JP2016538338A - アセチルサリチル酸ダイマー、その合成、ならびに補体媒介性障害の予防および治療のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ジアセチルサリチル酸−1(DAS-1)およびジアセチルサリチル酸−2(DAS-2)の合成は過去に記述されていなかった。以下の手順は、DAS-2についての例示的実施態様である。3-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸を、メタノール1mLあたり1mmolにおいて溶解する。25%体積の水を加え、溶液を0℃に冷やす。メタノールの体積の3倍に等しい体積の濃硫酸を1滴ずつ添加する。この溶液に、メタノールの体積の40%に等しい体積の37%(w/v)ホルムアルデヒド水溶液を1滴ずつ添加する。溶液を0℃において1時間撹拌し、それから室温まで温めて48時間撹拌する。それから溶液をクラッシュアイス上に注ぎ出す(1gの3-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸あたり100gの氷)。それから沈殿物を濾過し、氷冷水でリンスする。この粗製産物を、クロロホルム、テトラヒドロフラン、およびギ酸の混合物を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。それからこの産物を真空下で乾燥させる。1HNMR(400MHz、アセトン-d6):δ7.78ppm(d, 2H, J = 2.25Hz)、7.60ppm(d, 2H, J = 2.25Hz)、3.99ppm(s, 2H)。13C NMR(100.6MHz、アセトン-d6)δ172.28、157.13、137.02、133.22、129.85、122.37、114.61、39.43ppm。30 mLあたり5mmolに等しい濃度となるように、産物をエタノールに溶解する。それからこの溶液に、エタノールの体積の50%に等しい体積のトリエチルアミンを加える。それから炭素担持パラジウム(5%、1gの5,5'-メチレンビス(3-クロロ-2-ヒドロキシ安息香酸)あたり30mg)を加え、この溶液を、水素雰囲気下、室温で48時間撹拌する。それから触媒を濾過除去し、溶媒を蒸発させ、一定体積(1gの産物あたり55mL)の水を加える。溶液を冷まし、それから濃塩酸の添加により酸性化させる。それから沈殿物を濾過し氷冷水でリンスする。1HNMR(300MHz、アセトン-d6):δ7.77ppm(d, 2H, J = 2.25Hz)、7.42ppm(dd, 2H, J = 8.55Hzおよび2.25Hz)、6.90ppm(d, 2H, J = 8.55Hz)、3.95ppm(s, 2H)。13C NMR(100.6MHz、アセトン-d6)δ172.59、161.36、137.23、133.04、130.95、118.15、113.27、40.13ppm。産物(0.1 g)を5 mLの無水酢酸(シグマ社)に溶解した。4-(N, N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、0.03グラム、シグマ社)をこの混合物に添加した。マグネチックスターラを用いながら室温で24時間、アセチル化反応を行った。クラッシュアイス(50 g)を加えた。反応混合物に酢酸エチル(20 mL)を加え、これを30分間室温に置いた。上層(酢酸エチル層)を回収し、脱イオン水で3回洗浄した。酢酸エチル層を回収し、室温で24時間乾燥させた。1HNMR(300MHz、アセトン-d6):δ7.98ppm(d, 2H, J = 2.21Hz)、δ7.54ppm(dd, 2H, J = 8.25Hzおよび2.21Hz)、δ7.12ppm(d, 2H, J = 8.25Hz)、δ4.16ppm(s, 2H)、δ2.22ppm(s, 6H)。この分析は、DAS-2の95%という純度を実証した。
図1に示すように、補体系は2つの主要な経路からなる。すなわち、古典的経路と副経路である。これらの経路は異なるオプソニン化機序を有するが、膜侵襲複合体(C5b-9)を形成するための最終成分の会合は共通して有している。これらの経路は多くのやり方で活性化され得る。真菌類の表面に見出されるグルカンであるザイモサンは、多くの種類の実験アッセイのために標準的活性化因子として使用される。それは古典的経路の活性化を誘導するが、そこでは、貪食されるべき標的を提示できることになる。C1複合体のC1q成分がザイモサンを認識する。それから後続の段階が誘導されるが、それには、C1複合体が分離すること、C2、C4、およびC3が切断されて増幅を提供すること、ならびに、活性化された補体成分が標的に共有結合することが関わる。このような方法で、標的は、そのように結合した活性化補体成分に対する受容体を有する貪食細胞によって処分されることができる。副経路も誘導することができる。この経路では、プロパージン(P)が標的に結合し、さらに溶解性C3bが結合することを引き起こす。それからB因子がこの複合体に結合する。それから溶解性D因子が、結合しているB因子を切断して、活性度の高いPC3bBbを形成し、これが直ちにさらなるC3を切断し、C3転換酵素とも知られるPC3bBbC3bを創出する。
上記において論じたように、宿主の防護系の限度を超える補体活性化は、重要な宿主組織への自己破壊をもたらし得る。本発明者らは、アセチルサリチル酸そのものとは異なり、アセチルサリチル酸のダイマーが、そのような自己破壊からの保護を付与することを発見した。DAS-1およびDAS-2のようなアセチルサリチル酸のダイマーは、図1に示されているように、副経路の望まれないC3転換酵素活性を阻止すること、そして、副経路と古典的経路の両方の、C5b678にC9が加わる最終段階における望まれないMAC会合を阻止することによってそれを行う。
本発明は、DAS-1およびDAS-2ならびにそれらのアイソマーのようなアセチルサリチル酸ダイマーの全身性(経口を含む)投与により補体媒介性慢性炎症疾患を予防および/または治療する方法に関する。
本発明はまた、DAS-1およびDAS-2ならびにそれらのアイソマーのようなアセチルサリチル酸ダイマーの局所投与による、補体媒介性の炎症性皮膚状態を予防および/または治療する方法にも関する。いくつかの実施態様では、予防および/または治療される炎症性皮膚状態は、自己破壊的補体活性化が関与するものである。本明細書で使用される「炎症性皮膚状態」という用語は、刺激、水疱形成、発赤、薄片化、局所的発熱、痛み、痒み、および毛包損傷/破壊のうちの1つまたは複数により特徴付けられる皮膚または頭皮の状態を表す。
発作性夜間血色素血症、加齢黄斑変性、アルツハイマー病、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、非典型溶血性尿毒症症候群、多発性硬化症、マラリア感染症、ピック病、パーキンソン病、および視神経脊髄炎のような、補体媒介による慢性的炎症性および/または変性障害のために、DAS-1およびDAS-2ならびにそれらのアイソマーのようなアセチルサリチル酸の1つまたは複数のダイマーを、経口的または非経口的に投与し得る。
