JP2017000724A - Micro needle and micro array and method for producing the same - Google Patents
Micro needle and micro array and method for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017000724A JP2017000724A JP2016055428A JP2016055428A JP2017000724A JP 2017000724 A JP2017000724 A JP 2017000724A JP 2016055428 A JP2016055428 A JP 2016055428A JP 2016055428 A JP2016055428 A JP 2016055428A JP 2017000724 A JP2017000724 A JP 2017000724A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microneedle
- hydrogel
- microarray
- manufacturing
- fiber
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
Description
本発明は、連続したポーラス構造（マイクロチャネル構造）を有するマイクロニードル、及びマイクロアレイ、並びにその製造方法に関する。 The present invention relates to a microneedle having a continuous porous structure (microchannel structure), a microarray, and a manufacturing method thereof.
刺入時に被験者が痛みを感じない低侵襲のマイクロニードル及びマイクロアレイは、皮下組織液等の体液の採取（サンプリング）、体液中の成分の濃度の計測による生体情報のセンシング、薬剤の経皮投与等に有用であり、投薬の分野では既に実用化が進んでいる。 Minimally invasive microneedles and microarrays that do not give pain to the subject during insertion are useful for sampling body fluids such as subcutaneous tissue fluid, sensing biological information by measuring the concentration of components in body fluids, and transdermally administering drugs. It is useful and already in practical use in the field of medication.
最も一般的な既存のマイクロニードルは樹脂製の中実体であり、ときにマイクロニードルを並べてマイクロアレイとして用いられる。中実体のマイクロニードルは、例えば、その表面に薬剤を塗布しておき、ニードルを皮膚に刺入することによって、薬剤の皮下投与に用いることができる。 The most common existing microneedles are solid bodies made of resin, and are sometimes used as a microarray by arranging microneedles. The solid microneedle can be used for subcutaneous administration of a drug, for example, by applying a drug on the surface and inserting the needle into the skin.
一方で、マイクロニードルにより、薬剤液の注入や、組織液のサンプリングや計測を行うため、マイクロニードルに通液性が求められることもある。
この必要に応えるため、金属や酸化物の微細加工を用いて、注射針が備える直線状の空隙からなる中空構造を有するマイクロニードルを作製する技術（特許文献１参照）や、発泡剤であるＮａＨＣＯ3を用いてハイドロゲルを含むマイクロニードルを調製することによって、多数の球状の空隙からなる中空構造を有するマイクロニードルを作製する技術（非特許文献１参照）が開発されている。
On the other hand, liquid injection may be required for the microneedle in order to perform injection of a drug solution and sampling and measurement of tissue fluid with the microneedle.
In order to meet this need, a technique for producing a microneedle having a hollow structure composed of linear voids provided in an injection needle using fine processing of metal or oxide (see Patent Document 1), or NaHCO 3 which is a foaming agent A technique (see Non-Patent Document 1) for producing a microneedle having a hollow structure composed of a number of spherical voids by preparing a microneedle containing hydrogel using 3 is developed.
しかしながら、特許文献１の技術においては刺入時に流路となる中空構造が詰まるという問題が発生する等、従来の中空構造を備えるマイクロニードルでは、吸水速度が十分ではなく、体液の採取や生体情報のセンシングといった分野において、応用範囲が狭められるおそれがあった。 However, in the technique of Patent Document 1, there is a problem that a hollow structure that becomes a flow path is clogged at the time of insertion. For example, a microneedle having a conventional hollow structure does not have a sufficient water absorption rate, and body fluid collection or biological information In the field of sensing, there is a risk that the application range will be narrowed.
そこで、本発明は、吸水速度に優れたマイクロニードル及びそれを含むマイクロアレイ並びにそれらの製造方法を提供することを目的とする。 Then, an object of this invention is to provide the microneedle excellent in the water absorption speed | velocity, the microarray containing the same, and those manufacturing methods.
本発明の要旨は以下の通りである。
本発明のマイクロニードルは、内部に網目状に延びる流路を備えることを特徴とする。
ここで、本発明のマイクロニードルでは、前記流路の径Ｒが５０ｎｍ超３０μｍ以下であることが好ましい。また、本発明のマイクロニードルでは、前記流路の延在長さＬの前記流路の径Ｒに対する割合（Ｌ／Ｒ）が２以上であることが好ましい。更に、前記ハイドロゲルの空隙率が５〜５０％であることが好ましい。
The gist of the present invention is as follows.
The microneedle of the present invention is characterized by having a flow path extending in a mesh shape inside.
Here, in the microneedle of the present invention, the diameter R of the channel is preferably more than 50 nm and not more than 30 μm. In the microneedle of the present invention, the ratio (L / R) of the extension length L of the flow path to the diameter R of the flow path is preferably 2 or more. Furthermore, the porosity of the hydrogel is preferably 5 to 50%.
本発明のマイクロニードルは、ハイドロゲル材料、キセロゲル、ハイドロゲルからなる群から選択される少なくとも１つを含んでよい。
本発明のマイクロニードルは、特に、ハイドロゲルを含んでよい。
また、前記ハイドロゲルの引張破断応力が１０ｋＰａ〜５０ＭＰａであることが好ましい。更に、前記ハイドロゲルの含水率が３０〜９９．９質量％であることが好ましい。
このとき、前記ハイドロゲルが、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体を含むことが好ましく、前記ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）と前記ポリエチレングリコールとの質量比が１００：１〜１：１００であることが好ましい。
The microneedle of the present invention may include at least one selected from the group consisting of a hydrogel material, a xerogel, and a hydrogel.
The microneedle of the present invention may particularly contain a hydrogel.
The tensile stress at break of the hydrogel is preferably 10 kPa to 50 MPa. Furthermore, it is preferable that the water content of the hydrogel is 30 to 99.9% by mass.
At this time, the hydrogel preferably contains a cross-linked product of poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and polyethylene glycol, and the poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and the polyethylene glycol Is preferably 100: 1 to 1: 100.
本発明のマイクロアレイは、上記いずれかのマイクロニードルを基材に立設させてなることを特徴とする。 The microarray of the present invention is characterized in that any one of the above microneedles is erected on a base material.
本発明のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法では、水相と、油相と、前記水相及び前記油相が両連続相を形成する中間相とを含む三相系溶液の前記中間層において、ハイドロゲルのマイクロニードル材料及び／又は前記マイクロアレイ材料を調製することを特徴とする。
ここで、前記三相系溶液を水、ブタノール、トルエンを含む溶液とし、前記ハイドロゲル材料をポリアクリルアミドとすることが好ましい。
In the microneedle and microarray manufacturing method of the present invention, in the intermediate layer of the three-phase solution including an aqueous phase, an oil phase, and an intermediate phase in which the aqueous phase and the oil phase form both continuous phases, A gel microneedle material and / or the microarray material is prepared.
Here, it is preferable that the three-phase solution is a solution containing water, butanol, and toluene, and the hydrogel material is polyacrylamide.
本発明のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法は、中実体とハイドロゲル材料とを含む混合物を調製する混合物調製工程と、前記混合物から前記中実体を除去する中実体除去工程とを含む。 The manufacturing method of the microneedle and microarray of this invention includes the mixture preparation process which prepares the mixture containing a solid substance and hydrogel material, and the solid substance removal process which removes the said solid substance from the said mixture.
ここで、マイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法では、前記中実体をファイバーとしてよい。
このとき、前記混合物調製工程において、非水溶性樹脂からなるファイバーにハイドロゲル材料の水溶液を加えることによって、ファイバー含有ハイドロゲルを調製し、前記中実体除去工程において、前記ファイバー含有ハイドロゲルに有機溶媒を加えて、前記ファイバーを溶出することが好ましい。
そして、前記非水溶性樹脂をポリスチレンとし、前記ハイドロゲル材料をポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体とし、前記有機溶媒をトルエンとすることが好ましい。
Here, in the microneedle and microarray manufacturing method, the solid body may be a fiber.
At this time, in the mixture preparation step, a fiber-containing hydrogel is prepared by adding an aqueous solution of a hydrogel material to a fiber made of a water-insoluble resin. In the solid removal step, an organic solvent is added to the fiber-containing hydrogel. It is preferable to elute the fiber by adding
Preferably, the water-insoluble resin is polystyrene, the hydrogel material is a crosslinked product of poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and polyethylene glycol, and the organic solvent is toluene.
またここで、マイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法では、前記中実体を多孔体としてよい。
このとき、前記多孔体をキトサンの凍結乾燥物とすることが好ましい。
Here, in the microneedle and microarray manufacturing method, the solid body may be a porous body.
At this time, the porous body is preferably a freeze-dried product of chitosan.
本発明によれば、吸水速度に優れたマイクロニードル及びそれを含むマイクロアレイ並びにそれらの製造方法を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the microneedle excellent in the water absorption speed, the microarray containing the same, and those manufacturing methods can be provided.
以下、図面を参照して、本発明のマイクロニードル、及び本発明のマイクロアレイ、並びに本発明のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法の実施形態について詳細に例示説明する。 Hereinafter, embodiments of the microneedle of the present invention, the microarray of the present invention, and the microneedle and the method for producing the microarray of the present invention will be described in detail with reference to the drawings.
（マイクロニードル及びマイクロアレイ）
本発明の実施形態のマイクロニードル１（以下、「マイクロニードル１」ともいう。）は、内部に網目状に延びる流路２を備えることを特徴とする。
図１に、本発明の第一実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイを示す。（ａ）に、マイクロニードルの断面図を示し、（ｂ）に、マイクロアレイの断面図を示す。
また、図２に、本発明の第二実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイを示す。（ａ）に、マイクロニードルの断面図を示し、（ｂ）に、マイクロアレイの断面図を示す。
(Microneedle and microarray)
A microneedle 1 (hereinafter, also referred to as “microneedle 1”) according to an embodiment of the present invention includes a flow path 2 extending in a mesh shape inside.
FIG. 1 shows a microneedle and a microarray according to the first embodiment of the present invention. (A) shows a cross-sectional view of the microneedle, and (b) shows a cross-sectional view of the microarray.
Moreover, in FIG. 2, the microneedle and microarray of 2nd embodiment of this invention are shown. (A) shows a cross-sectional view of the microneedle, and (b) shows a cross-sectional view of the microarray.
図１に示す本発明の第一実施形態のマイクロニードル１では、流路２の断面形状が流路２の延在方向に関する位置によって異なり、また、流路２の断面積が流路２の延在方向に亘って不定である、より具体的には、流路２の断面積が不規則に漸増及び漸減を繰り返している。
一方、図２に示す本発明の第二実施形態のマイクロニードル１では、流路２の断面形状が流路２の延在方向に亘って同じであり、また、流路２の断面積が流路２の延在方向に亘って一定である。
いずれのマイクロニードル１も、図１及び図２に示す通り、内部に網目状に延びる流路２を備えている。
In the microneedle 1 of the first embodiment of the present invention shown in FIG. 1, the cross-sectional shape of the flow path 2 varies depending on the position in the extending direction of the flow path 2, and the cross-sectional area of the flow path 2 is the extension of the flow path 2. More specifically, it is indefinite in the present direction, and more specifically, the cross-sectional area of the flow path 2 repeatedly increases and decreases irregularly.
On the other hand, in the microneedle 1 of the second embodiment of the present invention shown in FIG. 2, the cross-sectional shape of the flow channel 2 is the same over the extending direction of the flow channel 2, and the cross-sectional area of the flow channel 2 is the same. It is constant over the extending direction of the path 2.
