JP2017008018A - Olmesartan medoxomil tablet in which elution properties are improved - Google Patents
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本発明は、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠障害が少なく良好な溶出性を示す錠剤に関する。 The present invention relates to a tablet containing olmesartan medoxomil and exhibiting good dissolution properties with little tableting trouble.
プロドラックであるオルメサルタンメトキソミルは、経口投与後活性代謝物であるオルメサルタンに変換される。オルメサルタンは血圧の上昇に関与するＡＴ１（ＡＩＩタイプ１）受容体に選択的に作用してＡＩＩの結合を競合的に阻害し、血管組織レベルにおいてＡＴ１受容体を介したＡＩＩの血管収縮反応を非克服性（ｉｎｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）に抑制することにより降圧作用を発現する。 Olmesartan methoxomil, a prodrug, is converted to olmesartan, an active metabolite, after oral administration. Olmesartan selectively acts on the AT1 (AII type 1) receptor involved in the increase in blood pressure to competitively inhibit AII binding, and does not inhibit the vasoconstrictive response of AII via the AT1 receptor at the vascular tissue level. The antihypertensive effect is expressed by suppressing it in an insurmountable manner.
オルメサルタンメドキソミル錠は、原薬オルメサルタンメドキソミルの弱酸性から中性領域での溶解性は極めて低いため、溶出性改善のために原薬の粉砕工程が製造工程中に必要となる。 Since olmesartan medoxomil tablets have extremely low solubility from the weakly acidic to neutral range of the drug substance olmesartan medoxomil, the drug substance pulverization process is required during the manufacturing process in order to improve dissolution.
これまでにも、オルメサルタンメドキソミル錠の溶出を高める試みとして、例えば、特許文献１には、薬剤からの溶出性がコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤として、９０％粒子径が７５μｍ以下であることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル、当該粒子径のオルメサルタンメドキソミルを使用するオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法が記載されている。 So far, as an attempt to enhance the dissolution of olmesartan medoxomil tablets, for example, Patent Document 1 is characterized in that a 90% particle size is 75 μm or less as an olmesartan medoxomil-containing preparation with controlled dissolution from a drug. And a method for producing an olmesartan medoxomil-containing preparation using the olmesartan medoxomil having the above particle size.
また、特許文献２には、溶出性を低下させると考えられていた組成物を圧縮する工程を採用することにより、むしろ溶出性が改善されることを見出し、組成物を圧縮する打錠工程を含むことを特徴とするオルメサルタンメドキソミル含有錠剤（但し、結晶セルロース又はトウモロコシデンプンを含有する錠剤を除く）の溶出性改善方法であって、前記打錠工程が、６０−４００Ｎ／ｍｍ２の圧力を使用する工程であり、ステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した組成物を打錠する工程である方法が記載されている。In addition, Patent Document 2 finds that dissolution is improved by adopting a step of compressing a composition that was thought to reduce dissolution, and a tableting step of compressing the composition. A method for improving dissolution of tablets containing olmesartan medoxomil (excluding tablets containing crystalline cellulose or corn starch), wherein the tableting step uses a pressure of 60 to 400 N / mm 2 A method is described in which a component excluding magnesium stearate is mixed, and then a composition in which magnesium stearate is added and mixed is tableted.
しかしながら、粉砕した原薬を用いて錠剤とするだけではなく、更なる溶出性改善のための手段は、他に報告されていない。 However, there are no other reports on the means for further improving dissolution, in addition to tableting using the pulverized drug substance.
本発明の課題は、溶出性のコントロールされたオルメサルタンメドキソミル含有製剤及びそれらの製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide olmesartan medoxomil-containing preparations with controlled dissolution and methods for producing them.
本発明者らは、オルメサルタンメドキソミルの溶出性を改善する製剤技術について鋭意研究を重ねた結果、オルメサルタンメドキソミルの平均粒子径毎にステアリン酸マグネシウムの配合量を特定することにより、溶出性のコントロールされた製剤を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive research on formulation technology for improving the dissolution property of olmesartan medoxomil, the present inventors have controlled the dissolution property by specifying the amount of magnesium stearate for each average particle size of olmesartan medoxomil. The present inventors have found that a preparation can be produced and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、具体的に以下の錠剤及び製法に関する。
＜１＞平均粒子径が３μｍ以下のオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤であって、オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤。
＜２＞平均粒子径が４μｍ〜６μｍのオルメサルタンメドキソミルを含有する錠剤であって、オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％以上のステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤。
＜３＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％〜５０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜１＞記載の錠剤。
＜４＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して５重量％〜２０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜１＞記載の錠剤。
＜５＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％〜６０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜２＞記載の錠剤。
＜６＞オルメサルタンメドキソミル含量に対して８重量％〜３０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する＜２＞記載の錠剤。
＜７＞ ＜１＞乃至＜６＞に記載されたオルメサルタンメドキソミル含有製剤の製造方法。That is, the present invention specifically relates to the following tablets and production methods.
