JP2016526920A5 - - Google Patents

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組換え複製コンピテントレトロウイルスであって、
レトロウイルスGAGタンパク質；
レトロウイルスPOLタンパク質；
レトロウイルスエンベロープ；
レトロウイルスポリヌクレオチドであって、レトロウイルスポリヌクレオチド配列の3'末端に長末端反復（LTR）配列、レトロウイルスポリヌクレオチドの5'末端に哺乳動物の細胞における発現に適しているプロモーター配列、gag核酸ドメイン、pol核酸ドメイン及びenv核酸ドメインを含む前記レトロウイルスポリヌクレオチド；
IRESの分岐領域においてAバルジの6A'sからなる内部リボソーム侵入部位（IRES）を含むカセットであって、前記IRESが異種ポリヌクレオチドに機能可能に連結されており、前記カセットが3'LTRの5'側、及びレトロウイルスエンベロープをコードするenv核酸ドメインの3'側に位置するカセット；並びに
標的細胞における逆転写、パッケージング及び組み込みのために必要なシス作用性配列を含み、
RCRが配列番号21を含むベクター（pACE）と比較して、6回の継代後に高い複製能を維持する、上記組換え複製コンピテントレトロウイルス。 A recombinant replication competent retrovirus comprising:
Retroviral GAG protein;
Retroviral POL protein;
Retroviral envelope;
A retroviral polynucleotide, a long terminal repeat (LTR) sequence at the 3 ′ end of the retroviral polynucleotide sequence, a promoter sequence suitable for expression in mammalian cells at the 5 ′ end of the retroviral polynucleotide, a gag nucleic acid Said retroviral polynucleotide comprising a domain, a pol nucleic acid domain and an env nucleic acid domain;
A cassette containing an internal ribosome entry site (IRES) consisting of 6A's of A bulge in the IRES branch region, wherein the IRES is operably linked to a heterologous polynucleotide, and the cassette is 5 'to the 3'LTR. And a cassette located 3 ′ of the env nucleic acid domain encoding the retroviral envelope; and cis-acting sequences necessary for reverse transcription, packaging and integration in the target cell,
The above-mentioned recombinant replication competent retrovirus, which maintains high replication ability after 6 passages compared to a vector (pACE) in which the RCR contains SEQ ID NO: 21. ウイルスが標的細胞に複数回感染し、5以上の平均コピー数/二倍体ゲノムをもたらす、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the virus infects the target cell multiple times resulting in an average copy number / diploid genome of 5 or greater. レトロウイルスポリヌクレオチド配列が、マウス白血病ウイルス(MLV)、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、ネコ白血病ウイルス(FeLV)、ヒヒ内在性レトロウイルス(BEV)、ブタ内在性ウイルス(PERV)、ネコ由来レトロウイルスRD114、リスザルレトロウイルス、異種指向性マウス白血病関連ウイルス(XMRV)、トリ細網内皮症ウイルス(REV)、及びテナガザル白血病ウイルス(GALV)からなる群より選択されるウイルスに由来する、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   Retroviral polynucleotide sequences are murine leukemia virus (MLV), Moloney murine leukemia virus (MoMLV), feline leukemia virus (FeLV), baboon endogenous retrovirus (BEV), porcine endogenous virus (PERV), feline-derived retrovirus 2. From a virus selected from the group consisting of RD114, squirrel monkey retrovirus, heterologous murine leukemia-related virus (XMRV), avian reticuloendotheliosis virus (REV), and gibbon leukemia virus (GALV). The recombinant replication competent retrovirus described. レトロウイルスエンベロープが、広宿主性MLVエンベロープである、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the retroviral envelope is a broad host MLV envelope. レトロウイルスが、ガンマレトロウイルスである、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus according to claim 1, wherein the retrovirus is a gamma retrovirus. 標的細胞が、細胞増殖性障害を有する細胞である、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus according to claim 1, wherein the target cell is a cell having a cell proliferative disorder. 標的細胞が、新生細胞である、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus according to claim 1, wherein the target cell is a neoplastic cell. 