As shown in FIGS. 1 and 2, each microneedle 1 includes a flow path 2 extending in a mesh shape inside.
本発明の実施形態のマイクロニードル１を皮膚（図示せず）に刺入した際には、皮下組織液とマイクロニードル１に設けられた網目状に延びる流路２との間では、毛細管現象が生じ、皮下組織液をマイクロニードル１の流路２を通じて高速で吸い上げることが可能となる。そのため、マイクロニードル１は、優れた吸水速度を備える。
この作用効果により、例えば、皮下組織液等の体液の採取（サンプリング）や、体液中の成分の濃度の計測による生体情報のセンシングを、高速で（例えば、実用上好適な約１０分以下で）効率的に行うことが可能となる。
When the microneedle 1 according to the embodiment of the present invention is inserted into the skin (not shown), a capillary phenomenon occurs between the subcutaneous tissue fluid and the mesh-like flow path 2 provided in the microneedle 1. Subcutaneous tissue fluid can be sucked up at high speed through the flow path 2 of the microneedle 1. Therefore, the microneedle 1 has an excellent water absorption speed.
Due to this effect, for example, the collection of body fluids such as subcutaneous tissue fluid (sampling) and the sensing of biological information by measuring the concentration of components in the body fluid are efficient at high speed (for example, about 10 minutes or less, which is practically preferable). Can be performed automatically.
また、本発明の実施形態のマイクロニードル１によれば、薬剤溶液をマイクロニードル１の流路２を通じて迅速に皮下に投与することも可能となる。 In addition, according to the microneedle 1 of the embodiment of the present invention, the drug solution can be rapidly administered subcutaneously through the flow path 2 of the microneedle 1.
ここで、図１（ａ）及び図２（ａ）に示すように、マイクロニードル１では、流路２の径Ｒが、前述の毛細管現象による効果を十分に得る観点から、好適には３０μｍ以下であり、更に好適には１０μｍ以下であり、特に好適には５μｍ以下であり、また、好適には５０ｎｍ超であり、更に好適には１００ｎｍ以上であり、より好適には５００ｎｍ以上であり、特に好適には１μｍ以上である。
なお、流路２の径Ｒとは、マイクロニードル１の内部に設けられた全ての流路２についてそれらの延在長さに亘って径（最大径）を測定した場合における径の平均値を指す。
Here, as shown in FIG. 1A and FIG. 2A, in the microneedle 1, the diameter R of the flow path 2 is preferably 30 μm or less from the viewpoint of sufficiently obtaining the effect of the capillary phenomenon described above. More preferably, it is 10 μm or less, particularly preferably 5 μm or less, preferably more than 50 nm, more preferably 100 nm or more, more preferably 500 nm or more, particularly Preferably it is 1 μm or more.
The diameter R of the flow path 2 is an average value of diameters when the diameter (maximum diameter) is measured over the extension length of all the flow paths 2 provided inside the microneedle 1. Point to.
また、マイクロニードル１では、流路２の延在長さＬが、１０〜１０００μｍであってよく、前述の毛細管現象による効果を十分に得る観点から、１００〜１０００μｍであることが好ましく、更に製造の簡便性の観点から、１００〜３００μｍであることが更に好ましい。
なお、流路２の延在長さＬとは、マイクロニードル１の内部に設けられた全ての流路２についてそれらの延在長さを測定した場合における延在長さの平均値を指す。
Moreover, in the microneedle 1, the extension length L of the flow path 2 may be 10 to 1000 μm, and is preferably 100 to 1000 μm from the viewpoint of sufficiently obtaining the effect of the capillary phenomenon described above, and further manufactured. From the viewpoint of simplicity, it is more preferably 100 to 300 μm.
The extension length L of the channel 2 refers to the average value of the extension lengths when the extension lengths of all the channels 2 provided inside the microneedle 1 are measured.
更に、マイクロニードル１では、流路２の延在長さＬの流路２の径Ｒに対する割合（Ｌ／Ｒ）が、マイクロニードル１の内部に流路２をより連続的に設けて、マイクロニードル１の吸水速度を更に高める観点から、好適には２以上であり、更に好適には１０以上であり、特に好適には１００以上であり、最も好適には１０００以上である。 Furthermore, in the microneedle 1, the ratio (L / R) of the extension length L of the flow path 2 to the diameter R of the flow path 2 is such that the flow path 2 is provided more continuously inside the microneedle 1, From the viewpoint of further increasing the water absorption speed of the needle 1, it is preferably 2 or more, more preferably 10 or more, particularly preferably 100 or more, and most preferably 1000 or more.
本発明の実施形態のマイクロニードル１は、その内部を貫通する流路２を少なくとも１つ備えることが好ましい。貫通していない流路２では、流路２内の圧力が高まり、皮下組織液の流路２への導入が遅くなるのに対して、貫通する流路２では、皮下組織液が毛細管現象により流路２に導入される際に、流路２内の圧力の高まりが抑制され、皮下組織液の流路２への導入が速くなる。 It is preferable that the microneedle 1 according to the embodiment of the present invention includes at least one flow path 2 that penetrates the microneedle 1. In the non-penetrating channel 2, the pressure in the channel 2 is increased and the introduction of the subcutaneous tissue fluid into the channel 2 is delayed, whereas in the penetrating channel 2, the subcutaneous tissue fluid is flowed by capillary action. When introduced into 2, the increase in pressure in the flow path 2 is suppressed, and the introduction of subcutaneous tissue fluid into the flow path 2 is accelerated.
また、マイクロニードル１の空隙率は、吸水速度を更に高めつつ、機械的強度を十分に得る観点から、５〜５０％であることが好ましく、１０〜３０％であることが更に好ましい。 Further, the porosity of the microneedle 1 is preferably 5 to 50%, more preferably 10 to 30%, from the viewpoint of sufficiently obtaining mechanical strength while further increasing the water absorption rate.
本発明の実施形態のマイクロニードル１の三次元形状について言えば、マイクロニードル１は、図１及び図２に示すように、円錐台形状を有している。
図３に、本発明の実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイの寸法を示す説明図を示す。（ａ）に、マイクロニードルの寸法を示す説明図を示し、（ｂ）に、マイクロアレイの寸法を示す説明図を示す。
Speaking of the three-dimensional shape of the microneedle 1 of the embodiment of the present invention, the microneedle 1 has a truncated cone shape as shown in FIGS. 1 and 2.
FIG. 3 is an explanatory diagram showing dimensions of the microneedles and the microarray according to the embodiment of the present invention. (A) shows an explanatory view showing the dimensions of the microneedle, and (b) shows an explanatory view showing the dimensions of the microarray.
ここで、マイクロニードル１の円錐台形状における底面の円の直径Ｒｂは、２０〜５００μｍとしてよく、作製の簡便さおよび皮膚への刺し入れのしやすさ、機械的強度の観点から、１００〜４００μｍであることが好ましく、例えば、３００μｍであってよい。
頂面の円の直径Ｒｔは、１〜５０μｍとしてよく、作製の簡便さ、及び皮膚への刺し入れのしやすさの観点から、５〜２０μｍであることが好ましく、例えば、１０μｍであってよい。
高さＨは、２０〜１０００μｍとしてよく、角質を貫通させた上で表皮との十分な接触面積を確保し、真皮への侵襲を防ぐ観点から、３０〜６００μｍであることが好ましく、例えば、６００μｍであってよい。
Here, the diameter Rb of the bottom circle in the frustoconical shape of the microneedle 1 may be 20 to 500 μm, and from the viewpoint of ease of production, ease of insertion into the skin, and mechanical strength, 100 to 400 μm. For example, it may be 300 μm.
The diameter Rt of the circle on the top surface may be 1 to 50 μm, and is preferably 5 to 20 μm, for example, 10 μm from the viewpoint of ease of production and ease of insertion into the skin. .
The height H may be 20 to 1000 μm, and is preferably 30 to 600 μm from the viewpoint of ensuring sufficient contact area with the epidermis after penetrating the stratum corneum and preventing invasion to the dermis, for example, 600 μm It may be.
なお、本発明のマイクロニードルの三次元形状は、円錐台形状に限定されることなく、皮膚に刺入することが可能である限り、円錐形状、四角錐形状、四角錐台形状等の他の形状としてもよい。 Note that the three-dimensional shape of the microneedle of the present invention is not limited to the truncated cone shape, and may be other shapes such as a truncated cone shape, a quadrangular pyramid shape, and a truncated pyramid shape as long as it can be inserted into the skin. It is good also as a shape.
本発明の実施形態のマイクロニードル１の材料は、特に限定されないが、例えば、ハイドロゲル材料、樹脂、酸化物、金属等が挙げられる。 Although the material of the microneedle 1 of embodiment of this invention is not specifically limited, For example, hydrogel material, resin, an oxide, a metal, etc. are mentioned.
ハイドロゲル材料とは、水（分散媒）に分散させることによって、ハイドロゲルを形成する材料をいう。
ハイドロゲル材料としては、例えば、寒天、ゼラチン、アガロース、キサンタンガム、ジェランガム、スクレロチウガム、アラビヤガム、トラガントガム、カラヤガム、セルロースガム、タマリンドガム、グアーガム、ローカストビーンガム、グルコマンナン、キトサン、カラギーナン、クインスシード、ガラクタン、マンナン、デンプン、デキストリン、カードラン、カゼイン、ペクチン、コラーゲン、フィブリン、ペプチド、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸（ムコ多糖類）及びヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸塩、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びアルギン酸カルシウム等のアルギン酸塩、並びにこれらの誘導体等の天然高分子；メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体及びこれらの塩；ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸・メタクリル酸アルキルコポリマー等のポリ（メタ）アクリル酸類及びこれらの塩；ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、無水マレイン酸コポリマー、ポリアルキレンオキサイド系樹脂、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体、ポリエチレングリコール架橋体、Ｎ−ビニルアセトアミド架橋体、アクリルアミド架橋体、デンプン・アクリル酸塩グラフトコポリマー架橋物等の合成高分子；シリコーン；相互侵入網目構造ヒドロゲル及びセミ相互侵入網目構造ヒドロゲル；これらの２種以上の混合物等が挙げられる。
これらの中でも、ハイドロゲルを構成する材料としては、耐荷重、生体親和性の観点から、コラーゲン、グルコマンナン；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム；相互侵入網目構造ヒドロゲル及びセミ相互侵入網目構造ヒドロゲルが好ましく、また、優れた機械的強度及び優れた生体適合性を得る観点から、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体が好ましく、更に、ハイドロゲルの電気的中性を担保する観点から、架橋ポリエチレングリコールが好ましい。
ここで、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体における、ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの質量比は、１００：１〜１：１００であることが好ましく、マイクロニードル１の皮膚への刺入しやすさを高める観点から、１０：１〜１：１０であることが更に好ましく、３：２〜４：３であることが特に好ましい。
The hydrogel material refers to a material that forms a hydrogel by being dispersed in water (dispersion medium).
