JP2016540752A - Useful methods for the synthesis of halichondrin B analogs - Google Patents
Useful methods for the synthesis of halichondrin B analogs Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016540752A JP2016540752A JP2016532033A JP2016532033A JP2016540752A JP 2016540752 A JP2016540752 A JP 2016540752A JP 2016532033 A JP2016532033 A JP 2016532033A JP 2016532033 A JP2016532033 A JP 2016532033A JP 2016540752 A JP2016540752 A JP 2016540752A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- eribulin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- salt
- acetonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 113
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 11
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- SOGFSQSGBFDQFA-OFNDNPAQSA-N chembl185856 Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2OC3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CO)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 SOGFSQSGBFDQFA-OFNDNPAQSA-N 0.000 claims description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 11
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical group CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 1
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 abstract description 65
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 eribulin Chemical class 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 C[C@](C[C@](CCC(C(C1)=C)OC1CCC(C=CC(*)C([C@](*)[C@]1*)O[C@@](CC2)C1O[C@]2CC(CC12)=O)=O)OC3C[C@]1O[C@](CC(*)CO)[C@@]2OC)C3=C Chemical compound C[C@](C[C@](CCC(C(C1)=C)OC1CCC(C=CC(*)C([C@](*)[C@]1*)O[C@@](CC2)C1O[C@]2CC(CC12)=O)=O)OC3C[C@]1O[C@](CC(*)CO)[C@@]2OC)C3=C 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 3
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutane Chemical compound CCC(C)(C)C HNRMPXKDFBEGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006405 Nozaki-Hiyama-Kishi reaction Methods 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- GGEWVLDJDUTZKH-UHFFFAOYSA-N hentetracontan-18-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CCCCCCCCCCCCCCCCC)=O GGEWVLDJDUTZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-O 4-ethenylpyridine;hydron Chemical compound C=CC1=CC=[NH+]C=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNJEDRFOAWIPL-QCJFXZJXSA-N CCC1O[C@@H](C/C=C\O[C@H]2[C@H]3OC(CCOCCC(C(C[C@H](C(C(C)C)=C)O)O[C@@H]4CC(CO)O)[C@H]4OC)CC[C@]3(C)O[C@@H]3C2O[C@H]2C3OCC2)CC1=C Chemical compound CCC1O[C@@H](C/C=C\O[C@H]2[C@H]3OC(CCOCCC(C(C[C@H](C(C(C)C)=C)O)O[C@@H]4CC(CO)O)[C@H]4OC)CC[C@]3(C)O[C@@H]3C2O[C@H]2C3OCC2)CC1=C IDNJEDRFOAWIPL-QCJFXZJXSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBICRFFQDOROG-UHFFFAOYSA-N OS(C(F)(Br)[IH]Cl)(=O)=O Chemical compound OS(C(F)(Br)[IH]Cl)(=O)=O UDBICRFFQDOROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003800 Staudinger reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DSTSOVPKKRBGSU-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 DSTSOVPKKRBGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pentane Chemical compound ClCCl.CCCCC USPLDBATMHXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LRMLWYXJORUTBG-UHFFFAOYSA-N dimethylphosphorylmethane Chemical compound CP(C)(C)=O LRMLWYXJORUTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- JTQUCVOWBKWLEN-UHFFFAOYSA-N fluoro trimethyl silicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OF JTQUCVOWBKWLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は概して、エリブリンのようなハリコンドリンＢ類縁体及びその薬学的に受容可能な塩（例えばエリブリンメシレート）の合成に有用な、改良された方法を特徴としている。【選択図】なしThe present invention generally features an improved method useful for the synthesis of halichondrin B analogs such as eribulin and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, eribulin mesylate). [Selection figure] None
Description
本発明はハリコンドリンＢ類縁体、特に、明細書全体を通して以下ではその一般名であるエリブリンと称する、ER-086526の合成に有用な方法に関する。 The present invention relates to a method useful for the synthesis of halchondrin B analogs, particularly ER-086526, hereinafter referred to throughout the specification as its generic name eribulin.
非タキサン系微小管ダイナミクス阻害剤であるエリブリン（エリブリンメシレートとして、商品名ハラヴェン（登録商標）の下で市販されている）は、海洋天然産物であるハリコンドリンＢの、構造的に簡略化された合成類縁体である。エリブリンその他のハリコンドリンＢ類縁体の合成方法は、米国特許第6,214,865号、第6,365,759号、第6,469,182号、第7,982,060号、及び第8,148,554に記載されており、これらの合成についてはここでの番号の参照により、本明細書に取り入れるものとする。ハリコンドリンＢ類縁体、特にエリブリン及びエリブリンメシレートの新規な合成方法が望まれている。 Non-taxane microtubule dynamics inhibitor eribulin (commercially available under the trade name Halaven® as eribulin mesylate) is structurally simplified from the marine natural product Harichondrin B. Synthetic analogues. Methods for synthesizing eribulin and other halichondrin B analogs are described in US Pat. Nos. 6,214,865, 6,365,759, 6,469,182, 7,982,060, and 8,148,554. It is incorporated herein by reference. A new method for synthesizing Halichondrin B analogs, particularly eribulin and eribulin mesylate, is desired.
本発明は全般的に、エリブリンのようなハリコンドリンＢ類縁体、並びにその薬学的に受容可能な塩（例えばエリブリンメシレート）の合成に有用な、改善された方法を特徴とする。 The present invention generally features an improved method useful for the synthesis of halichondrin B analogs such as eribulin, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, eribulin mesylate).
本発明は一つの側面において、エリブリンの合成における中間体を調製する方法を特徴とし、それは式（Ｉ）の化合物：
式中、R1、R2、R3、R4及びR5の各々は独立してシリル基（例えばトリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、又はトリフェニルシリル（TPS））を、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド（例えばテトラヒドロフランとN,N-ジメチルアセトアミドの混合物として）、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル2-ピロリドン、N,N-ジエチルアセトアミド、又はN,N-ジメチルプロピオンアミドといった、N,N C1-C6ジアルキルC1-C6アルキルアミド又はN C1-C6アルキルC2-C6ラクタムのようなアミドを含有する溶媒中でフッ素源（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）と反応させて、中間体ER-811475を生成させる。
In the formula, each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is independently a silyl group (for example, trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), t-butyldimethylsilyl (TBS), t-butyl. Diphenylsilyl (TBDPS), triisopropylsilyl (TIPS), or triphenylsilyl (TPS)), for example, N, N-dimethylacetamide (eg as a mixture of tetrahydrofuran and N, N-dimethylacetamide), N, N— N, N C1-C6 dialkyl C1-C6 alkylamide or N C1-C6 alkyl C2-C6 lactam, such as dimethylformamide, N-methyl 2-pyrrolidone, N, N-diethylacetamide, or N, N-dimethylpropionamide Reaction with a fluorine source (eg, tetrabutylammonium fluoride) in a solvent containing such an amide produces intermediate ER-811475.
ER-811475は、そのC12位立体異性体であるER-811474との混合物で生成されうる。
この方法はさらに、アセトニトリルと水の混合物を添加して、ER-811475の収率を増大させるようにしてもよい。 The method may further include adding a mixture of acetonitrile and water to increase the yield of ER-811475.
幾つかの実施形態では、R1、R2、R3、R4及びR5の各々はt-ブチルジメチルシリル（TBS）である。 In some embodiments, each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4, and R 5 is t-butyldimethylsilyl (TBS).
本発明はまた、エリブリンの合成における中間体を調製する方法を特徴とし、それはER-811475をイミダゾールの共役酸（例えばイミダゾール塩酸塩）と反応（例えばエタノール中）させて、中間体ER-076349を生成させる。
ER-811475は、本明細書に記載のいずれの方法によっても製造できる。
The invention also features a method of preparing an intermediate in the synthesis of eribulin, which comprises reacting ER-811475 with a conjugate acid of imidazole (eg, imidazole hydrochloride) (eg, in ethanol) to produce intermediate ER-076349. Generate.
ER-811475 can be produced by any of the methods described herein.
別の側面において本発明は、エリブリンの合成における中間体を調製する方法を特徴とする。この方法は、金属触媒（例えばジブチル錫オキシド）の存在下にER-076349をスルホニル化剤、例えばトシルクロリドと反応（例えばアセトニトリル中）させて、中間体：
式中、R6がスルホニルの例えばER-082892を生成する。この反応は0℃よりも上で生じうる。ER-076349は、本明細書に記載のいずれの方法によっても製造できる。そうした方法はまた、塩基、例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンといったC1-6トリアルキルアミンを添加することを含んでよい。
In another aspect, the invention features a method of preparing an intermediate in the synthesis of eribulin. This method involves reacting ER-076349 with a sulfonylating agent such as tosyl chloride (eg in acetonitrile) in the presence of a metal catalyst (eg dibutyltin oxide) to produce an intermediate:
Where R 6 is sulfonyl, for example ER-082892. This reaction can occur above 0 ° C. ER-076349 can be produced by any of the methods described herein. Such a method may also include adding a base, for example a C1-6 trialkylamine such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
本発明はまた、エリブリンの製造方法を特徴とする。この方法は、上述した方法のいずれかによって中間体ER-811475を製造し、ER-811475をケタール化して中間体ER-076349を製造し、そしてER-076349をアミノ化してエリブリン（ER-086526）を製造する。
ER-811475をケタール化する工程は、本明細書に記載の方法のいずれかによってER-811475をER-076349に変換することを含んでよい。ER-076349をアミノ化してエリブリンを製造する工程は、本明細書に記載の方法のいずれかによってER-076349をER-082892に変換することを含んでよい。
The invention also features a method for producing eribulin. This method produces intermediate ER-811475 by any of the methods described above, ketalizes ER-811475 to produce intermediate ER-076349, and amination of ER-076349 yields eribulin (ER-086526) Manufacturing.
Ketalizing ER-811475 may include converting ER-811475 to ER-076349 by any of the methods described herein. The step of aminating ER-076349 to produce eribulin may comprise converting ER-076349 to ER-082892 by any of the methods described herein.
本発明はさらに、エリブリンを製造するための代替的な方法を特徴とする。この方法は、前述した方法のいずれかによって中間体ER-076349を製造し、ER-076349をアミノ化してエリブリンを製造することを含む。ER-076349をアミノ化してエリブリンを製造する工程は、本明細書に記載の方法のいずれかによってER-076349をER-082892に変換することを含んでよい。 The invention further features an alternative method for producing eribulin. This method involves producing intermediate ER-076349 by any of the methods described above and amination of ER-076349 to produce eribulin. The step of aminating ER-076349 to produce eribulin may comprise converting ER-076349 to ER-082892 by any of the methods described herein.
さらなる側面において、本発明はエリブリン製造のためのさらに別の方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載の方法のいずれかによって中間体ER-082892を製造し、ER-082892をアミノ化してエリブリンを製造することを含む。 In a further aspect, the invention features yet another method for producing eribulin. This method involves producing intermediate ER-082892 by any of the methods described herein and amination of ER-082892 to produce eribulin.
エリブリンを製造するいずれの方法も、さらにエリブリンを塩化して、エリブリンの薬学的に受容可能な塩（例えばエリブリンメシレート）を製造することを含んでよい。 Any method of producing eribulin may further include chlorinating eribulin to produce a pharmaceutically acceptable salt of eribulin (eg, eribulin mesylate).
本発明はまた、エリブリン、又はその薬学的に受容可能な塩（例えばエリブリンメシレート）を含有する医薬品を製造する方法を特徴とする。この方法は、上述した方法のいずれかによってエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を生成し又は製造を行い、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を処理し又は処理を行うことによってエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬品とし、それによってエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬品を製造することを含む。 The invention also features a method of making a medicament containing eribulin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (eg, eribulin mesylate). This method comprises producing or producing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof by any of the methods described above, and treating or treating eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof by Including producing a pharmaceutical product containing the pharmaceutically acceptable salt thereof, thereby containing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
処理工程は、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩（例えばエリブリンメシレート）を配合すること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を処理して製剤とすること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を第２成分（例えば賦形剤又は薬学的に受容可能な担体）と組み合わせること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を凍結乾燥すること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩の第１バッチと第２バッチを組み合わせて第３のより大きなバッチとすること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を容器（例えば気密又は液密な容器）に入れること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を包装すること、エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を収容した容器にラベルを関連付けること、及びエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を別の場所に輸送することの一つ又はより多くを含むことができる。 The treatment step includes blending eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, eribulin mesylate), treating eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a preparation, eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Combining an acceptable salt with a second component (eg, excipient or pharmaceutically acceptable carrier), lyophilizing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof Combining a first batch of salt and a second batch into a third larger batch, placing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a container (eg, an airtight or liquid tight container), eribulin or Packaging the pharmaceutically acceptable salt thereof, associating the label with a container containing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and Emissions or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be made containing one or more than the be transported to another location.
