JP2016210733A - Pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、白金含有化学製剤を有効成分とするガン予防または治療用医薬組成物に関する。さらに詳しくはマグネシウム化合物を有効成分とする組成物と併用することを特徴とする前記ガン予防または治療用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a platinum-containing chemical preparation as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to the above-mentioned pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, which is used in combination with a composition containing a magnesium compound as an active ingredient.
近年、悪性腫瘍を根治または維持し、延命や完治を目的とした様々な抗ガン剤治療がなされている。中でも白金化合物応答性悪性腫瘍（睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、胃癌、小細胞肺癌、骨肉腫、胚細胞腫瘍、悪性胸膜中皮腫、胆道癌）を有する患者に対して、白金含有化学製剤が処方されることも多い。この白金含有化学製剤は白金化合物応答性悪性腫瘍に強い抗ガン作用を有しており、治療には不可欠の抗ガン剤であるが、副作用として重篤な腎障害を示す場合も多く、本治療を受ける大半の患者では腎機能低下が散見される。
腎機能低下は軽度のものから重度のものまで様々だが、腎機能は不可逆的に悪化していくため慢性的な腎不全に陥らせることもしばしばみられ、被験者に対し負担や苦痛を伴い、生活の質（QOL）を大幅に低下させている。特に白金含有化学製剤が長期に渡り繰り返し投与される場合には、その蓄積毒性により、腎障害の発現した患者によっては用量減少や他の薬剤への変更を余儀なくされ、一部の患者では存命率の低下を引き起こす可能性もある。ゆえに腎機能の悪化は寿命を縮めることにつながりかねない重大な副作用とされている。
臨床の現場では、腎臓から白金化合物排泄を促す療法として、利尿薬を併用する療法や白金含有化学製剤投与前後で点滴等により水分を負荷するハイドレーション療法などが実施され、最近では負荷水分量および負荷時間を低減させたショートハイドレーション法も考案されているが、腎機能低下防止に関しては十分ではなく、また患者は長時間の医療行為に対する時間的拘束が強いられ、これに代わる腎障害軽減策が求められていた。
In recent years, various anti-cancer drug treatments have been performed for the purpose of curing or maintaining malignant tumors and prolonging life or complete cure. Among them, platinum compound responsive malignant tumors (testicular tumor, bladder cancer, renal pelvis / ureter tumor, prostate cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, esophageal cancer, cervical cancer, neuroblastoma, gastric cancer, small Platinum-containing chemicals are often prescribed for patients with (cell lung cancer, osteosarcoma, germ cell tumor, malignant pleural mesothelioma, biliary tract cancer). This platinum-containing chemical preparation has a strong anti-cancer action against platinum compound-responsive malignant tumors and is an indispensable anti-cancer agent for treatment, but it often shows severe kidney damage as a side effect. Most patients undergoing remission have diminished renal function.
Decreased renal function varies from mild to severe, but kidney function deteriorates irreversibly and often causes chronic renal failure. The quality of life (QOL) is greatly reduced. In particular, when platinum-containing chemicals are administered repeatedly over a long period of time, the cumulative toxicity of these drugs necessitates dose reductions and changes to other drugs depending on the patients who have developed renal impairment. It may cause a decrease in Therefore, deterioration of kidney function is considered as a serious side effect that may lead to shortening of life span.
In clinical settings, therapies that promote the excretion of platinum compounds from the kidney include the use of diuretics and hydration therapy in which water is applied by infusion before and after administration of platinum-containing chemicals. Although a short hydration method with reduced time has been devised, it is not sufficient for preventing renal function decline, and patients are forced to restrain time for long-term medical practice, and an alternative measure to reduce kidney damage is required. It was done.
