group. When the monomer is radically polymerized, it may be polymerized by a conventional method using a polymerization initiator such as a peroxide compound or an azo compound. In radical polymerization of the monomer, it is preferable to add a solvent as appropriate in order to adjust the viscosity of the reaction solution. In addition, as (meth) acrylic-acid alkylester used when manufacturing a copolymer (B), the thing similar to what was illustrated by the said copolymer (A) can be used.

また、共重合体（Ｂ）中の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は、共重合体Ａとの適度の架橋性を発揮するために共重合体Ｂの１分子鎖中、２個以上存在することが好ましく、３個以上存在するがことがより好ましい。更に、第１級アミノ基を導入するためのモノマー及び／又はカルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーと、（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーとを、これらのモル比が１：５〜１：１００となるように混合して共重合させることが好ましい。 Further, the primary amino group and / or carboxyhydrazide group in the copolymer (B) is 2 in one molecular chain of the copolymer B in order to exhibit appropriate crosslinkability with the copolymer A. Preferably, there are more than two, and more preferably three or more. Further, a monomer for introducing a primary amino group and / or a monomer for introducing a carboxyhydrazide group and a (meth) acrylic acid alkyl ester monomer are in a molar ratio of 1: 5 to 1: 100. It is preferable to mix and copolymerize so that.

共重合体（Ｂ）に対して、第１級アミノ基を導入するためのモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、第１級アミノ基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ビニルアミン等が挙げられる。 As a monomer for introducing a primary amino group to the copolymer (B), for example, it has a vinyl group polymerizable with (meth) acrylic acid alkyl ester and has a primary amino group. Compounds. Examples of such a compound include vinylamine.

共重合体（Ｂ）に対して、カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと重合可能なビニル基を有し、ヒドラジド化合物と反応可能なケト基を有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、ジアセトンアクリルアミド、アクロレイン、アセトアセトキシエチルメタクリレート等が挙げられる。 As a monomer for introducing a carboxyhydrazide group into the copolymer (B), for example, a keto group having a vinyl group polymerizable with an alkyl (meth) acrylate and capable of reacting with a hydrazide compound is used. The compound which has is mentioned. Examples of such compounds include diacetone acrylamide, acrolein, acetoacetoxyethyl methacrylate, and the like.

カルボキシヒドラジド基を導入するためのモノマー由来の側鎖を、カルボキシヒドラジド基に転換させるには、上記ラジカル重合で得られた重合体を極性溶媒に溶解させ、酸触媒の存在下、ジカルボン酸のジヒドラジドを反応させればよい。ジカルボン酸のジヒドラジドとしては、アジピン酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド等が例示される。 In order to convert a side chain derived from a monomer for introducing a carboxyhydrazide group into a carboxyhydrazide group, the polymer obtained by the above radical polymerization is dissolved in a polar solvent, and the dihydrazide of a dicarboxylic acid in the presence of an acid catalyst. Can be reacted. Examples of the dicarboxylic acid dihydrazide include adipic acid dihydrazide, glutaric acid dihydrazide, pimelic acid dihydrazide, and the like.

なお、本明細書における主たるモノマー成分とは、共重合体に対して５０質量％以上含まれているモノマー、又は複数のモノマーの中で最も高い割合で含まれているモノマーを指す。 In addition, the main monomer component in this specification refers to the monomer contained in the highest ratio in the monomer contained in 50 mass% or more with respect to a copolymer, or several monomers.

本発明は、上述の共重合体（Ａ）及び（Ｂ）から構成される架橋型アクリル系共重合体（Ａｃｒ−Ａ）以外の架橋型アクリル系共重合体としては、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、当該アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含有しない共重合体を含むもの（Ａｃｒ−Ｂ）が挙げられる。Ａｃｒ−Ｂは、共重合体に含まれるアセトアセトキシアルキル基同士の架橋反応に基づく微細な網目構造を形成することで得られる架橋型アクリル系共重合体である。 In the present invention, acetoacetoxyalkyl (meth) is used as the crosslinkable acrylic copolymer other than the crosslinkable acrylic copolymer (Acr-A) composed of the above-mentioned copolymers (A) and (B). A copolymer of an acrylate and one or more vinyl monomers copolymerizable with the acetoacetoxyalkyl (meth) acrylate, which contains a copolymer that does not contain a free carboxyl group (Acr-B ). Acr-B is a cross-linked acrylic copolymer obtained by forming a fine network structure based on a cross-linking reaction between acetoacetoxyalkyl groups contained in the copolymer.

アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、アルキレングリコール類の一つの水酸基がアセトアセチル基でアシル化され、他の一つの水酸基がアクリル酸又はメタクリル酸でアシル化されたものが挙げられる。このような化合物としては、例えば、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレートを用いることが好ましく、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートを用いることがより好ましい。また、アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートの含量としては、共重合体総質量を１００としたときに、５〜５０質量％程度であることが好ましく、１０〜４５質量％程度であることがより好ましい。 Examples of the acetoacetoxyalkyl (meth) acrylate include those in which one hydroxyl group of an alkylene glycol is acylated with an acetoacetyl group and the other hydroxyl group is acylated with acrylic acid or methacrylic acid. As such a compound, for example, 2-acetoacetoxyethyl methacrylate or 2-acetoacetoxyethyl acrylate is preferably used, and 2-acetoacetoxyethyl methacrylate is more preferably used. The content of acetoacetoxyalkyl (meth) acrylate is preferably about 5 to 50% by mass, more preferably about 10 to 45% by mass, when the total mass of the copolymer is 100. .