Examples of the hydrogel material include agar, gelatin, agarose, xanthan gum, gellan gum, sclerotia gum, arabiya gum, tragacanth gum, karaya gum, cellulose gum, tamarind gum, guar gum, locust bean gum, glucomannan, chitosan, carrageenan, quince seed, galactan, Mannan, starch, dextrin, curdlan, casein, pectin, collagen, fibrin, peptide, chondroitin sulfate such as sodium chondroitin sulfate, hyaluronic acid salts such as hyaluronic acid (mucopolysaccharide) and sodium hyaluronate, alginic acid, sodium alginate, And natural polymers such as alginates such as calcium alginate and derivatives thereof; methylcellulose, hydroxymethylcellulose , Cellulose derivatives such as hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof; poly (meth) acrylic acids such as polyacrylic acid, polymethacrylic acid, acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer, and salts thereof Polyvinyl alcohol, polyhydroxyethyl methacrylate, polyacrylamide, poly (N-isopropylacrylamide), polyvinylpyrrolidone, polystyrene sulfonic acid, polyethylene glycol, carboxyvinyl polymer, alkyl-modified carboxyvinyl polymer, maleic anhydride copolymer, polyalkylene oxide resin , Poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and polyethylene glycol Polymers such as crosslinked polymers, polyethylene glycol crosslinked products, N-vinylacetamide crosslinked products, acrylamide crosslinked products, starch / acrylate graft copolymer crosslinked products; silicones; interpenetrating network hydrogels and semi-interpenetrating network hydrogels A mixture of two or more of these.
Among these, as a material constituting the hydrogel, collagen, glucomannan; carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; polyacrylic acid, sodium polyacrylate; interpenetrating network hydrogel and A semi-interpenetrating network hydrogel is preferred, and from the viewpoint of obtaining excellent mechanical strength and excellent biocompatibility, a crosslinked product of poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and polyethylene glycol is preferred. From the viewpoint of ensuring the electrical neutrality of the hydrogel, crosslinked polyethylene glycol is preferred.
Here, in the cross-linked product of poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and polyethylene glycol, the mass ratio of poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) to polyethylene glycol is 100: 1 to 1. : 100, preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 3: 2 to 4: 3 from the viewpoint of enhancing the ease of penetration of the microneedle 1 into the skin. Particularly preferred.
樹脂としては、ポリカーボネート、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）樹脂、フェノール樹脂、アクリル系樹脂、メタクリル系樹脂等が挙げられる。酸化物としては、無機酸化物及びその誘導体が挙げられ、ここで、無機酸化物としては、酸化ケイ素、酸化スズ、酸化ジルコニア、酸化チタン、酸化ニオブ、酸化タンタル、酸化アルミニウム、酸化タングステン、酸化ハフニウム、酸化亜鉛等が挙げられる。金属としては、ニッケル、鉄、これらの合金等が挙げられる。 Examples of the resin include polycarbonate, acrylonitrile-butadiene-styrene (ABS) resin, phenol resin, acrylic resin, and methacrylic resin. Examples of the oxide include inorganic oxides and derivatives thereof. Examples of the inorganic oxide include silicon oxide, tin oxide, zirconia, titanium oxide, niobium oxide, tantalum oxide, aluminum oxide, tungsten oxide, and hafnium oxide. And zinc oxide. Examples of the metal include nickel, iron, and alloys thereof.
ここで、マイクロニードル１の材料は、上記網目状に延びる流路２により吸水速度を高めながら、マイクロニードル１自体に通液性を与えることによって吸水速度を更に高める観点から、ハイドロゲル材料であることが好ましい。 Here, the material of the microneedle 1 is a hydrogel material from the viewpoint of further increasing the water absorption rate by imparting liquid permeability to the microneedle 1 itself while increasing the water absorption rate by the flow path 2 extending in a mesh shape. It is preferable.
本発明の実施形態のマイクロニードル１は、上記の通り、ハイドロゲル材料を含むことが好ましく、ハイドロゲル材料からなるものとしてもよい。ハイドロゲル材料は、ニードルを皮膚に刺し入れた際に皮下組織液等の体液を吸収することによって、ハイドロゲルとし得る。
また、マイクロニードル１は、ハイドロゲル材料と、水と、目的に応じて、薬剤等を含んでなるハイドロゲルを含むことが好ましく、該ハイドロゲルを乾燥させたキセロゲルを含むことも好ましい。なお、キセロゲルにおいて、水の質量のキセロゲルの質量に対する割合は、０〜５質量％としてよい。
これらハイドロゲル材料、ハイドロゲル、キセロゲルは、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
そして、マイクロニードル１は、上記のハイドロゲル及び／又はキセロゲルからなるものとしてもよい。
ハイドロゲルに用いられる水としては、例えば、超純水等が挙げられる。
薬剤としては、例えば、インシュリン、ＤＮＡ、ワクチン等が挙げられ、現状では皮下注射で投与されており、分子量が小さい、インシュリンが好適に用いられる。
As described above, the microneedle 1 of the embodiment of the present invention preferably contains a hydrogel material, and may be made of a hydrogel material. The hydrogel material can be made into a hydrogel by absorbing bodily fluids such as subcutaneous tissue fluid when the needle is inserted into the skin.
In addition, the microneedle 1 preferably includes a hydrogel material, water, and a hydrogel containing a drug or the like depending on the purpose, and preferably includes a xerogel obtained by drying the hydrogel. In the xerogel, the ratio of the mass of water to the mass of the xerogel may be 0 to 5 mass%.
These hydrogel materials, hydrogels, and xerogels may be used alone or in combination of two or more.
And the microneedle 1 is good also as what consists of said hydrogel and / or xerogel.
As water used for hydrogel, ultrapure water etc. are mentioned, for example.
Examples of the drug include insulin, DNA, vaccine, and the like. Currently, insulin is preferably used by subcutaneous injection and has a small molecular weight.
因みに、図１及び図２に示すマイクロニードル１は、ハイドロゲル材料と水とを含むハイドロゲルからなるものとしている。 Incidentally, the microneedle 1 shown in FIGS. 1 and 2 is made of a hydrogel containing a hydrogel material and water.
マイクロニードル１がハイドロゲル材料又はキセロゲルである場合、ハイドロゲル材料又はキセロゲルの弾性率は、０．１ｋＰａ〜１００ＭＰａであることが好ましく、１００ｋＰａ〜５０ＭＰａであることが更に好ましい。
なお、「弾性率」は、バルクの試験片を引張試験することによって、測定することができる。測定装置としては、例えば、インストロン社製の引張試験機５９６０シリーズ等が挙げられる。
When the microneedle 1 is a hydrogel material or a xerogel, the elastic modulus of the hydrogel material or the xerogel is preferably 0.1 kPa to 100 MPa, and more preferably 100 kPa to 50 MPa.
The “elastic modulus” can be measured by subjecting a bulk test piece to a tensile test. Examples of the measuring apparatus include a tensile tester 5960 series manufactured by Instron.
マイクロニードル１がハイドロゲルである場合について以下に詳述する。
ハイドロゲルの含水率は、マイクロニードル１を薬剤の皮下投与（や経皮投与）に用いる場合に、ハイドロゲル中における薬剤等の包含量を増加させる観点から、３０〜９９．９質量％であることが好ましく、３０〜８０質量％であることが更に好ましく、５０〜８０質量％であることが特に好ましく、例えば、７０質量％であってよい。
なお、「含水率」とは、水の質量のハイドロゲルの質量に対する割合（質量％）を指す。
The case where the microneedle 1 is a hydrogel will be described in detail below.
The water content of the hydrogel is 30 to 99.9% by mass from the viewpoint of increasing the inclusion amount of the drug or the like in the hydrogel when the microneedle 1 is used for subcutaneous administration (or transdermal administration) of the drug. It is preferably 30 to 80% by mass, more preferably 50 to 80% by mass, for example 70% by mass.
The “moisture content” refers to the ratio (mass%) of the mass of water to the mass of the hydrogel.
また、ハイドロゲルの曲げ破断応力は、マイクロニードル１の機械的強度を十分に得る観点から、１０ｋＰａ〜５０ＭＰａであることが好ましく、１００ｋＰａ〜３０ＭＰａであることが更に好ましく、３００ｋＰａ〜２０ＭＰａであることが更により好ましく、１ＭＰａ〜２０ＭＰａであることが特に好ましく、２ＭＰａ〜５ＭＰａであることが最も好ましい。
なお、「引張破断応力」は、引張荷重によりハイドロゲルが破断する応力を、ロードセルを用いて計測することによって、測定することができる。測定装置としては、例えば、インストロン社製の引張試験機５９６０シリーズ等が挙げられる。
In addition, the bending rupture stress of the hydrogel is preferably 10 kPa to 50 MPa, more preferably 100 kPa to 30 MPa, and more preferably 300 kPa to 20 MPa from the viewpoint of sufficiently obtaining the mechanical strength of the microneedle 1. Even more preferred is 1 MPa to 20 MPa, particularly preferred is 2 MPa to 5 MPa.
The “tensile breaking stress” can be measured by measuring the stress at which the hydrogel breaks by a tensile load using a load cell. Examples of the measuring apparatus include a tensile tester 5960 series manufactured by Instron.
ハイドロゲルのｐＨは、皮膚とマイクロニードル１との接触により皮膚に炎症が生じるのを抑制する観点から、５〜９であることが好ましく、７〜８であることが更に好ましく、例えば、７．４であってよい。 The pH of the hydrogel is preferably from 5 to 9, more preferably from 7 to 8, from the viewpoint of suppressing the occurrence of inflammation in the skin due to contact between the skin and the microneedles 1, for example, 7. It may be 4.
（マイクロアレイ）
本発明の実施形態のマイクロアレイ１１（以下、「マイクロアレイ１１」ともいう。）は、本発明の実施形態のマイクロニードル１を基材１２に立設させてなることを特徴とする。
図１（ｂ）に、本発明の第一実施形態のマイクロアレイの断面図を示し、図２（ｂ）に、本発明の第二実施形態のマイクロアレイの断面図を示す。
(Microarray)
The microarray 11 of the embodiment of the present invention (hereinafter also referred to as “microarray 11”) is characterized in that the microneedle 1 of the embodiment of the present invention is erected on a base material 12.
FIG. 1B shows a cross-sectional view of the microarray of the first embodiment of the present invention, and FIG. 2B shows a cross-sectional view of the microarray of the second embodiment of the present invention.
図１（ｂ）、図２（ｂ）、図３（ｂ）に示すように、本発明の実施形態のマイクロアレイ１１では、円錐台形状を有する本発明の実施形態のマイクロニードル１が、正方形の基材１２上に、マイクロニードル１の底面が基材１２表面上に位置するように、配置されている。
マイクロアレイ１１におけるマイクロニードル１の立設態様としては、特に限定されることなく、適用部位や使用目的に合わせて適宜定めることができる。マイクロニードル１は基材に均一に又は不均一に立設されていてよく、例えば、図３（ｂ）に示すように、所定方向に複数個（図３（ｂ）では１１個）、該所定方向に直交する方向に複数個（図３（ｂ）では１１個）立設される。
As shown in FIGS. 1B, 2B, and 3B, in the microarray 11 of the embodiment of the present invention, the microneedles 1 of the embodiment of the present invention having a truncated cone shape are square. On the base material 12, it arrange | positions so that the bottom face of the microneedle 1 may be located on the base-material 12 surface.
The standing manner of the microneedles 1 in the microarray 11 is not particularly limited and can be appropriately determined according to the application site and the purpose of use. The microneedles 1 may be erected uniformly or non-uniformly on the base material. For example, as shown in FIG. 3B, a plurality of microneedles 1 (11 in FIG. 3B) are arranged in a predetermined direction. A plurality (11 in FIG. 3B) are provided upright in a direction orthogonal to the direction.