本発明者は、患者に経口的にもしくは非経口的に投与することにより白金含有化学製剤による腎障害を予防または軽減し、患者の負担を軽減させるとともにハイドレーション等の白金化合物排泄療法を受ける時間的拘束を和らげ、患者のQOLを改善する製剤の開発を進めた。
その結果、マグネシウム化合物の併用により、前記した白金化合物に起因する腎障害を予防または軽減できること、患者の負担や時間的拘束を和らげることが見いだされた。本発明によれば、マグネシウム化合物の作用により白金化合物起因性腎障害を軽減させること、腎障害を軽減するため患者の白金化合物排泄療法の時間的拘束から解放できること、マグネシウム化合物は例えば錠剤や顆粒剤もしくは経口液剤の形態で服用できるので患者の負担を軽減し、かつ抗がん剤治療の受容性を向上できることが判明した。
The present inventor is able to prevent or reduce renal damage caused by a platinum-containing chemical preparation by oral or parenteral administration to a patient, reduce the burden on the patient, and receive platinum compound excretion therapy such as hydration. Development of a formulation that eases restraints and improves patient quality of life.
As a result, it has been found that the combined use of a magnesium compound can prevent or reduce renal damage caused by the platinum compound described above, and can ease the burden on patients and time constraints. According to the present invention, the action of a magnesium compound can alleviate platinum compound-induced renal damage, can be released from the time restriction of a patient's platinum compound excretion therapy in order to reduce the renal damage, Or, it can be taken in the form of an oral solution, thus reducing the burden on the patient and improving the acceptability of anticancer drug treatment.
本発明は前記知見に基づいて到達されるものであり、本発明によれば、下記の医薬組成物が提供される。
(１) マグネシウム化合物を有効成分とする組成物と併用することを特徴とする白金含有化学製剤を有効成分とするガン予防または治療用医薬組成物。
(２) 前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、リン酸水素マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、ハイドロタルサイトからなる群より選択される少なくとも１種である前記(１)に記載の医薬組成物。
(３) 前記白金含有化学製剤は、シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）、オキサリプラチン（シス−１,２−シクロヘキサンジアミン−オキサレート白金）、カルボプラチン（シス−ジアミン−１,１−シクロブタンジカルボキサレート白金）およびネダプラチン（シス−ジアミングリコレート白金）からなる群より選択される少なくとも一種を含む前記(１)または(２)に記載の医薬組成物。
The present invention has been achieved based on the above findings, and according to the present invention, the following pharmaceutical composition is provided.
(1) A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a platinum-containing chemical preparation as an active ingredient, which is used in combination with a composition comprising a magnesium compound as an active ingredient.
(2) Magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium sulfate, magnesium citrate, magnesium chloride, magnesium carbonate, magnesium hydrogen carbonate, magnesium silicate, magnesium phosphate, magnesium hydrogen phosphate, magnesium acetate, magnesium lactate The pharmaceutical composition according to (1), which is at least one selected from the group consisting of hydrotalcite.
(3) The platinum-containing chemical preparation includes cisplatin (cis-diamine dichloroplatinum), oxaliplatin (cis-1,2-cyclohexanediamine-oxalate platinum), carboplatin (cis-diamine-1,1-cyclobutanedicarboxalate). The pharmaceutical composition according to the above (1) or (2), comprising at least one selected from the group consisting of platinum) and nedaplatin (cis-diamine glycolate platinum).
本発明の医薬組成物は、白金含有化学製剤の投与による治療前または治療中において、マグネシウム化合物の作用により白金化合物起因性腎障害を抑制または軽減させること、腎障害を抑制または軽減するための患者の白金化合物排泄療法の時間的拘束から解放できること、この医薬組成物は例えば錠剤や顆粒剤のように経口製剤の形態で服用でき、もしくは輸液や注射剤のように非経口的に投与できるので患者の負担を軽減し、かつ抗がん剤治療の受容性を向上できるという利点を有している。 The pharmaceutical composition of the present invention is a patient for suppressing or reducing platinum compound-induced renal injury by the action of a magnesium compound, or for suppressing or reducing renal injury, before or during treatment by administration of a platinum-containing chemical preparation. Patients can be released from the time constraints of the platinum compound excretion therapy, and this pharmaceutical composition can be taken in the form of oral preparations such as tablets and granules, or can be administered parenterally such as infusions and injections. This has the advantage of reducing the burden on the patient and improving the acceptability of anticancer drug treatment.