Ａｃｒ−Ｂにおけるアセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能なビニルモノマーとしては、ビニル基を分子内に有する化合物が挙げられる。このような化合物としては、アルキル基の炭素数が１〜１２である（メタ）アクリル酸アルキルエステル類、分子内にヒドロキシル基、アミド基、アルコキシルアルキル基等の官能基を有する官能性モノマー類、及びポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類等が挙げられる。これらの化合物は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。 Examples of the vinyl monomer copolymerizable with acetoacetoxyalkyl (meth) acrylate in Acr-B include compounds having a vinyl group in the molecule. Examples of such compounds include (meth) acrylic acid alkyl esters having 1 to 12 carbon atoms in the alkyl group, functional monomers having a functional group such as a hydroxyl group, an amide group, and an alkoxylalkyl group in the molecule, And polyalkylene glycol di (meth) acrylates. These compounds can be used alone or in combination of two or more.

Ａｃｒ−Ｂにおけるアルキル基の炭素数が１〜１２の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が挙げられる。また、分子内に官能基を有する官能性モノマー類としては、具体的には、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチル、ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。また、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート類としては、具体的には、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート等が挙げられる。 Specific examples of the alkyl group (meth) acrylate alkyl ester having 1 to 12 carbon atoms in Acr-B include methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, Examples include butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, and the like. Specific examples of functional monomers having a functional group in the molecule include 2-methoxyethyl (meth) acrylate, diacetone acrylamide, and 2-hydroxyethyl (meth) acrylate. Specific examples of polyalkylene glycol di (meth) acrylates include diethylene glycol di (meth) acrylate, triethylene glycol di (meth) acrylate, triethylene glycol di (meth) acrylate, and tetraethylene glycol di (meth) acrylate. ) Acrylate and the like.

アセトアセトキシアルキル（メタ）アクリレートと、他のビニルモノマーとの共重合体は、過酸化化合物又はアゾ系化合物のような重合開始剤を用いて常法により製造することができる。 A copolymer of acetoacetoxyalkyl (meth) acrylate and another vinyl monomer can be produced by a conventional method using a polymerization initiator such as a peroxide compound or an azo compound.

本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体以外のアクリル系粘着剤を含んでもよく、含まなくてもよい。そのようなアクリル系粘着剤としては、ビニルピロリドンと、該ビニルピロリドンと共重合可能な１種又は２種以上のビニルモノマーとの共重合体であって、遊離カルボキシル基を含有しない共重合体を含むもの（Ａｃｒ−Ｃ）が挙げられる。 The transdermally absorbable preparation of the present invention may or may not contain an acrylic pressure-sensitive adhesive other than the cross-linked acrylic copolymer. Such an acrylic pressure-sensitive adhesive is a copolymer of vinyl pyrrolidone and one or more vinyl monomers copolymerizable with the vinyl pyrrolidone, which does not contain a free carboxyl group. Including (Acr-C).

本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体としては、上記Ａｃｒ−Ａ、Ａｃｒ−Ｂ以外のものを用いてもよい。架橋型アクリル系共重合体としては、Ａｃｒ−Ａを用いることが好ましい。また、架橋型アクリル系共重合体以外のアクリル系粘着剤は、含んでもよいが、このような架橋型でないアクリル系粘着剤は糸引き性が高くなる可能性がある。そのため、本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体以外のアクリル系粘着剤は含まない方が好ましい。 In the percutaneous absorption preparation of the present invention, as the cross-linked acrylic copolymer, those other than the above Acr-A and Acr-B may be used. As the cross-linked acrylic copolymer, Acr-A is preferably used. An acrylic pressure-sensitive adhesive other than the cross-linked acrylic copolymer may be included, but such a non-cross-linked acrylic pressure-sensitive adhesive may have high stringiness. Therefore, it is preferable that the percutaneous absorption preparation of the present invention does not contain an acrylic pressure-sensitive adhesive other than the cross-linked acrylic copolymer.

本発明の経皮吸収における架橋型アクリル系共重合体の含有量は、特に限定されず、目的や構成するモノマーの種類等に応じて適宜決定できるが、例えば、粘着剤層の質量に対して１０〜９５質量％であってもよい。本発明の経皮吸収製剤の糸引き性を抑制できることから、架橋型アクリル系共重合体の含有量は、４０〜９３質量％であることが好ましく、５０〜９１質量％であることがより好ましく、６０〜８９質量％であることが更に好ましく、７０〜８８質量％であることが最も好ましい。 The content of the cross-linked acrylic copolymer in the percutaneous absorption of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately determined according to the purpose and the type of monomer constituting, for example, relative to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer It may be 10 to 95% by mass. Since the stringiness of the transdermally absorbable preparation of the present invention can be suppressed, the content of the cross-linked acrylic copolymer is preferably 40 to 93% by mass, and more preferably 50 to 91% by mass. 60 to 89% by mass is more preferable, and 70 to 88% by mass is most preferable.

架橋型アクリル系共重合体は、例えば、特開２００５−３２５１０１号公報、特許３８０９４６２号等に記載された方法を用いても作製することもできる。 The cross-linked acrylic copolymer can also be produced using a method described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-325101 and Japanese Patent No. 3809462.