図３（ｂ）に、本発明の実施形態のマイクロアレイの寸法を示す説明図を示す。
マイクロニードル１の数は、特に限定されることなく、適用部位や使用目的に合わせて適宜定めることができる。
隣接するマイクロニードル１間の距離ｄ（マイクロニードル１の底面間の最短距離）は、特に限定されないが、１０〜５００μｍとしてよく、皮膚に刺し入れるニードルの単位面積当たりの量を十分としつつ、刺入時にニードル１つ当たりにかかる力を十分にしてニードルの皮膚への刺入を容易にする観点から、２０〜３００μｍであることが好ましく、例えば、５０μｍであってよい。
FIG. 3B is an explanatory diagram showing dimensions of the microarray according to the embodiment of the present invention.
The number of microneedles 1 is not particularly limited, and can be appropriately determined according to the application site and the purpose of use.
The distance d between the adjacent microneedles 1 (the shortest distance between the bottom surfaces of the microneedles 1) is not particularly limited, but may be 10 to 500 μm, and the amount per unit area of the needle to be inserted into the skin is sufficient. From the viewpoint of facilitating the insertion of the needle into the skin by sufficient force applied to each needle at the time of entering, the thickness is preferably 20 to 300 μm, for example, 50 μm.
マイクロアレイ１１の基材１２の材料は、特に限定されないが、基材１２は、ハイドロゲルを含むことが好ましく、ハイドロゲルからなるものとしてもよい。基材１２の材料をマイクロニードル１の材料と同じであってもよい。 Although the material of the base material 12 of the microarray 11 is not particularly limited, the base material 12 preferably contains a hydrogel, and may be made of a hydrogel. The material of the substrate 12 may be the same as the material of the microneedle 1.
マイクロニードル１と基材１２とが一体化されていることが好ましく、本発明の効果を高める観点から、流路２がマイクロニードル１と基材１２とを連通していることが、好ましい。 It is preferable that the microneedle 1 and the base material 12 are integrated, and it is preferable that the channel 2 communicates the microneedle 1 and the base material 12 from the viewpoint of enhancing the effect of the present invention.
（マイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法）
本発明の実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイを製造する方法は、特に限定されることはないが、下記の本発明の第一及び第二実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法が好適に用いられる。
(Manufacturing method of microneedle and microarray)
The method for producing the microneedles and microarray of the embodiment of the present invention is not particularly limited, but the microneedle and microarray production methods of the following first and second embodiments of the present invention are preferably used. .
本発明の第一実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法は、水相５１と、油相５２と、水相５１及び油相５２が両連続相を形成する中間相５３とを含む三相系溶液５５の中間層５３において、マイクロニードル材料及び／又はマイクロアレイ材料５４を調製することを特徴とする。 The microneedle and microarray manufacturing method according to the first embodiment of the present invention includes a three-phase system including an aqueous phase 51, an oil phase 52, and an intermediate phase 53 in which the aqueous phase 51 and the oil phase 52 form both continuous phases. In the intermediate layer 53 of the solution 55, a microneedle material and / or a microarray material 54 is prepared.
熱力学的平衡状態で水と油とがミクロに混在した溶液であるマイクロエマルションでは、適度なＨＬＢ値を有する界面活性剤及び／又は補助界面活性剤を用いることによって、Ｏ／Ｗ相状態とＷ／Ｏ相状との中間に位置づけられる相状態であり、水相及び油相が共に閉じていない状態（両連続相の状態）を形成させることができることが知られている（例えば、Kawano et al. "Construction of Continuous Porous Organogels, Hydrogels, and Bicontinuous Organo/Hydro Hybrid Gels from Bicontinuous Microemulsions." Macromolecules 43, No. 1 (12 2010): 473？79. doi:10.1021/ma901624p. 参照）。 In a microemulsion which is a solution in which water and oil are mixed microscopically in a thermodynamic equilibrium state, an O / W phase state and a W are obtained by using a surfactant and / or a co-surfactant having an appropriate HLB value. It is known that it can form a state in which both the water phase and the oil phase are not closed (a state of both continuous phases) (for example, Kawano et al. "Construction of Continuous Porous Organogels, Hydrogels, and Bicontinuous Organo / Hydro Hybrid Gels from Bicontinuous Microemulsions." Macromolecules 43, No. 1 (12 2010): 473? 79. See doi: 10.1021 / ma901624p.).
図４に、本発明の第一実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法の概略を示す説明図を示す。
本発明の第一実施形態のマイクロニードル１及びマイクロアレイ１１の製造方法５０（以下、「第一実施形態の製造方法５０」ともいう。）は、水相５１と、油相５２と、水相５１及び油相５２が両連続相を形成する中間相５３とを含む三相系溶液５５の中間層５３において、ハイドロゲル５４を調製することを特徴とする。かかるハイドロゲル５４は、共連続構造を備えることが特徴である。
In FIG. 4, explanatory drawing which shows the outline of the manufacturing method of the microneedle and microarray of 1st embodiment of this invention is shown.
The manufacturing method 50 of the microneedle 1 and the microarray 11 of the first embodiment of the present invention (hereinafter also referred to as “the manufacturing method 50 of the first embodiment”) includes an aqueous phase 51, an oil phase 52, and an aqueous phase 51. The hydrogel 54 is prepared in the intermediate layer 53 of the three-phase solution 55 including the intermediate phase 53 in which the oil phase 52 forms both continuous phases. Such a hydrogel 54 is characterized by having a co-continuous structure.
この第一実施形態の方法５０では、中間層５３の連続的な水相５１中で、モノマーを重合させることによって網目状構造を備えるハイドロゲル５４を調製しつつ、中間層５３の連続的な油相５２が占める部分を、このハイドロゲル５４の内部を網目状に延びる流路２として形成する。 In the method 50 of the first embodiment, a continuous oil in the intermediate layer 53 is prepared while preparing a hydrogel 54 having a network structure by polymerizing monomers in the continuous aqueous phase 51 of the intermediate layer 53. A portion occupied by the phase 52 is formed as a flow path 2 extending in a mesh shape inside the hydrogel 54.
油相５２を構成する油性成分としては、例えば、トルエン、ヘキサン、ベンゼン、鉱物油等が挙げられ、特に、形成される両連続相のドメインサイズの観点、及びゲル化後の除去の容易さの観点から、トルエンが好ましい。
界面活性剤及び補助界面活性剤としては、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、２−ブタノール、ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル等が挙げられ、特に、形成される両連続相のドメインサイズの観点、及びゲル化後の除去の容易さの観点から、ドデシル硫酸ナトリウム、２−ブタノールが好ましい。
ハイドロゲル材料５４ｍとしては、前述の通り、マイクロニードル１やマイクロアレイ１１を構成する材料が挙げられ、ハイドロゲル５４を構成するポリマーが好ましい。
上記の中でも、油性成分としてのトルエンと、界面活性剤及び補助界面活性剤としてのドデシル硫酸ナトリウム及び２−ブタノールと、ハイドロゲル材料５４ｍとしてのポリアクリルアミドとの組み合わせが特に好ましい。
Examples of the oil component constituting the oil phase 52 include toluene, hexane, benzene, mineral oil, and the like, and in particular, the viewpoint of the domain size of the two continuous phases formed, and the ease of removal after gelation. From the viewpoint, toluene is preferable.
Examples of the surfactant and co-surfactant include sodium dodecyl sulfate, 2-butanol, hexaethylene glycol monohexadecyl ether and the like, and in particular, the viewpoint of the domain size of both continuous phases to be formed, and gelation From the viewpoint of ease of subsequent removal, sodium dodecyl sulfate and 2-butanol are preferred.
Examples of the hydrogel material 54m include materials constituting the microneedles 1 and the microarray 11 as described above, and a polymer constituting the hydrogel 54 is preferable.
Among the above, a combination of toluene as an oil component, sodium dodecyl sulfate and 2-butanol as a surfactant and a cosurfactant, and polyacrylamide as a hydrogel material 54m is particularly preferable.
第一実施形態の方法５０では、例えば、水相５１にハイドロゲル材料５４ｍを溶解させておき、次いで、図４に示す通り、メス鋳型１００（後述）に、三相系溶液５５の中間層５３のみを加え、その後、ハイドロゲル５４を調製してよい。このとき、マイクロニードル１の全体形状を整えるためには、油相５２を構成する油性成分、水、ハイドロゲル材料等を、使用前に減圧下で十分に脱気することが好ましい。 In the method 50 of the first embodiment, for example, the hydrogel material 54m is dissolved in the aqueous phase 51, and then, as shown in FIG. 4, the intermediate layer 53 of the three-phase solution 55 is placed in the female mold 100 (described later). Hydrogel 54 may be prepared thereafter. At this time, in order to adjust the overall shape of the microneedle 1, it is preferable to sufficiently deaerate the oil component, water, hydrogel material and the like constituting the oil phase 52 under reduced pressure before use.
図５に、本発明の第二実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法の概略を示す説明図を示す。
本発明の第二実施形態のマイクロニードル１及びマイクロアレイ１１の製造方法６０（以下、「第二実施形態の製造方法６０」ともいう。）は、中実体６１とハイドロゲル材料６２とを含む混合物６３を調製する混合物調製工程と、混合物６３から中実体６１を除去する中実体除去工程と、を含むことを特徴とする。ここで、除去された中実体６１の跡６１ｈが、マイクロニードル１及びマイクロアレイ１１における流路２となる点が特徴となる。
なお、ハイドロゲル材料がポリマーである場合、該ポリマーは予め重合されたものでも、混合物調製工程の系中にて重合されるものであってもよい。
In FIG. 5, explanatory drawing which shows the outline of the manufacturing method of the microneedle and microarray of 2nd embodiment of this invention is shown.
The manufacturing method 60 of the microneedles 1 and the microarray 11 of the second embodiment of the present invention (hereinafter also referred to as “the manufacturing method 60 of the second embodiment”) is a mixture 63 containing a solid body 61 and a hydrogel material 62. And a solid substance removing step of removing the solid substance 61 from the mixture 63. Here, a feature is that the trace 61 h of the removed solid body 61 becomes the flow path 2 in the microneedle 1 and the microarray 11.
When the hydrogel material is a polymer, the polymer may be polymerized in advance or polymerized in the mixture preparation process.
ここで、第二実施形態の製造方法６０における中実体６１としては、ファイバー（後述の図６では、６１ｆで表す）、キトサンの凍結乾燥物等の多孔体（後述の図７では、６１ｐで表す）等が挙げられる。 Here, as the solid body 61 in the manufacturing method 60 of the second embodiment, a porous body (represented by 61f in FIG. 6 described later), a lyophilized product of chitosan, etc. (represented by 61p in FIG. 7 described later). ) And the like.
第二実施形態の製造方法６０の好適例６０ａでは、中実体６１をファイバー６１ｆとする。
図６に、本発明の第二実施形態の好適例のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法の好適例の概略を示す説明図を示す。
In the preferred example 60a of the manufacturing method 60 of the second embodiment, the solid body 61 is a fiber 61f.
FIG. 6 is an explanatory view showing an outline of a preferred example of a method for manufacturing microneedles and a microarray as a preferred example of the second embodiment of the present invention.