臨床の現場では、抗がん剤として白金化合物により腎障害が引き起こされることが確認されており、投与した白金化合物を速やかに排泄除去することによる方法が実施されている。詳しくは、腎臓から白金化合物排泄を促す療法として、利尿薬を併用する療法や白金含有化学製剤投与前後で点滴等により水分を負荷するハイドレーション療法、近年では負荷水分量および負荷時間を低減させたショートハイドレーション法も考案されている。しかしながら、これらに一定の効果が認められるものの、腎機能低下防止に関しては十分ではなく、さらに患者は長時間の医療行為に対する時間的拘束が強いられ、これに代わる腎障害軽減策が求められていた。
本発明のマグネシウム化合物を有効成分とする組成物は、経口で簡便に服用できること、経口以外でも投与できること、白金化合物による治療前に投与されることで白金化合物起因性腎障害を軽減できることを見出した。これらにより患者は白金化合物による負担が軽減され、かつ抗がん剤治療の受容性も向上できることが判明した。
In clinical practice, it has been confirmed that renal damage is caused by a platinum compound as an anticancer agent, and a method by rapidly excreting and removing the administered platinum compound has been implemented. Specifically, as a therapy to promote the excretion of platinum compounds from the kidney, a therapy using a diuretic or a hydration therapy in which water is loaded by instillation before and after administration of a platinum-containing chemical preparation, in recent years, a short in which the amount of loaded water and loading time are reduced Hydration methods have also been devised. However, although some of these effects are observed, it is not sufficient to prevent renal function deterioration, and patients are forced to restrain time for long-term medical practices, and alternative measures for reducing kidney damage have been sought. .
It has been found that the composition comprising the magnesium compound of the present invention as an active ingredient can be easily taken orally, can be administered other than orally, and can be reduced prior to treatment with a platinum compound to reduce platinum compound-induced renal damage. . As a result, it was found that the burden on the platinum compound was reduced for the patient and the acceptability of the anticancer drug treatment could be improved.
本発明のガン予防または治療用医薬組成物は、白金含有化学製剤を有効成分として含有している。前記白金含有化学製剤は、白金化合物応答性悪性腫瘍に対して強い抗ガン作用を有し、種々の腫瘍の治療に不可欠の抗ガン剤として知られ広く利用されている。前記白金含有化学製剤として、代表的には、シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金）、オキサリプラチン（シス−１,２−シクロヘキサンジアミン−オキサレート白金）、カルボプラチン（シス−ジアミン−１,１−シクロブタンジカルボキサレート白金）およびネダプラチン（シス−ジアミングリコール白金）が挙げられる。 The pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention contains a platinum-containing chemical preparation as an active ingredient. The platinum-containing chemical preparation has a strong anticancer action against platinum compound-responsive malignant tumors, and is known and widely used as an anticancer agent indispensable for the treatment of various tumors. The platinum-containing chemical preparations are typically cisplatin (cis-diamine dichloroplatinum), oxaliplatin (cis-1,2-cyclohexanediamine-oxalate platinum), carboplatin (cis-diamine-1,1-cyclobutanedicarbox). Xanthate platinum) and nedaplatin (cis-diamine glycol platinum).
これら白金含有化学製剤は、通常生理食塩液またはブドウ糖−食塩液に混和し、点滴静注により投与される。白金含有化学製剤の用法および用量は、その製剤の種類、腫瘍の種類、患者の状態、他の腫瘍剤との併用の有無などにより、投与量や回数は一定の範囲ではない。白金含有化学製剤の前記代表例について、概括的に説明すると、シスプラチンの場合、下限は１日１回１０ｍｇ／ｍ２（体表面積、以下“ｍ２”の単位は体表面積を示す）、好ましくは１５ｍｇ／ｍ２であり、上限は１００ｍｇ／、好ましくは９０ｍｇ／ｍ２である。オキサリプラチンの場合、１日１回８０〜１５０ｍｇ／ｍ２であり、カルボプラチンの場合、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２であり、ネダプラチンの場合、１日１回、８０〜１００ｍｇ／ｍ２である。 These platinum-containing chemical preparations are usually mixed with physiological saline or glucose-saline solution and administered by intravenous infusion. The dosage and frequency of platinum-containing chemical preparations are not in a certain range depending on the type of preparation, the type of tumor, the condition of the patient, the presence or absence of concomitant use with other tumor agents, and the like. In the case of cisplatin, the lower limit is 10 mg / m 2 once a day (the body surface area, hereinafter the unit of “m 2 ” indicates the body surface area), preferably The upper limit is 15 mg / m 2 , and the upper limit is 100 mg / m, preferably 90 mg / m 2 . In the case of oxaliplatin, it is a once a day 80~150mg / m 2, the case of the carboplatin, is a once a day 300~400mg / m 2, the case of nedaplatin, once a day, 80~100mg / m 2 It is.