本発明の経皮吸収製剤は、粘着剤層に、架橋型アクリル系共重合体等のアクリル系粘着剤以外の粘着剤を含有してもよく、含有しなくてもよい。架橋型アクリル系共重合体以外の粘着剤としては、例えば、ゴム系粘着剤等が挙げられる。しかしながら、架橋型アクリル系共重合体以外のゴム系粘着剤等の粘着剤を含むと、糸引き性が高くなる可能性がある。そのため、本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体以外の粘着剤は含まない方が好ましい。 The transdermally absorbable preparation of the present invention may or may not contain a pressure-sensitive adhesive other than an acrylic pressure-sensitive adhesive such as a crosslinked acrylic copolymer in the pressure-sensitive adhesive layer. Examples of the pressure-sensitive adhesive other than the cross-linked acrylic copolymer include a rubber-based pressure-sensitive adhesive. However, when an adhesive such as a rubber-based adhesive other than the cross-linked acrylic copolymer is included, the stringiness may be increased. Therefore, it is preferable that the transdermally absorbable preparation of the present invention does not contain any pressure-sensitive adhesive other than the cross-linked acrylic copolymer.

［可塑剤］
本発明の経皮吸収製剤は、可塑剤を更に含有してもよく、含有しなくてもよい。 [Plasticizer]
The transdermally absorbable preparation of the present invention may further contain a plasticizer or may not contain it.

可塑剤の種類は、特に限定されず、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、イソステアリン酸等の高級脂肪酸、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等の高級アルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクワラン、スクワレン、ひまし油、液状ゴム（ポリブテン）、流動パラフィン等が挙げられる。これらのうち、脂肪酸エステルを用いることが好ましく、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等を好適に用いることができる。また、架橋型アクリル共重合体と併用することで、血中有効成分濃度の急激な変化を抑制しつつ徐放でき、所望の範囲の血中有効成分濃度を長時間維持できることから、可塑剤は、ミリスチン酸イソプロピルを用いるが特に好ましい。可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。 The type of plasticizer is not particularly limited, and examples thereof include fatty acid esters such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, hexyl laurate, diisopropyl adipate, diisopropyl sebacate, diethyl sebacate, higher fatty acids such as isostearic acid, lauryl alcohol, and the like. Higher alcohols such as isostearyl alcohol, hexyl decanol, octyl decanol, oleyl alcohol, medium chain fatty acid triglycerides, squalane, squalene, castor oil, liquid rubber (polybutene), liquid paraffin and the like. Of these, fatty acid esters are preferably used, and isopropyl myristate, isopropyl palmitate, and the like can be particularly preferably used. In addition, by using together with a cross-linked acrylic copolymer, it can be sustainedly released while suppressing a rapid change in the active ingredient concentration in blood, and the blood active ingredient concentration in a desired range can be maintained for a long time. Particularly preferred is isopropyl myristate. A plasticizer may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.

本発明の経皮吸収製剤における可塑剤の含有量は、特に限定されず、目的に応じて適宜決定してもよいが、例えば、粘着剤層の質量に対して０．１０〜８０質量％であってもよい。可塑剤としてミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等を用いる場合、これらの可塑剤を粘着剤層の質量に対して０．５０〜３０質量％含むことが好ましく、１．０〜２５質量％含むことが好ましく、５．０〜２３質量％含むことがより好ましく、７．０〜２１質量％含むことが最も好ましい。 The content of the plasticizer in the percutaneous absorption preparation of the present invention is not particularly limited and may be appropriately determined according to the purpose. For example, it is 0.10 to 80% by mass with respect to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer. There may be. When using isopropyl myristate, isopropyl palmitate, etc. as a plasticizer, it is preferable to contain 0.50-30 mass% of these plasticizers with respect to the mass of an adhesive layer, and to contain 1.0-25 mass%. Preferably, 5.0 to 23% by mass is included, and 7.0 to 21% by mass is most preferable.

特に、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いる場合、有効成分であるアナストロゾールの皮膚透過性を向上させることができることから、ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層の質量に対して５質量％以上であることが好ましく、１０質量％以上であることがより好ましく、１５質量％以上であることが更に好ましい。他方、ミリスチン酸イソプロピルの量が多すぎると、製剤保型性が悪くなることから、ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層の質量に対して５０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以下であることがより好ましく、２８質量％以下であることが更に好ましく、２３質量％以下であることが最も好ましい。 In particular, when isopropyl myristate is used as a plasticizer, the skin permeability of anastrozole, which is an active ingredient, can be improved. Therefore, the content of isopropyl myristate is 5% by mass with respect to the mass of the adhesive layer. Preferably, it is preferably 10% by mass or more, and more preferably 15% by mass or more. On the other hand, when the amount of isopropyl myristate is too large, the shape retention of the preparation is deteriorated. Therefore, the content of isopropyl myristate is preferably 50% by mass or less with respect to the mass of the pressure-sensitive adhesive layer, and 30% by mass. % Or less, more preferably 28% by mass or less, and most preferably 23% by mass or less.

粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピル等の可塑剤の含有量は、ＧＣによって特定する。 The content of a plasticizer such as isopropyl myristate in the adhesive layer is specified by GC.

［支持体］
本発明における支持体としては、特に限定されず、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリエチレン、ポリプロピレン等から製造された伸縮性もしくは非伸縮性の織布又は不織布、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等から製造された発泡性支持体が挙げられ、これらを１種単独で又は複数種が積層されたものを使用できる。 [Support]
The support in the present invention is not particularly limited, and a stretch or non-stretch woven or non-woven fabric produced from polyester (polyethylene terephthalate, etc.), polyethylene, polypropylene, etc., polyester (polyethylene terephthalate, etc.), polyethylene, polypropylene , Ethylene vinyl acetate copolymer, films made from vinyl chloride, etc., or foamable supports made from urethane, polyurethane, etc., which are used individually or in combination of multiple types it can.