以下の化学的な定義のいずれについても、原子記号に続く数は、特定の化学的部分に存在しているその元素の合計原子数を示す。理解されるように、本明細書において記載されるところでは、水素原子のような他の原子、或いは置換基は、原子の価数を満足するように、必要に応じて存在してよい。例えば非置換のC2アルキル基は、式-CH2CH3を有する。ヘテロアリール基における酸素、窒素、又は硫黄原子の数に対する参照は、複素環の一部を形成している原子のみを含んでいる。 For any of the following chemical definitions, the number following the atomic symbol indicates the total number of atoms of that element present in a particular chemical moiety. As will be appreciated, as described herein, other atoms, such as hydrogen atoms, or substituents may be present as needed to satisfy the valence of the atoms. For example, an unsubstituted C2 alkyl group has the formula —CH 2 CH 3 . References to the number of oxygen, nitrogen, or sulfur atoms in a heteroaryl group include only those atoms that form part of the heterocycle.
他に特段の記載がない限り、「アルキル」は1から12炭素の、直鎖又は分岐鎖の、飽和した環状（即ちシクロアルキル）又は非環状の炭化水素基を意味する。例示的なアルキル基は、C1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12、及びC3-C6アルキルを含む。具体例には、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル（即ちイソプロピル）、2-メチル-1-プロピル（即ちイソブチル）、1-ブチル、2-ブチル、1,1-ジメチルエチル（即ちtert-ブチル）などが含まれる。他に特記しない限り、本明細書の文脈で用いられるアルキル基は、任意選択で、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、又はアジドで置換される。 Unless otherwise specified, “alkyl” means a 1-12 carbon, straight or branched, saturated cyclic (ie, cycloalkyl) or acyclic hydrocarbon group. Exemplary alkyl groups include C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, and C3-C6 alkyl. Specific examples include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl (ie isopropyl), 2-methyl-1-propyl (ie isobutyl), 1-butyl, 2-butyl, 1,1-dimethylethyl (ie tert -Butyl) and the like. Unless otherwise specified, an alkyl group used in the context of this specification is optionally halogen, alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy, oxo, alkylthio, alkylenedithio, alkylamino, [alkenyl] alkylamino, [ Aryl] alkylamino, [arylalkyl] alkylamino, dialkylamino, silyl, sulfonyl, cyano, nitro, carboxyl, or azide.
「アルキルアミノ」は-NHRを意味し、ここでRはアルキルである。「［アルケニル］アルキルアミノ」は-NRR’を意味し、ここでRはアルキル、R’はアルケニルである。「［アリール］アルキルアミノ」は-NRR’を意味し、ここでRはアルキル、R’はアリールである。「［アリールアルキル］アルキルアミノ」は-NRR’を意味し、ここでRはアルキル、R’はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」は-NR2を意味し、ここで各々のRは独立して選択されるアルキルである。 “Alkylamino” refers to —NHR where R is alkyl. “[Alkenyl] alkylamino” refers to —NRR ′, where R is alkyl and R ′ is alkenyl. “[Aryl] alkylamino” refers to —NRR ′, where R is alkyl and R ′ is aryl. “[Arylalkyl] alkylamino” refers to —NRR ′, where R is alkyl and R ′ is arylalkyl. “Dialkylamino” refers to —NR 2 wherein each R is independently selected alkyl.
「アルキレン」は２価のアルキル基を意味する。本明細書のいずれの文脈において用いるところでも、アルキレン基は、アルキル基と同様に任意選択で置換される。例えば非置換のC1アルキレン基は-CH2-である。 “Alkylene” means a divalent alkyl group. As used in any context herein, an alkylene group is optionally substituted in the same manner as an alkyl group. For example, an unsubstituted C1 alkylene group is —CH 2 —.
「アルキレンジチオ」は、-S-アルキレン-S-を意味する。 “Alkylenedithio” refers to —S-alkylene-S—.
「アルキルチオ」は-SRを意味し、ここでRはアルキルである。 “Alkylthio” means —SR, wherein R is alkyl.
他に特段の記載がない限り、「アルケニル」は2から12炭素の、直鎖又は分岐鎖の、環状又は非環状の炭化水素基を意味し、一つ又はより多くの炭素−炭素二重結合を含んでいる。例示的なアルケニル基は、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C4、C3-C12、及びC3-C6アルケニルを含む。具体例には、エテニル（即ちビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル（即ちアリル）、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル（即ちクロチル）などが含まれる。本明細書のいずれの文脈において用いるところでも、アルケニル基はアルキル基と同様に任意選択で置換される。本明細書のいずれの文脈において用いるところでも、アルケニル基はまたアリール基で置換されてよい。 Unless otherwise specified, “alkenyl” means a 2 to 12 carbon, straight or branched, cyclic or acyclic hydrocarbon group, one or more carbon-carbon double bonds. Is included. Exemplary alkenyl groups include C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12, and C3-C6 alkenyl. Specific examples include ethenyl (ie vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (ie allyl), 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (ie crotyl) and the like. As used in any context herein, an alkenyl group is optionally substituted in the same manner as an alkyl group. As used in any context herein, an alkenyl group may also be substituted with an aryl group.
「アルコキシ」は-ORを意味し、ここでRはアルキルである。 “Alkoxy” means —OR, wherein R is alkyl.
「アリール」は一つ又はより多くの芳香環を有する単環又は多環の系を意味し、ここでの環系は炭素環式又は複素環式である。複素環式アリール基はまた、ヘテロアリール基とも呼ばれる。ヘテロアリール基は、O、N、及びSから独立して選択される1から4の原子を含む。例示的な炭素環式アリール基には、C6-C20、C6-C15、C6-C10、C8-C20、及びC8-C15アリールが含まれる。好ましいアリール基は、C6-10アリール基である。炭素環式アリール基の具体例には、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、及びフルオレニルが含まれる。例示的なヘテロアリール基には、O、N、及びSから独立して選択される1から4のヘテロ原子と1から6の炭素（例えばC1-C6、C1-C4、及びC2-C6）を有する単環が含まれる。単環式ヘテロアリール基は好ましくは、5員環から9員環を含む。多のヘテロアリール基は好ましくは、4から19の炭素原子（例えばC4-C10）を含む。ヘテロアリール基の具体例には、ピリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリル、及びテトラヒドロキナゾリルが含まれる。他に特段の記載がない限り、本明細書のいずれの文脈においても、アリール基は任意選択的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、又はアジドで置換される。 “Aryl” means a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings, wherein the ring system is carbocyclic or heterocyclic. Heterocyclic aryl groups are also referred to as heteroaryl groups. A heteroaryl group contains 1 to 4 atoms independently selected from O, N, and S. Exemplary carbocyclic aryl groups include C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20, and C8-C15 aryl. A preferred aryl group is a C6-10 aryl group. Specific examples of carbocyclic aryl groups include phenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracyl, and fluorenyl. Exemplary heteroaryl groups include 1 to 4 heteroatoms independently selected from O, N, and S and 1 to 6 carbons (eg, C1-C6, C1-C4, and C2-C6). With a single ring. Monocyclic heteroaryl groups preferably contain 5 to 9 membered rings. Multiple heteroaryl groups preferably contain from 4 to 19 carbon atoms (eg C4-C10). Specific examples of heteroaryl groups include pyridinyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, dihydroquinazolyl, and tetrahydroquinazolyl. Unless stated otherwise, in any context herein, an aryl group is optionally alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, halogen, alkoxy, aryloxy, arylalkyloxy, oxo, alkylthio. , Alkylenedithio, alkylamino, [alkenyl] alkylamino, [aryl] alkylamino, [arylalkyl] alkylamino, dialkylamino, silyl, sulfonyl, cyano, nitro, carboxyl, or azide.
「アリールアルキル」は-R’R”を意味し、ここでR’はアルキレン、R”はアリールである。 “Arylalkyl” means —R′R ″, where R ′ is alkylene and R ″ is aryl.
「アリールアルキルオキシ」は-ORを意味し、ここでRはアリールアルキルである。 “Arylalkyloxy” means —OR, wherein R is arylalkyl.
「アリールオキシ」は-ORを意味し、ここでRはアリールである。 “Aryloxy” means —OR, wherein R is aryl.
「カルボキシル」は、遊離酸、イオン、又は塩の形態の-C(O)OHを意味する。 “Carboxyl” means —C (O) OH in the form of a free acid, ion, or salt.
「フッ素源」は、（例えばシリルエーテルのヒドロキシ保護基を除去するため）溶解可能なフッ素イオン（即ちF-）の供給源となりうる化合物を意味し、例示的なフッ素源にはフッ化アンモニウム、フッ化ベンジルトリエチルアンモニウム、フッ化セシウム（即ちCsF）、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス（テトラフルオロボラート（即ちSelectfluor（登録商標））、フッ化水素酸（即ちHF）、ポリ［4-ビニルピリジニウムポリ（フッ化水素）］、フッ化カリウム（即ちKF）、フッ化水素ピリジン（即ちHF-ピリジン）、フッ化ナトリウム（即ちNaF）、フッ化テトラブチルアンモニウム（即ちTBAF）、フッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、及びトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（即ちTASF）が含まれる。 “Fluorine source” means a compound that can be a source of soluble fluorine ions (ie, F − ) (eg, to remove the hydroxy protecting group of a silyl ether), exemplary fluorine sources include ammonium fluoride, Benzyltriethylammonium fluoride, cesium fluoride (ie CsF), 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octanebis (tetrafluoroborate (ie Selectfluor®), Hydrofluoric acid (ie HF), poly [4-vinylpyridinium poly (hydrogen fluoride)], potassium fluoride (ie KF), hydrogen fluoride pyridine (ie HF-pyridine), sodium fluoride (ie NaF), Tetrabutylammonium fluoride (ie TBAF), tetraethylammonium fluoride, tetramethylammonium fluoride, and tris (dimethylamino) sulfonium Fluoro trimethyl silicate (i.e. TASF) include.
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。 “Halogen” means fluoro, chloro, bromo, or iodo.
「ラクタム」は環式アミドを意味し、ここで環は炭素原子と一つの窒素原子からなる。 “Lactam” means a cyclic amide, wherein the ring consists of a carbon atom and one nitrogen atom.