本発明の医薬組成物はマグネシウム化合物を有効成分とする組成物と併用される。白金化合物起因性腎障害を軽減するために有効成分のマグネシウム化合物は投与量として、１回当たりマグネシウム金属換算として、下限として１０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ、さらに好ましくは５０ｍｇ、上限として６５０ｍｇ、好ましくは６００ｍｇ、さらに好ましくは５００ｍｇを服用するのが望ましい。また望ましくは本発明の医薬組成物を投与後の血中マグネシウム濃度が、１回当たり下限として０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、上限として２．３ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２．２ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは２．０ｍｍｏｌ／Ｌに維持されるよう投与するのが好ましい。
前述したマグネシウムの量は、１回の投与に使用された場合に血液中に維持される総量であって、緩やかに吸収できる徐放性製剤としてもしくは２〜３度に分割して投与することもできる。徐放性もしくは分割して服用する場合、血液中のマグネシウム濃度が下限として０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．９ｍｍｏｌ／Ｌ、上限として２．３ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２．２ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは２．０ｍｍｏｌ／Ｌに維持できれば各１度毎に投与する医薬の量は均等である必要はなく、適宜変更してもよい。また、本発明の医薬は、白金含有化学製剤投与の１〜３日前、より好ましくは１週間前より継続して投与すること、さらには白金含有化学製剤投与後も継続して投与することができる。
The pharmaceutical composition of the present invention is used in combination with a composition containing a magnesium compound as an active ingredient. In order to alleviate platinum compound-induced renal damage, the magnesium compound as an active ingredient is 10 mg, preferably 30 mg, more preferably 50 mg, more preferably 650 mg, preferably 600 mg as the upper limit, in terms of magnesium metal per dose. More preferably, it is desirable to take 500 mg. Desirably, the magnesium concentration in the blood after administration of the pharmaceutical composition of the present invention is 0.75 mmol / L, preferably 0.8 mmol / L, more preferably 0.9 mmol / L, and 2 as the upper limit. It is preferable to administer such that it is maintained at 3 mmol / L, preferably 2.2 mmol / L, more preferably 2.0 mmol / L.
The amount of magnesium described above is the total amount maintained in the blood when used for a single administration, and may be administered as a sustained-release preparation that can be absorbed slowly or divided into 2 to 3 portions. it can. When taking in sustained release or divided, the magnesium concentration in the blood is 0.75 mmol / L as a lower limit, preferably 0.8 mmol / L, more preferably 0.9 mmol / L, 2.3 mmol / L as an upper limit, If it can be preferably maintained at 2.2 mmol / L, more preferably 2.0 mmol / L, the amount of medicine to be administered at each time does not need to be equal, and may be appropriately changed. In addition, the medicament of the present invention can be continuously administered from 1 to 3 days before administration of the platinum-containing chemical preparation, more preferably from one week before, and can also be continuously administered after administration of the platinum-containing chemical preparation. .
有効成分としてのマグネシウム化合物は、経口投与する際には複数のマグネシウム塩を選択することができ、吸収されるマグネシウム量に合わせて投与量を特定する必要がある。消化管を介さずに投与する場合には可溶性で存在する複数のマグネシウム塩を選択することができ、維持されるマグネシウム量に合わせて投与量を特定する必要がある。これらは適切に管理することにより血中マグネシウム濃度を維持したとき、腎障害の軽減効果に優れている。また有効成分のマグネシウムは白金含有化学製剤と直接相互作用せず、白金含有化学製剤の有効性に影響しない一方、血中のマグネシウムの作用により毒性を示す白金化合物起因性腎障害を著しく軽減させる。 A magnesium compound as an active ingredient can be selected from a plurality of magnesium salts when orally administered, and the dosage must be specified in accordance with the amount of magnesium absorbed. In the case of administration without going through the digestive tract, a plurality of magnesium salts which are soluble and present can be selected, and it is necessary to specify the dose according to the amount of magnesium to be maintained. These are excellent in reducing kidney damage when the blood magnesium level is maintained by appropriate management. Magnesium, which is an active ingredient, does not directly interact with the platinum-containing chemical preparation and does not affect the effectiveness of the platinum-containing chemical preparation. On the other hand, the action of magnesium in the blood significantly reduces the toxicity of platinum compound-induced kidney damage.