<1> A tablet containing olmesartan medoxomil having an average particle size of 3 μm or less and containing 5% by weight or more of magnesium stearate with respect to the content of olmesartan medoxomil.
<2> A tablet containing olmesartan medoxomil having an average particle size of 4 μm to 6 μm and containing 8% by weight or more of magnesium stearate with respect to the content of olmesartan medoxomil.
<3> The tablet according to <1>, containing 5% by weight to 50% by weight of magnesium stearate with respect to the content of olmesartan medoxomil.
<4> The tablet according to <1>, containing 5 to 20% by weight of magnesium stearate with respect to the content of olmesartan medoxomil.
<5> The tablet according to <2>, containing 8 to 60% by weight of magnesium stearate with respect to the content of olmesartan medoxomil.
<6> The tablet according to <2>, comprising 8 wt% to 30 wt% magnesium stearate based on the content of olmesartan medoxomil.
<7> A method for producing an olmesartan medoxomil-containing preparation described in <1> to <6>.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、簡便な操作で実施可能であり、オルメサルタンメドキソミル錠の溶出性を改善し、打錠障害なく製造でき、良好な崩壊性を有するための新たな手段を提供することができる。 According to the present invention, the conventional problems can be solved, the object can be achieved, it can be carried out with a simple operation, the dissolution property of olmesartan medoxomil tablet can be improved, and it can be produced without tableting trouble, A new means for having good disintegration can be provided.
オルメサルタンメドキソミル（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート）は、以下の化学式により表される化合物である。優れたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
また、オルメサルタンメドキソミルは、公知の方法、例えば特開平０５−０７８３２８に記載された方法等によって製造することができる。 Olmesartan medoxomil can be produced by a known method, for example, the method described in JP-A-05-078328.
オルメサルタンメドキソミル含有製剤を医薬品として製造するためには、個々の製剤ロット間でオルメサルタンメドキソミルの生物学的利用率が規格値から一定の範囲内にあることが医薬品管理当局から要求される。生物学的利用率は製剤からの溶解性と相関するため、製剤からの溶出性をコントロールすることが重要である。 In order to produce an olmesartan medoxomil-containing preparation as a pharmaceutical product, the pharmaceutical management authority requires that the bioavailability of olmesartan medoxomil be within a certain range from the standard value between individual preparation lots. Since bioavailability correlates with solubility from the formulation, it is important to control dissolution from the formulation.
一般に医薬化合物の原体を粉砕して粒子径を細かくすれば、薬剤の溶解性が改善されるが、オルメサルタンメドキソミル含有製剤については、溶出性をコントロールするために溶解補助剤を含まずに一般的な処方で達成させるには困難であった。 In general, the drug solubility is improved by crushing the active ingredient of the pharmaceutical compound to make the particle size fine. However, in order to control the dissolution, olmesartan medoxomil-containing preparations are generally not included. It was difficult to achieve with a simple formulation.
本発明において、ステアリン酸マグネシウムは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。 In the present invention, the magnesium stearate may be anything as long as it is used in the art.
本発明において、ステアリン酸マグネシウムの含有率は、平均粒子径が３μｍ以下のオルメサルタンメドキソミル含量錠剤において、オルメサルタンメドキソミル含量に対し５重量％以上であり、５重量％〜８０重量％が好ましく、５重量％〜５０重量％がより好ましく、５重量％〜２０重量％が更に好ましく、平均粒子径が４μｍ以下のオルメサルタンメドキソミル含量錠剤において、オルメサルタンメドキソミル含量に対し８重量％以上であり、８重量％〜９０重量％が好ましく、８重量％〜６０重量％がより好ましく、８重量％３０重量％が更に好ましい。 In the present invention, the content of magnesium stearate is 5% by weight or more, preferably 5% by weight to 80% by weight, and preferably 5% by weight with respect to the content of olmesartan medoxomil in tablets having an average particle size of 3 μm or less. In an olmesartan medoxomil-containing tablet having an average particle size of 4 μm or less, it is 8% by weight or more, and 8% by weight to 90% by weight. %, More preferably 8% to 60% by weight, and still more preferably 30% by weight.