「脱離基」は化学反応に際して置換される基を意味する。適切な脱離基は、例えばAdvanced Organic Chemistry, March, 4thEd., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992) に記載のように周知技術である。そのような脱離基には、ハロゲン、C1-C12アルコキシ（例えばC1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7及びC3-C6アルコキシ）、C1-C12アルキルスルホネート（例えばC1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12及びC3-C6アルキルスルホネート）、C2-C12アルケニルスルホネート（例えばC2-C8、C2-C6、C2-C4、C3-C12及びC3-C6アルケニルスルホネート）、炭素環式C6-C20アリールスルホネート（例えばC6-C15、C6-C10、C8-C20及びC8-C15アリールスルホネート）、C4-C19ヘテロアリールスルホネート（例えばC4-C10ヘテロアリールスルホネート）、単環式C1-C6ヘテロアリールスルホネート（例えばC1-C4及びC2-C6ヘテロアリールスルホネート）、（C6-C15）アリール（C1-C6）アルキルスルホネート、（C4-C19）ヘテロアリール（C1-C6）アルキルスルホネート、（C1-C6）ヘテロアリール（C1-C6）アルキルスルホネート、及びジアゾニウムが含まれる。アルキルスルホネート、アルケニルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アリールアルキルスルホネート、及びヘテロアリールアルキルスルホネートは、任意選択的に、ハロゲン（例えばクロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキシ）、アリールオキシ（例えばC6-C15アリールオキシ、C4-C19ヘテロアリールオキシ、及びC1-C6ヘテロアリールオキシ）、オキソ、アルキルチオ（例えばC1-C6アルキルチオ）、アルキレンジチオ（例えばC1-C6アルキレンジチオ）、アルキルアミノ（例えばC1-C6アルキルアミノ）、［アルケニル］アルキルアミノ（例えば［（C2-C6）アルケニル］（C1-C6）アルキルアミノ）、［アリール］アルキルアミノ（例えば［（C6-C10）アリール］（C1-C6）アルキルアミノ、［（C1-C6）ヘテロアリール］（C1-C6）アルキルアミノ、及び［（C4-C19）ヘテロアリール］（C1-C6）アルキルアミノ）、［アリールアルキル］アルキルアミノ（例えば［（C6-C10）アリール（C1-C6）アルキル］（C1-C6）アルキルアミノ、［（C1-C6）ヘテロアリール（C1-C6）アルキル］（C1-C6）アルキルアミノ、［（C4-C19）ヘテロアリール（C1-C6）アルキル］（C1-C6）アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（例えばジ（C1-C6アルキル）アミノ）、シリル（例えばトリ（C1-C6アルキル）シリル、トリ（C6-C10アリール又はC1-C6ヘテロアリール）シリル、ジ（C6-C10アリール又はC1-C6ヘテロアリール）（C1-C6アルキル）シリル、及び（C6-C10アリール又はC1-C6ヘテロアリール）ジ（C1-C6アルキル）シリル）、シアノ、ニトロ、又はアジドで置換されうる。アルケニルスルホネートは任意選択的に、炭素環式アリール（例えばC6-C15アリール）、単環式C1-C6ヘテロアリール、又はC4-C19ヘテロアリール（例えばC4-C10ヘテロアリール）で置換されうる。アリールスルホネートは任意選択的に、アルキル（例えばC1-C6アルキル）又はアルケニル（例えばC2-C6アルケニル）で置換されうる。本明細書における定義では、脱離基中に存在しているどのようなヘテロアリール基も、O、N、及びSから独立して選択される1から4のヘテロ原子を有する。適切な脱離基の具体例には、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホネート（メシレート）、4-トルエンスルホネート（トシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、OTf）、ニトロ−フェニルスルホネート（ノシレート）、及びブロモ−フェニルスルホネート（ブロシレート）が含まれる。脱離基はまた、技術的に知られているように、さらに置換されていてもよい。 “Leaving group” means a group that is substituted during a chemical reaction. Suitable leaving groups are well known techniques as described, for example, in Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., Pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Such leaving groups include halogen, C1-C12 alkoxy (eg C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 and C3-C6 alkoxy), C1-C12 alkyl sulfonates (eg C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 and C3-C6 alkyl sulfonates), C2-C12 alkenyl sulfonates (eg C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 and C3-C6 alkenyls) Sulfonates), carbocyclic C6-C20 aryl sulfonates (eg C6-C15, C6-C10, C8-C20 and C8-C15 aryl sulfonates), C4-C19 heteroaryl sulfonates (eg C4-C10 heteroaryl sulfonates), monocyclic Formula C1-C6 heteroaryl sulfonates (eg C1-C4 and C2-C6 heteroaryl sulfonates), (C6-C15) aryl (C1-C6) alkyl sulfonates, (C4-C19) heteroaryl (C1-C6) alkyl sulfonates, (C1-C6) heteroaryl (C1-C6) alkyl sulfonate, and Diazonium are included. The alkyl sulfonate, alkenyl sulfonate, aryl sulfonate, heteroaryl sulfonate, arylalkyl sulfonate, and heteroaryl alkyl sulfonate are optionally halogen (eg, chloro, iodo, bromo, or fluoro), alkoxy (eg, C1-C6 alkoxy). , Aryloxy (eg C6-C15 aryloxy, C4-C19 heteroaryloxy, and C1-C6 heteroaryloxy), oxo, alkylthio (eg C1-C6 alkylthio), alkylenedithio (eg C1-C6 alkylenedithio), alkyl Amino (eg C1-C6 alkylamino), [alkenyl] alkylamino (eg [(C2-C6) alkenyl] (C1-C6) alkylamino), [aryl] alkylamino (eg [(C6-C10) aryl] ( C1-C6) Alkyl amino , [(C1-C6) heteroaryl] (C1-C6) alkylamino, and [(C4-C19) heteroaryl] (C1-C6) alkylamino), [arylalkyl] alkylamino (for example, [(C6- C10) aryl (C1-C6) alkyl] (C1-C6) alkylamino, [(C1-C6) heteroaryl (C1-C6) alkyl] (C1-C6) alkylamino, [(C4-C19) heteroaryl ( C1-C6) alkyl] (C1-C6) alkylamino), dialkylamino (eg di (C1-C6 alkyl) amino), silyl (eg tri (C1-C6 alkyl) silyl, tri (C6-C10 aryl) or C1- C6 heteroaryl) silyl, di (C6-C10 aryl or C1-C6 heteroaryl) (C1-C6 alkyl) silyl, and (C6-C10 aryl or C1-C6 heteroaryl) di (C1-C6 alkyl) silyl), Can be substituted with cyano, nitro, or azide. The alkenyl sulfonate can be optionally substituted with a carbocyclic aryl (eg, C6-C15 aryl), monocyclic C1-C6 heteroaryl, or C4-C19 heteroaryl (eg, C4-C10 heteroaryl). The aryl sulfonate can be optionally substituted with alkyl (eg C1-C6 alkyl) or alkenyl (eg C2-C6 alkenyl). As defined herein, any heteroaryl group present in the leaving group has 1 to 4 heteroatoms independently selected from O, N, and S. Specific examples of suitable leaving groups include chloro, iodo, bromo, fluoro, methanesulfonate (mesylate), 4-toluenesulfonate (tosylate), trifluoromethanesulfonate (triflate, OTf), nitro-phenylsulfonate (nosylate). And bromo-phenyl sulfonate (brosylate). The leaving group may also be further substituted as is known in the art.
「オキソ」又は(O)は=Oを意味する。 “Oxo” or (O) means ═O.
「薬学的に受容可能な塩」は、正しい医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応等なしに人及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク率と釣り合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、技術的に周知である。例えば薬学的に受容可能な塩は、Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及びPharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及びC.G. Wermuth編), Wiley-VCH,2008に記載されている。代表的な酸付加塩には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフェルスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、ハイドロブロマイド（即ちHBr）、ハイドロクロライド（即ちHCl）、ハイドロイオダイド（即ちHI）、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート（即ちメシレート）、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（即ちトシレート）、ウンデカノエート、バレレート塩などを含む。 “Pharmaceutically acceptable salts” are within the scope of good medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, and allergic reactions, etc. Means salt that balances reasonable benefits / risk rates. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977 and Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (PH Stahl and CG Wermuth), Wiley-VCH, 2008. It is described in. Typical acid addition salts include acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulphate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate. Fate, ethane sulfonate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, hemisulphate, heptonate, hexanoate, hydrobromide (ie HBr), hydrochloride (ie HCl), hydroiodide (ie HI), 2-hydroxy-ethane sulfonate, Lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (ie, mesylate), 2- Naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate ( Ie, tosylate), undecanoate, valerate salt and the like.
「シリル」は-SiR3を意味し、ここでRの各々は独立してアルキル、アルケニル、アリール又はアリールアルキルである。シリル基の例には、トリ（C1-C6アルキル）シリル、トリ（C6-C10アリール又はC1-C6ヘテロアリール）シリル、ジ（C6-C10アリール又はC1-C6ヘテロアリール）（C1-C6アルキル）シリル、及び（C6-C10アリール又はC1-C6ヘテロアリール）ジ（C1-C6アルキル）シリルが含まれる。シリル基が２又はより多くのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキル基を含むとき、これらの基は独立して選択されることが理解されよう。本明細書で定義するところでは、シリル基中に存在しているどのようなヘテロアリール基も、O、N、及びSから独立して選択される1から4のヘテロ原子を有する。シリル基は例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience,4th Edition, 2006に記載のように技術的に知られている。シリル基の具体的な例には、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、t-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、トリイソプロビルシリル（TIPS）、及びトリフェニルシリル（TPS）エーテルが含まれる。シリル基は技術的に知られたようにして置換されてよい。例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はピリジニルといったアリール及びアリールアルキル基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、又はハロゲンで置換されうる。メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル、及びsec-ブチルといったアルキル基、並びにビニル及びアリールといったアルケニル基はまた、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲン、及びトリアルキルシリル基で置換されうる。 “Sily” means —SiR 3, wherein each R is independently alkyl, alkenyl, aryl or arylalkyl. Examples of silyl groups include tri (C1-C6 alkyl) silyl, tri (C6-C10 aryl or C1-C6 heteroaryl) silyl, di (C6-C10 aryl or C1-C6 heteroaryl) (C1-C6 alkyl) Silyl and (C6-C10 aryl or C1-C6 heteroaryl) di (C1-C6 alkyl) silyl are included. It will be appreciated that when the silyl group includes two or more alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, or arylalkyl groups, these groups are independently selected. As defined herein, any heteroaryl group present in a silyl group has 1 to 4 heteroatoms independently selected from O, N, and S. Silyl groups are known in the art as described, for example, in Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Specific examples of silyl groups include trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), t-butyldimethylsilyl (TBS), t-butyldiphenylsilyl (TBDPS), triisoprovirsilyl (TIPS), and triphenyl. Silyl (TPS) ether is included. The silyl group may be substituted as known in the art. For example, aryl and arylalkyl groups such as phenyl, benzyl, naphthyl, or pyridinyl can be substituted with C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, nitro, cyano, carboxyl, or halogen. Alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, t-butyl, n-butyl, and sec-butyl, and alkenyl groups such as vinyl and aryl are also substituted with oxo, arylsulfonyl, halogen, and trialkylsilyl groups Can be done.
「スルホニル」は-S(O)2Rを意味し、ここでRはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、又はシリルである。例示的なスルホニル基において、RはC1-C12アルキル（例えばC1-C8、C1-C6、C1-C4、C2-C7、C3-C12、及びC3-C6アルキル）、C2-C12アルケニル（例えばC2-C8、C2-C6、C2-C4、C3-C12、及びC3-C6アルケニル）、炭素環式C6-C20アリール（例えばC6-C15、C6-C10、C8-C20、a及びC8-C15アリール）、単環式C1-C6ヘテロアリール（例えばC1-C4及びC2-C6ヘテロアリール）、C4-C19ヘテロアリール（例えばC4-C10ヘテロアリール）、（C6-C15）アリール（C1-C6）アルキル、（C4-C19）ヘテロアリール（C1-C6）アルキル、又は（C1-C6）ヘテロアリール（C1-C6）アルキルである。本明細書で定義するところでは、スルホニル基中に存在しているどのようなヘテロアリール基も、O、N、及びSから独立して選択される1から4のヘテロ原子を有する。例示的なスルホニル基には、トシル、トリフリル、及びメシルが含まれる。 “Sulfonyl” means —S (O) 2 R, wherein R is alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, or silyl. In exemplary sulfonyl groups, R is C1-C12 alkyl (eg, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, and C3-C6 alkyl), C2-C12 alkenyl (eg, C2- C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, and C3-C6 alkenyl), carbocyclic C6-C20 aryl (eg C6-C15, C6-C10, C8-C20, a and C8-C15 aryl), Monocyclic C1-C6 heteroaryl (eg C1-C4 and C2-C6 heteroaryl), C4-C19 heteroaryl (eg C4-C10 heteroaryl), (C6-C15) aryl (C1-C6) alkyl, (C4 -C19) heteroaryl (C1-C6) alkyl or (C1-C6) heteroaryl (C1-C6) alkyl. As defined herein, any heteroaryl group present in a sulfonyl group has 1 to 4 heteroatoms independently selected from O, N, and S. Exemplary sulfonyl groups include tosyl, trifuryl, and mesyl.
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明らかとなろう。 Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and from the claims.
本発明は、ハリコンドリンＢ類縁体の合成方法を提供する。この方法は特に、エリブリン及びその薬学的に受容可能な塩の合成に有用である。
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物：
は、技術的に知られた方法（例えば米国特許第6,214,865号、第6,365,759号、第6,469,182号、第7,982,060号、及び第8,148,554号、国際公開WO 99/65894、WO 2005/118565、及びWO 2011/094339、Chase et al. Syn. Lett. 2013; 24(3):323-326、Austad et al.Syn. Lett. 2013; 24(3):327-332、及びAustad et al. Syn. Lett. 2013; 24(3):333-337に記載の如き。これらの合成方法は、ここでの参照によって本明細書に取り入れられる）を用いて合成可能である。一例ではスキーム１に示すように、分子のC14-C35部分（例えばER-804028）がC1-C13部分（例えばER-803896）に結合されてC1-C35非環状中間体（例えばER-804029）が生成され、そして追加的な反応が行われて、式（Ｉ）の化合物（例えばER-118046）が生成される。
Are known in the art (eg, US Pat. Nos. 6,214,865, 6,365,759, 6,469,182, 7,982,060, and 8,148,554, International Publications WO 99/65894, WO 2005/118565, and WO 2011/118565). 094339, Chase et al. Syn. Lett. 2013; 24 (3): 323-326, Austad et al. Syn. Lett. 2013; 24 (3): 327-332, and Austad et al. Syn. Lett. 2013 24 (3): 333-337, these synthetic methods can be synthesized using (incorporated herein by reference). In one example, as shown in Scheme 1, a C14-C35 moiety (eg, ER-804028) of a molecule is linked to a C1-C13 moiety (eg, ER-803896) to form a C1-C35 acyclic intermediate (eg, ER-804029). And an additional reaction is performed to produce a compound of formula (I) (eg ER-118046).
式（Ｉ）を有する他の化合物は、C1-C13及び／又はC14-C35フラグメントに別の保護基を用いることによって生成可能である。 Other compounds having the formula (I) can be generated by using another protecting group on the C1-C13 and / or C14-C35 fragment.
一つの具体例では、C14-C35スルホネートフラグメント（即ちER-804028）を脱プロトン化、例えばリチウム化し、続いてC1-C13アルデヒドフラグメント（即ちER-803896）と結合させることで、ジアステレオマーアルコールの混合物（即ちER-804029）が与えられる。追加的な保護基操作及び酸化と、それに続くスルホニル基の除去、及び分子間Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反応によって中間体がもたらされ、これは酸化されると式（Ｉ）の化合物（即ちER-118046）を与える。 In one embodiment, a C14-C35 sulfonate fragment (ie, ER-804028) is deprotonated, eg, lithiated, followed by conjugation with a C1-C13 aldehyde fragment (ie, ER-803896) to form a diastereomeric alcohol. A mixture (ie ER-804029) is given. Additional protecting group manipulation and oxidation, followed by removal of the sulfonyl group and intermolecular Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK) reaction provides an intermediate that, when oxidized, is a compound of formula (I) ( That is, ER-118046) is given.