有効成分としてマグネシウム化合物を含有しており、種々の形態で投与してよいが、好ましくは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、輸液、注射剤、吸入剤、坐剤、貼付剤のいずれであってもよい。これらの形態の中で患者の使用性や受容性を考慮すると、錠剤、散剤、輸液、注射剤または貼付剤となる。また、医薬添加物もしくは食品添加物として用いてもよい。
例えば、マグネシウム化合物を含有する組成物は、マグネシウム化合物の含有割合が、下限として０．１重量％、好ましくは０．５重量％、好ましくは１重量％、上限として９９．５重量％、好ましくは９５重量％、さらに好ましくは８５重量％であるのが有利である。
It contains a magnesium compound as an active ingredient and may be administered in various forms, but is preferably a tablet, capsule, granule, powder, oral solution, infusion, injection, inhalant, suppository, or patch. Either may be sufficient. In consideration of patient usability and acceptability among these forms, tablets, powders, infusions, injections or patches are obtained. Moreover, you may use as a pharmaceutical additive or a food additive.
For example, a composition containing a magnesium compound has a magnesium compound content of 0.1% by weight as a lower limit, preferably 0.5% by weight, preferably 1% by weight, and an upper limit of 99.5% by weight, preferably Advantageously, it is 95% by weight, more preferably 85% by weight.
前記マグネシウム化合物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、リン酸水素マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、ハイドロタルサイトのいずれであってもよいが、これらの中で患者の服用性や受容性を考慮すると、好ましくは酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイトとなる。また経口的に投与する場合には形態を問わないが、非経口的に投与する場合には可溶性マグネシウム塩が好ましい。 Magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium sulfate, magnesium citrate, magnesium chloride, magnesium carbonate, magnesium hydrogen carbonate, magnesium silicate, magnesium phosphate, magnesium hydrogen phosphate, magnesium acetate, magnesium lactate, hydrotal Any of these sites may be used, but in consideration of patient ingestion and acceptability, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium sulfate, magnesium citrate, magnesium chloride, magnesium carbonate, magnesium silicate are preferable. It becomes hydrotalcite. Moreover, when administering orally, a form will not be ask | required, but when administering parenterally, soluble magnesium salt is preferable.
前記マグネシウム化合物のいくつかの代表例について１日当たりの摂取量を説明すると、酸化マグネシウムの場合、下限は０．５ｇ、好ましくは１ｇ、上限は６ｇ、好ましくは５ｇである。水酸化マグネシウムの場合、下限は１ｇ、好ましくは１.５ｇ、上限は８ｇ、好ましくは７ｇである。硫酸マグネシウムの場合、下限は１．５ｇ、好ましくは３ｇ、上限は２０ｇ、好ましくは１５ｇである。炭酸マグネシウムの場合、下限は１ｇ、好ましくは１．５ｇ、上限は１２ｇ、好ましくは１０ｇである。ケイ酸マグネシウムの場合、下限は２ｇ、好ましくは４．５ｇ、上限は２５ｇ、好ましくは２０ｇである。ハイドロタルサイトの場合、下限は１０ｇ、好ましくは２０ｇ、上限は１２０ｇ、好ましくは１００ｇである。これらの下限および上限の値は概括的な量であり、白金含有化学製剤による腎障害の程度や患者の状態によって変化することを理解すべきである。 The daily intake of some representative examples of the magnesium compound will be described. In the case of magnesium oxide, the lower limit is 0.5 g, preferably 1 g, and the upper limit is 6 g, preferably 5 g. In the case of magnesium hydroxide, the lower limit is 1 g, preferably 1.5 g, and the upper limit is 8 g, preferably 7 g. In the case of magnesium sulfate, the lower limit is 1.5 g, preferably 3 g, and the upper limit is 20 g, preferably 15 g. In the case of magnesium carbonate, the lower limit is 1 g, preferably 1.5 g, and the upper limit is 12 g, preferably 10 g. In the case of magnesium silicate, the lower limit is 2 g, preferably 4.5 g, and the upper limit is 25 g, preferably 20 g. In the case of hydrotalcite, the lower limit is 10 g, preferably 20 g, and the upper limit is 120 g, preferably 100 g. It should be understood that these lower and upper limit values are general amounts and will vary depending on the extent of renal injury and the patient's condition with the platinum-containing chemical.