ステアリン酸マグネシウムの配合方法としては、単純に混合すれば良い。例えば、それ自体公知の方法で主薬を賦形剤、結合剤等とともに造粒、乾燥、整粒し、その他の添加剤とステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、製錠することにより錠剤を得ることができる。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。 As a blending method of magnesium stearate, it may be simply mixed. For example, the tablet is obtained by granulating, drying and sizing the active ingredient together with excipients, binders, etc. by a method known per se, adding other additives and magnesium stearate, mixing, and tableting. Can do. Here, the granulation can be carried out by any of wet granulation, dry granulation, and heat granulation methods. Specifically, a high-speed agitation granulator, a fluidized granulator / dryer, an extrusion It is performed using a granulator, a roller compactor, etc. In addition, after granulation, operations such as drying and sizing may be performed as necessary.
ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤、細粒剤などの最終製品を作る造粒や、錠剤やカプセル剤などの製造用中間製品を作る造粒がある。 Here, granulation refers to the operation of making granules with almost uniform shape and size from raw materials such as powder, lump, solution or molten liquid, and final products such as granules, powders and fine granules are made. There are granulations and granulations that make intermediate products for manufacturing such as tablets and capsules.
本発明においては、当技術分野で既知の任意の添加剤を含んでもよい。当該添加剤としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、着色剤、隠蔽剤、静電気防止剤、等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。 Any additive known in the art may be included in the present invention. As the additive, for example, an excipient, a lubricant, a disintegrant, a fluidizing agent, a binder, a colorant, a masking agent, an antistatic agent, etc., may be used by appropriately blending one or more kinds. Can do.
賦形剤としては、例えば、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose (lactose hydrate, spray-dried lactose, fluidized bed granulated lactose, isomerized lactose, reduced lactose, etc.), sucrose, D-mannitol, corn starch and the like. Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide and the like. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, and the like, and one or two or more of these may be used as appropriate. Examples of the colorant include titanium oxide, food yellow No. 5, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like. Examples of the masking agent include titanium oxide. Examples of the antistatic agent include talc and titanium oxide.
本発明において錠剤は、素錠でもコーティング錠でもよく、口腔内崩壊錠であってもよい。 In the present invention, the tablet may be an uncoated tablet, a coated tablet, or an orally disintegrating tablet.
また、本発明の錠剤は、更に、カルシウム拮抗剤、利尿剤等を配合してもよい。 Moreover, the tablet of this invention may mix | blend a calcium antagonist, a diuretic, etc. further.
カルシウム拮抗剤としては、例えば、アムロジピン、アゼルニジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、フェロジピン、アラニジピン、プラニジピン等が挙げられる。 Examples of calcium antagonists include amlodipine, azelnidipine, nifedipine, nimodipine, nilvadipine, manidipine, valnidipine, nitrendipine, benidipine, nicardipine, lercanidipine, nisoldipine, efonidipine, cilnidipine, felodipine, aranidipine, etc.
利尿剤としては、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、クロロサリドン等が挙げられる。 Examples of the diuretic include chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methyl chlorothiazide, chlorosalidon and the like.
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and the like. However, the present invention is not limited to the following examples.