式（Ｉ）の化合物のエリブリンへの変換
式（Ｉ）の化合物をエリブリンへと変換するスキームは、以下の如くである（スキーム２）。
スキーム２に概略を示したように、式（Ｉ）の化合物からのシリルエーテルヒドロキシ保護基（即ちR1、R2、R3、R4及びR5）の脱保護、及び続いての平衡化によって、ER-811475が与えられる（工程A）。ER-811475のケタール化によってER-076349がもたらされる（工程B）。C35一級アルコールの活性化（例えばC35トシレートとして）の結果、式（ＩＩ）の化合物となり、式中のXは脱離基（例えばハロゲン、メシレート、又はトシレート）である（工程C）。続いてアミン官能性を導入するとエリブリンがもたらされる（工程D）。当業者はまた、上記のスキームのバリエーションが考えられることを理解するであろう。 Deprotection of the silyl ether hydroxy protecting group (ie R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 ) from the compound of formula (I) and subsequent equilibration as outlined in Scheme 2 Gives ER-811475 (step A). Ketalization of ER-811475 results in ER-076349 (Step B). Activation of the C35 primary alcohol (eg, as C35 tosylate) results in a compound of formula (II), where X is a leaving group (eg, halogen, mesylate, or tosylate) (Step C). Subsequent introduction of amine functionality results in eribulin (step D). One skilled in the art will also appreciate that variations of the above scheme are possible.
工程A：式（Ｉ）の化合物のER-811475への変換
方法A1：THF中でのフッ素源での脱保護
式（Ｉ）の化合物をER-811475に変換するための一つの方法をスキーム３に示す。
溶媒としてのテトラヒドロフラン中、式（Ｉ）の化合物をフッ素源（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）で処理し、イミダゾールの共役酸（例えばイミダゾール塩酸塩）で平衡化させると、ER-811475がそのC12立体異性体であるER-811474との4:1混合物中に得られる。 When a compound of formula (I) is treated with a fluorine source (eg tetrabutylammonium fluoride) in tetrahydrofuran as a solvent and equilibrated with a conjugate acid of imidazole (eg imidazole hydrochloride), ER-811475 becomes its C12 steric. Obtained in a 4: 1 mixture with the isomer ER-811474.
方法 A2：アミド、例えばDMAC中でのフッ素源での脱保護
式（Ｉ）の化合物をER-811475に変換するための代替的な方法をスキーム４に示す。
アミド、例えばN,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)を溶媒として（例えばテトラヒドロフラン（THF）及びDMACの混合物）、式（Ｉ）の化合物をフッ素源（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）で処理し、イミダゾールの共役酸（例えばイミダゾール塩酸塩）で平衡化させると、ER-811475が得られる。DMACを共溶媒として反応中に添加すると、C12位における選択性の改善（例えば18:1対4:1）及び反応時間の短縮（例えば7-10日から1-2 日へ）という結果が得られる。アセトニトリルと水の混合物を添加すると、ER-811475の収率が増加する。他のアミドには、N,N C1-C6ジアルキルC1-C6アルキルアミド又はN C1-C6アルキルC2-C6ラクタムが含まれ、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル2-ピロリドン、N,N-ジエチルアセトアミド、又はN,N-ジメチルプロピオンアミドの如きを使用してよい。 Treatment of a compound of formula (I) with a fluorine source (eg tetrabutylammonium fluoride) using an amide such as N, N-dimethylacetamide (DMAC) as a solvent (eg a mixture of tetrahydrofuran (THF) and DMAC) Equilibration with a conjugate acid (eg imidazole hydrochloride) gives ER-811475. Adding DMAC as a co-solvent during the reaction resulted in improved selectivity at the C12 position (eg 18: 1 vs 4: 1) and reduced reaction time (eg from 7-10 days to 1-2 days). It is done. Adding a mixture of acetonitrile and water increases the yield of ER-811475. Other amides include N, N C1-C6 dialkyl C1-C6 alkyl amide or N C1-C6 alkyl C2-C6 lactam, including N, N-dimethylformamide, N-methyl 2-pyrrolidone, N, N- Such as diethylacetamide or N, N-dimethylpropionamide may be used.
工程B：ER-811475からER-076349へのケタール化
方法B1：ピリジンの共役酸でのケタール化
ER-811475のケタール化方法をスキーム５に示す。
A method for ketalization of ER-811475 is shown in Scheme 5.
ピリジンの共役酸（例えばピリジニウムp-トルエンスルホネート（PPTS））を用いたER-811475のケタール化（例えばジクロロメタン中）と、それに続いてのアセトニトリル及び水からの結晶化により、ER-076349がもたらされる。 Ketalization (eg in dichloromethane) of ER-811475 with a pyridine conjugate acid (eg pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS)) followed by crystallization from acetonitrile and water leads to ER-076349 .
方法B2：イミダゾールの共役酸でのケタール化
ER-811475からER-076349へのケタール化の代替的な方法をスキーム６に示す。
An alternative method of ketalization from ER-811475 to ER-076349 is shown in Scheme 6.
ER-811475からER-076349への変換は、イミダゾールの共役酸（例えばイミダゾール塩酸塩）を用いたER-811475のケタール化（例えばエタノール中）、及び続いてのカラムクロマトグラフィを通じて達成可能である。PPTSをイミダゾール塩酸塩で置き換えると、後処理（例えば反応混合物の濃縮）中にC12位の異性化が低減される結果となる。溶媒をジクロロメタンからエタノールに変えると、より環境的に好ましいプロセスとなる。 Conversion of ER-811475 to ER-076349 can be achieved through ketalization of ER-811475 with an imidazole conjugate acid (eg, imidazole hydrochloride) (eg, in ethanol) and subsequent column chromatography. Replacing PPTS with imidazole hydrochloride results in reduced isomerization at the C12 position during workup (eg, concentration of the reaction mixture). Changing the solvent from dichloromethane to ethanol provides a more environmentally favorable process.
工程C：ER-076349から式（ＩＩ）の化合物への活性化
方法C1：トシルクロリド及びピリジンでの活性化
ER-076349の活性化方法をスキーム７に示す。
A method for activating ER-076349 is shown in Scheme 7.
ER-076349をトシルクロリド及び塩基（例えばピリジン）と（例えばジクロロメタン中）22℃で反応させると、式（ＩＩ）の化合物（即ちER-082892）がもたらされる。 Reaction of ER-076349 with tosyl chloride and a base (eg pyridine) at 22 ° C. (eg in dichloromethane) provides a compound of formula (II) (ie ER-082892).
方法C2：Ts2O、コリジン、及びピリジンでの活性化
ER-076349の活性化のための代替的な方法をスキーム８に示す。
An alternative method for activation of ER-076349 is shown in Scheme 8.
ER-076349を（例えばジクロロメタン中）、4-トルエンスルホン酸無水物（Ts2O）及び塩基（例えば2,4,6-コリジンとピリジンの組み合わせ）で-10℃において処理すると、式（ＩＩ）の化合物（即ちER-082892）がもたらされる。 Treatment of ER-076349 (eg in dichloromethane) with 4-toluenesulfonic anhydride (Ts 2 O) and a base (eg a combination of 2,4,6-collidine and pyridine) at −10 ° C. yields formula (II) Of the compound (ie ER-082892).
方法C3：メシルクロリドでの活性化
ER-076349を活性化するための別の方法をスキーム９に示す。
ER-076349を（例えばジクロロメタン中）、メシルクロリド及び塩基（例えば2,4,6-コリジン）と0℃において反応させると、式（ＩＩ）の化合物（即ちB-2294）がもたらされる。
Method C3: Activation with mesyl chloride
Another method for activating ER-076349 is shown in Scheme 9.
Reaction of ER-076349 (eg in dichloromethane) with mesyl chloride and a base (eg 2,4,6-collidine) at 0 ° C. results in the compound of formula (II) (ie B-2294).
方法C4：トシルクロリド及び塩基での活性化
ER-076349の活性化のための別の方法をスキーム１０に示す。
Another method for activation of ER-076349 is shown in Scheme 10.
ER-076349（例えばアセトニトリル中）の活性化は、触媒（例えばジブチル錫オキシド）の存在下に、トシルクロリド及び塩基（例えば、トリエチルアミン及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンの如きC1-C6トリアルキルアミン）で処理（例えば26から28℃）することによって達成可能である。ジブチル錫オキシドの使用は、例えば、プロセスをより堅固なものとし（例えば水分に対する反応感度を低下させ）、プロセスの操作効率を改善する（例えば共沸乾燥工程を除去することによって）。ピリジン及び／又はコリジンをN,N-ジイソプロピルエチルアミンで置き換え、触媒としてジブチル錫オキシドを添加すると、一級アルコールの選択性が改善される（例えばモノトシル化：ジトシル化比が、96:4から99.8:0.2に改善される）。溶媒としてのジクロロメタンをアセトニトリルで置き換えると、環境的により好ましいプロセスとなり、温度を-10℃から26℃-28℃に変えると操作効率と収率が増大する。 Activation of ER-076349 (eg in acetonitrile) is performed with tosyl chloride and a base (eg C1-C6 trialkylamine such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine) in the presence of a catalyst (eg dibutyltin oxide). It can be achieved by treatment (eg 26 to 28 ° C.). The use of dibutyltin oxide, for example, makes the process more robust (eg, reduces reaction sensitivity to moisture) and improves the operational efficiency of the process (eg, by removing the azeotropic drying step). Replacing pyridine and / or collidine with N, N-diisopropylethylamine and adding dibutyltin oxide as a catalyst improves the selectivity of the primary alcohol (eg, monotosylation: ditosylation ratio from 96: 4 to 99.8: 0.2). To be improved). Replacing dichloromethane as the solvent with acetonitrile provides a more environmentally favorable process, and changing the temperature from -10 ° C to 26 ° C-28 ° C increases operating efficiency and yield.
工程D：式（ＩＩ）の化合物のエリブリンへのアミノ化
方法D1：スタウジンガー（Staudinger）経路
式（ＩＩ）の化合物をアミノ化する方法をスキーム１１に示し、式中Xは脱離基（例えばOTs）である。
式（ＩＩ）の化合物（例えばER-082892）のエリブリンへのアミノ化は、アジ化ナトリウムで処理し、得られたアジ化物をスタウジンガー反応条件下にトリメチルホスフィンで還元することによって達成可能である。 Amination of a compound of formula (II) (eg ER-082892) to eribulin can be achieved by treatment with sodium azide and reduction of the resulting azide with trimethylphosphine under Staudinger reaction conditions.
方法D2：エポキシド開環経路
式（ＩＩ）の化合物をアミノ化してエリブリンとする代替的な方法をスキーム１２に示し、式中Xは脱離基（例えばOTs）である。
この方法では、式（ＩＩ）の化合物（例えばER-082892）のアミノ化は、アルコール性水酸化アンモニウムにより処理し、その結果エポキシドをin situで結晶化させ、それをさらにアンモニアと反応させてエリブリンとすることを通じて達成可能である。スタウジンガー経路をエポキシド開環経路で置き換えることは、有害な試薬の使用を排除し、操作効率を改善する結果となる。 In this method, amination of a compound of formula (II) (eg ER-082892) is treated with alcoholic ammonium hydroxide so that the epoxide is crystallized in situ which is further reacted with ammonia to give eribulin. Can be achieved through. Replacing the Staudinger pathway with an epoxide ring-opening pathway results in eliminating the use of harmful reagents and improving operational efficiency.
エリブリンの塩化
エリブリンの薬学的に受容可能な塩（例えばエリブリンメシレート）は、技術的に知られた方法によって形成可能である（例えば化合物の最終的な単離及び精製に際してin situで、又は遊離塩基を適切な酸と反応させることによって別個に）。一例では、水及びアセトニトリル中、エリブリンはメタンスルホン酸（即ちMsOH）及び水酸化アンモニウムで処理される。この混合物は濃縮される。残留物はジクロロメタン−ペンタンに溶解され、この溶液は無水ペンタンに添加される。その結果得られる沈殿は、高真空でろ過及び乾燥され、スキーム１３に示すようにエリブリンメシレートをもたらす。
種々の中間体の合成について上述した方法のどのような組み合わせも、式（Ｉ）の化合物をエリブリンに変換させるために利用可能である（例えば方法A1-B2-C1-D1、A1-B2-C2-D1、A1-B2-C1-D2、A2-B1-C1-D1、A2-B2-C1-D1、A2-B1-C2-D1、A2-B1-C1-D2、A2-B2-C2-D1、A2-B2-C1-D2、A2-B1-C2-D2、A2-B2-C2-D2、A2-B1-C3-D1、A1-B2-C3-D1、A2-B2-C3-D1、A2-B1-C3-D2、A1-B2-C3-D2、A2-B2-C3-D2、A1-B1-C4-D1、A2-B1-C4-D1、A1-B2-C4-D1、A1-B1-C4-D2、A2-B2-C4-D1、A2-B1-C4-D2、A1-B2-C4-D2、及びA2-B2-C4-D2）。 Any combination of the methods described above for the synthesis of various intermediates can be used to convert a compound of formula (I) to eribulin (eg, methods A1-B2-C1-D1, A1-B2-C2 -D1, A1-B2-C1-D2, A2-B1-C1-D1, A2-B2-C1-D1, A2-B1-C2-D1, A2-B1-C1-D2, A2-B2-C2-D1 , A2-B2-C1-D2, A2-B1-C2-D2, A2-B2-C2-D2, A2-B1-C3-D1, A1-B2-C3-D1, A2-B2-C3-D1, A2 -B1-C3-D2, A1-B2-C3-D2, A2-B2-C3-D2, A1-B1-C4-D1, A2-B1-C4-D1, A1-B2-C4-D1, A1-B1 -C4-D2, A2-B2-C4-D1, A2-B1-C4-D2, A1-B2-C4-D2, and A2-B2-C4-D2).