経皮吸収製剤中には、必要に応じて粘着剤層に上記で述べた有効成分、架橋型アクリル系共重合体、及び可塑剤以外の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン、メルカプトベンゾイミダゾール等）、粘着付与剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤等が挙げられる。 In the transdermally absorbable preparation, components other than the active ingredient, the cross-linked acrylic copolymer and the plasticizer described above may be contained in the pressure-sensitive adhesive layer as necessary. Examples of such components include antioxidants (dibutylhydroxytoluene, mercaptobenzimidazole, etc.), tackifiers, preservatives, pH adjusters, chelating agents, transdermal absorption promoters, excipients, fragrances, coloring agents, etc. Is mentioned.

本発明の経皮吸収製剤は、上記で述べた粘着剤層以外の、従来の公知の経皮吸収製剤に用いられる層や膜を更に備えてもよく、備えなくてもよい。例えば、本発明の経皮吸収製剤は、剥離可能なライナ（剥離ライナ）、公知の皮膚接着層（ポリイソブチレン等）や放出制御膜を粘着剤層に積層させたものであってもよい。 The percutaneous absorption preparation of the present invention may or may not further include a layer or a film used for a conventionally known percutaneous absorption preparation other than the pressure-sensitive adhesive layer described above. For example, the transdermally absorbable preparation of the present invention may be one in which a peelable liner (release liner), a known skin adhesive layer (such as polyisobutylene) or a release control film is laminated on the adhesive layer.

本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、この支持体の片面に積層された粘着剤層と、を備えるが、提供される場合には、剥離ライナ（酸素不透過性ライナ等）を、粘着剤層の支持体との接触面とは反対の面を更に備える形態であることが好ましい。 The transdermally absorbable preparation of the present invention comprises a support and a pressure-sensitive adhesive layer laminated on one side of the support. When provided, a release liner (such as an oxygen-impermeable liner) is provided. It is preferable that the surface of the pressure-sensitive adhesive layer further includes a surface opposite to the contact surface with the support.

剥離可能なライナ（剥離ライナ）としては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、アルミニウム蒸着の金属性のフィルム等が使用できる。ライナ表面にシリコン処理等の剥離処理が施されたものを使用してもよい。更に、ライナには、剥離を容易にするため、直線又は曲線状の切れ込みが設けられていてもよく、２以上のライナが一部重畳されたものや、折返し部を有するものでもよい。 As a releasable liner (peeling liner), a film made from polyester (polyethylene terephthalate, etc.), polyethylene, polypropylene, ethylene vinyl acetate copolymer, vinyl chloride or the like, an aluminum-deposited metallic film, or the like can be used. A liner surface that has been subjected to a peeling treatment such as a silicon treatment may be used. Further, in order to facilitate peeling, the liner may be provided with a straight or curved cut, or may be a part of two or more liners partially overlapped or may have a folded portion.

［経皮吸収製剤の製造方法］
経皮吸収製剤の調製方法は、特に限定されず、公知の経皮吸収製剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に経皮吸収製剤を得る方法等が挙げられる。 [Method for producing transdermal preparation]
The preparation method of a transdermal absorption preparation is not specifically limited, It can prepare by the preparation method of a well-known transdermal absorption preparation. For example, the component which comprises an adhesive layer is stirred uniformly, the method of obtaining the transdermally absorbable preparation after coating and drying the obtained composition on the support surface surface using a coating machine, etc. are mentioned.

本発明の経皮吸収製剤は、包装材内に包装されていてもよい。本発明において「包装材」とは、経皮吸収製剤をその内部に封入させるものであり、包装袋等とも呼ばれ得るものである。包装材としては、気体を密封できるものであれば特に限定されず、テープ剤、パップ剤等の経皮吸収製剤の包装材として通常使用されるものであってもよい。包装材内に経皮吸収製剤を包装する際には、不活性ガス（窒素等）によって置換された包装材内に経皮吸収製剤を封入してもよいし、置換されない包装材内に経皮吸収製剤を封入してもよい。 The transdermally absorbable preparation of the present invention may be packaged in a packaging material. In the present invention, the “packaging material” encapsulates a percutaneously absorbable preparation in its interior and can also be called a packaging bag or the like. The packaging material is not particularly limited as long as it can seal a gas, and may be a packaging material for a transdermally absorbable preparation such as a tape or a poultice. When packaging a percutaneously absorbable preparation in a packaging material, the percutaneously absorbable preparation may be enclosed in a packaging material substituted with an inert gas (such as nitrogen), or transdermally in a packaging material that is not replaced. An absorbent preparation may be encapsulated.

本発明の経皮吸収製剤の形状、大きさは、経皮吸収製剤を貼付しようとする部位等に応じて適宜調整できる。また、本発明の経皮吸収製剤における粘着剤層の厚さは、本発明の効果を奏しやすいという観点から、１０〜３００μｍであることが好ましい。 The shape and size of the transdermally absorbable preparation of the present invention can be appropriately adjusted according to the site to which the transdermally absorbable preparation is to be applied. Moreover, it is preferable that the thickness of the adhesive layer in the percutaneous absorption preparation of this invention is 10-300 micrometers from a viewpoint that the effect of this invention is easy to be show | played.

本発明の経皮吸収製剤の貼付部位は特に限定されず、腕、肩、胸部、腹部、臀部、大腿部等の任意の部位に貼付できる。 The application site of the transdermally absorbable preparation of the present invention is not particularly limited, and can be applied to any site such as the arm, shoulder, chest, abdomen, buttocks, and thigh.