細胞増殖性障害が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、尿路癌、子宮癌、脳癌、頭頸部癌、膵癌、黒色腫、胃癌及び卵巣癌、関節リウマチ及び他の自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項６に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   Cell proliferative disorders from lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, urinary tract cancer, uterine cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, melanoma, gastric cancer and ovarian cancer, rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases The recombinant replication competent retrovirus according to claim 6, wherein the recombinant replication competent retrovirus is selected from the group consisting of: プロモーター配列が、成長調節遺伝子に関連する、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. A recombinant replication competent retrovirus according to claim 1, wherein the promoter sequence is associated with a growth regulatory gene. プロモーター配列が、組織特異的プロモーター配列を含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the promoter sequence comprises a tissue specific promoter sequence. 組織特異的プロモーター配列が、少なくとも一つのアンドロゲン応答エレメント（ARE）を含む、請求項１０に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   11. The recombinant replication competent retrovirus of claim 10, wherein the tissue specific promoter sequence comprises at least one androgen response element (ARE). プロモーターが、配列番号19、20、22又は42に記載の配列のヌクレオチド1から約ヌクレオチド582を有するCMVプロモーターを含み、転写を誘導し開始させることができる、一以上の核酸塩基の改変を含み得る、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The promoter includes a CMV promoter having nucleotide 1 to about nucleotide 582 of the sequence set forth in SEQ ID NO: 19, 20, 22, or 42, and may include one or more nucleobase modifications that can induce and initiate transcription. The recombinant replication competent retrovirus according to claim 1. プロモーターが、CMV-R-U5ドメインポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the promoter comprises a CMV-R-U5 domain polynucleotide. CMV-R-U5ドメインが、MLV R-U5領域に連結したヒトサイトメガロウイルス由来の最初期プロモーターを含む、請求項１３に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   14. The recombinant replication competent retrovirus of claim 13, wherein the CMV-R-U5 domain comprises an early promoter from human cytomegalovirus linked to the MLV R-U5 region. CMV-R-U5ドメインポリヌクレオチドが、配列番号19、20、22又は42に記載の配列の約ヌクレオチド1から約ヌクレオチド1202、又は配列番号19、20、22又は42に記載の配列と少なくとも95%同一である配列を含み、かつ前記ポリヌクレオチドが、それに対して機能可能に連結した核酸分子の転写を促す、請求項１４に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   CMV-R-U5 domain polynucleotide is at least 95% from about nucleotide 1 to about nucleotide 1202 of the sequence set forth in SEQ ID NO: 19, 20, 22 or 42, or the sequence set forth in SEQ ID NO: 19, 20, 22 or 42 15. A recombinant replication competent retrovirus according to claim 14, comprising a sequence that is identical and wherein said polynucleotide facilitates transcription of a nucleic acid molecule operably linked thereto. gagポリヌクレオチドが、ガンマレトロウイルスに由来する、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the gag polynucleotide is derived from a gamma retrovirus. gag核酸ドメインが、配列番号19、20、22又は42の約ヌクレオチド数1203から約ヌクレオチド2819、又はそれに対して少なくとも95%、98%、99%又は99.8%の同一性を有する配列を含む、請求項１６に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The gag nucleic acid domain comprises a sequence having from about nucleotide number 1203 to about nucleotide 2819 of SEQ ID NO: 19, 20, 22, or 42, or at least 95%, 98%, 99% or 99.8% identity thereto. Item 17. The recombinant replication competent retrovirus according to Item 16. ポリヌクレオチドのpolドメインが、ガンマレトロウイルスに由来する、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the pol domain of the polynucleotide is derived from a gamma retrovirus. polドメインが、配列番号19、20、22又は42の約ヌクレオチド数2820から約ヌクレオチド6358、又はそれに対して少なくとも95%、98%、99%又は99.8%の同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The pol domain comprises a sequence having from about nucleotide number 2820 to about nucleotide 6358 of SEQ ID NO: 19, 20, 22, or 42, or at least 95%, 98%, 99% or 99.8% identity thereto. A recombinant replication competent retrovirus according to claim 18. envドメインが、配列番号19、20、22又は42の約ヌクレオチド数6359から約ヌクレオチド8323、又はそれに対して少なくとも95%、98%、99%又は99.9%の同一性を有する配列を含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The env domain comprises a sequence having from about nucleotide number 6359 to about nucleotide 8323 of SEQ ID NO: 19, 20, 22 or 42, or at least 95%, 98%, 99% or 99.9% identity thereto. 