実施例１
（ｉ）試験方法
８週齢のSD系雄ラットに酸化マグネシウム含有餌を与えた。この餌は1日量として酸化マグネシウム400 mg/kgを含有したものであった。一方シスプラチン７．０mg/kgを腹腔内投与し、採血して腎機能を評価した。食餌はシスプラチン投与1週間前から与えて馴化し、シスプラチン投与後から試験終了まで継続した。採血時点はシスプラチン投与前、投与後1、3、5、7、14、21、28日目とし、腎機能評価項目はクレアチニン（Cre）および血中尿素窒素（BUN）とした。
（ｉｉ）使用した酸化マグネシウム
本評価には食品添加物として販売されている酸化マグネシウムを動物用飼料に練りこんだ飼料を使用し、１日の食餌量に相当する飼料を餌として与えた。
Example 1
(I) Test method Magnesium oxide-containing food was given to 8-week-old SD male rats. This diet contained 400 mg / kg of magnesium oxide as a daily dose. On the other hand, cisplatin 7.0 mg / kg was intraperitoneally administered and blood was collected to evaluate renal function. The diet was given and acclimatized from one week before cisplatin administration and continued from the end of cisplatin administration until the end of the study. The time of blood collection was before cisplatin administration and 1, 3, 5, 7, 14, 21, and 28 days after administration, and renal function evaluation items were creatinine (Cre) and blood urea nitrogen (BUN).
(Ii) Magnesium oxide used In this evaluation, a feed in which magnesium oxide sold as a food additive was kneaded into an animal feed was used, and a feed corresponding to the daily feed amount was given as a feed.
参考例１：
前記実施例１において、酸化マグネシウムを含有しない通常の餌を与えた以外、実施例１と同様にして腎機能を評価した。
以下実施例１および参照例１の結果をまとめて下記表１および２に示した。
Reference example 1:
In Example 1, renal function was evaluated in the same manner as in Example 1 except that a normal diet not containing magnesium oxide was given.
The results of Example 1 and Reference Example 1 are collectively shown in Tables 1 and 2 below.
実施例１の結果
参照例１の結果
実施例１と参照例１の評価の対比
実施例１では、クレアチニンの上昇および血中尿素窒素の上昇が明らかに抑制され、シスプラチンによる腎障害を軽減することが示された。また、マグネシウムが血中に移行しても速やかに排泄されるため蓄積しなかったことから、MgOを含む食餌の有効性が示された。
参照例１では腎機能低下に伴い、クレアチニン及び血中尿素窒素は著しく上昇し、シスプラチンによる細胞障害で細胞から漏出したマグネシウムが血液中に移行することによる血中Mg値の上昇を認めた。
Comparison of Evaluation of Example 1 and Reference Example 1 In Example 1, it was shown that an increase in creatinine and an increase in blood urea nitrogen were clearly suppressed, and renal damage caused by cisplatin was reduced. In addition, since magnesium was rapidly excreted even when it moved into the blood, it did not accumulate, indicating the effectiveness of a diet containing MgO.
In Reference Example 1, creatinine and blood urea nitrogen were remarkably increased with a decrease in renal function, and an increase in blood Mg level was observed due to the migration of magnesium leaked from cells due to cell damage caused by cisplatin into the blood.