＜糸引き性を抑制する方法＞
本発明は、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性を抑制する方法であって、有効成分としてのアナストロゾール又はその薬学的に許容できる塩を含有する粘着剤層に、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体を配合する工程を有する方法を包含する。本発明は、これにより、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤において生じる糸引きを抑制することができる。 <Method for suppressing stringiness>
The present invention relates to a method for suppressing the stringiness of a transdermally absorbable preparation containing anastrozole in an adhesive layer, and an adhesive containing anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient The method includes the step of blending the layer with a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups. Thereby, this invention can suppress the stringing which arises in the percutaneous absorption preparation which contains anastrozole in an adhesive layer.

本発明の糸引き性を抑制する方法における架橋型アクリル系共重合体、有効成分、及び粘着剤層に含まれる他の成分は、上述の経皮吸収製剤におけるものと同様のものを用いることができる。また、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、単独の粘着剤として、経皮吸収製剤の糸引き性を抑制するものとして用いてもよく、あるいは、他の粘着剤を含む粘着剤層において生じる糸引き性を抑制するために、追加的に加える粘着剤として用いてもよい。 The cross-linked acrylic copolymer, active ingredient, and other components contained in the pressure-sensitive adhesive layer in the method for suppressing stringiness of the present invention should be the same as those in the above-mentioned transdermal preparation. it can. In addition, the cross-linked acrylic copolymer in the present invention may be used as a single pressure-sensitive adhesive to suppress the stringiness of a percutaneous absorption preparation, or in a pressure-sensitive adhesive layer containing another pressure-sensitive adhesive. In order to suppress the resulting stringiness, it may be used as an additional adhesive.

＜糸引き性抑制剤＞
本発明は、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤であって、実質的に遊離カルボキシル基を含まない架橋型アクリル系共重合体からなる糸引き性抑制剤を包含する。本発明は、これにより、アナストロゾールを粘着剤層に含有する経皮吸収製剤において生じる糸引きを抑制することができる。 <Thread pulling inhibitor>
The present invention relates to a stringiness inhibitor for a transdermally absorbable preparation containing anastrozole in an adhesive layer, and the stringiness inhibitor comprising a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups Includes agents. Thereby, this invention can suppress the stringing which arises in the percutaneous absorption preparation which contains anastrozole in an adhesive layer.

本発明の糸引き性抑制剤における架橋型アクリル系共重合体は、上述の経皮吸収製剤におけるものと同様のものを用いることができる。また、本発明における架橋型アクリル系共重合体は、単独の粘着剤としての、経皮吸収製剤の糸引き性抑制剤として用いてもよく、あるいは、他の粘着剤を含む粘着剤層において生じる糸引き性を抑制するために糸引き性抑制剤として用いてもよい。 As the cross-linked acrylic copolymer in the stringiness inhibitor of the present invention, the same one as in the above-mentioned transdermal preparation can be used. Further, the cross-linked acrylic copolymer in the present invention may be used as a stringiness inhibitor of a percutaneous absorption preparation as a single pressure-sensitive adhesive, or generated in a pressure-sensitive adhesive layer containing another pressure-sensitive adhesive. In order to suppress the stringiness, it may be used as a stringiness inhibitor.

＜実施例１＞
［架橋型アクリル系共重合体の調製］
以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合することによって、架橋型アクリル系共重合体を調製した。 <Example 1>
[Preparation of cross-linked acrylic copolymer]
The copolymer (A) solution obtained by the synthesis method shown below and the copolymer (B) solution are in a mass ratio of 100: 5 (copolymer (A): copolymer (B)). A cross-linked acrylic copolymer was prepared by mixing at a ratio of.

［共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、更に２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ａ）を得た。 [Copolymer (A)]
200 parts by mass of 2-ethylhexyl acrylate, 100 parts by mass of butyl acrylate, 50 parts by mass of diacetone acrylamide, and 300 parts by mass of ethyl acetate were added and mixed. This mixture was supplied to a separable flask equipped with a stirring device and a reflux cooling device, and the temperature was raised to 75 ° C. while stirring and purging with nitrogen. A solution in which 2 parts by mass of benzoyl peroxide was dissolved in 20 parts by mass of ethyl acetate was divided into 5 parts, and 1 part thereof was added to a separable flask to initiate polymerization. The remaining 4 parts were added one by one at intervals of 1 hour from the 2nd hour after the start of the reaction. In order to adjust the viscosity, 50 parts by mass of ethyl acetate was added 4 times every 2 hours after the start of the reaction. After completion of the reaction, the mixture was cooled and then ethyl acetate was added to obtain a copolymer (A) having a solid concentration of 30% by mass.

［共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、更に２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、更に濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ｂ）を得た。 [Copolymer (B)]
660 parts by mass of ethyl acrylate, 70 parts by mass of diacetone acrylamide, 40 parts by mass of dodecyl mercaptan and 400 parts by mass of ethyl acetate as a molecular weight regulator were added and mixed. This mixture was supplied to a separable flask equipped with a stirring device and a reflux cooling device, and the temperature was raised to 70 ° C. while stirring and purging with nitrogen. A solution in which 5 parts by mass of azobisisobutyronitrile was dissolved in 100 parts by mass of ethyl acetate was divided into 5 parts, and 1 part thereof was added to a separable flask to initiate polymerization. The remaining 4 parts were added one by one at intervals of 1 hour from the 2nd hour after the start of the reaction. In order to adjust the viscosity, 50 parts by mass of ethyl acetate was added three times every 2 hours after the start of the reaction. Thereafter, 40 parts by mass of adipic acid dihydrazide dissolved in a mixed solution of 40 parts by mass of purified water, 1600 parts by mass of methanol and 260 parts by mass of ethyl acetate was added, and further 5 parts by mass of concentrated hydrochloric acid was added. The temperature was raised to. After completion of the reaction, the mixture is cooled and washed three times with purified water, and then the product is dissolved in a mixed solvent of 700 parts by mass of ethyl acetate, 1400 parts by mass of acetone, and 400 parts by mass of methanol, so that the solid content concentration is 30% by mass. A copolymer (B) was obtained.