そして、第二実施形態の製造方法６０の好適例６０ａでは、前述の混合物調製工程（図５参照）において、非水溶性樹脂からなるファイバー６１ｆにハイドロゲル材料６２ｍの水溶液を加えることによって、混合物６３としてのファイバー含有ハイドロゲル６３ｆを調製し、また、前述の中実体除去工程（ファイバー除去工程）（図５参照）において、ファイバー含有ハイドロゲル６３ｆに有機溶媒６４を加えて、ファイバー６１ｆを溶出する。 And in the suitable example 60a of the manufacturing method 60 of 2nd embodiment, in the above-mentioned mixture preparation process (refer FIG. 5), the mixture 63 is added by adding the aqueous solution of the hydrogel material 62m to the fiber 61f which consists of water-insoluble resin. The fiber-containing hydrogel 63f is prepared, and the organic solvent 64 is added to the fiber-containing hydrogel 63f to elute the fiber 61f in the solid removal step (fiber removal step) (see FIG. 5).
（（混合物調製工程））
第二実施形態の製造方法６０の好適例６０ａにおける混合物調製工程では、例えば、図６に示す通り、メス鋳型１００（後述）に、ファイバー６１ｆと、ハイドロゲル材料６２ｍの水溶液とを加えることによって、ファイバー６１ｆとハイドロゲル材料６２ｍとを含む混合物６３を調製してよい。
((Mixture preparation process))
In the mixture preparation step in the preferred example 60a of the manufacturing method 60 of the second embodiment, for example, as shown in FIG. 6, by adding the fiber 61f and the aqueous solution of the hydrogel material 62m to the female mold 100 (described later), You may prepare the mixture 63 containing the fiber 61f and the hydrogel material 62m.
第二実施形態の製造方法６０の好適例６０ａでは、図６に示す通り、メス鋳型１００に、非水溶性樹脂からなるファイバー６１ｆにハイドロゲル材料６２ｍの水溶液を加えることによって、混合物６３としてのファイバー含有ハイドロゲル６３を調製する。
この好適例６０ａでは、メス鋳型１００に加えるときのハイドロゲル材料６２ｍの水溶液の温度は、水溶液がゲル状態ではなく溶液状態である温度としてよい。
また、この好適形態では、先にファイバー６１ｆを加え、後にハイドロゲル材料６２ｍの水溶液を加えるという操作を用いるため、ファイバー６１ｆをメス鋳型１００のマイクロニードル１相当部分に留めやすくなる。これにより、マイクロニードル１に十分な流路２を設けることが可能となり、マイクロニードル１及びマイクロアレイ１１の品質を高めることが可能となる。
In a suitable example 60a of the manufacturing method 60 of the second embodiment, as shown in FIG. 6, by adding an aqueous solution of a hydrogel material 62m to a fiber 61f made of a water-insoluble resin, a fiber 63 as a mixture 63 is added. A containing hydrogel 63 is prepared.
In this preferred example 60a, the temperature of the aqueous solution of the hydrogel material 62m when it is added to the female mold 100 may be a temperature at which the aqueous solution is not in a gel state but in a solution state.
Further, in this preferred embodiment, since the operation of adding the fiber 61 f first and then adding the aqueous solution of the hydrogel material 62 m is used, the fiber 61 f can be easily fixed to the portion corresponding to the microneedle 1 of the female mold 100. As a result, it is possible to provide a sufficient flow path 2 in the microneedle 1 and improve the quality of the microneedle 1 and the microarray 11.
ハイドロゲル材料６２ｍとしては、前述の通り、マイクロニードル１やマイクロアレイ１１を構成するハイドロゲル材料が挙げられ、ポリマーが好ましい。
ファイバー６１ｆとしては、例えば、ポリスチレン、セルロース、マルトース等が挙げられ、ファイバー６１ｆの製造工程での安定性および中実体除去の容易さの観点から、ポリスチレン、セルロースが好ましい。
ファイバー６１ｆの直径としては、前述の流路２の径Ｒと同様としてよく、好適には３０μｍ以下であり、更に好適には１０μｍ以下であり、特に好適には５μｍ以下である。
ファイバー６１ｆの長さとしては、前述の流路２の延在長さＬと同様としてよく、１０〜１０００μｍであってよく、１００〜１０００μｍであることが好ましく、１００〜３００μｍであることが更に好ましい。
Examples of the hydrogel material 62m include the hydrogel materials constituting the microneedles 1 and the microarray 11 as described above, and polymers are preferable.
Examples of the fiber 61f include polystyrene, cellulose, maltose, and the like, and polystyrene and cellulose are preferable from the viewpoint of stability in the manufacturing process of the fiber 61f and easy removal of the solid body.
The diameter of the fiber 61f may be the same as the diameter R of the channel 2 described above, preferably 30 μm or less, more preferably 10 μm or less, and particularly preferably 5 μm or less.
The length of the fiber 61f may be the same as the extension length L of the flow path 2 described above, may be 10 to 1000 μm, preferably 100 to 1000 μm, and more preferably 100 to 300 μm. .
（（中実体除去工程（ファイバー除去工程）））
第二実施形態の製造方法６０の好適例６０ａにおける中実体除去工程（ファイバー除去工程）では、例えば、図６に示す通り、ファイバー６１ｆとハイドロゲル材料６２ｍとを含む混合物６３から、材料の性質に応じた手法により、ファイバー６１ｆを除去してよい。
((Solid removal process (fiber removal process)))
In the solid removal step (fiber removal step) in the preferred example 60a of the manufacturing method 60 of the second embodiment, for example, as shown in FIG. 6, from the mixture 63 containing the fiber 61f and the hydrogel material 62m, the properties of the material are changed. The fiber 61f may be removed by a corresponding method.
この好適例６０ａでは、図６に示す通り、混合物調製工程においてメス鋳型１００内に調製したファイバー含有ハイドロゲル６３ｆに有機溶媒６４を加えて、非水溶性樹脂からなるファイバー６１ｆを溶出する。そして、ファイバー６１ｆの有機溶媒６４溶液を取り出す。
ここでは、ハイドロゲルの奥深くにあるファイバー６１ｆを効率的に溶出するため、有機溶媒６４を加熱又は超音波照射条件下で加えることが好ましい。
In this preferred example 60a, as shown in FIG. 6, the organic solvent 64 is added to the fiber-containing hydrogel 63f prepared in the female mold 100 in the mixture preparation step, and the fiber 61f made of a water-insoluble resin is eluted. And the organic solvent 64 solution of the fiber 61f is taken out.
Here, in order to efficiently elute the fiber 61f deep in the hydrogel, it is preferable to add the organic solvent 64 under heating or ultrasonic irradiation conditions.
有機溶媒６４としては、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ、溶媒除去の容易さの観点から、テトラヒドロフランも好ましい。 Examples of the organic solvent 64 include toluene, benzene, chloroform and the like, and tetrahydrofuran is also preferable from the viewpoint of easy removal of the solvent.
第二実施形態の製造方法６０の更なる好適例６０ｂでは、中実体６１を多孔体６１ｐとする。
図７に、本発明の第二実施形態の更なる好適例のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法の好適例の概略を示す説明図を示す。
In a further preferred example 60b of the manufacturing method 60 of the second embodiment, the solid body 61 is a porous body 61p.
FIG. 7 is an explanatory diagram showing an outline of a preferred example of a method for manufacturing a microneedle and a microarray as a further preferred example of the second embodiment of the present invention.
そして、第二実施形態の製造方法６０の更なる好適例６０ｂでは、前述の混合物調製工程（図５参照）において、キトサンの凍結乾燥物等の水溶性の多孔体６１ｐにハイドロゲル材料６２ｍを、水の非存在下で加えることによって、混合物６３としての多孔体含有ヒドロゲル６３ｐを調製し、また、前述の中実体除去工程（多孔体除去工程）（図５参照）において、多孔体含有ヒドロゲル６３ｐに水６５を加えて、多孔体６１ｐを溶出する。 And in the further suitable example 60b of the manufacturing method 60 of 2nd embodiment, in the above-mentioned mixture preparation process (refer FIG. 5), the hydrogel material 62m is applied to the water-soluble porous body 61p such as a freeze-dried product of chitosan, By adding in the absence of water, a porous material-containing hydrogel 63p as a mixture 63 is prepared. In the solid removal step (porous material removal step) (see FIG. 5), the porous material-containing hydrogel 63p is prepared. Water 65 is added to elute the porous body 61p.
本発明の実施形態のマイクロニードル１及びマイクロアレイ１１の製造方法において用いられる鋳型は、常法により適宜準備することができる。
例えば、鋳型は、樹脂板に切削加工機やドリルを用いて彫刻を施すことによって得ることができる。また、かかる鋳型を用いて得られた別の鋳型も、本発明の実施形態の製造方法において用いてよい。
The template used in the manufacturing method of the microneedle 1 and the microarray 11 of the embodiment of the present invention can be appropriately prepared by a conventional method.
For example, the mold can be obtained by engraving a resin plate using a cutting machine or a drill. Further, another mold obtained using such a mold may also be used in the manufacturing method of the embodiment of the present invention.
刺入時に被験者が痛みを感じない低侵襲のマイクロニードル及びマイクロアレイは、皮下組織液等の体液の採取（サンプリング）、体液中の成分の濃度の計測による生体情報のセンシング、薬剤の経皮投与等に有用である。
本発明の実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイは、内部に網目状に延びる流路を備えることによって、優れた吸水速度を備えるため、上記用途に特に有用である。更に、本発明の好適な実施形態のマイクロニードル及びマイクロアレイは、それ自体通液性を備えるハイドロゲルを含むことによって、吸水速度を更に高めることができ、マイクロニードル及びマイクロアレイの実用化を加速することが期待される。
Minimally invasive microneedles and microarrays that do not give pain to the subject during insertion are useful for sampling body fluids such as subcutaneous tissue fluid, sensing biological information by measuring the concentration of components in body fluids, and transdermally administering drugs. Useful.
The microneedles and microarrays of the embodiments of the present invention are particularly useful for the above-mentioned applications because they have excellent water absorption speed by providing a flow path extending in a mesh shape inside. Furthermore, the microneedles and microarray of the preferred embodiment of the present invention can further increase the water absorption rate by including a hydrogel having a liquid permeability, thereby accelerating the practical use of the microneedles and microarrays. There is expected.
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to the following Example at all.
Ａ．材料
Ａ−１．市販試薬
・ポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）（ＰＭＶＥ）（ＭＷ：〜２１６，０００，シグマアルドリッチ）
・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（Ｍｗ：１０，０００，シグマアルドリッチ）
・ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（ＳＹＬＰＯＴ１８４，ダウコーニング・東レ）
・ポリスチレン（ＰＳ）（Ｍｗ：８，０００，シグマアルドリッチ）
・Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（Ｍｗ：７３．０９，和光純薬工業）
・２−ブタノール（Ｍｗ：７４．１，和光純薬工業）
・１８％（ｗ／ｖ）アクリルアミド水溶液（Ｍｗ：７１．０８，和光純薬工業）
・過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）（重合開始剤）（Ｍｗ：２２８．２０，和光純薬工業）
・Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）（重合開始補助剤）（Ｍｗ：１１６．２４，和光純薬工業）
・トルエン（Ｍｗ：９２．１４，和光純薬工業）
・トリクロロ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクチル）シラン（Ｍｗ：４８１．５５，和光純薬工業）
・水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，Ｍｗ：４０，和光純薬工業）
・アガロース−Ｉ（同仁化学研究所）
・リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）（Ｍｗ：１３９．０９，和光純薬工業）
・発汗チェッカー（ライフケア技研株式会社）（水分に触れると青色や緑色を示す）
・メディカルテープ（防水フィルムロールタイプ，テルガード）
A. Material A-1. Commercial reagent, poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) (PMVE) (MW: ˜216,000, Sigma-Aldrich)
・ Polyethylene glycol (PEG) (Mw: 10,000, Sigma-Aldrich)
・ Polydimethylsiloxane (PDMS) (SYLPOT184, Dow Corning, Toray)
・ Polystyrene (PS) (Mw: 8,000, Sigma-Aldrich)
・ N, N-dimethylformamide (DMF) (Mw: 73.09, Wako Pure Chemical Industries)
・ 2-Butanol (Mw: 74.1, Wako Pure Chemical Industries)
18% (w / v) acrylamide aqueous solution (Mw: 71.08, Wako Pure Chemical Industries)
-Ammonium persulfate (APS) (polymerization initiator) (Mw: 228.20, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TEMED) (polymerization initiation auxiliary agent) (Mw: 116.24, Wako Pure Chemical Industries)
・ Toluene (Mw: 92.14, Wako Pure Chemical Industries)
Trichloro (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctyl) silane (Mw: 481.55, Wako Pure Chemical Industries)
・ Sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, Mw: 40, Wako Pure Chemical Industries)
・ Agarose-I (Dojindo Laboratories)
Potassium dihydrogen phosphate (KH 2 PO 4 ) (Mw: 139.09, Wako Pure Chemical Industries)
・ Sweating checker (Life Care Giken Co., Ltd.)