実験手順
工程A：ER-118046からER-811475への変換
方法A1：
ER-811475：(1R,2S,3S,4S,5S,6RS,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34S)-25-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]- 2,5-ジヒドロキシ-26-メトキシ-19-メチル-13,20-ビス(メチレン)-24,35,36,37,38,39-ヘキサオキサヘプタシクロ[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]ノナトリアコンタン-8,29-ジオン
n-ヘプタン中のER-118046（0.580 kg、0.439 mol、1当量）を真空下（in vacuo）、50℃以下で濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン（THF）（19.7 L）中に溶解し、イミダゾール塩酸塩（0.142 kg、1.36 mol、3.1当量）で緩衝したフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）（THF中1.0 M溶液、2.85 L、2.85 mol、6.5当量）で、10-25℃において処理した。C34/C35-ジオールのレベル（3%以下）を確認した後、トルエン（7.6kg）及び水（8.7 kg）を抽出のために添加した。水層を分離し、トルエン（5.0 kg）及びTHF（5.2 kg）で抽出が行った。水層は流出させ、有機層は最初の抽出物と合わせた。合わせた有機層は真空下、35℃以下で濃縮した。濃縮時に、遊離のペンタオールはER-811475及びER-811474に変換された。残りの遊離ペンタオールのレベルが5%以上の場合は、アセトニトリル（ACN）（3.3 kg）及び水（0.42 kg）が添加され、レベルが5%未満に下がるまで、真空下に35℃未満で共沸蒸留した。完了後、残留物をさらに真空中、35℃以下においてアセトニトリル（4.6 kg）で共沸蒸留した。残留物はジクロロメタン（7.7 kg）で希釈し、真空下に35℃未満で共沸蒸留し、ER-811475とER-811474の混合物(4:1)を得た。
Experimental procedure Step A: Conversion method ER-118046 to ER-811475 A1:
ER-811475: (1R, 2S, 3S, 4S, 5S, 6RS, 11S, 14S, 17S, 19R, 21R, 23S, 25R, 26R, 27S, 31R, 34S) -25-[(2S) -2,3 -Dihydroxypropyl] -2,5-dihydroxy-26-methoxy-19-methyl-13,20-bis (methylene) -24,35,36,37,38,39-hexaoxaheptacyclo [29.3.1.13,6.14 , 34.111,14.117,21.023,27] Nonatria Contan-8,29-dione
ER-118046 (0.580 kg, 0.439 mol, 1 equivalent) in n-heptane was concentrated under vacuum at 50 ° C. or lower. The residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (THF) (19.7 L) and buffered with imidazole hydrochloride (0.142 kg, 1.36 mol, 3.1 eq) tetrabutylammonium fluoride (TBAF) (1.0 M solution in THF, 2.85 L , 2.85 mol, 6.5 equivalents) at 10-25 ° C. After confirming the level of C34 / C35-diol (3% or less), toluene (7.6 kg) and water (8.7 kg) were added for extraction. The aqueous layer was separated and extracted with toluene (5.0 kg) and THF (5.2 kg). The aqueous layer was drained and the organic layer was combined with the first extract. The combined organic layers were concentrated at 35 ° C. or lower under vacuum. Upon concentration, free pentaol was converted to ER-811475 and ER-811474. If the level of remaining free pentaol is 5% or more, acetonitrile (ACN) (3.3 kg) and water (0.42 kg) are added and co-reduced under 35 ° C under vacuum until the level drops below 5%. Boiling distilled. After completion, the residue was further azeotropically distilled with acetonitrile (4.6 kg) at 35 ° C. or lower in vacuo. The residue was diluted with dichloromethane (7.7 kg) and azeotropically distilled below 35 ° C. under vacuum to give a mixture (4: 1) of ER-811475 and ER-811474.
方法A2：
n-ヘプタン中のエノンER-118046（135 g）の溶液を、真空下に41℃又はそれ未満で濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン（THF）（2.03 L）及びN,N-ジメチルアセトアミド（675 mL）に溶解し、次いで16℃から18℃において、イミダゾール塩酸塩（31.5g）で緩衝したフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）（THF中0.97 mol/L溶液、685 mL）で処理した。この混合物は16℃から18℃で47時間撹拌し、反応の進行をHPLCでモニターした。反応中間体であるC34／C35-ジオールの残存レベルが3%又はそれ未満となった後、アセトニトリル（608 mL）及び水（203 mL）を添加した。遊離のペンタオールの残存レベルが5%未満に低下するまで、混合物を16℃から18℃で45時間撹拌した。ER-811475／ER-811474を含む反応混合物（二つのジアステレオマーの18:1の混合物）は、さらに精製を行うことなしに次の工程で使用しうる。
Method A2:
A solution of Enone ER-118046 (135 g) in n-heptane was concentrated at 41 ° C. or lower under vacuum. The residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (THF) (2.03 L) and N, N-dimethylacetamide (675 mL) and then buffered with imidazole hydrochloride (31.5 g) at 16-18 ° C. (TBAF) (0.97 mol / L solution in THF, 685 mL). The mixture was stirred at 16 ° C. to 18 ° C. for 47 hours, and the progress of the reaction was monitored by HPLC. After the residual level of the reaction intermediate C34 / C35-diol was 3% or less, acetonitrile (608 mL) and water (203 mL) were added. The mixture was stirred at 16 ° C. to 18 ° C. for 45 hours until the residual level of free pentaol dropped below 5%. The reaction mixture containing ER-811475 / ER-811474 (18: 1 mixture of two diastereomers) can be used in the next step without further purification.
工程B：ER-811475からER-076349へのケタール化
方法B1：
ER-076349：(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-21-メトキシ-14-メチル-8,15-ビス(メチレン)-2,19,30,34,37,39,40,41-オクタオキサノナシクロ[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]ヘンテトラコンタン-24-オン
ER-811474との混合物中のER-811475（0.329 kg、0.439 mol、1当量）をジクロロメタン（DCM;7.7 kg）中に溶解し、ジクロロメタン（1.7 kg）中のピリジニウムp-トルエンスルホネート（PPTS; 0.607 kg、2.42 mol、5.5当量）溶液で10-20℃において処理した。得られた混合物を10-20℃で撹拌した。主たるジアステレオマーは反応してジオールであるER-076349をもたらし、より少量のジアステレオマーER-811474は未反応のままであった。ER-811475の残存レベルが1%を超えている場合は、ジクロロメタン（0.15 kg）中の追加のPPTS（0.055 kg）を添加し、10-20℃で反応を継続させた。完了後、反応混合物は直接、メチルt-ブチルエーテル（MTBE）（200 L）で予備平衡したシリカゲルカラムに入れた。また反応容器はジクロロメタン（3.1 kg）で洗浄し、洗液をカラムに入れた。カラムは順次、（１）メチルt-ブチルエーテル（125 L）、（２）アセトニトリル（125 L）中96% v/vのメチルt-ブチルエーテル、（３）アセトニトリル（250 L）中50% v/vのメチルt-ブチルエーテル、及び（４）アセトニトリル（225 L）で溶出させた。所望の画分を合わせ、真空下に35℃未満で濃縮し、アセトニトリル（4.6 kg）で真空下に35℃未満で共沸蒸留した。残存物はアセトニトリル（0.32 kg）及び水（0.54 kg）で溶解し、ER-076349の種結晶（0.27 g、0.36 mmol）と追加の水（2.70 kg）を用いて結晶化を行った。得られた結晶をろ過し、結晶溶媒に対する回収率が80%以上になるまで、ろ液の重量をモニターした。結晶をさらに水（2.7 kg）で洗浄し、ジクロロメタン（10.8 kg）中に溶解し、溶液を真空下、25℃以下で濃縮した。残留物はアセトニトリル（2.1 kg）で希釈し、真空下に40℃以下で濃縮してER-076349を得た（ER-118046から55-75%の収率）。
Process B: Ketalization method B1 from ER-811475 to ER-076349:
ER-076349: (1S, 3S, 6S, 9S, 12S, 14R, 16R, 18S, 20R, 21R, 22S, 26R, 29S, 31R, 32S, 33R, 35R, 36S) -20-[(2S) -2 , 3-Dihydroxypropyl] -21-methoxy-14-methyl-8,15-bis (methylene) -2,19,30,34,37,39,40,41-octoxanonacyclo [24.9.2.13,32.13 , 33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35] Hentetracontan-24-one
ER-811475 (0.329 kg, 0.439 mol, 1 equivalent) in a mixture with ER-811474 was dissolved in dichloromethane (DCM; 7.7 kg) and pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS; 0.607 in dichloromethane (1.7 kg). kg, 2.42 mol, 5.5 equivalents) solution at 10-20 ° C. The resulting mixture was stirred at 10-20 ° C. The main diastereomer reacted to yield the diol, ER-076349, and a smaller amount of diastereomer ER-811474 remained unreacted. If the residual level of ER-811475 was above 1%, additional PPTS (0.055 kg) in dichloromethane (0.15 kg) was added and the reaction was continued at 10-20 ° C. After completion, the reaction mixture was loaded directly onto a silica gel column pre-equilibrated with methyl t-butyl ether (MTBE) (200 L). The reaction vessel was washed with dichloromethane (3.1 kg), and the washing solution was placed in a column. Columns were sequentially (1) methyl t-butyl ether (125 L), (2) 96% v / v methyl t-butyl ether in acetonitrile (125 L), (3) 50% v / v in acetonitrile (250 L). Of methyl t-butyl ether and (4) acetonitrile (225 L). The desired fractions were combined, concentrated under 35 ° C. under vacuum and azeotropically distilled under acetonitrile at less than 35 ° C. with acetonitrile (4.6 kg). The residue was dissolved in acetonitrile (0.32 kg) and water (0.54 kg) and crystallized using ER-076349 seed crystals (0.27 g, 0.36 mmol) and additional water (2.70 kg). The obtained crystals were filtered, and the weight of the filtrate was monitored until the recovery rate with respect to the crystal solvent reached 80% or more. The crystals were further washed with water (2.7 kg), dissolved in dichloromethane (10.8 kg), and the solution was concentrated under vacuum at 25 ° C. or lower. The residue was diluted with acetonitrile (2.1 kg) and concentrated under vacuum at 40 ° C. or below to give ER-076349 (55-75% yield from ER-118046).