アンドロゲン性脱毛症、熱または紫外線による火傷(熱傷)、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、頭部粃糠疹/脂漏性皮膚炎、天疱瘡、エリテマトーデス、瘢痕性脱毛症、および円形脱毛症のような補体媒介性の炎症性皮膚状態のためには、DAS-1およびDAS-2ならびにそれらのアイソマーのようなアセチルサリチル酸の1つまたは複数のダイマーが局所的に投与され得る。局所的適用については、投与は、スプレー、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、洗浄液、シャンプー、またはロゼンジの形態であり得、1つまたは複数のダイマーは薬学的に許容される適切な媒体に溶解または懸濁される。そのような媒体の例は、ジェルとしてグリセリン、軟膏としてアロエベラ、シャンプーとしてラウリル硫酸ナトリウムとコカミドプロピルベタイン、および、ロゼンジのためのユーカリ油とペクチンである。
以下の参考文献は、本明細書に開示される内容と関係し、これらの参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
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Claims (33)
- アセチルサリチル酸のダイマーまたはその塩である化合物。
- 4,4’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジカルボン酸、
2,4’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジカルボン酸、
3,3’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジカルボン酸、
3,4’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3,4’-ジカルボン酸、
2,3’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3,4’-ジカルボン酸、
2,2’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジカルボン酸、
およびそれらの塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 4,4’-ジアセトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3,3’-ジカルボン酸またはその塩である、請求項2に記載の化合物。
- 5,5’-メチレンビス(2-アセトキシ安息香酸)、
2-アセトキシ-3-(4-アセトキシ-3-カルボキシベンジル)安息香酸、
2-アセトキシ-3-(3-アセトキシ-4-カルボキシベンジル)安息香酸、
2-アセトキシ-4-(4-アセトキシ-3-カルボキシベンジル)安息香酸、
3,3’-メチレンビス(2-アセトキシ安息香酸)、
4,4’-メチレンビス(2-アセトキシ安息香酸)、
およびそれらの塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5,5’-メチレンビス(2-アセトキシ安息香酸) またはその塩である、請求項4に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含み、アセチルサリチル酸のモノマーと非ダイマー性マルチマーとを実質的に含まない、医薬組成物。
- 補体副経路のC3転換酵素の段階を阻止する方法であって、哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 補体の膜侵襲複合体の形成を防止する方法であって、哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 哺乳類において補体媒介性の障害を予防または治療する方法であって、前記哺乳類に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 哺乳類において補体媒介性の障害を予防または治療する方法であって、前記障害は慢性炎症疾患であり、前記哺乳類に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 発作性夜間血色素血症を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- 加齢黄斑変性を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- 関節リウマチを予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- アテローム性動脈硬化症を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- 非典型溶血性尿毒症症候群を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- 多発性硬化症を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- マラリアを予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を経口投与することを含む、方法。
- 投与する工程が経口投与を含む、請求項8〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳類において補体媒介性の障害を予防または治療する方法であって、前記障害は炎症性皮膚障害であり、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- アンドロゲン性脱毛症を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 熱または紫外線による熱傷を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 挫瘡を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- アトピー性皮膚炎を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 頭部粃糠疹/脂漏性皮膚炎を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を局所投与することを含む、方法。
- 天疱瘡を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- エリテマトーデスを予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を局所投与することを含む、方法。
- 瘢痕性脱毛症を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を局所投与することを含む、方法。
- 円形脱毛症を予防または治療する方法であって、必要とする哺乳類対象に請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
- 投与する工程が、前記哺乳類の罹患領域への局所投与を含む、請求項21〜30のいずれか1項に記載の方法。
- アセチルサリチル酸のモノマーおよび非ダイマー性マルチマーの投与を含まない、請求項8〜31のいずれか1項に記載の方法。
- インビトロまたはインビボで補体活性化を阻害するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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