・ Medical tape (waterproof film roll type, Telgard)
Ａ−２．ポリスチレンファイバーの調製（実施例２用）
ナノファイバー紡糸装置（ＮＡＮＯＮ−０３，ＭＥＣＣ）を、電圧：３０ｋＶ、流量：０．１ｍＬ／時、キャピラリーサイズ：０．９２ｍｍ ＩＤ、１．２８ｍｍ ＯＤ）、時間：４０分、の条件で用いて、エレクトロスピニング法により、直径：１μｍ、長さ：１００〜３００μｍのポリスチレンファイバー（ＰＳファイバー）を調製した（図１１（ａ）参照）。
A-2. Preparation of polystyrene fiber (for Example 2)
Using a nanofiber spinning device (NANON-03, MECC) under the conditions of voltage: 30 kV, flow rate: 0.1 mL / hour, capillary size: 0.92 mm ID, 1.28 mm OD), time: 40 minutes, A polystyrene fiber (PS fiber) having a diameter of 1 μm and a length of 100 to 300 μm was prepared by electrospinning (see FIG. 11A).
Ｂ．マイクロチャネル構造を有するハイドロゲルの作製及びその吸水速度評価（予備実験）
初めに、マイクロチャネル構造を有するハイドロゲル製のマイクロニードル及びマイクロアレイの前に、マイクロチャネル構造を有するハイドロゲルシートを作製し、その吸水速度の評価を行った。
B. Preparation of hydrogel with microchannel structure and evaluation of water absorption rate (preliminary experiment)
First, a hydrogel sheet having a microchannel structure was prepared before a microneedle and a microarray made of a hydrogel having a microchannel structure, and the water absorption rate was evaluated.
Ｂ−１．鋳型の作製
常法により、縦１ｃｍ×横１ｃｍ×高さ１ｃｍのサイズを有し、ＰＤＭＳからなる鋳型を作製した（図示せず）。
B-1. Production of mold A mold made of PDMS (not shown) having a size of 1 cm in length, 1 cm in width, and 1 cm in height was prepared by a conventional method.
Ｂ−２．ハイドロゲルの作製
ＰＭＶＥに脱イオン水を加え、その後、混合物を、１００℃で加熱し、水溶液の色が白色から透明になるまで撹拌することによって、１０重量％ＰＭＶＥ水溶液を調製した。加熱・撹拌を止め、十分に冷やした後に、ＰＭＶＥ：ＰＥＧ＝４：３（質量比）となるように、ＰＥＧをＰＭＶＥ水溶液に加え、これらが完全に溶解するまで撹拌した。調製したＰＭＶＥ−ＰＥＧ水溶液を、Ｂ−１．で作製した鋳型に流し込んだ。水溶液が入った鋳型を２４時間以上真空脱気した。その後、鋳型を８５℃に設定したオーブンに入れて、ＰＭＶＥ−ＰＥＧを２４時間加熱して、これらを架橋させた。
上記操作により、ＰＭＶＥ−ＰＥＧ水溶液をゲル状に固化させて、ＰＭＶＥとＰＥＧとの架橋体からなるハイドロゲル（シート状）を作製した。
B-2. Preparation of Hydrogel Deionized water was added to PMVE, and then the mixture was heated at 100 ° C. and stirred until the color of the aqueous solution became transparent from white to prepare a 10 wt% aqueous PMVE solution. After stopping the heating and stirring and sufficiently cooling, PEG was added to the PMVE aqueous solution so that PMVE: PEG = 4: 3 (mass ratio), and stirring was performed until these were completely dissolved. The prepared PMVE-PEG aqueous solution was mixed with B-1. It was poured into the mold prepared in The mold containing the aqueous solution was vacuum degassed for 24 hours or more. Thereafter, the mold was placed in an oven set at 85 ° C., and PMVE-PEG was heated for 24 hours to crosslink them.
By the above operation, the PMVE-PEG aqueous solution was solidified in a gel form to prepare a hydrogel (sheet form) composed of a crosslinked product of PMVE and PEG.
Ｂ−３．ハイドロゲルの吸水速度評価
Ｂ−２．で作製したハイドロゲルシートを純水に浸漬し、ここで、シートを１０分間隔で水中から取り出して、浸漬前後におけるハイドロゲルシートの重量を計測することによって、ハイドロゲルシートの吸水速度を評価した。コントロールとして用意した、マイクロチャネル構造を有しないハイドロゲルシートについても同様に吸水速度を評価した。
図８に、マイクロチャネル構造を有するハイドロゲルシートの吸水速度評価の結果を表すグラフを示す。図８のグラフ中、横軸に時間（分）を示し、縦軸に膨潤率（重量％）を示す。
図８に示す結果から、マイクロチャンネル構造が存在することによって、ハイドロゲルシートの吸水速度が向上することが示された。
B-3. Evaluation of water absorption rate of hydrogel B-2. The hydrogel sheet prepared in (1) was immersed in pure water, and the sheet was taken out from the water at 10-minute intervals, and the water absorption rate of the hydrogel sheet was evaluated by measuring the weight of the hydrogel sheet before and after immersion. The water absorption rate was similarly evaluated for a hydrogel sheet prepared as a control and having no microchannel structure.
In FIG. 8, the graph showing the result of the water absorption rate evaluation of the hydrogel sheet which has a microchannel structure is shown. In the graph of FIG. 8, the horizontal axis indicates time (minutes), and the vertical axis indicates swelling rate (% by weight).
The results shown in FIG. 8 indicate that the water absorption rate of the hydrogel sheet is improved by the presence of the microchannel structure.
Ｃ．ハイドロゲルを含むマイクロニードル及びマイクロアレイの作製
Ｃ−１．鋳型の作製
図９に、本発明の実施例のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法に用いた鋳型の製造方法の概略を示す。
アクリル板に、切削加工機（ＰＲＯＤＩＡ−Ｍ４５，モディアシステムズ）及びニードル型のドリルを用いて、マイクロニードル及びマイクロアレイのメス鋳型となる形状を彫った。
鋳型の寸法は下記の通りとした。
・底面の円の直径Ｒｂ：３００μｍ
・頂面の円の直径Ｒｔ：１０μｍ
・高さＨ：６００μｍ
・縦方向に１１個、横方向に１１個
・マイクロニードル相当部分間の距離ｄ：５０μｍ
このメス鋳型であるアクリル板を容器内に置いた（図９（ａ）参照）。
容器内に、ＰＤＭＳのプレポリマーを流し込み、ＰＤＭＳ及びメス鋳型が入った容器を１時間真空脱気した。その後、鋳型を７０℃で１時間静置した（図９（ｂ）参照）。
ＰＤＭＳ及びメス鋳型を容器から取り出し、メス鋳型を取り外し、ＰＤＭＳの形状を調整して、ＰＤＭＳからなるオス鋳型を得た。そして、オス鋳型を容器内に置いた（図９（ｃ）参照）。
得られたオス鋳型の表面に、トリクロロ（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフルオロオクチル）シランを用いて、フッ化処理を施した（図９（ｄ）参照）。
容器内に、再びＰＤＭＳのプレポリマーを流し込み、ＰＤＭＳを硬化させた（図９（ｅ）参照）。
ＰＤＭＳ及びフッ化処理されたオス鋳型を容器から取り出し、フッ化処理されたオス鋳型を取り外し、ＰＤＭＳからなるメス鋳型を得た（図９（ｆ）参照）。
なお、後述の通り、得られたメス鋳型にＰＭＶＥ−ＰＥＧ水溶液を流し込み、ＰＭＶＥ−ＰＥＧを２４時間加熱して、これらを架橋させた（図９（ｇ）参照）。
C. Production of microneedle and microarray containing hydrogel C-1. Production of Template FIG. 9 shows an outline of the production method of the mold used in the production method of the microneedle and the microarray of the embodiment of the present invention.
The acrylic plate was engraved with a shape to be a micro-needle and microarray female mold using a cutting machine (PRODIA-M45, Modia Systems) and a needle-type drill.
The dimensions of the mold were as follows.
-Bottom circle diameter Rb: 300 μm
-Diameter of top circle Rt: 10 μm
・ Height H: 600μm
・ 11 in the vertical direction, 11 in the horizontal direction ・ Distance between parts corresponding to microneedles: 50 μm
The acrylic plate as the female mold was placed in the container (see FIG. 9A).
The prepolymer of PDMS was poured into the container, and the container containing the PDMS and the female mold was vacuum degassed for 1 hour. Then, the casting_mold | template was left still at 70 degreeC for 1 hour (refer FIG.9 (b)).
The PDMS and the female mold were taken out of the container, the female mold was removed, and the shape of the PDMS was adjusted to obtain a male mold made of PDMS. And the male mold | type was put in the container (refer FIG.9 (c)).
The surface of the obtained male mold was subjected to fluorination treatment using trichloro (1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctyl) silane (see FIG. 9D).
The PDMS prepolymer was poured again into the container to cure the PDMS (see FIG. 9E).
The male mold subjected to PDMS and fluorination treatment was taken out of the container, the male mold subjected to fluorination treatment was removed, and a female mold composed of PDMS was obtained (see FIG. 9F).
As will be described later, an aqueous solution of PMVE-PEG was poured into the obtained female mold, and PMVE-PEG was heated for 24 hours to crosslink them (see FIG. 9 (g)).
Ｃ−２．ハイドロゲルを含むマイクロニードル及びマイクロアレイの作製
本実施例では、本発明の第一実施形態及び第二実施形態の製造方法により、それぞれ実施例１及び実施例２のマイクロニードル及びマイクロアレイを作製した。
C-2. Production of Microneedle and Hydroarray Containing Hydrogel In this example, the microneedle and microarray of Example 1 and Example 2 were produced by the production methods of the first embodiment and the second embodiment of the present invention, respectively.