方法B2：
ER-811475（ER-811474との混合物中）に対し、イミダゾール塩酸塩(85.5 g)の水溶液（68 mL）を添加した。この溶液を真空下、28℃又はそれ未満で濃縮した。残留物をエタノール（2.69 kg）に溶解した。得られた混合物を21℃から24℃で、43時間撹拌した。主たるジアステレオマー（ER-811475）は反応してジオールであるER-076349をもたらし、より少量のジアステレオマー（ER-811474）は未反応のままであった。この反応は、ER-811475の消失に関してHPLCによってモニターした。ER-811475の残存レベルが1%未満になった後、溶液を真空下に37℃又はそれ未満で濃縮した。トルエン（1.35L）を添加し、溶液を真空下に37℃又はそれ未満で共沸蒸留した。テトラヒドロフラン（THF）（4.20 kg）、トルエン（1.76 kg）、及び水（2.03 L）を添加して抽出を行った。水層を分離し、有機層を水（1.01 L）で洗浄した。水層は合わせて、トルエン（1.18 kg）及びTHF（1.20 kg）で抽出した。水層を流出させ、有機層を最初の抽出物と合わせた。この合わせた有機層は真空下に37℃又はそれ未満で濃縮した。トルエン（675mL）を添加し、溶液を真空下、38℃又はそれ未満において共沸蒸留した。濃縮物をジクロロメタン（1.01 L）で希釈し、メチルt-ブチルエーテル（55.1 Lより多い）で予備平衡したシリカゲルカラム（5.511 kg）へと入れた。カラムは順次、メチルt-ブチルエーテル（40.8 L）、アセトニトリル（24.9 L）中 95% v/vのメチルt-ブチルエーテル、アセトニトリル（83.6 L）中40% v/vのメチルt-ブチルエーテル、及びアセトニトリル（76.3 L）で溶出させて、ER-804028から未反応中間体. 反応不純物、及びキャリーオーバー不純物を除去する。所望とする画分は合わせられ、真空下で32℃又はそれ未満で濃縮されて、ER-076349が与えられる（分析値62.02g、２工程での収率84.0%）。残留物は真空下、29℃又はそれ未満でアセトニトリルと共沸蒸留され、さらに精製することなく次の工程で使用可能である。
Method B2:
To ER-811475 (in a mixture with ER-811474), an aqueous solution (68 mL) of imidazole hydrochloride (85.5 g) was added. The solution was concentrated under vacuum at 28 ° C. or below. The residue was dissolved in ethanol (2.69 kg). The resulting mixture was stirred at 21-24 ° C. for 43 hours. The main diastereomer (ER-811475) reacted to give the diol, ER-076349, and a smaller amount of diastereomer (ER-811474) remained unreacted. The reaction was monitored by HPLC for disappearance of ER-811475. After the residual level of ER-811475 was below 1%, the solution was concentrated under vacuum at 37 ° C. or below. Toluene (1.35 L) was added and the solution was azeotropically distilled at 37 ° C. or less under vacuum. Tetrahydrofuran (THF) (4.20 kg), toluene (1.76 kg), and water (2.03 L) were added for extraction. The aqueous layer was separated and the organic layer was washed with water (1.01 L). The aqueous layers were combined and extracted with toluene (1.18 kg) and THF (1.20 kg). The aqueous layer was drained and the organic layer was combined with the first extract. The combined organic layers were concentrated at 37 ° C. or lower under vacuum. Toluene (675 mL) was added and the solution was azeotropically distilled at 38 ° C. or lower under vacuum. The concentrate was diluted with dichloromethane (1.01 L) and loaded onto a silica gel column (5.511 kg) pre-equilibrated with methyl t-butyl ether (greater than 55.1 L). The column was sequentially methyl t-butyl ether (40.8 L), 95% v / v methyl t-butyl ether in acetonitrile (24.9 L), 40% v / v methyl t-butyl ether in acetonitrile (83.6 L), and acetonitrile ( Elute at 76.3 L) to remove unreacted intermediates, reaction impurities, and carryover impurities from ER-804028. The desired fractions are combined and concentrated under vacuum at 32 ° C. or less to give ER-076349 (analysis 62.02 g, yield 84.0% over 2 steps). The residue is azeotropically distilled with acetonitrile at 29 ° C. or lower under vacuum and can be used in the next step without further purification.
工程C及びD：ER-076349のエリブリンへの変換
方法C2+D2：
エリブリン：(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロビル]-21-メトキシ-14-メチル-8,15-ビス(メチレン)-2,19,30,34,37,39,40,41-オクタオキサノナシクロ[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]ヘンテトラコンタン-24-オン
ER-076349（0.259 kg、0.354 mol、1当量）がトルエン（4.7 kg）中に溶解され、真空下に25℃未満で共沸蒸留された。残留物をトルエン（4.5 kg）で希釈して、水分量をモニターするためのトルエン溶液を得た。水分量は、カール-フィッシャー（KF）滴定法により測定した。KF値が125 ppmを超える場合は、水分量が125 ppm以下に低下するまで、溶液を真空下に25℃未満で共沸蒸留し、トルエン（4.5kg）で希釈した。KF値が目標値に達したら、溶液を濃縮し、無水ジクロロメタン（6.5 kg）中に溶解した。無水ジクロロメタン（84.1g）中の2,4,6-コリジン（0.172 kg、1.27 mol、4当量）及びピリジン（0.0014 g、0.018 mol、0.05当量）を添加し、混合物を冷却した。この反応混合物に対し、無水ジクロロメタン（3.4 kg）中のTs2O（0.124 kg、0.380 mol、1.07当量）溶液を、反応温度が-10℃以下を維持する速度で添加し、混合物を-10℃以下で撹拌した。ER-076349の残存量が3%未満となるか、対応するビス-トシレートの生成が4%を超えたら、水（1.0 kg）を添加して反応混合物を急冷した。混合物を加温し、次いでイソプロピルアルコール（IPA）（20.5 kg）及び水酸化アンモニウム（NH4OH; 25.7 kg）を連続して、10-30℃で添加した。エポキシドが完全に消費されたら（目標0.85%以下、必要ならNH4OHを余分に添加）、反応混合物を真空下、30℃未満で濃縮した。その残留物に対し、ジクロロメタン（20.7 kg）と、十分な量の緩衝液NaHCO3／Na2CO3／水（9/9/182 w/w/w、5.166 kgを超えない）を添加し、抽出を行った。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（8.6 kg）で抽出した。有機層を分離し、最初の抽出物と合わせた。合わせた有機層を真空下、30℃未満で濃縮した。濃縮物をアセトニトリル（4.0 kg）で希釈し、次いでアセトニトリル（200 L）で予備平衡させたシリカゲルカラムに入れた。カラムは順次、（１）アセトニトリル（100 L）、（２）90.0/7.5/2.5 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（152.4 L）、（３）85.8/11.7/2.5 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（152.4 L）、（４）83.5/14.0/2.5 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（152.6 L）、及び（５）80.0/17.6/2.4 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（100.2 Lより多い）で溶出させた。所望の画分を合わせ、NH4OHを添加して内部pHを5.5-9.0に維持しながら、真空下に40℃以下で濃縮した。この残留物に対し、ジクロロメタン（13.9 kg）及び十分な量の緩衝液NaHCO3／Na2CO3／水（9/9/182 w/w/w、15.51 kgを超えない）を添加し、抽出を行った。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（8.7 kg）で抽出した。有機層を分離し、最初の抽出物と合わせた。合わせた有機層は真空下、30℃未満で濃縮した。残留物はn-ペンタン（6.12 kg）中75% v/vの無水ジクロロメタンに溶解し、ろ過した。ろ液は真空下に30℃未満で濃縮し、アセトニトリル（2.1kg）で希釈し、真空下に35℃以下で濃縮してエリブリンを得た（収率75-95%）。
Steps C and D: Method of converting ER-076349 to eribulin C2 + D2:
Eribulin: (1S, 3S, 6S, 9S, 12S, 14R, 16R, 18S, 20R, 21R, 22S, 26R, 29S, 31R, 32S, 33R, 35R, 36S) -20-[(2S) -3-Amino -2-hydroxypropyl] -21-methoxy-14-methyl-8,15-bis (methylene) -2,19,30,34,37,39,40,41-octoxanonacyclo [24.9.2.13, 32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35] Hentetracontan-24-one
ER-076349 (0.259 kg, 0.354 mol, 1 eq) was dissolved in toluene (4.7 kg) and azeotropically distilled below 25 ° C. under vacuum. The residue was diluted with toluene (4.5 kg) to obtain a toluene solution for monitoring the water content. The water content was measured by the Karl-Fischer (KF) titration method. When the KF value exceeded 125 ppm, the solution was azeotropically distilled under vacuum at less than 25 ° C. and diluted with toluene (4.5 kg) until the water content dropped below 125 ppm. When the KF value reached the target value, the solution was concentrated and dissolved in anhydrous dichloromethane (6.5 kg). 2,4,6-Colidine (0.172 kg, 1.27 mol, 4 eq) and pyridine (0.0014 g, 0.018 mol, 0.05 eq) in anhydrous dichloromethane (84.1 g) were added and the mixture was cooled. To this reaction mixture, a solution of Ts 2 O (0.124 kg, 0.380 mol, 1.07 equiv) in anhydrous dichloromethane (3.4 kg) was added at a rate to maintain the reaction temperature below -10 ° C, and the mixture was added to -10 ° C Stirred below. When the remaining amount of ER-076349 was less than 3% or the corresponding bis-tosylate formation was greater than 4%, water (1.0 kg) was added to quench the reaction mixture. The mixture was warmed and then isopropyl alcohol (IPA) (20.5 kg) and ammonium hydroxide (NH 4 OH; 25.7 kg) were added in succession at 10-30 ° C. Once the epoxide was completely consumed (target 0.85% or less, additional NH 4 OH added if necessary), the reaction mixture was concentrated under vacuum at <30 ° C. To the residue is added dichloromethane (20.7 kg) and a sufficient amount of buffer NaHCO 3 / Na 2 CO 3 / water (9/9/182 w / w / w, not exceeding 5.166 kg) Extraction was performed. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (8.6 kg). The organic layer was separated and combined with the first extract. The combined organic layers were concentrated under 30 ° C. under vacuum. The concentrate was diluted with acetonitrile (4.0 kg) and then loaded onto a silica gel column pre-equilibrated with acetonitrile (200 L). The columns were sequentially (1) acetonitrile (100 L), (2) 90.0 / 7.5 / 2.5 v / v / v acetonitrile / water / 200 mM NH 4 OAc aqueous solution (152.4 L), (3) 85.8 / 11.7 / 2.5 v / v / v acetonitrile / water / 200 mM NH 4 OAc aqueous solution (152.4 L), (4) 83.5 / 14.0 / 2.5 v / v / v acetonitrile / water / 200 mM NH 4 OAc aqueous solution (152.6 L), and (5) Elution with 80.0 / 17.6 / 2.4 v / v / v acetonitrile / water / 200 mM aqueous NH 4 OAc (greater than 100.2 L). The desired fractions were combined and concentrated under 40 ° C. under vacuum while adding NH 4 OH to maintain the internal pH at 5.5-9.0. To this residue, add dichloromethane (13.9 kg) and a sufficient amount of buffer NaHCO 3 / Na 2 CO 3 / water (9/9/182 w / w / w, not more than 15.51 kg) and extract Went. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (8.7 kg). The organic layer was separated and combined with the first extract. The combined organic layers were concentrated below 30 ° C. under vacuum. The residue was dissolved in 75% v / v anhydrous dichloromethane in n-pentane (6.12 kg) and filtered. The filtrate was concentrated below 30 ° C. under vacuum, diluted with acetonitrile (2.1 kg) and concentrated below 35 ° C. under vacuum to give eribulin (yield 75-95%).
方法C3+D1：
MsCl（CH2Cl2中0.3 M、98 μL、0.030 mmol）を0℃において、2,4,6-コリジン（7 μL、0.054 mmol）、ER-076349（20.8 mg、0.028 mmol）、及びCH2Cl2 （1 mL）の混合物に対し、40分間かけて滴下して添加した。4℃で76時間後、NaHCO3の飽和水溶液-ブラインの1:4混合物で反応を急冷し、CH2Cl2で抽出を4回行った。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をトルエン（3 mL）中に溶解し、濃縮し、分取TLC（1.5% MeOH-EtOAc）によって精製して、メシル酸塩B-2294を得た（21.4 mg、95%）。テトラ-n-ブチルアンモニウムアジド（ジメチルホルムアミド中0.2 M、0.5 mL、0.10 mmol）を室温で、ジメチルホルムアミド（2 mL）中のメシル酸塩B-2294溶液（21.4 mg、0.026 mmol）に添加し、83℃に加温した。83℃で3.5時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、濃縮し、分取TLC （80% 酢酸エチル-ヘキサン） で精製して、B-1922を得た （18 mg、92%）。THF （3.2 mL）中のアジ化B-1922（24.6 mg、0.032 mmol）溶液に対し、室温でMe3P（テトラヒドロフラン中1 M）及びH2O （0.8 mL） を連続的に添加した。混合物を22時間撹拌し、トルエンで希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ［ステップ勾配は、10% MeOH-EtOAcに続いてMeOH-EtOAc-30%NH4OH水溶液（9:86:5）］によって精製し、所望とする一級アミン（23.3 mg）を得た。これは1H-NMRによれば、〜1%のトリメチルフォスフィンオキシドを含んでいた。ベンゼンから凍結乾燥し、高圧下に2日間放置するとエリブリンが得られた（20.3 mg、87%）。
Method C3 + D1:
MsCl (0.3 M in CH 2 Cl 2 , 98 μL, 0.030 mmol) at 0 ° C. with 2,4,6-collidine (7 μL, 0.054 mmol), ER-076349 (20.8 mg, 0.028 mmol), and CH 2 To the mixture of Cl 2 (1 mL) was added dropwise over 40 minutes. After 76 hours at 4 ° C., the reaction was quenched with a 1: 4 mixture of saturated aqueous NaHCO 3 -brine and extracted 4 times with CH 2 Cl 2 . The extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was dissolved in toluene (3 mL), concentrated and purified by preparative TLC (1.5% MeOH-EtOAc) to give mesylate B-2294 (21.4 mg, 95%). Tetra-n-butylammonium azide (0.2 M in dimethylformamide, 0.5 mL, 0.10 mmol) is added to a solution of mesylate B-2294 (21.4 mg, 0.026 mmol) in dimethylformamide (2 mL) at room temperature, Warmed to 83 ° C. After stirring at 83 ° C for 3.5 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with toluene, concentrated, and purified by preparative TLC (80% ethyl acetate-hexane) to give B-1922 (18 mg 92%). To a solution of azide B-1922 (24.6 mg, 0.032 mmol) in THF (3.2 mL), Me 3 P (1 M in tetrahydrofuran) and H 2 O (0.8 mL) were added sequentially at room temperature. The mixture was stirred for 22 hours, diluted with toluene, concentrated and purified by flash chromatography [step gradient was 10% MeOH-EtOAc followed by MeOH-EtOAc-30% NH 4 OH aqueous solution (9: 86: 5)]. The desired primary amine (23.3 mg) was obtained. This contained ˜1% trimethylphosphine oxide according to 1 H-NMR. Erybrin was obtained when freeze-dried from benzene and left under high pressure for 2 days (20.3 mg, 87%).