平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１２．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が０．６２５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle size of about 2.6 μm, 212.4 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec)) After charging and mixing, the mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water, and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 0.625% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho). A 320 mg tablet was produced using a tablet machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１１．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle size of about 2.6 μm, 211.2 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose in a fluid bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec)) After charging and mixing, the mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water, and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 1% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho) 320 mg tablets were produced with a machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０９．６ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１．５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle size of about 2.6 μm, 209.6 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (flux bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec))) The mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 1.5% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kogyo). A 320 mg tablet was produced using a tablet machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０８．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が２重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle size of about 2.6 μm, 208.0 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (Multiplex MP-01 (Paurec)) The mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 2% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho) 320 mg tablets were produced with a machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０６．４ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が２．５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle diameter of about 2.6 μm, 206.4 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (multiplex MP-01 (Paurec)) The mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 2.5% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kogyo). A 320 mg tablet was produced using a tablet machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約２．６μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０４．８ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が３重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle size of about 2.6 μm, 204.8 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (flux bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec))) The mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 3% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho) 320 mg tablets were produced with a machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１１．２ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle diameter of about 4 μm, 211.2 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec)). After mixing, the mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water, and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 1% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho) 320 mg tablets were produced with a machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
（比較例１）
平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２１２．４ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が０．６２５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。(Comparative Example 1)
40 g of olmesartan medoxomil (API) with an average particle size of about 4 μm, 212.4 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were charged into a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec)). After mixing, the mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water, and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 0.625% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho). A 320 mg tablet was produced using a tablet machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０９．６ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が１．５重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) having an average particle size of about 4 μm, 209.6 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are charged into a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec)). After mixing, the mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water, and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 1.5% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kogyo). A 320 mg tablet was produced using a tablet machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
平均粒子径が約４μｍのオルメサルタンメドキソミル（ＡＰＩ）を４０ｇ、乳糖水和物を２０８．０ｇ、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを４０ｇ流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ―０１（パウレック））に投入し混合後、水８０ｇにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶かした結合剤溶液で造粒・乾燥し、コーミル（パウレック）にて整粒した。得られた整粒品に、１錠あたり結晶セルロースが６重量％、及びステアリン酸マグネシウム（ＳｔＭｇ）が２重量％となるように加えて、Ｖ型混合機（徳寿工作所）で混合し、錠剤機（ＶＥＬＡ５（菊水製作所））にて３２０ｍｇの錠剤を製した。 40 g of olmesartan medoxomil (API) with an average particle size of about 4 μm, 208.0 g of lactose hydrate, and 40 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose are charged into a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 (Paurec)) After mixing, the mixture was granulated and dried with a binder solution in which 6.4 g of hydroxypropylcellulose was dissolved in 80 g of water, and sized with a comil (Paurec). In addition to 6% by weight of crystalline cellulose and 2% by weight of magnesium stearate (StMg) per tablet, the obtained sized product is mixed with a V-type mixer (Tokuju Kosakusho) 320 mg tablets were produced with a machine (VELA5 (Kikusui Seisakusho)).
（試験例１）
オルメサルタンメドキソミル４０ｍｇ錠の溶出率の測定
日本薬局方第１６改正に記載される溶出試験法第２法（パドル法）に従い、毎分５０回転、試験液として水９００ｍＬを用い、１ベッセルあたり１錠のオルメサルタンメドキソミル４０ｍｇ錠を添加し試験を行った。試験開始から１２０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、吸光度測定法によりオルメサルタンメドキソミルの溶出率を測定した。溶出率の算出は、「２５７ｎｍにおける濾液の吸光度−３３８ｎｍにおける濾液の吸光度」を基に算出した。(Test Example 1)
Measurement of dissolution rate of olmesartan medoxomil 40 mg tablets According to the dissolution test method method 2 (paddle method) described in the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, 50 revolutions per minute, using 900 mL of water as the test solution, 1 tablet per vessel An olmesartan medoxomil 40 mg tablet was added for testing. A test solution 120 minutes after the start of the test was collected and filtered using a membrane filter having a pore diameter of 0.45 μm, and the dissolution rate of olmesartan medoxomil was measured by an absorbance measurement method. The elution rate was calculated based on “absorbance of the filtrate at 257 nm—absorbance of the filtrate at 338 nm”.
ＡＰＩの粒子径に関わらず、ＳｔＭｇの含量に応じて溶出率が高くなる傾向を示した。平均粒子径が約２．６μｍでは、ＳｔＭｇ含有率／ＡＰＩ含有率が５％以上あれば目標としていた１２０分で２５％以上の溶出率を示すことが認められた。更には、ＳｔＭｇ含有率／ＡＰＩ含有率（％）と１２０分における溶出率（％）には、図１に示したように相関関係が認められた。 Regardless of the particle size of the API, the elution rate tended to increase with the StMg content. When the average particle size was about 2.6 μm, it was found that if the StMg content / API content was 5% or more, the dissolution rate was 25% or more in 120 minutes, which was the target. Furthermore, as shown in FIG. 1, a correlation was found between the StMg content / API content (%) and the elution rate (%) at 120 minutes.
一方、平均粒子径が約４．０μｍでは、ＳｔＭｇ含有率／ＡＰＩ含有率が８％以上でないと１２０分で２５％以上の溶出率とならないことが認められた。 On the other hand, when the average particle size was about 4.0 μm, it was found that the dissolution rate of 25% or more was not achieved in 120 minutes unless the StMg content / API content was 8% or more.
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