Ｃ−２−１．実施例１のマイクロニードル及びマイクロアレイの作製
１８％（ｗ／ｖ）アクリルアミド水溶液３ｍＬと、トルエン３ｍＬと、２−ブタノール１．２ｍＬとを、室温で手で振盪して撹拌することによって、両連続相を形成する中間相を含む三相系溶液を調製した。ここで、上記三相系溶液のうち中間相のみを取り出し、過硫酸アンモニウム（重合開始剤）２０ｍｇ、及びテトラメチルエチレンジアミン（重合開始補助剤）１５ｕＬを加えた後、ＰＤＭＳからなるメス鋳型（図９（ｆ）参照）に流し込んだ。そして、鋳型を室温で静置した。
こうして、アクリルアミドからなるマイクロニードル及びマイクロアレイを作製した。
C-2-1. Production of microneedles and microarrays of Example 1 18 mL (w / v) acrylamide aqueous solution 3 mL, toluene 3 mL, and 2-butanol 1.2 mL were stirred by shaking at room temperature by hand. A three-phase system solution containing an intermediate phase forming was prepared. Here, only the intermediate phase of the three-phase solution was taken out, 20 mg of ammonium persulfate (polymerization initiator) and 15 uL of tetramethylethylenediamine (polymerization initiator auxiliary agent) were added, and then a female mold made of PDMS (FIG. 9 ( f). And the casting_mold | template was left still at room temperature.
In this way, microneedle and microarray made of acrylamide were prepared.
図１０に、本発明の実施例１のマイクロニードル及びマイクロアレイを示す。（ａ）に、マイクロニードルを電子顕微鏡を用いて観察したときの写真を示し、（ｂ）に、マイクロアレイを電子顕微鏡を用いて観察したときの写真を示す。 FIG. 10 shows a microneedle and a microarray of Example 1 of the present invention. (A) shows a photograph when the microneedle is observed using an electron microscope, and (b) shows a photograph when the microarray is observed using an electron microscope.
Ｃ−２−２．実施例２のマイクロニードル及びマイクロアレイの作製
図１１に、本発明の実施例２のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法の概略を示す。（ａ）に、ポリスチレンファイバーを電子顕微鏡を用いて観察したときの写真を示し、（ｂ）に、鋳型内にポリスチレンファイバーを堆積させたときの様子を電子顕微鏡を用いて観察したときの写真を示す。
Ａ−２．で作製したＰＳファイバー（図１１（ａ）参照）を、エタノールと水との１：４（体積比）混合溶液に、ファイバーが３．８重量％となるよう加え、６００ｒｐｍで２４時間撹拌することによって、溶液中にＰＳファイバーを分散させた。
ＰＤＭＳからなるメス鋳型（図９（ｆ）参照）に、ＰＳファイバーの分散液５０μＬを滴下し、２時間真空脱気することで、鋳型内にＰＳファイバーを堆積させた（図１１（ｂ）参照）。
ここに、Ｂ−２．における方法と同様の方法により、調製したＰＭＶＥ−ＰＥＧ（４：３（質量比））水溶液を流し込み、ＰＭＶＥ−ＰＥＧを加熱により架橋・固化させて、ＰＳファイバーを含有するＰＭＶＥ−ＰＥＧからなるハイドロゲルを作製した。
得られたファイバー含有ハイドロゲルをトルエンに２４時間浸すことによって、ＰＳファイバーを溶出した。
こうして、ＰＭＶＥとＰＥＧとの架橋体からなるマイクロニードル及びマイクロアレイを作製した。
C-2-2. Production of Microneedle and Microarray of Example 2 FIG. 11 shows an outline of a method for producing the microneedle and microarray of Example 2 of the present invention. (A) shows a photograph when the polystyrene fiber is observed using an electron microscope, and (b) shows a photograph when the state when the polystyrene fiber is deposited in the mold is observed using an electron microscope. Show.
A-2. Add the PS fiber (see Fig. 11 (a)) prepared in step 1 to a 1: 4 (volume ratio) mixed solution of ethanol and water so that the fiber is 3.8 wt%, and stir at 600 rpm for 24 hours. To disperse the PS fiber in the solution.
PS fiber dispersion was dropped into a female mold made of PDMS (see FIG. 9 (f)), and PS fibers were deposited in the mold by vacuum degassing for 2 hours (see FIG. 11 (b)). ).
Here, B-2. The prepared PMVE-PEG (4: 3 (mass ratio)) aqueous solution was poured by the same method as in the above, and the PMVE-PEG was crosslinked and solidified by heating to form a hydrogel composed of PMVE-PEG containing PS fibers. Was made.
The obtained fiber-containing hydrogel was immersed in toluene for 24 hours to elute PS fibers.
Thus, microneedles and microarrays composed of a crosslinked product of PMVE and PEG were produced.
図１２に、本発明の実施例２のマイクロニードル及びマイクロアレイを示す。（ａ）に、マイクロニードルを電子顕微鏡を用いて観察したときの写真を示し（左に外観図、右に拡大図を示す）、（ｂ）に、マイクロアレイを電子顕微鏡を用いて観察したときの写真を示す（全体に頂面図を示し、右下に側面図を示す）。 FIG. 12 shows a microneedle and a microarray of Example 2 of the present invention. (A) shows a photograph when the microneedle is observed using an electron microscope (an external view is shown on the left and an enlarged view is shown on the right), and (b) is a view when the microarray is observed using an electron microscope. A photograph is shown (a top view is shown throughout, and a side view is shown in the lower right).
Ｃ−３．ハイドロゲルを含むマイクロニードル及びマイクロアレイの吸水速度評価
Ｃ−２．で作製したマイクロニードルの直径と同じ直径（３００μｍ）の微小孔を空けたＰＥＴフィルム（厚さ：２００μｍ）を準備した。
上記ＰＥＴフィルム、Ｃ−２．で作製したマイクロニードル及びマイクロアレイ、発汗チェッカー、及びメディカルテープを、この順に積層させて、本発明の実施例１のマイクロニードル及びマイクロアレイの吸水速度を評価するためのキットを作製した（図１３（ａ）参照）。
図１３に、本発明の実施例１のマイクロニードル及びマイクロアレイの吸水速度の評価方法の概略を示す。（ａ）に、吸水速度を評価するためのキットの分解及び組立の様子を示し、（ｂ）に、（ａ）に示すキットをアガロースゲルに適用したときの様子を、（ａ）の線Ａ−Ａに沿う面に相当する面による断面図で示す。
C-3. Evaluation of water absorption rate of microneedle and microarray containing hydrogel C-2. A PET film (thickness: 200 μm) in which micropores having the same diameter (300 μm) as the diameter of the microneedle prepared in Step 1 was prepared was prepared.
PET film, C-2. The microneedles and microarrays produced in 1 above, the sweat checker, and the medical tape were laminated in this order to produce a kit for evaluating the water absorption rate of the microneedles and microarrays of Example 1 of the present invention (FIG. 13 (a )reference).
In FIG. 13, the outline of the evaluation method of the water absorption speed | velocity | rate of the microneedle and microarray of Example 1 of this invention is shown. (A) shows the state of disassembly and assembly of the kit for evaluating the water absorption rate, and (b) shows the state when the kit shown in (a) is applied to an agarose gel. It is shown in a cross-sectional view by a surface corresponding to a surface along -A.
アガロース−Ｉと５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．０）とから１％（ｗ／ｖ）アガロースゲルを調製し、これを本実験系で生体の皮膚の代わりに用いた。
作製したキットを図１２（ｂ）に示すようにアガロースゲルに適用して、マイクロニードルをアガロースゲルに刺入した。
そして、刺入直後、及び刺入後所定時間経過後における発汗チェッカーの様子を目視観察して、マイクロニードルの吸水速度を評価した。
A 1% (w / v) agarose gel was prepared from agarose-I and 50 mM PBS (pH 7.0) and used in place of living skin in this experimental system.
The produced kit was applied to an agarose gel as shown in FIG. 12 (b), and microneedles were inserted into the agarose gel.
And the state of the sweating checker was visually observed immediately after insertion and after a predetermined time had elapsed after insertion, and the water absorption rate of the microneedle was evaluated.
Ｃ−３−１．実施例１のマイクロニードル及びマイクロアレイの吸水速度評価
Ｃ−３．に記載の手順に従って、本発明の実施例１のマイクロニードルの吸水速度を評価した。
図１４に、本発明の実施例１のマイクロニードルをアガロースゲルに刺入したときの、刺入後０分、１０分における発汗チェッカーの様子を撮影したときの写真を示す。
図１４に示す結果から、実施例１の場合には１０分後の時点でマイクロニードルの吸水が観察された。このことから、マイクロチャンネル構造が存在することによって、ハイドロゲルを含むマイクロニードルの吸水速度が向上することが示された。
C-3-1. Evaluation of water absorption rate of microneedle and microarray of Example 1 C-3. The water absorption rate of the microneedle of Example 1 of the present invention was evaluated according to the procedure described in 1.
FIG. 14 shows a photograph of the sweating checker taken at 0 minutes and 10 minutes after insertion when the microneedle of Example 1 of the present invention was inserted into an agarose gel.
From the results shown in FIG. 14, in the case of Example 1, water absorption of the microneedles was observed after 10 minutes. From this, it was shown that the water absorption speed of the microneedle containing hydrogel is improved by the presence of the microchannel structure.
Ｃ−３−２．実施例２のマイクロニードル及びマイクロアレイの吸水速度評価
Ｃ−３．に記載の手順に従って、本発明の実施例２のマイクロニードルの吸水速度を評価した。コントロールとして用意した、マイクロチャネル構造を有しないマイクロニードルについても同様に吸水速度を評価した。
図１５に、本発明の実施例２のマイクロニードルをアガロースゲルに刺入したときの、刺入後０時間、１．５時間、３時間、１２時間における発汗チェッカーの様子を撮影したときの写真を示す（左にコントロールの場合、右に実施例１の場合を示す）。
図１５に示す結果から、コントロールの場合には１２時間後にならないとマイクロニードルの吸水が観察されないのに対して、実施例２の場合には１．５時間後の時点でマイクロニードルの吸水が観察された。このことから、マイクロチャンネル構造が存在することによって、ハイドロゲルを含むマイクロニードルの吸水速度が向上することが示された。
C-3-2. Evaluation of water absorption rate of microneedle and microarray of Example C-3. The water absorption rate of the microneedle of Example 2 of the present invention was evaluated according to the procedure described in 1. The water absorption rate was similarly evaluated for microneedles not having a microchannel structure prepared as a control.
FIG. 15 is a photograph of the sweating checker taken at 0 hours, 1.5 hours, 3 hours, and 12 hours after insertion when the microneedle of Example 2 of the present invention is inserted into an agarose gel. (In the case of a control on the left, the case of Example 1 is shown on the right).
From the results shown in FIG. 15, in the case of control, the water absorption of the microneedle is not observed until after 12 hours, whereas in the case of Example 2, the water absorption of the microneedle is observed after 1.5 hours. It was done. From this, it was shown that the water absorption speed of the microneedle containing hydrogel is improved by the presence of the microchannel structure.
本発明によれば、吸水速度に優れたマイクロニードル及びそれを含むマイクロアレイ並びにそれらの製造方法を提供することができる。
本発明のマイクロニードル及びマイクロアレイは、内部に網目状に延びる流路を備えることによって、優れた吸水速度を備えるため、皮下組織液等の体液の採取（サンプリング）、体液中の成分の濃度の計測による生体情報のセンシング、薬剤の経皮投与等の用途に特に有用である。更に、本発明の好適なマイクロニードル及びマイクロアレイは、それ自体通液性を備えるハイドロゲルを含むことによって、吸水速度を更に高めることができ、マイクロニードル及びマイクロアレイの実用化を加速することが期待される。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the microneedle excellent in the water absorption speed, the microarray containing the same, and those manufacturing methods can be provided.