方法C4+D2：
ジオールER-076349（58.3 g）をアセトニトリル（935 mL）中に溶解させた。アセトニトリル（117 mL）中のジブチル錫オキシド（0.99 g）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（28.5mL）の懸濁液を添加した。アセトニトリル（117 mL）中TsCl（30.5 g）の溶液をこの反応混合物へと、反応温度を26℃から28℃に維持する速度で添加し、混合物を26℃から28℃で撹拌した。HPLCにより、ER-076349の消費に関して反応をモニターした。ER-076349の残存レベルが3%未満となり反応時間が27時間を超えた後、15℃から20℃でイソプロピルアルコール（IPA）（4.58 kg）及び水酸化アンモニウム（5.82 kg）を連続添加した。混合物を15℃から20℃で66時間撹拌し、反応中間体ER-809681の消費に関して反応をHPLCでモニターした。ER-809681の残存レベルが0.85%又はそれ未満に達した後、反応混合物を真空下、29℃又はそれ未満で濃縮した。この残留物に対し、ジクロロメタン（4.64 kg）及び十分な量のNaHCO3／Na2CO3／水の緩衝液（9/9/182 w/w/w）（530 mL）を添加し、抽出を行った。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（1.94 kg）で抽出した。この有機層を分離し、最初の抽出物と合わせた。合わせた有機層は真空下、25℃又はそれ未満で濃縮した。濃縮物はアセトニトリル（1.17 L）で希釈し、次いで、アセトニトリル（55.1 L超）で予備平衡したシリカゲルカラム（5.511 kg）に入れた。カラムは順次、アセトニトリル（29.6 L）、90.0/7.5/2.5 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（46.2 L）、 85.8/11.7/2.5 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（45.8 L）、83.5/14.0/2.5 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（46.5 L）、80.0/17.6/2.4 v/v/vのアセトニトリル／水／200 mMのNH4OAc水溶液（29.8 L）で溶出させて、未反応中間体及び反応不純物を除去した。所望とする画分は合わせて、水酸化アンモニウムを添加して内部pHを5.5から9.0に維持しながら、真空下に36℃又はそれ未満で濃縮した。その残留物に対し、ジクロロメタン（3.98 kg）及び十分な量のNaHCO3／Na2CO3／水の緩衝液（9/9/182 w/w/w）（2.02 kg）を添加し、抽出を行った。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（2.48 kg）で抽出した。その有機層を分離し、最初の抽出物と合わせた。合わせた有機層は真空下に、24℃又はそれ未満で濃縮した。残留物はn-ペンタン（1.03 L）中75% v/vの無水ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。ろ液は真空下に25℃又はそれ未満で濃縮し、エリブリンを得た。残留物はアセトニトリル（392 mL）とジクロロメタン（69 mL）で希釈して、エリブリンのアセトニトリル/ジクロロメタン溶液（分析値49.11g、補正収率85.3%）を得た。この溶液は真空下に29℃又はそれ未満で濃縮して、次の工程に用いた。
Method C4 + D2:
Diol ER-076349 (58.3 g) was dissolved in acetonitrile (935 mL). A suspension of dibutyltin oxide (0.99 g) and N, N-diisopropylethylamine (28.5 mL) in acetonitrile (117 mL) was added. A solution of TsCl (30.5 g) in acetonitrile (117 mL) was added to the reaction mixture at a rate to maintain the reaction temperature from 26 ° C. to 28 ° C., and the mixture was stirred at 26 ° C. to 28 ° C. The reaction was monitored for consumption of ER-076349 by HPLC. After the residual level of ER-076349 became less than 3% and the reaction time exceeded 27 hours, isopropyl alcohol (IPA) (4.58 kg) and ammonium hydroxide (5.82 kg) were continuously added at 15 to 20 ° C. The mixture was stirred at 15 ° C. to 20 ° C. for 66 hours and the reaction was monitored by HPLC for consumption of reaction intermediate ER-809681. After the residual level of ER-809681 reached 0.85% or less, the reaction mixture was concentrated under vacuum at 29 ° C. or less. To this residue was added dichloromethane (4.64 kg) and a sufficient amount of NaHCO 3 / Na 2 CO 3 / water buffer (9/9/182 w / w / w) (530 mL) to extract. went. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (1.94 kg). The organic layer was separated and combined with the first extract. The combined organic layers were concentrated at 25 ° C. or lower under vacuum. The concentrate was diluted with acetonitrile (1.17 L) and then loaded onto a silica gel column (5.511 kg) pre-equilibrated with acetonitrile (greater than 55.1 L). The column was sequentially acetonitrile (29.6 L), 90.0 / 7.5 / 2.5 v / v / v acetonitrile / water / 200 mM NH 4 OAc aqueous solution (46.2 L), 85.8 / 11.7 / 2.5 v / v / v acetonitrile / water. Water / 200 mM NH 4 OAc aqueous solution (45.8 L), 83.5 / 14.0 / 2.5 v / v / v acetonitrile / water / 200 mM NH 4 OAc aqueous solution (46.5 L), 80.0 / 17.6 / 2.4 v / v / Elution with v acetonitrile / water / 200 mM aqueous NH 4 OAc (29.8 L) was performed to remove unreacted intermediates and reaction impurities. The desired fractions were combined and concentrated under vacuum at 36 ° C. or lower while adding ammonium hydroxide to maintain the internal pH between 5.5 and 9.0. To the residue, add dichloromethane (3.98 kg) and a sufficient amount of NaHCO 3 / Na 2 CO 3 / water buffer (9/9/182 w / w / w) (2.02 kg) to extract. went. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2.48 kg). The organic layer was separated and combined with the first extract. The combined organic layers were concentrated at 24 ° C. or lower under vacuum. The residue was diluted with 75% v / v anhydrous dichloromethane in n-pentane (1.03 L) and filtered. The filtrate was concentrated under vacuum at 25 ° C. or lower to obtain eribulin. The residue was diluted with acetonitrile (392 mL) and dichloromethane (69 mL) to obtain an eribulin in acetonitrile / dichloromethane solution (analysis value 49.11 g, corrected yield 85.3%). This solution was concentrated under vacuum at 29 ° C. or lower and used in the next step.
エリブリンの塩化
エリブリンメシレートへの塩化：
エリブリンメシレート：(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロピル]-3-メトキシ-26-メチル-20,27-ジメチリデンヘキサコサヒドロ-11,15:18,21:24,28-トリエポキシ-7,9-エタノ-12,15-メタノ-9H,15H-フロ[3,2-i]フロ[2',3':5,6]ピラノ[4,3-b][1,4]ジオキサシクロペンタコシン-5(4H)-オンメタンスルホネート
ER-086526-00（46.68 g）をアセトニトリル（591 mL）及び水（31 mL）に溶解し、アセトニトリル（624mL）中のメタンスルホン酸（MsOH、4.09 mL）及びNH4OH（187 mL）の溶液で処理する。この混合物は真空下に24℃又はそれ未満で濃縮し、無水アセトニトリル（234 mL）を用いて真空下に24℃又はそれ未満で繰り返して共沸蒸留し、水を除去した。残留物はn-ペンタン（1.10 L）中75% v/vの無水ジクロロメタンに溶解し、ろ過した。ろ液は真空下に24℃又はそれ未満で濃縮した。残留物はn-ペンタン（1.16 L）中、50% v/vの無水ジクロロメタンに溶解し、この溶液はフィルタを介して、別の反応容器に入れた無水ペンタン（3.26 kg）中に移した。得られた沈殿物を29時間撹拌した。沈殿物をろ過し、n-ペンタン（2.92 kg）で洗浄し、残留溶媒レベルが目標値：n-ペンタン≦25000 ppm、2-メチルブタン≦1000 ppm、2,2-ジメチルブタン≦1000 ppm、及びシクロペンタン≦1000 ppmに達するまで、真空中に窒素流の下で乾燥した。乾燥後、沈殿物を真空中に混合してエリブリンメシレートを得た（総量45.95 g、補正収率83.8%）。この製剤原料はポリテトラフルオロエチレン（PTFE）のボトルに入れた。PTFEボトルはアルミニウムでラミネートした袋中に包装した。
Chlorination of eribulin to eribulin chloride mesylate:
Eribulin mesylate: (2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS) -2-[(2S) -3 -Amino-2-hydroxypropyl] -3-methoxy-26-methyl-20,27-dimethylidenehexacosahydro-11,15: 18,21: 24,28-triepoxy-7,9-ethano-12, 15-methano-9H, 15H-furo [3,2-i] furo [2 ', 3': 5,6] pyrano [4,3-b] [1,4] dioxacyclopentacosine-5 (4H ) -Onmethanesulfonate
ER-086526-00 (46.68 g) was dissolved in acetonitrile (591 mL) and water (31 mL) and a solution of methanesulfonic acid (MsOH, 4.09 mL) and NH 4 OH (187 mL) in acetonitrile (624 mL). Process with. The mixture was concentrated under vacuum at 24 ° C. or lower and repeatedly azeotropically distilled with anhydrous acetonitrile (234 mL) at 24 ° C. or lower under vacuum to remove water. The residue was dissolved in 75% v / v anhydrous dichloromethane in n-pentane (1.10 L) and filtered. The filtrate was concentrated at 24 ° C. or lower under vacuum. The residue was dissolved in 50% v / v anhydrous dichloromethane in n-pentane (1.16 L) and the solution was passed through a filter into anhydrous pentane (3.26 kg) in a separate reaction vessel. The resulting precipitate was stirred for 29 hours. The precipitate is filtered, washed with n-pentane (2.92 kg), and the residual solvent levels are target values: n-pentane ≦ 25000 ppm, 2-methylbutane ≦ 1000 ppm, 2,2-dimethylbutane ≦ 1000 ppm, and cyclohexane Dry under vacuum under nitrogen flow until pentane ≦ 1000 ppm. After drying, the precipitate was mixed in vacuum to obtain eribulin mesylate (total amount 45.95 g, corrected yield 83.8%). The drug substance was placed in a polytetrafluoroethylene (PTFE) bottle. PTFE bottles were packaged in bags laminated with aluminum.
他の実施形態
当業者には、本発明の範囲及び思想から逸脱することなしに、本発明について記載した方法の種々の修正及び変更を行いうることが明らかであろう。本発明は特定の実施形態について説明したが、請求の範囲に記載した発明は、そうした実施形態へと不当に限定されるものでないことが理解されるべきである。実際に、関連技術の当業者にとって自明な、本発明を実施するための記述された態様の種々の変更は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
Other Embodiments It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made to the method described for the present invention without departing from the scope or spirit of the invention. Although the invention has been described with reference to particular embodiments, it is to be understood that the invention as claimed should not be unduly limited to such embodiments. Indeed, various modifications of the described modes for carrying out the invention which are obvious to those skilled in related art are intended to be within the scope of the present invention.
Claims (33)
を有し、式中R1、R2、R3、R4、及びR5の各々は独立してシリル基である化合物を、アミドを含有する溶媒中でフッ素源と反応させて、中間体ER-811475：
を生成することを含む方法。 A method for the preparation of eribulin synthetic intermediates of formula (I):
Wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 is independently a silyl group and is reacted with a fluorine source in a solvent containing an amide to produce an intermediate ER-811475:
A method comprising generating.
との混合物として生成される、請求項１の方法。 Intermediate ER-811475 is intermediate ER-811474:
The process of claim 1 wherein the process is produced as a mixture with.
をイミダゾールの共役酸と反応させて中間体ER-076349：
を生成することを含む方法。 A method for the preparation of a synthetic intermediate for eribulin comprising ER-811475:
Is reacted with an imidazole conjugate acid to produce intermediate ER-076349:
A method comprising generating.
を金属触媒の存在下にスルホニル化剤と反応させて中間体：
を製造することを含み、式中R6がスルホニルである、方法。 A method for preparing eribulin synthetic intermediates, ER-076349:
Is reacted with a sulfonylating agent in the presence of a metal catalyst to produce an intermediate:
Wherein R 6 is sulfonyl.
a）請求項１から８のいずれか１の方法によって中間体ER-811475：
を生成し、
b）中間体ER-811475をケタール化して中間体ER-076349：
を生成し、及び
c）ER-076349をアミノ化してエリブリン：
を生成する工程を含む、方法。 A method for producing eribulin, comprising:
a) Intermediate ER-811475 by the method of any one of claims 1-8:
Produces
b) Intermediate ER-811475 is ketalized to intermediate ER-076349:
And
c) Erybrin by amination of ER-076349:
Generating the method.
とすることを含む、請求項１９から２２のいずれか１の方法。 Step c) converts ER-076349 by the method of any one of claims 13 to 17 to convert ER-082892:
23. The method of any one of claims 19 to 22, comprising:
a）請求項９から１１のいずれか１の方法によって中間体ER-076349：
を生成し、及び
b）ER-076349をアミノ化してエリブリン：
を生成する工程を含む、方法。 A method for producing eribulin, comprising:
a) Intermediate ER-076349 by the method of any one of claims 9-11:
And
b) Erybrin with amination of ER-076349:
Generating the method.