［経皮吸収製剤の作製］
アナストロゾール８質量％、ミリスチン酸イソプロピル８質量％、上記の作製した架橋型アクリル系共重合体８４質量％の割合となるようにそれぞれの成分を配合した組成物を調製し、次いで該組成物を、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、実施例１に係る経皮吸収製剤（大きさ：４０ｃｍ^２、厚さ：４０μｍ）を作製した。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。 [Production of transdermal absorption preparation]
The composition which mix | blended each component so that it might become the ratio of 8 mass% of anastrozole, isopropyl myristate 8 mass%, and the produced said cross-linked acrylic copolymer was prepared, and then the composition This is coated and dried (80 ° C., 15 minutes) on a PET (polyethylene terephthalate) film to form a pressure-sensitive adhesive layer, and a support is laminated on this pressure-sensitive adhesive layer. A skin-absorbing preparation (size: 40 cm ² , thickness: 40 μm) was prepared. In addition, what laminated | stacked PET nonwoven fabric and PET film was used as a support body.

＜比較例＞
アクリル系共重合体として、架橋型でないアクリル系粘着剤である「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４０９８（ヘンケルジャパン株式会社製）を用いた点以外は、実施例１に係る経皮吸収製剤と同様の条件で、比較例に係る経皮吸収製剤を作製した。 <Comparative example>
The transdermally absorbable preparation according to Example 1 except that “DURO-TAK (registered trademark) 87-4098 (manufactured by Henkel Japan KK), which is an acrylic adhesive that is not cross-linked, is used as the acrylic copolymer. A percutaneous absorption preparation according to a comparative example was prepared under the same conditions as in Example 1.

＜糸引き性及び粘着力の評価＞
［糸引き性の評価］
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、以下に示す手順により糸引き性の評価を行った。 <Evaluation of stringiness and adhesive strength>
[Evaluation of stringiness]
About the percutaneous absorption preparation concerning Example 1 and a comparative example, stringing property was evaluated by the procedure shown below.

糸引き性は、作製した実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤の粘着剤層に対して、指を当て、その粘着面から指を離したときの糸引きの程度について、目視により評価を行った。糸引き性の評価は、製造直後と、製造から３日間保管後について行った。なお、３日間の保管は、実施例１に係る経皮吸収製剤について、架橋反応が終了し、経皮吸収製剤を安定させるための保管である。 The stringiness is evaluated visually for the degree of stringing when the finger is applied to the adhesive layer of the transdermally absorbable preparation according to Example 1 and Comparative Example, and the finger is released from the adhesive surface. Went. The evaluation of stringiness was performed immediately after production and after storage for 3 days from production. The storage for 3 days is storage for stabilizing the percutaneously absorbable preparation after the crosslinking reaction is completed for the percutaneously absorbable preparation according to Example 1.

評価基準は、以下のとおりとした。
１：粘着面に触れた際、糸引きが多い
２：粘着面に触れた際、糸引きが少ない
３：粘着面に触れた際、糸引きがない The evaluation criteria were as follows.
1: There is much stringing when touching the adhesive surface 2: There is little threading when touching the adhesive surface 3: No threading when touching the adhesive surface

［粘着力の評価］
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、以下に示すプローブタック法により粘着力（タック）の評価を行った。 [Evaluation of adhesive strength]
For the transdermally absorbable preparations according to Example 1 and Comparative Example, the adhesive strength (tack) was evaluated by the probe tack method shown below.

（プローブタック法）
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤の中央部から試験片を切り出し、ＡＳＴＭＤ２９７９に規定されるプローブタック試験法に供して試験した。具体的には、まず、１００ｇの分銅にベークライト板（１ｃｍ^２）を張り合わせた１００ｇ荷重ベークライト板を装置内の所定位置に取り付けた。次に試験片の剥離フィルムを除いた後、粘着剤層面を上にして試料台の上に固定し、試料粘着剤層面と１００ｇ荷重ベークライト板面を密着させた後、垂直に剥離し、ベークライト板面が試料膏体面より剥離する時の抵抗（ｇｆ）を測定した。 (Probe tack method)
A test piece was cut out from the central part of the percutaneously absorbable preparation according to Example 1 and Comparative Example, and subjected to the probe tack test method defined in ASTM D 2979 and tested. Specifically, a 100 g load bakelite plate in which a bakelite plate (1 cm ² ) was bonded to a 100 g weight was attached to a predetermined position in the apparatus. Next, after removing the release film of the test piece, it was fixed on the sample table with the pressure-sensitive adhesive layer side up, and the sample pressure-sensitive adhesive layer surface and the 100 g load bakelite plate surface were brought into close contact with each other and then peeled off vertically. The resistance (gf) when the surface peeled from the sample plaster surface was measured.

［評価結果］
糸引き性及び粘着力の評価結果を、以下の表１に示す。 [Evaluation results]
The evaluation results of the stringiness and adhesive strength are shown in Table 1 below.