Since the microneedles and microarray of the present invention have an excellent water absorption speed by providing a flow path extending in a mesh shape inside, sampling of body fluid such as subcutaneous tissue fluid (sampling), measurement of the concentration of components in the body fluid It is particularly useful for applications such as sensing biological information and transdermal administration of drugs. Furthermore, the preferred microneedles and microarrays of the present invention are expected to accelerate the practical application of microneedles and microarrays by including a hydrogel having liquid permeability per se to further increase the water absorption rate. The
１ マイクロニードル
２ 流路
１１ マイクロアレイ
１２ 基材
５０ 本発明の第一実施形態の製造方法
５１ 水相
５２ 油相
５３ 中間相
５４ ハイドロゲル
５４ｍ ハイドロゲル材料
５５ 三相系溶液
６０ 本発明の第二実施形態の製造方法
６０ａ 本発明の第二実施形態の更なる好適例の製造方法
６０ｂ 本発明の第二実施形態の更なる好適例の製造方法
６１ 中実体
６１ｆ ファイバー
６１ｐ 多孔体
６１ｈ 中実体の跡
６２ ハイドロゲル
６２ｍ ハイドロゲル材料
６３ 混合物
６３ｆ ファイバー含有ハイドロゲル
６３ｐ 多孔体含有ハイドロゲル
６４ 有機溶媒
６５ 水
Ｒ 流路の径
Ｌ 流路の延在長さ
Ｒｂ マイクロニードルの底面の円の直径
Ｒｔ マイクロニードルの頂面の円の直径
Ｈ マイクロニードルの高さ
ｄ マイクロニードル間の距離
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Microneedle 2 Flow path 11 Microarray 12 Base material 50 Manufacturing method 51 of the first embodiment of the present invention 51 Water phase 52 Oil phase 53 Intermediate phase 54 Hydrogel 54m Hydrogel material 55 Three-phase solution 60 Second embodiment of the present invention Manufacturing method 60a of the embodiment A manufacturing method 60b of a further preferable example of the second embodiment of the present invention 61 A manufacturing method of a further preferable example of the second embodiment of the present invention 61 Solid body 61f Fiber 61p Porous body 61h Trace of solid body 62 Hydrogel 62m Hydrogel material 63 Mixture 63f Fiber-containing hydrogel 63p Porous-containing hydrogel 64 Organic solvent 65 Water R Flow path diameter L Flow path extension length Rb Microneedle bottom circle diameter Rt Microneedle Diameter of top circle H Height of microneedle d Distance between microneedles
Claims (19)
）とポリエチレングリコールとの架橋体を含む、請求項５〜８のいずれか一項に The microneedle according to claim 9, wherein a mass ratio of the poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and the polyethylene glycol is 100: 1 to 1: 100.
) And a polyethylene glycol cross-linked product.
ことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のマイクロニードル及び請求項１１に記載のマイクロアレイの製造方法。 A hydrogel microneedle material and / or a microarray material is prepared in the intermediate layer of a three-phase system solution including an aqueous phase, an oil phase, and an intermediate phase in which the aqueous phase and the oil phase form both continuous phases. The microneedle according to any one of claims 1 to 10 and the method for producing a microarray according to claim 11, wherein
前記ハイドロゲルの材料をポリアクリルアミドとする、
請求項１２に記載の製造方法。 The three-phase solution is a solution containing water, butanol and toluene,
The material of the hydrogel is polyacrylamide,
The manufacturing method according to claim 12.
前記混合物から前記中実体を除去する中実体除去工程と、
を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のマイクロニードル及び請求項１１に記載のマイクロアレイの製造方法。 A mixture preparation step of preparing a mixture comprising a solid and a hydrogel material;
A solid removal step for removing the solid from the mixture;
The microneedle according to any one of claims 1 to 10 and the method for producing a microarray according to claim 11, characterized by comprising:
請求項１４に記載のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法。 The solid body is a fiber,
The microneedle and the microarray manufacturing method according to claim 14.
前記中実体除去工程において、前記ファイバー含有ハイドロゲルに有機溶媒を加えて、前記ファイバーを溶出する、
請求項１５に記載のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法。 In the mixture preparation step, a fiber-containing hydrogel is prepared by adding an aqueous solution of a hydrogel material to a fiber made of a water-insoluble resin,
In the solid removal step, an organic solvent is added to the fiber-containing hydrogel to elute the fiber.
The microneedle and the microarray manufacturing method according to claim 15.
前記ハイドロゲル材料をポリ（メチルビニルエーテル−ａｌｔ−マレイン酸無水物）とポリエチレングリコールとの架橋体とし、
前記有機溶媒をトルエンとする
請求項１６に記載のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法。 The water-insoluble resin is polystyrene,
The hydrogel material is a cross-linked product of poly (methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride) and polyethylene glycol,
The method of manufacturing a microneedle and a microarray according to claim 16, wherein the organic solvent is toluene.
請求項１４に記載のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法。 The solid body is a porous body,
The microneedle and the microarray manufacturing method according to claim 14.
請求項１８に記載のマイクロニードル及びマイクロアレイの製造方法。 The porous body is a lyophilized product of chitosan,
The manufacturing method of the microneedle and microarray of Claim 18.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2016/067464 WO2016195119A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-06-06 | Microneedle, microarray, and methods for manufacturing same |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015115266 | 2015-06-05 | ||
| JP2015115266 | 2015-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017000724A true JP2017000724A (en) | 2017-01-05 |
Family
ID=57753116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016055428A Pending JP2017000724A (en) | 2015-06-05 | 2016-03-18 | Micro needle and micro array and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2017000724A (en) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019103404A1 (en) * | 2017-11-24 | 2019-05-31 | 주식회사 스몰랩 | Microneedle and manufacturing method therefor |
| JP2020141765A (en) * | 2019-03-04 | 2020-09-10 | 国立大学法人東北大学 | Film |
| WO2022211059A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | リンテック株式会社 | Microneedle structure and method for producing same |
| WO2022211058A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | リンテック株式会社 | Microneedle structure produciton method and microneedle structure |
| WO2023042525A1 (en) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | リンテック株式会社 | Microneedle patch |
| WO2023190910A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | リンテック株式会社 | Microneedle structure |
| WO2023190911A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | リンテック株式会社 | Microneedle structure and method for producing microneedle structure |
| WO2024005176A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | リンテック株式会社 | Microneedle structure |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1160936A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-05 | Dainippon Ink & Chem Inc | Crosslinkable polyurethane resin composition and artificial leather and synthetic leather using the same |
| US20050137531A1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-06-23 | Prausnitz Mark R. | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
| US20080269666A1 (en) * | 2005-05-25 | 2008-10-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and Methods for Microinfusion |
| US20090286761A1 (en) * | 2002-12-16 | 2009-11-19 | Jin Cheng | Anti-Proliferative and Anti-Inflammatory Agent Combination for Treatment of Vascular Disorders with an Implantable Medical Device |
| US20100256064A1 (en) * | 2007-09-28 | 2010-10-07 | Woolfson David A | Delivery device and method |
| US20100279112A1 (en) * | 2003-01-07 | 2010-11-04 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin materials and use thereof |
| US20130338632A1 (en) * | 2010-10-19 | 2013-12-19 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same |
-
2016
- 2016-03-18 JP JP2016055428A patent/JP2017000724A/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1160936A (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-05 | Dainippon Ink & Chem Inc | Crosslinkable polyurethane resin composition and artificial leather and synthetic leather using the same |
| US20050137531A1 (en) * | 1999-11-23 | 2005-06-23 | Prausnitz Mark R. | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
| US20090286761A1 (en) * | 2002-12-16 | 2009-11-19 | Jin Cheng | Anti-Proliferative and Anti-Inflammatory Agent Combination for Treatment of Vascular Disorders with an Implantable Medical Device |
| US20100279112A1 (en) * | 2003-01-07 | 2010-11-04 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin materials and use thereof |
| US20080269666A1 (en) * | 2005-05-25 | 2008-10-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedles and Methods for Microinfusion |
| US20100256064A1 (en) * | 2007-09-28 | 2010-10-07 | Woolfson David A | Delivery device and method |
| US20130338632A1 (en) * | 2010-10-19 | 2013-12-19 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019103404A1 (en) * | 2017-11-24 | 2019-05-31 | 주식회사 스몰랩 | Microneedle and manufacturing method therefor |
| JP2020141765A (en) * | 2019-03-04 | 2020-09-10 | 国立大学法人東北大学 | Film |
| WO2022211059A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | リンテック株式会社 | Microneedle structure and method for producing same |
| WO2022211058A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | リンテック株式会社 | Microneedle structure produciton method and microneedle structure |
| WO2023042525A1 (en) * | 2021-09-17 | 2023-03-23 | リンテック株式会社 | Microneedle patch |
| WO2023190910A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | リンテック株式会社 | Microneedle structure |
| WO2023190911A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | リンテック株式会社 | Microneedle structure and method for producing microneedle structure |
| WO2024005176A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | リンテック株式会社 | Microneedle structure |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017000724A (en) | Micro needle and micro array and method for producing the same | |
| WO2016195119A1 (en) | Microneedle, microarray, and methods for manufacturing same | |
| RU2701361C1 (en) | Microstructure for transdermal administration and a method for production thereof | |
| Liu et al. | Porous polymer microneedles with interconnecting microchannels for rapid fluid transport | |
| Ganji et al. | Hydrogels in controlled drug delivery systems | |
| TWI675666B (en) | Hyaluronic acid microstructure having excellent dissolving properties | |
| Peng et al. | Microfluidic fabrication of highly stretchable and fast electro-responsive graphene oxide/polyacrylamide/alginate hydrogel fibers | |
| Peng et al. | Continuous fabrication of multi-stimuli responsive graphene oxide composite hydrogel fibres by microfluidics | |
| KR20180018000A (en) | Injectable three-dimensional nano fiber scaffolds and method for preparing the same | |
| KR102404093B1 (en) | Injectable composition for regenerating or enhancing volume of skin tissues comprising hollow porous microspheres | |
| Xie et al. | Nanostructured polymer monoliths for biomedical delivery applications | |
| JP7441531B2 (en) | microneedle array, patch | |
| Sato et al. | Preparation of macroporous poly (N-isopropylacrylamide) hydrogels using a suspension–gelation method | |
| WO2019182099A1 (en) | Glucose reactive composite gel composition, method for producing same, insulin delivery microneedle including said glucose reactive composite gel composition, and producing method therefor | |
| KR20200056968A (en) | Injectable three-dimensional nano fiber scaffolds and method for preparing the same | |
| CN114853960B (en) | Method for preparing multi-scale high polymer material based on ultrasonic confined polymerization | |
| Kang et al. | The synergistic effect of mechanical vibration for skin puncturing using polymeric microneedles | |
| US20230181794A1 (en) | Particle suitable for the manufacture of an implantable soft tissue engineering material | |
| JP2023037496A (en) | Drug delivery device and method for producing the same | |
| WO2023033144A1 (en) | Drug delivery device and method for producing same | |
| US20190262506A1 (en) | Silicone Breast Implant with Reinforcing Fibers | |
| KR102320970B1 (en) | Cellulose Nanofiber-reinforced Dissolving Microneedle | |
| Azim | Smart polymer hydrogels and their applications | |
| Jiang et al. | Janus hydrogels: merging boundaries in tissue engineering for enhanced biomaterials and regenerative therapies | |
| Wu et al. | Investigation of 3D-printed PNIPAM-based constructs for tissue engineering applications: a review |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160322 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190313 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200121 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200323 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200721 |