実施例２
（ｉ）試験方法
８週齢のSD系雄ラットに通常餌を与えた。またラットには酸化マグネシウム200 mg/kgを経口投与した。一方シスプラチン７．０mg/kgを腹腔内投与し、採血して腎機能を評価した。投与する酸化マグネシウムは、酸化マグネシウム錠500mgを0.5% CMC-Naに懸濁し40 mg/mLとした後、5 mL/kgをラットへ1日1回経口投与した。酸化マグネシウムの経口投与はシスプラチン投与3日前から投与1日後まで継続した。採血時点はシスプラチン投与前、投与後1、3、5、7、14、21、28日目とし、腎機能評価項目はクレアチニン（Cre）および血中尿素窒素（BUN）とした。
（ｉｉ）使用した酸化マグネシウム
本評価には酸化マグネシウム製剤として１錠あたり５００ｍｇの酸化マグネシウムを含有する錠剤の形状の酸化マグネシウム製剤を使用し、ラットに投与するにあたり懸濁崩壊させたものを使用した。使用した酸化マグネシウムは０．５〜１０μｍの平均２次粒子径をもつ酸化マグネシウム粒子からなる。
Example 2
(I) Test method Eight weeks old SD male rats were usually fed. Rats were orally administered 200 mg / kg of magnesium oxide. On the other hand, cisplatin 7.0 mg / kg was intraperitoneally administered and blood was collected to evaluate renal function. Magnesium oxide to be administered was suspended in 0.5% CMC-Na in 500 mg magnesium oxide tablet to 40 mg / mL, and then 5 mL / kg was orally administered to rats once a day. Oral administration of magnesium oxide was continued from 3 days before cisplatin administration to 1 day after administration. The time of blood collection was before cisplatin administration and 1, 3, 5, 7, 14, 21, and 28 days after administration, and renal function evaluation items were creatinine (Cre) and blood urea nitrogen (BUN).
(Ii) Magnesium oxide used In this evaluation, a magnesium oxide preparation in the form of a tablet containing 500 mg of magnesium oxide per tablet was used as the magnesium oxide preparation, and the suspension was disintegrated for administration to rats. . The magnesium oxide used consists of magnesium oxide particles having an average secondary particle size of 0.5 to 10 μm.
参照例２：
前記実施例２において、酸化マグネシウムを経口投与しない以外は実施例２と同様にして腎機能を評価した。
以下実施例２および参照例２の結果をまとめて下記表３および４に示した。
Reference example 2:
In Example 2, renal function was evaluated in the same manner as in Example 2 except that magnesium oxide was not administered orally.
The results of Example 2 and Reference Example 2 are summarized in Tables 3 and 4 below.
実施例２の結果
参照例２の結果
実施例２と参照例２の評価の対比
実施例２では、参照例２と比較し、クレアチニンの上昇および血中尿素窒素の上昇が抑制され、シスプラチンによる腎障害を軽減することが示された。また、酸化マグネシウムの経口投与に伴う血中マグネシウム値の上昇も認められず、酸化マグネシウム経口投与の有効性が示された。
一方参照例２では腎機能低下に伴い、クレアチニン及び血中尿素窒素は著しく上昇した。
Comparison of Evaluation between Example 2 and Reference Example 2 In Example 2, as compared with Reference Example 2, it was shown that an increase in creatinine and an increase in blood urea nitrogen were suppressed, and renal damage caused by cisplatin was reduced. In addition, no increase in blood magnesium level due to oral administration of magnesium oxide was observed, indicating the effectiveness of oral administration of magnesium oxide.
On the other hand, in Reference Example 2, creatinine and blood urea nitrogen significantly increased with a decrease in renal function.
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2015
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| EP3626746A4 (en) * | 2017-06-14 | 2021-04-21 | Universidade Estadual de Campinas - Unicamp | A method for producing a nanostructured complex (cfi-1), a protein-associated nanostructured complex (mrb-cfi-1) and use |
| EP3998075A1 (en) * | 2017-06-14 | 2022-05-18 | Universidade Estadual de Campinas - Unicamp | A method for producing a nanostructured complex (cfi-1), a protein-associated nanostructured complex (mrb-cfi-1) and use |
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