表１に示すように、比較例に係る経皮吸収製剤は、粘着面に触れた際に、糸引きが多く、糸引き性が高くなったのに対し、実施例１に係る経皮吸収製剤は、製造直後は糸引きあったが、その３日保管後は粘着面に触れた際に、糸引きがなく、糸引き性が抑制された状態で維持されたことが確認された。この結果より、架橋型アクリル系共重合体を含むことで、アナストロゾール含有経皮吸収製剤は、アナストロゾールを含有するにもかかわらず、糸引き性を抑制できることが確認された。 As shown in Table 1, the percutaneously absorbable preparation according to the comparative example had a lot of stringing and high stringiness when touching the adhesive surface, whereas the percutaneously absorbable preparation according to Example 1 The yarn was stringed immediately after production, but after storage for 3 days, it was confirmed that when the adhesive surface was touched, there was no stringing and the stringiness was maintained in a suppressed state. From this result, it was confirmed that by including a cross-linked acrylic copolymer, the anastrozole-containing transdermal absorption preparation can suppress the stringiness even though it contains anastrozole.

＜溶解安定性の評価＞
実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、以下に示す手順によりアナストロゾールの溶解安定性の評価を行った。 <Evaluation of dissolution stability>
About the percutaneous absorption preparation which concerns on Example 1 and a comparative example, the dissolution stability of anastrozole was evaluated by the procedure shown below.

実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について製造直後に顕微鏡により結晶の析出量を確認した。また、実施例１及び比較例に係る経皮吸収製剤について、製造から−３０℃で２週間保管後、及び、５℃で製造から２週間保管後についても顕微鏡により結晶の析出量を確認した。 For the transdermally absorbable preparations according to Example 1 and Comparative Example, the amount of crystals deposited was confirmed by a microscope immediately after production. Moreover, about the percutaneous absorption preparation which concerns on Example 1 and a comparative example, the amount of precipitation of the crystal | crystallization was confirmed with the microscope also after 2 weeks storage from -30 degreeC after manufacture, and after storage for 2 weeks from manufacture at 5 degreeC.

評価基準は、以下のとおりとした。
１：結晶の析出量が多かった。
２：少量の結晶析出量が確認された。
３：結晶の析出が確認されなかった。 The evaluation criteria were as follows.
1: The amount of precipitated crystals was large.
2: A small amount of crystal precipitation was confirmed.
3: Precipitation of crystals was not confirmed.

溶解安定性の評価結果を、表２に示す。 The evaluation results of dissolution stability are shown in Table 2.

表２に示すように、比較例に係る経皮吸収製剤は、結晶の析出量が多かったのに対し、実施例１に係る経皮吸収製剤は、結晶の析出量がなく、アナストロゾールの溶解状態が保たれたことが確認された。特に、−３０℃という、低い温度のときに保管した際においても、実施例１に係る経皮吸収製剤は、結晶の析出がないことが確認された。この結果より、本発明の経皮吸収製剤は、架橋型アクリル系共重合体を含むことで、アナストロゾールの溶解安定性に優れることが確認された。 As shown in Table 2, the percutaneously absorbable preparation according to the comparative example had a large amount of crystals precipitated, whereas the percutaneously absorbable preparation according to Example 1 had no crystal precipitated amount, and anastrozole It was confirmed that the dissolved state was maintained. In particular, even when stored at a low temperature of −30 ° C., it was confirmed that the percutaneous absorption preparation according to Example 1 had no precipitation of crystals. From this result, it was confirmed that the transdermally absorbable preparation of the present invention is excellent in dissolution stability of anastrozole by including a cross-linked acrylic copolymer.

＜実施例２〜７＞
アナストロゾール、ミリスチン酸イソプロピル、架橋型アクリル系共重合体の配合量を表３に示す処方に変更した点以外は、実施例１に係る経皮吸収製剤と同様の条件で、実施例２〜７に係る経皮吸収製剤を作製した。 <Examples 2 to 7>
Except that the amount of anastrozole, isopropyl myristate, and cross-linked acrylic copolymer was changed to the formulation shown in Table 3, the same conditions as in the transdermally absorbable preparation according to Example 1 were used. A transdermally absorbable preparation according to 7 was prepared.

＜皮膚透過性の評価＞
実施例２〜７に係る経皮吸収製剤について、ヒト皮膚を用い、以下に示す手順によりｉｎｖｉｔｒｏでアナストロゾールの皮膚透過性を評価した。なお、アナストロゾールの経皮吸収製剤の目標Ｆｌｕｘ（透過速度）を、有効血液中濃度や薬物動態（全身クリアランス等）により求めたところ、０．３６〜０．６１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒとなった。 <Evaluation of skin permeability>
For the transdermally absorbable preparations according to Examples 2 to 7, the skin permeability of anastrozole was evaluated in vitro using human skin according to the following procedure. The target flux (permeation rate) of the percutaneous absorption preparation of anastrozole was determined from the effective blood concentration and pharmacokinetics (systemic clearance, etc.), and it was 0.36 to 0.61 μg / cm ² / hr. It was.

まず、６−Ｗｅｌｌセルに、レシーバー溶液として、ポリエチレングリコール４００を１０容量％配合したリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ溶液）を入れた。次に、網、ヒト皮膚、ガラスリング、直径１５ｍｍに打ち抜いた実施例２〜７に係る経皮吸収製剤、おもりの順にそれぞれを積層した検体（以下、「検体デバイス」という場合がある。）を、ヒト皮膚の一面がレシーバー溶液に接するように載せ、以下に手順によりサンプリングを行った。 First, a phosphate buffer solution (PBS solution) containing 10% by volume of polyethylene glycol 400 was placed in a 6-well cell as a receiver solution. Next, a specimen (hereinafter sometimes referred to as “specimen device”) in which a mesh, human skin, a glass ring, a percutaneous absorption preparation according to Examples 2 to 7 punched out to a diameter of 15 mm, and a weight are stacked in this order. The sample was placed so that one surface of human skin was in contact with the receiver solution, and sampling was performed according to the following procedure.

サンプリング方法は、上記検体デバイスをヒト皮膚の一面がレシーバー溶液に接するようにＰＢＳ溶液に載せた時点（この時点を皮膚透過性の試験の開始時点とする。）、から換算して、それぞれ４、８、２４、２８、３２、４４、４８時間経過後に、ＰＢＳ溶液からサンプリング量０．６ｍｌを正確に計り取ることにより行った。サンプリングを行うごとに、同量（０．６ｍｌ）のレシーバー溶液をＰＢＳ溶液に補充した。 Sampling methods were converted from the time point when the sample device was placed on a PBS solution so that one surface of human skin was in contact with the receiver solution (this time point is set as the start point of the skin permeability test). After the elapse of 8, 24, 28, 32, 44, and 48 hours, a sampling amount of 0.6 ml was accurately measured from the PBS solution. Each time sampling was performed, the same amount (0.6 ml) of the receiver solution was supplemented to the PBS solution.

サンプリングした試料について、ＨＰＬＣにより、アナストロゾールの含量を測定した。その結果を図１、２に示す。図１は、実施例２〜７に係る経皮吸収製剤についての、それぞれの時間経過時におけるアナストロゾールの累積透過量（μｇ／ｃｍ^２）についてのグラフである。図２は、実施例２〜７に係る経皮吸収製剤の定常状態（２４〜３２時間）における平均のＦｌｕｘを示す。図２中、点線の囲まれた領域は、アナストロゾールの目標Ｆｌｕｘ（透過速度）を示す。 About the sampled sample, the content of anastrozole was measured by HPLC. The results are shown in FIGS. FIG. 1 is a graph of the cumulative permeation amount (μg / cm ² ) of anastrozole in each time course for the transdermally absorbable preparations according to Examples 2 to 7. FIG. 2 shows the average flux in the steady state (24 to 32 hours) of the transdermally absorbable preparation according to Examples 2 to 7. In FIG. 2, the area surrounded by a dotted line indicates the target flux (permeation speed) of anastrozole.

図１に示すように、製剤中へのアナストロゾールの配合量の増加に伴い、累積透過量が上がり、特に、２．０質量％以上含む実施例３〜７は、アナストロゾールの累積透過量（Ｆｌｕｘ）は、著しく増加することがわかった。 As shown in FIG. 1, as the amount of anastrozole in the preparation increases, the cumulative amount of permeation increases. In particular, Examples 3 to 7 containing 2.0% by mass or more show cumulative permeation of anastrozole. The amount (Flux) was found to increase significantly.

図２に示すように、実施例３〜５に係る経皮吸収製剤において、定常状態（２４〜３２時間）において、目標Ｆｌｕｘの０．３６〜０．６１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒの範囲内となった。これにより、アナストロゾールの含有量が、２．０〜４．０質量％であるときに、定常状態（２４〜３２時間）において、目標Ｆｌｕｘの０．３６〜０．６１μｇ／ｃｍ^２／ｈｒの範囲内となることがわかった。また、４８時間経過しても、実施例２に係る経皮吸収製剤においては、目標Ｆｌｕｘの０．３６に達しなかった。この結果より、アナストロゾールの含有量が２．０質量％以上であるときに、著しく、アナストロゾールの皮膚透過速度が上昇することがわかった。 As shown in FIG. 2, in the percutaneous absorption preparations according to Examples 3 to 5, in the steady state (24 to 32 hours), the target flux falls within the range of 0.36 to 0.61 μg / cm ² / hr. It was. Thereby, when content of anastrozole is 2.0-4.0 mass%, in steady state (24-32 hours), 0.36-0.61 microgram / cm < ² > / hr of target Flux. It was found to be within the range of. Further, even after 48 hours had passed, the percutaneous absorption preparation according to Example 2 did not reach the target flux of 0.36. From this result, it was found that when the content of anastrozole is 2.0% by mass or more, the skin permeation rate of anastrozole is remarkably increased.

Claims

A percutaneously absorbable preparation comprising a support and an adhesive layer located on the support,
The pressure-sensitive adhesive layer is a percutaneous absorption preparation containing anastrozole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups.

The transdermally absorbable preparation according to claim 1, wherein the cross-linked acrylic copolymer contains a monomer having an amide group as a constituent monomer.

The transdermally absorbable preparation according to claim 2, wherein the monomer having an amide group comprises a (meth) acrylamide monomer.

The transdermally absorbable preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the content of the active ingredient is 2.0% by mass or more based on the mass of the pressure-sensitive adhesive layer.

The cross-linked acrylic copolymer contains 2-ethylhexyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, and diacetone (meth) acrylamide as constituent monomers. Percutaneous absorption preparation.

The percutaneous absorption preparation according to any one of claims 1 to 5, further comprising a plasticizer.

The percutaneous absorption preparation according to claim 6, wherein the plasticizer is at least one selected from the group consisting of isopropyl myristate and isopropyl palmitate.

A method for suppressing the stringiness of a transdermally absorbable preparation containing anastrozole in an adhesive layer,
The method which has the process of mix | blending the crosslinked acrylic copolymer which does not contain a free carboxyl group substantially in the adhesive layer containing anastrozole or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

It is a stringiness inhibitor for a transdermal absorption preparation containing anastrozole in an adhesive layer,
A stringiness inhibitor comprising a cross-linked acrylic copolymer substantially free of free carboxyl groups.