2. The recombinant replication competent retrovirus according to 1. IRESが、配列番号41に記載の配列からなる、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus according to claim 1, wherein the IRES consists of the sequence set forth in SEQ ID NO: 41. レトロウイルスポリヌクレオチド配列が、（i）配列番号42に記載の配列、又は（ii）TがUである配列番号42に記載の配列を含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replicable competent retrovirus of claim 1, wherein the retroviral polynucleotide sequence comprises (i) the sequence set forth in SEQ ID NO: 42, or (ii) the sequence set forth in SEQ ID NO: 42 wherein T is U. . 異種核酸が、配列番号3、5、11、13、15又は17に記載の配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid comprises a polynucleotide having the sequence set forth in SEQ ID NO: 3, 5, 11, 13, 15, or 17. 異種核酸が、配列番号4に記載の配列を含むポリペプチドをコードする、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid encodes a polypeptide comprising the sequence set forth in SEQ ID NO: 4. 異種核酸が、ヒトコドン最適化されており、配列番号4に記載のポリペプチドをコードする、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid is human codon optimized and encodes the polypeptide set forth in SEQ ID NO: 4. 異種核酸が、配列番号19又は22の約ヌクレオチド数8877から約9353に記載の配列を含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replicable competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid comprises the sequence set forth in about nucleotide number 8877 to about 9353 of SEQ ID NO: 19 or 22. 3'LTRが、ガンマレトロウイルスに由来する、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus according to claim 1, wherein the 3'LTR is derived from a gamma retrovirus. 3'LTRが、U3-R-U5ドメインを含む、請求項２７に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   28. The recombinant replication competent retrovirus of claim 27, wherein the 3'LTR comprises a U3-R-U5 domain. 3'LTRが、配列番号19又は22の約ヌクレオチド9405から約9988に記載の配列、又はそれに対して少なくとも95%、98%又は99.5%同一である配列を含む、請求項２８に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombination of claim 28, wherein the 3'LTR comprises the sequence set forth from about nucleotide 9405 to about 9988 of SEQ ID NO: 19 or 22, or a sequence that is at least 95%, 98%, or 99.5% identical thereto. Replication competent retrovirus. 異種核酸配列が、生物学的応答修飾物質、又は免疫賦活サイトカインをコードする、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1 wherein the heterologous nucleic acid sequence encodes a biological response modifier or an immunostimulatory cytokine. 免疫賦活サイトカインが、インターロイキン1〜15、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）からなる群より選択される、請求項３０に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   31. The recombinant replication compilation of claim 30, wherein the immunostimulatory cytokine is selected from the group consisting of interleukins 1-15, interferon, tumor necrosis factor (TNF), and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Tent retrovirus. 免疫賦活サイトカインが、インターフェロンガンマである、請求項３０に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The recombinant replication competent retrovirus according to claim 30, wherein the immunostimulatory cytokine is interferon gamma. 異種核酸が、非毒性のプロドラッグを毒性の薬剤に変換するポリペプチドをコードする、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid encodes a polypeptide that converts a non-toxic prodrug to a toxic agent. 非毒性のプロドラッグを毒性の薬剤に変換するポリペプチドが、チミジンキナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）、又はシトシンデアミナーゼである、請求項３３に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   34. The recombinant replication competent retrovirus according to claim 33, wherein the polypeptide that converts a non-toxic prodrug to a toxic drug is thymidine kinase, purine nucleoside phosphorylase (PNP), or cytosine deaminase. 異種核酸配列が、受容体ドメイン、抗体、又は抗体断片をコードする、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence encodes a receptor domain, antibody, or antibody fragment. 異種核酸配列が、阻害性ポリヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   2. The recombinant replication competent retrovirus of claim 1, wherein the heterologous nucleic acid sequence comprises an inhibitory polynucleotide. 阻害性ポリヌクレオチドが、miRNA、RNAi、又はsiRNA配列を含む、請求項３６に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   38. The recombinant replication competent retrovirus of claim 36, wherein the inhibitory polynucleotide comprises a miRNA, RNAi, or siRNA sequence. 請求項１に記載のレトロウイルスを生産するための、組換えレトロウイルスポリヌクレオチドゲノム。   A recombinant retroviral polynucleotide genome for producing the retrovirus of claim 1. シトシンデアミナーゼポリヌクレオチドが発現される条件下で請求項３４に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルスを被験者に接触させること、及び5−フルオロシトシンを被験者に接触させることを含む、細胞増殖性障害を治療する方法。   35. A cell proliferative disorder comprising contacting the subject with the recombinant replication competent retrovirus of claim 34 under conditions in which a cytosine deaminase polynucleotide is expressed, and contacting the subject with 5-fluorocytosine. How to treat. 細胞増殖性障害が、多形神経膠芽腫である、請求項３９に記載の方法。   40. The method of claim 39, wherein the cell proliferative disorder is glioblastoma multiforme. 細胞増殖性障害が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、尿路癌、子宮癌、脳癌、頭頸部癌、膵癌、黒色腫、胃癌及び卵巣癌からなる群より選択される、請求項３９に記載の方法。   The cell proliferative disorder is selected from the group consisting of lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, urinary tract cancer, uterine cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, melanoma, gastric cancer and ovarian cancer. 40. The method according to 39. J-K分岐領域のAバルジに6個のAを有するECMV IRESから、哺乳動物細胞において異種遺伝子を発現するベクター。   A vector for expressing a heterologous gene in mammalian cells from ECMV IRES having 6 A in the A bulge of the J-K branch region. ウイルスベクターである、請求項４２に記載のベクター。   43. The vector of claim 42, wherein the vector is a viral vector. レトロウイルス複製ベクターである、請求項４２又は４３に記載のベクター。   44. The vector of claim 42 or 43, which is a retroviral replication vector. ガンマレトロウイルス由来のレトロウイルス複製ベクターである、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載のベクター。   45. The vector according to any one of claims 42 to 44, which is a retroviral replication vector derived from a gamma retrovirus. ガンマレトロウイルスが、マウス白血病ウイルス、ヒヒ内在性ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルスのいずれか一つに由来する、請求項４５に記載のベクター。   46. The vector of claim 45, wherein the gamma retrovirus is derived from any one of murine leukemia virus, baboon endogenous virus, gibbon leukemia virus, feline leukemia virus. 異種遺伝子が、哺乳動物における治療活性を有する遺伝子である、請求項４２〜４６のいずれか一項に記載のベクター。   47. The vector according to any one of claims 42 to 46, wherein the heterologous gene is a gene having therapeutic activity in a mammal. 治療活性が、抗癌活性である、請求項４７に記載のベクター。   48. The vector of claim 47, wherein the therapeutic activity is anticancer activity. 異種遺伝子が、プロドラッグ活性化遺伝子である、請求項４７に記載のベクター。   48. The vector of claim 47, wherein the heterologous gene is a prodrug activating gene. PTB-1タンパク質の非存在下で、ECMV IRESから哺乳動物細胞において異種遺伝子を発現し得る、請求項４２〜４９のいずれか一項に記載のベクター。   50. The vector according to any one of claims 42 to 49, capable of expressing a heterologous gene in mammalian cells from ECMV IRES in the absence of PTB-1 protein. 請求項４２〜５０のいずれか一項に記載のベクターを投与することによる、癌の治療方法。   51. A method for treating cancer, comprising administering the vector according to any one of claims 42 to 50. 組換え複製コンピテントレトロウイルスであって、
レトロウイルスGAGタンパク質；
レトロウイルスPOLタンパク質；
レトロウイルスエンベロープ；
レトロウイルスポリヌクレオチドであって、レトロウイルスポリヌクレオチド配列の3'末端に長末端反復（LTR）配列、レトロウイルスポリヌクレオチドの5'末端に哺乳動物の細胞における発現に適しているプロモーター配列、gag核酸ドメイン、pol核酸ドメイン及びenv核酸ドメインを含む前記レトロウイルスポリヌクレオチド；
（i）異種ポリヌクレオチドに機能可能に連結された最小内部リボソーム侵入部位（IRES）、（ii）miRNAに連結されたpolIIIプロモーター、又は（iii）（ii）に先行するか又は続く異種ポリヌクレオチドに機能可能に連結されたミニプロモーターを含むカセットであって、3'LTRの5'側、及びレトロウイルスエンベロープをコードするenv核酸ドメインの3'側に位置するカセット；及び
標的細胞における逆転写、パッケージング及び組み込みのために必要なシス作用性配列；
を含む、上記組換え複製コンピテントレトロウイルス。 A recombinant replication competent retrovirus comprising:
Retroviral GAG protein;
Retroviral POL protein;
Retroviral envelope;
A retroviral polynucleotide, a long terminal repeat (LTR) sequence at the 3 ′ end of the retroviral polynucleotide sequence, a promoter sequence suitable for expression in mammalian cells at the 5 ′ end of the retroviral polynucleotide, a gag nucleic acid Said retroviral polynucleotide comprising a domain, a pol nucleic acid domain and an env nucleic acid domain;
(I) a minimal internal ribosome entry site (IRES) operably linked to a heterologous polynucleotide, (ii) a polIII promoter linked to a miRNA, or (iii) a heterologous polynucleotide preceding or following (ii) A cassette comprising a operably linked mini-promoter, located 5 ′ of the 3 ′ LTR and 3 ′ of the env nucleic acid domain encoding the retroviral envelope; and reverse transcription, packaging in the target cell Cis-acting sequences required for binding and integration;
A recombinant replication competent retrovirus comprising the above. 最小IRESが、配列番号41の約塩基123から544の配列からなる、請求項５２に記載の複製コンピテントレトロウイルス。   53. The replication competent retrovirus of claim 52, wherein the minimal IRES consists of a sequence of about bases 123 to 544 of SEQ ID NO: 41. 最小IRESが、配列番号41の約塩基183から544の配列からなる、請求項５２に記載の複製コンピテントレトロウイルス。   53. The replication competent retrovirus of claim 52, wherein the minimal IRES consists of a sequence of about bases 183 to 544 of SEQ ID NO: 41. IRESがAバルジに6個のAを有する、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の複製コンピテントレトロウイルス。   55. A replication competent retrovirus according to any one of claims 52 to 54, wherein the IRES has 6 A's in the A bulge. ウイルスが標的細胞に複数回感染し、5以上の平均コピー数/二倍体ゲノムをもたらす、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the virus infects the target cell multiple times resulting in an average copy number / diploid genome of 5 or greater. レトロウイルスポリヌクレオチド配列が、マウス白血病ウイルス(MLV)、モロニーマウス白血病ウイルス(MoMLV)、ネコ白血病ウイルス(FeLV)、ヒヒ内在性レトロウイルス(BEV)、ブタ内在性ウイルス(PERV)、ネコ由来レトロウイルスRD114、リスザルレトロウイルス、異種指向性マウス白血病関連ウイルス(XMRV)、トリ細網内皮症ウイルス(REV)、又はテナガザル白血病ウイルス(GALV)からなる群より選択されるウイルスに由来する、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   Retroviral polynucleotide sequences are murine leukemia virus (MLV), Moloney murine leukemia virus (MoMLV), feline leukemia virus (FeLV), baboon endogenous retrovirus (BEV), porcine endogenous virus (PERV), feline-derived retrovirus Derived from a virus selected from the group consisting of RD114, squirrel monkey retrovirus, heterologous murine leukemia-associated virus (XMRV), avian reticuloendotheliosis virus (REV), or gibbon leukemia virus (GALV). The recombinant replication competent retrovirus described. レトロウイルスエンベロープが、広宿主性MLVエンベロープである、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the retroviral envelope is a broad host MLV envelope. レトロウイルスが、ガンマレトロウイルスである、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the retrovirus is a gamma retrovirus. 標的細胞が、細胞増殖性障害を有する細胞である、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus according to claim 52, wherein the target cell is a cell having a cell proliferative disorder. 標的細胞が、新生細胞である、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus according to claim 52, wherein the target cell is a neoplastic cell. 細胞増殖性障害が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、尿路癌、子宮癌、脳癌、頭頸部癌、膵癌、黒色腫、胃癌及び卵巣癌、関節リウマチ及び他の自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項６０に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   Cell proliferative disorders from lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, urinary tract cancer, uterine cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, melanoma, gastric cancer and ovarian cancer, rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases 61. The recombinant replication competent retrovirus of claim 60, selected from the group consisting of: プロモーター配列が、成長調節遺伝子に関連する、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the promoter sequence is associated with a growth regulatory gene. プロモーター配列が、組織特異的プロモーター配列を含む、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the promoter sequence comprises a tissue specific promoter sequence. 組織特異的プロモーター配列が、少なくとも一つのアンドロゲン応答エレメント（ARE）を含む、請求項６４に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   65. The recombinant replication competent retrovirus of claim 64, wherein the tissue specific promoter sequence comprises at least one androgen response element (ARE). プロモーターが、配列番号19、20、22又は42に記載の配列のヌクレオチド1から約ヌクレオチド582を有するCMVプロモーターを含み、転写を誘導し開始させることができる、一以上の核酸塩基の改変を含み得る、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The promoter includes a CMV promoter having nucleotide 1 to about nucleotide 582 of the sequence set forth in SEQ ID NO: 19, 20, 22, or 42, and may include one or more nucleobase modifications that can induce and initiate transcription. 53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52. プロモーターが、CMV-R-U5ドメインポリヌクレオチドを含む、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the promoter comprises a CMV-R-U5 domain polynucleotide. CMV-R-U5ドメインが、MLV R-U5領域に連結したヒトサイトメガロウイルス由来の最初期プロモーターを含む、請求項６７に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   68. The recombinant replication competent retrovirus of claim 67, wherein the CMV-R-U5 domain comprises an early promoter from human cytomegalovirus linked to the MLV R-U5 region. CMV-R-U5ドメインポリヌクレオチドが、配列番号19、20、22又は42に記載の配列の約ヌクレオチド1から約ヌクレオチド1202、又は配列番号19、20、22又は42に記載の配列と少なくとも95%同一である配列を含み、かつ前記ポリヌクレオチドが、それに対して機能可能に連結した核酸分子の転写を促す、請求項６８に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   CMV-R-U5 domain polynucleotide is at least 95% from about nucleotide 1 to about nucleotide 1202 of the sequence set forth in SEQ ID NO: 19, 20, 22 or 42, or the sequence set forth in SEQ ID NO: 19, 20, 22 or 42 69. The recombinant replication competent retrovirus of claim 68, comprising a sequence that is identical and wherein said polynucleotide facilitates transcription of a nucleic acid molecule operably linked thereto. gagポリヌクレオチドが、ガンマレトロウイルスに由来する、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the gag polynucleotide is derived from a gamma retrovirus. gag核酸ドメインが、配列番号19、20、22又は42の約ヌクレオチド数1203から約ヌクレオチド2819、又はそれに対して少なくとも95%、98%、99%又は99.8%の同一性を有する配列を含む、請求項７０に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The gag nucleic acid domain comprises a sequence having from about nucleotide number 1203 to about nucleotide 2819 of SEQ ID NO: 19, 20, 22, or 42, or at least 95%, 98%, 99% or 99.8% identity thereto. Item 71. The recombinant replication competent retrovirus according to Item 70. ポリヌクレオチドのpolドメインが、ガンマレトロウイルスに由来する、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the pol domain of the polynucleotide is derived from a gamma retrovirus. polドメインが、配列番号19、20、22又は42の約ヌクレオチド数2820から約ヌクレオチド6358、又はそれに対して少なくとも95%、98%、99%又は99.9%の同一性を有する配列を含む、請求項７２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The pol domain comprises a sequence having from about nucleotide number 2820 to about nucleotide 6358 of SEQ ID NO: 19, 20, 22, or 42, or at least 95%, 98%, 99% or 99.9% identity thereto. 72. The recombinant replication competent retrovirus according to 72. envドメインが、配列番号19、20、22又は42の約ヌクレオチド数6359から約ヌクレオチド8323、又はそれに対して少なくとも95%、98%、99%又は99.8%の同一性を有する配列を含む、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   The env domain comprises from about nucleotide number 6359 to about nucleotide 8323 of SEQ ID NO: 19, 20, 22 or 42, or a sequence having at least 95%, 98%, 99% or 99.8% identity thereto. 53. A recombinant replication competent retrovirus according to 52. 異種核酸が、配列番号3、5、11、13、15又は17に記載の配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid comprises a polynucleotide having the sequence set forth in SEQ ID NO: 3, 5, 11, 13, 15, or 17. 異種核酸が、配列番号4に記載の配列を含むポリペプチドをコードする、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid encodes a polypeptide comprising the sequence set forth in SEQ ID NO: 4. 異種核酸が、ヒトコドン最適化されており、配列番号4に記載のポリペプチドをコードする、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid is human codon optimized and encodes the polypeptide set forth in SEQ ID NO: 4. 異種核酸が、配列番号19又は22の約ヌクレオチド数8877から約9353に記載の配列を含む、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid comprises the sequence set forth in about SEQ ID NO: 19 or 22 from about nucleotide number 8877 to about 9353. 3'LTRが、ガンマレトロウイルスに由来する、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the 3'LTR is derived from a gamma retrovirus. 3'LTRが、U3-R-U5ドメインを含む、請求項７９に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   80. The recombinant replication competent retrovirus of claim 79, wherein the 3'LTR comprises a U3-R-U5 domain. 3'LTRが、配列番号19又は22の約ヌクレオチド9405から約9988に記載の配列、又はそれに対して少なくとも95%、98%又は99.5%同一である配列を含む、請求項７９に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   80. The recombinant of claim 79, wherein the 3'LTR comprises the sequence set forth from about nucleotide 9405 to about 9988 of SEQ ID NO: 19 or 22, or a sequence that is at least 95%, 98%, or 99.5% identical thereto. Replication competent retrovirus. 異種核酸配列が、生物学的応答修飾物質、又は免疫賦活サイトカインをコードする、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid sequence encodes a biological response modifier or an immunostimulatory cytokine. 免疫賦活サイトカインが、インターロイキン1〜15、インターフェロン、腫瘍壊死因子（TNF）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）からなる群より選択される、請求項８２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   84. The recombinant replication compilation of claim 82, wherein the immunostimulatory cytokine is selected from the group consisting of interleukins 1-15, interferon, tumor necrosis factor (TNF), and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Tent retrovirus. 免疫賦活サイトカインが、インターフェロンガンマである、請求項８２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   83. The recombinant replication competent retrovirus of claim 82, wherein the immunostimulatory cytokine is interferon gamma. 異種核酸が、非毒性のプロドラッグを毒性の薬剤に変換するポリペプチドをコードする、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid encodes a polypeptide that converts a non-toxic prodrug to a toxic agent. 非毒性のプロドラッグを毒性の薬剤に変換するポリペプチドが、チミジンキナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）、又はシトシンデアミナーゼである、請求項８５に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   86. The recombinant replication competent retrovirus of claim 85, wherein the polypeptide that converts a non-toxic prodrug to a toxic drug is thymidine kinase, purine nucleoside phosphorylase (PNP), or cytosine deaminase. 異種核酸配列が、受容体ドメイン、抗体、又は抗体断片をコードする、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid sequence encodes a receptor domain, antibody, or antibody fragment. 異種核酸配列が、阻害性ポリヌクレオチドを含む、請求項５２に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   53. The recombinant replication competent retrovirus of claim 52, wherein the heterologous nucleic acid sequence comprises an inhibitory polynucleotide. 阻害性ポリヌクレオチドが、miRNA、RNAi、又はsiRNA配列を含む、請求項８８に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルス。   90. The recombinant replication competent retrovirus of claim 88, wherein the inhibitory polynucleotide comprises a miRNA, RNAi, or siRNA sequence. 請求項５２に記載のレトロウイルスを生産するための、組換えレトロウイルスポリヌクレオチドゲノム。   53. A recombinant retroviral polynucleotide genome for producing the retrovirus of claim 52. シトシンデアミナーゼポリヌクレオチドが発現される条件下で請求項８６に記載の組換え複製コンピテントレトロウイルスを被験者に接触させること、及び5−フルオロシトシンを被験者に接触させることを含む、細胞増殖性障害を治療する方法。   90. A cell proliferative disorder comprising contacting a subject with a recombinant replication competent retrovirus according to claim 86 under conditions in which a cytosine deaminase polynucleotide is expressed, and contacting a subject with 5-fluorocytosine. How to treat. 細胞増殖性障害が、多形神経膠芽腫である、請求項９１に記載の方法。   92. The method of claim 91, wherein the cell proliferative disorder is glioblastoma multiforme. 細胞増殖性障害が、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、尿路癌、子宮癌、脳癌、頭頸部癌、膵癌、黒色腫、胃癌及び卵巣癌からなる群より選択される、請求項９１に記載の方法。   The cell proliferative disorder is selected from the group consisting of lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, urinary tract cancer, uterine cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, melanoma, gastric cancer and ovarian cancer. 91. The method according to 91. J-K分岐領域のA-バルジに5個のAを有する内部リボソーム侵入部位（IRES）を含む、操作された核酸。An engineered nucleic acid comprising an internal ribosome entry site (IRES) having 5 A in the A-bulge of the J-K branch region. IRESが、IRES
（i）配列番号41と95%の同一性を有し、J-K分岐領域に5A'sを有する配列；  (I) a sequence having 95% identity with SEQ ID NO: 41 and having 5A's in the JK branch region;
（ii）分岐領域に5A'sを含む配列番号41に記載の配列を含み、配列番号41の塩基対1の後から約塩基183の任意の箇所から始まり、544まで続く、トランケートされたIRES  (Ii) a truncated IRES comprising the sequence set forth in SEQ ID NO: 41 containing 5A's in the branching region, starting from any position of about base 183 after base pair 1 of SEQ ID NO: 41 and continuing to 544
（iii）配列番号41の約123から544又は約183から544に記載の配列を含み、J-K分岐領域のA-バルジに5個のAを有し、分岐領域に7個のAを有する同様のIRESに対して改善された安定性を有するトランケートされたIRES；  (Iii) comprising the sequence of SEQ ID NO: 41 of about 123 to 544 or about 183 to 544, having 5 A in the A-bulge of the JK branch region and 7 A in the branch region Truncated IRES with improved stability against IRES;
（iv）J-K分岐領域のA-バルジに5個のAを有する配列番号41に記載の配列、及び  (Iv) the sequence of SEQ ID NO: 41 having 5 A's in the A-bulge of the J-K branch region, and
（v）TがUであり得る上記のいずれか  (V) any of the above where T can be U
からなる群から選択される配列を含む、請求項１に記載の操作された核酸。2. The engineered nucleic acid of claim 1 comprising a sequence selected from the group consisting of: 組換え複製コンピテントレトロウイルスであって、A recombinant replication competent retrovirus comprising:
レトロウイルスGAGタンパク質；  Retroviral GAG protein;
レトロウイルスPOLタンパク質；  Retroviral POL protein;
レトロウイルスエンベロープ；  Retroviral envelope;
レトロウイルスポリヌクレオチドであって、レトロウイルスポリヌクレオチド配列の3'末端に長末端反復（LTR）配列、レトロウイルスポリヌクレオチドの5'末端に哺乳動物の細胞における発現に適しているプロモーター配列、gag核酸ドメイン、pol核酸ドメイン及びenv核酸ドメインを含む前記レトロウイルスポリヌクレオチド；  A retroviral polynucleotide, a long terminal repeat (LTR) sequence at the 3 ′ end of the retroviral polynucleotide sequence, a promoter sequence suitable for expression in mammalian cells at the 5 ′ end of the retroviral polynucleotide, a gag nucleic acid Said retroviral polynucleotide comprising a domain, a pol nucleic acid domain and an env nucleic acid domain;
IRESの分岐領域においてAバルジの5又は6A'sからなる内部リボソーム侵入部位（IRES）を含むカセットであって、前記IRESが異種ポリヌクレオチドに機能可能に連結されており、前記カセットが3'LTRの5'側、及びレトロウイルスエンベロープをコードするenv核酸ドメインの3'側に位置するカセット；並びに  A cassette containing an internal ribosome entry site (IRES) consisting of 5 or 6 A's of A bulge in the branch region of IRES, wherein said IRES is operably linked to a heterologous polynucleotide, and said cassette is 5 'of 3'LTR A cassette located on the 'side and 3' on the env nucleic acid domain encoding the retroviral envelope; and
標的細胞における逆転写、パッケージング及び組み込みのために必要なシス作用性配列を含む、  Contains cis-acting sequences necessary for reverse transcription, packaging and integration in target cells,
上記組換え複製コンピテントレトロウイルス。  The above recombinant replication competent retrovirus.
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