とすることを含む、請求項２４から２６のいずれか１の方法。 Step b) converts ER-076349 by the method of any one of claims 13 to 17 to convert ER-082892:
27. The method of any one of claims 24 to 26, comprising:
a）請求項１３から１７のいずれか１の方法によって中間体ER-082892：
を生成し、及び
b）ER-082892をアミノ化してエリブリン：
を生成する工程を含む、方法。 A method for producing eribulin, comprising:
a) Intermediate ER-082892 by the method of any one of claims 13 to 17:
And
b) Erybrin by amination of ER-082892:
Generating the method.
a）請求項１９から３０のいずれか１の方法によってエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を生成し又は製造を行い、及び
b）エリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を処理し又は処理を行うことによってエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬品とし、
それによってエリブリン又はその薬学的に受容可能な塩を含有する医薬品を製造することを含む、方法。 A method for producing a medicament containing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a) producing or producing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof by the method of any one of claims 19 to 30; and
b) treating eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof or treating it to produce a drug containing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Producing a medicament thereby containing eribulin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361912714P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
| US61/912,714 | 2013-12-06 | ||
| PCT/US2014/068834 WO2015085193A1 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | Methods useful in the synthesis of halichondrin b analogs |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018194871A Division JP6634135B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-10-16 | Method useful for the synthesis of halichondrin B analogs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016540752A true JP2016540752A (en) | 2016-12-28 |
| JP6443812B2 JP6443812B2 (en) | 2018-12-26 |
Family
ID=53270478
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016532033A Active JP6443812B2 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | Useful methods for the synthesis of halichondrin B analogs |
| JP2018194871A Active JP6634135B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-10-16 | Method useful for the synthesis of halichondrin B analogs |
| JP2019225297A Active JP6905041B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-12-13 | Useful methods for the synthesis of halichondrin B analogs |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018194871A Active JP6634135B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-10-16 | Method useful for the synthesis of halichondrin B analogs |
| JP2019225297A Active JP6905041B2 (en) | 2013-12-06 | 2019-12-13 | Useful methods for the synthesis of halichondrin B analogs |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9303039B2 (en) |
| EP (2) | EP3505520A1 (en) |
| JP (3) | JP6443812B2 (en) |
| CN (1) | CN105916861B (en) |
| BR (1) | BR112016012237B1 (en) |
| CA (1) | CA2931788C (en) |
| ES (1) | ES2723355T3 (en) |
| HU (1) | HUE043088T2 (en) |
| IL (4) | IL245661A0 (en) |
| MX (3) | MX2020004855A (en) |
| RU (1) | RU2676486C1 (en) |
| SG (2) | SG10201805024YA (en) |
| WO (1) | WO2015085193A1 (en) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104876896A (en) | 2004-06-03 | 2015-09-02 | 卫材R&D管理有限公司 | Intermediates For Preparation Of Analogs Of Halichondrin B |
| JP5735277B2 (en) | 2007-10-03 | 2015-06-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogues |
| CA2720632C (en) | 2008-04-04 | 2016-12-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
| MX2012008510A (en) | 2010-01-26 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs. |
| US9783549B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B |
| RU2676486C1 (en) * | 2013-12-06 | 2018-12-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Methods for synthesis of halichondrin b analogs |
| EP3160970A4 (en) | 2014-06-30 | 2017-12-27 | President and Fellows of Harvard College | Synthesis of halichondrin analogs and uses thereof |
| WO2016176560A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | President And Fellows Of Harvard College | Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins |
| WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
| WO2017139664A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Eisai & R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
| SG10202007520WA (en) | 2016-03-02 | 2020-09-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use |
| US11136335B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
| JP6978758B2 (en) | 2016-11-11 | 2021-12-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | Palladium-mediated ketolization |
| EP4119563A3 (en) * | 2017-04-05 | 2023-04-05 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic compound and uses thereof |
| US9938288B1 (en) | 2017-04-05 | 2018-04-10 | President And Fellows Of Harvard College | Macrocyclic compound and uses thereof |
| WO2018217894A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fluorine-labelled halichondrin derivatives and related methods of synthesis |
| JP7370313B2 (en) | 2017-07-06 | 2023-10-27 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | Synthesis of halichondrin |
| US11498892B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Fe/Cu-mediated ketone synthesis |
| CN109694379B (en) * | 2017-10-24 | 2020-09-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Intermediate for preparing eribulin and preparation method thereof |
| JP7353281B2 (en) | 2017-11-15 | 2023-09-29 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | Macrocycles and their uses |
| US11419856B2 (en) | 2017-11-20 | 2022-08-23 | Basilea Pharmaceutica International AG | Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases |
| IL275729B2 (en) | 2018-01-03 | 2023-09-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
| JP2021532102A (en) * | 2018-07-20 | 2021-11-25 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | Purification process for the preparation of eribulin and its intermediates |
| CN113166096A (en) * | 2018-10-09 | 2021-07-23 | 雷迪博士实验室有限公司 | Method for preparing eribulin and intermediate thereof |
| WO2020110146A1 (en) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high pure eribulin and its mesylate salt |
| US11447499B2 (en) | 2019-06-14 | 2022-09-20 | Rk Pharma Inc. | Process for the preparation of eribulin mesylate intermediate |
| WO2022101931A1 (en) * | 2020-11-10 | 2022-05-19 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of eribulin and its intermediates |
| CN113354659B (en) * | 2021-06-08 | 2022-04-08 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | Synthesis of eribulin mesylate |
| CN114380840B (en) * | 2022-01-27 | 2024-01-26 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | Synthesis of eribulin |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008501715A (en) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | エーザイ株式会社 | Intermediate for preparation of Harichondrin B |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU652180A1 (en) | 1975-12-16 | 1979-03-15 | Краснодарский политехнический институт | Method of obtaining 1-(furyl-2')-2-(2-"formyl-furyl-5") ethylene and its methyl derivative as intermediate product for synthesis of furan-2,5-dicarboxylic acid |
| US5338865A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B |
| US5436238A (en) | 1992-03-12 | 1995-07-25 | President And Fellows Of Harvard College | Halichondrins and related compounds |
| GB9206244D0 (en) | 1992-03-23 | 1992-05-06 | Pharma Mar Sa | Cytotoxic compound from a marine sponge |
| TW255880B (en) | 1992-09-09 | 1995-09-01 | Hoechst Ag | |
| CA2264298A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Eli Lilly And Company | Catalytic selective sulfonylation process |
| US6653341B1 (en) | 1998-06-17 | 2003-11-25 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| PT1087960E (en) | 1998-06-17 | 2011-06-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Macrocyclic analogs and methods of their use and preparation |
| US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
| CN109180615A (en) * | 2004-06-03 | 2019-01-11 | 卫材R&D管理有限公司 | It is used to prepare the intermediate of the analog of halichondrin B |
| US20060045846A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Horstmann Thomas E | Reagents and methods for labeling terminal olefins |
| US20060154312A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-07-13 | Sergei Agoulnik | Tubulin isotype screening in cancer therapy using halichondrin B analogs |
| WO2008010776A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Agency For Science, Technology And Research | Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection |
| JPWO2009014105A1 (en) | 2007-07-20 | 2010-10-07 | 株式会社山田養蜂場本社 | NOVEL CARBOXYLIC ACID AND ANTI-DEPRESSION COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
| JP5735277B2 (en) | 2007-10-03 | 2015-06-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogues |
| WO2009064029A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel intermediate for halichondrin b analog synthesis and novel desulfonylation reaction used for the intermediate |
| CA2720632C (en) | 2008-04-04 | 2016-12-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Halichondrin b analogs |
| JP5371091B2 (en) | 2009-01-23 | 2013-12-18 | 三菱レイヨン株式会社 | Method for producing monosulfonic acid ester |
| MX2012008510A (en) | 2010-01-26 | 2012-11-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs. |
| EP2354128A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-10 | Sandoz Ag | Method for the preparation of rivaroxaban |
| WO2012147900A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Microreactor process for halichondrin b analog synthesis |
| EP2785687B1 (en) | 2011-11-30 | 2019-02-20 | Sandoz AG | Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene |
| IN2014MN02106A (en) | 2012-03-30 | 2015-09-11 | Alphora Res Inc | |
| AU2014286880B2 (en) | 2013-07-03 | 2017-12-14 | Sandoz Ag | Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of Halichondrin B and intermediates useful therein including intermediates containing -SO2-(p-TOLYL) groups |
| US9783549B2 (en) | 2013-11-04 | 2017-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates useful in the synthesis of analogs of halichondrin B |
| RU2676486C1 (en) * | 2013-12-06 | 2018-12-29 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Methods for synthesis of halichondrin b analogs |
| WO2016179607A1 (en) | 2015-05-07 | 2016-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of halichondrin macrolides |
| WO2017139664A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Eisai & R&D Management Co., Ltd. | Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis |
| US11136335B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-10-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof |
-
2014
- 2014-12-05 RU RU2016124265A patent/RU2676486C1/en active
- 2014-12-05 CN CN201480066353.XA patent/CN105916861B/en active Active
- 2014-12-05 WO PCT/US2014/068834 patent/WO2015085193A1/en active Application Filing
- 2014-12-05 BR BR112016012237-2A patent/BR112016012237B1/en active IP Right Grant
- 2014-12-05 EP EP18209462.3A patent/EP3505520A1/en active Pending
- 2014-12-05 ES ES14866945T patent/ES2723355T3/en active Active
- 2014-12-05 SG SG10201805024YA patent/SG10201805024YA/en unknown
- 2014-12-05 CA CA2931788A patent/CA2931788C/en active Active
- 2014-12-05 JP JP2016532033A patent/JP6443812B2/en active Active
- 2014-12-05 EP EP14866945.0A patent/EP3077399B1/en active Active
- 2014-12-05 US US14/562,086 patent/US9303039B2/en active Active
- 2014-12-05 MX MX2020004855A patent/MX2020004855A/en unknown
- 2014-12-05 MX MX2016006891A patent/MX370611B/en active IP Right Grant
- 2014-12-05 SG SG11201604545XA patent/SG11201604545XA/en unknown
- 2014-12-05 HU HUE14866945A patent/HUE043088T2/en unknown
-
2016
- 2016-03-03 US US15/059,965 patent/US9695188B2/en active Active
- 2016-05-16 IL IL245661A patent/IL245661A0/en active IP Right Grant
- 2016-05-26 MX MX2019011926A patent/MX2019011926A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-30 US US15/638,493 patent/US10030032B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-10 US US16/031,629 patent/US10450324B2/en active Active
- 2018-10-16 JP JP2018194871A patent/JP6634135B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-26 IL IL265640A patent/IL265640B/en active IP Right Grant
- 2019-12-13 JP JP2019225297A patent/JP6905041B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-01 IL IL273736A patent/IL273736B/en active IP Right Grant
-
2021
- 2021-03-04 IL IL281275A patent/IL281275B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008501715A (en) * | 2004-06-03 | 2008-01-24 | エーザイ株式会社 | Intermediate for preparation of Harichondrin B |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AUSTAD,B.C. ET AL.: "Commercial Manufacture of Halaven: Chemoselective Transformations En Route to Structurally Complex M", SYNLETT, vol. 24, no. 3, JPN6018034492, 2013, pages 333 - 337, XP055241364, DOI: doi:10.1055/s-0032-1318026 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6634135B2 (en) | Method useful for the synthesis of halichondrin B analogs | |
| CN106470975B (en) | The synthesis of polycyclic carbamoylpyridone compound | |
| CA2861150C (en) | Morphinan derivative | |
| RU2603261C2 (en) | Regioselective acylation of rapamycin at c-42 position | |
| JP2019510087A (en) | Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis | |
| CN111320610B (en) | Macrocyclic HCV NS3 inhibits tripeptide synthesis | |
| KR20120123077A (en) | Darunavir polymorph and process for preparation thereof | |
| CN106977415B (en) | Intermediate of shakubiqu and preparation method thereof | |
| CN108752308B (en) | Preparation method of landiolol hydrochloride | |
| WO2017021975A1 (en) | Process for the preparation of crystalline forms of rifaximin | |
| CN109694379B (en) | Intermediate for preparing eribulin and preparation method thereof | |
| Stoffman et al. | Synthesis of 4-haloserotonin derivatives and synthesis of the toad alkaloid dehydrobufotenine | |
| CN111217791A (en) | Ibrustat intermediate and preparation method thereof | |
| TWI462931B (en) | Synthesis of β-nucleosides | |
| CN110862382B (en) | Preparation method of ticagrelor intermediate | |
| AU2011311847B2 (en) | Method of preparation of antiviral compounds and useful intermediates thereof | |
| WO2023000135A1 (en) | Processes of making onapristone and intermediates thereof | |
| JP2018016569A (en) | Production method of (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile oxalate | |
| FR3022907A1 (en) | OSW-1 DERIVATIVES AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161107 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180904 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181016 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181030 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181116 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6443812 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |