JP2016527229A - アモルファステコビリマット調製 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年7月19日に出願された米国仮特許出願番号第61/856,240号(これにより、その全体が、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる)に対し優先権を主張する。
ウイルス感染およびこれと関連する疾患、特にオルソポックスウイルスにより引き起こされるそれらのウイルス感染および関連疾患の治療または予防のためのアモルファステコビリマットの調製のための方法が本明細書で記載される。テコビリマットはST−246(登録商標)の商標名を有し、N−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの化学名を有する。
この発明は、生物医学先端研究開発局(BARDA)により与えられた契約番号:HHSO100201100001Cの下、米国政府支援によりなされた。米国政府はこの発明において一定の権利を有する。
(a)固体形態のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを、融解を引き起こすのに十分な温度で加熱すること;ならびに
(b)融解形態のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを冷却し、よってアモルファスN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを生成させること。
(a)N−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド、少なくとも1つのポリマおよび溶媒を含む液体溶液を調製すること;ならびに
(b)前記液体溶液を噴霧乾燥し、よって前記アモルファス固体分散物を生成させること。
(a)N−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド、少なくとも1つのポリマおよび溶媒を含む液体溶液を調製すること;ならびに
(b)前記液体溶液を噴霧乾燥し、よって前記アモルファス固体分散物を生成させること。
この詳細な説明によれば、下記略語および定義が適用される。本明細書では、単数形「1つの(a、an)」および「その(the)」は、文脈で明確に別記されない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
アモルファスST−246の製剤は、薬剤学分野で知られているプロセスにより調製することができる。下記実施例(以下)は、当業者が本発明をより明確に理解し、実行することができるように提供される。これらは、発明の範囲を制限するものとして考えられるべきではなく、単に、それを例示し、代表するものにすぎないと考えるべきである。
およそ20gのST−246一水和物(多形形態I)を、Drieriteを有するデシケーターにおいて、真空下、乾燥オーブン内で50℃にて2日間脱水させ、脱水ST−246を得た。
約5.0gのST−246一水和物を、25mLパイレックス(登録商標)試験管中に秤量し、周囲温度のシリコーン油浴に入れた。シリコーン油浴を、2時間にわたって210℃まで加熱した。低流量の窒素を、加熱プロセス中、試験管にタイゴンチューブを使用して送達させた。油浴温度が202℃に到達した時に、ST−246が融解し始めた。油浴温度が210℃に到達した時に、ST−246が融解して透明の無色液体となった。ST−246をその後熱から取り出し、試験管を直ちに氷浴に入れ、5分間保持し、その間、低流量の窒素を試験管中に吹き込み続けた。これを、その後、氷浴から取り出し、窒素雰囲気下(<10%RH)のグローブボックスに移した。生成物をその後、琥珀ガラスビンに移し、PTFE裏張りキャップで密閉した。これをフリーザー内で−20℃にて貯蔵した。生成物は、ガラス状無色固体であった。
約2.00gのST−246一水和物を、鋼ビーカーに添加し、室温のシリコーン油浴に入れた。油浴を加熱し、撹拌ホットプレートを用いて撹拌した。加熱した油浴温度は、2時間にわたって160℃に到達し、25分にわたって205℃まで増加した。浴温度が、205℃に到達すると、ST−246は徐々に融解し始めた。浴温度はその後、次の20分にわたり、215℃まで上昇した。油浴温度が215℃に到達すると、ST−246は完全に融解した。ビーカーをその後、油浴から出し、液体窒素に入れ、およそ1分間維持した。ビーカーの内側の生成物は黄色であり、直ちに硬化した。生成物を含むビーカーをその後、窒素雰囲気下(相対湿度10%未満)のグローブボックスに入れた。生成物をその後、琥珀ガラスビンに移し、PTFE裏張りキャップで密閉した。収量は、1.8gの生成物であった。生成物は黄色ガラスであった。これをフリーザー内で−20℃にて貯蔵した。純度はHPLCにより98.1%であった(224nmでの面積%)。XRPDディフラクトグラムはピークのないハロパターンを示し、生成物がアモルファスであることが示された。
約2.0gのST−246一水和物および4.0gのコリドン30(PVP)を、45mLのメタノールに溶解した。得られた溶液をBuchi B290ミニスプレードライヤーおよびBuchi B−295インタートループ(Intert Loop)を用いて、下記パラメータに設定し、噴霧乾燥させた:
アスピレーター:100%;窒素流速:30m3/hr;送り速度:30%;ならびに入口温度:65℃。
約0.50gのST−246一水和物および4.50gのHPMCAS−Mを、約300mLの95:5THF:水(v/v)に溶解した。溶液をその後、Buchi B290ミニスプレードライヤーおよびBuchi B−295インタートループを用いて、下記パラメータに設定し、噴霧乾燥させた:
アスピレーターp:100%;窒素流速:40m3/hr;送り速度:40%;ならびに入口温度:60℃。
約4.50gの(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(粘度2600−5600cp)を、約400mLのTHFおよび100mlの水に溶解した。別のフラスコで、約0.50gのST−246一水和物を、10mLのTHFに溶解した。ST−246溶液を、HPMC溶液に添加した。得られた溶液をBuchi B290ミニスプレードライヤーおよびBuchi B−295イナートループ(Inert Loop)を用い、下記パラメータに設定し、噴霧乾燥させた:
アスピレーター:100%;窒素流速:40m3/hr;送り速度:40%;ならびに入口温度:65℃。
約4.0gのポリ(エチレングリコール)m.w.4000を、125mL鋼ビーカー中に移し、撹拌しながら、150℃に設定した撹拌ホットプレート上に置いた。PEG4000が急速に融解した。約1.0gのST−246一水和物をその後添加し、被覆したまま10分間撹拌し続けた。その後、温度を175℃まで上昇させた。175℃で30分撹拌した後、透明な溶液が得られた。溶液を熱から取り出し、直ちに液体窒素中のビーカーに入れ、およそ2分間保持した。
Claims (35)
- (a)固体形態のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを、融解を引き起こすのに十分な温度で加熱すること;ならびに
(b)融解形態のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを冷却し、よってアモルファスN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを生成させること
を含む、アモルファスN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを生成するための方法。 - 前記加熱は、少なくとも約196℃の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記加熱は、最大約230℃までの温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記加熱は、約196℃〜約230℃の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記冷却工程は、約0℃より低い温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記冷却工程は、約−50℃より低い温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記冷却工程は液体窒素中で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記固体形態は結晶形または多形を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記多形は一水和物である、請求項8に記載の方法。
- 前記多形は、約7.63、10.04、11.47、14.73、15.21、15.47、16.06、16.67、16.98、18.93、19.96、20.52、20.79、22.80、25.16、26.53、27.20、27.60、29.60、30.23、30.49、30.68、31.14、33.65、34.33、35.29、35.56、36.30、37.36、38.42、38.66°の反射角2θで特性ピークを有するX線粉末回折パターンを示す、ST−246の多形形態Iである、請求項9に記載の方法。
- 前記多形は、約6.71、9.05、12.49、13.03、13.79、14.87、15.72、16.26、16.74、18.10、18.43、19.94、21.04、21.51、23.15、23.51、25.32、26.24、26.87、27.32、27.72、28.55、29.08、29.50、29.84、31.27、33.48、35.36、39.56°の反射角2θで特性ピークを有するX線粉末回折パターンを示す、ST−246の多形形態IIIである、請求項9に記載の方法。
- (a)N−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド、少なくとも1つのポリマおよび溶媒を含む液体溶液を調製すること;ならびに
(b)前記液体溶液を噴霧乾燥し、よって前記アモルファス固体分散物を生成させること
を含む、N−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドのアモルファス固体分散物を生成するための方法。 - 前記液体溶液は、テトラヒドロフラン、アルコール、酢酸エチル、メチルエーテルケトン、ジクロロメタン、水およびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも1つの溶媒を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項13に記載の方法。
- 前記溶媒はメタノールまたはアセトンである、請求項13に記載の方法。
- 前記ポリマは、メタクリル酸コポリマ(coplolymer)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP−H55、CAP、PVAP、HPMCAS−L、HPMCAS−M、HPMCAS−H、ヒプロメロース、ポビドン、コポビドン、HPC、ポロクサマー、PVP−VA、PVP(中性)、クルーセル、メトセル、エトセル、プラスドン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記ポリマは(ヒドロキシプロピル)メチルセルロースアセテートスクシネートまたはHPMCASである、請求項16に記載の方法。
- 前記液体溶液は界面活性剤を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記界面活性剤は、ポリソルベート、クレモフォールおよびコリフォールからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記溶液中のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの前記ポリマに対する重量比は、約1:50〜約1:1である、請求項12に記載の方法。
- 前記溶液中のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの前記ポリマに対する重量比は約1:9である、請求項12に記載の方法。
- 前記溶液中のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの前記ポリマに対する重量比は約1:2である、請求項12に記載の方法。
- (a)固体形態のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを、少なくとも1つのポリマの存在下、融解を引き起こし、液体溶液を生成させるのに十分な温度で加熱すること;ならびに
(b)工程(a)の溶液を冷却し、よって、前記アモルファス分散物を生成させること
を含む、N−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドのアモルファス固体分散物を生成するための方法。 - 前記ポリマは、ポリエチレングリコール、ゲルシレ、モノおよびジステアリン酸グリセロール、メタクリル酸コポリマ(coplolymer)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP−H55、CAP、PVAP、HPMCAS−L、HPMCAS−M、HPMCAS−H、ヒプロメロース、ポビドン、コポビドン、HPC、ポロクサマー、PVP−VA、PVP(中性)、クルーセル、メトセル、エトセル、プラスドン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリマはポリエチレングリコールである、請求項24に記載の方法。
- 前記液体溶液は界面活性剤を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記界面活性剤は、ポリソルベート、クレモフォールおよびコリフォールからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記溶液中のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの前記ポリマに対する重量比は、約1:50〜約1:1である、請求項24に記載の方法。
- 前記溶液中のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの前記ポリマに対する重量比は約1:9である、請求項24に記載の方法。
- 前記溶液中のN−[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)−3,3a,4,4a,5,5a,6,6a−オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−4,6−エテノシクロプロプ[f]イソインドール−2(1H)−イル]−4−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドの前記ポリマに対する重量比は約1:2である、請求項24に記載の方法。
- 前記冷却工程は、約0℃より低い温度で実施される、請求項23に記載の方法。
- 前記冷却工程は、約−50℃より低い温度で実施される、請求項23に記載の方法。
- 前記冷却工程は液体窒素中で実施される、請求項23に記載の方法。
- 前記固体形態は結晶形または多形を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記多形は一水和物である、請求項34に記載の方法。
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