JP2016206162A - 溶出試験装置 - Google Patents

Abstract

【課題】ＵＶ測定及び／又はＨＰＬＣ測定を自動で実施することが可能であり、かつ、流路長を短くすることでより正確な測定データを得ることのできる溶出試験装置を提供することを目的とする。【解決手段】製剤を溶液中で溶解させるための複数のベッセルと、第１の流路を介して前記ベッセルと接続されるＵＶ測定部と、第２の流路を介して前記ベッセルと接続されるＨＰＬＣ測定部と、制御部と、を備え、前記制御部は、所定のサンプリング時間毎に、前記製剤の少なくとも一部が溶解した前記ベッセル中の溶液を前記第１の流路を介して前記ＵＶ測定部に送液し、また、所定のサンプリング時間毎に、前記ベッセル中の溶液を前記第２の流路を介して前記ＨＰＬＣ測定部に送液し、かつ、前記製剤の少なくとも一部が溶解した溶液の所定のサンプリング時間毎のＵＶ吸収測定データ及び／又はＨＰＬＣ測定データを記録するように構成される、溶出試験装置。【選択図】図１

Description

本発明は、溶出試験装置に関する。

溶出試験は、可溶性の製剤の有効量や製剤の剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）など、製剤の薬物放出特性を評価するために実施される。溶出試験においては、所定の溶出溶媒の入った試験容器（以下、「ベッセル」ともいう。）に、製剤が浸される。この際用いられる溶出溶媒の組成やｐＨ等の処パラメータは、製剤の体内での使用環境を模倣するように調製することができる。

製剤が溶出することによって得られるデータの有効性を保証する観点から、溶出試験の諸条件は、各国の公定書、例えば日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）、及びヨーロッパ薬局方（ＥＰ）（以下、単に「薬局方」ともいう。）などの機関が承認または規定した指針により決められている。溶出試験装置のベッセルには、このような溶出試験条件をより精密に調製するためや、溶出試験条件（温度等）の実測値を測定するために、温度プローブ等様々な測定モジュールを設置することが知られている。

このように溶出試験装置は、薬局方により規定された指針の元、製剤を溶解することに特化した装置であり、製剤が溶解した溶液を分析する分析装置は溶出試験装置に外付けされる態様で提供される。具体的には、製剤が溶解した溶液を所定のサンプリング時間でサンプリングし測定サンプルを得て、分析装置により分析をすることで、時間軸に沿った薬物放出特性を評価することができる。この点について、近年では、光ファイバーからなるプローブをベッセル内に直接挿入し、ベッセル内で直接溶液を分析する手法も知られている。

しかしながら、複数の薬効成分を含む製剤の場合、その成分毎の溶出試験データが必要となるため、溶出試験のデータとしてはＨＰＬＣ等の測定データも必要とされる。そのため、溶出試験に必要な測定装置はより複雑化し、全ての測定をベッセル内で行うことは現状不可能である。そして、薬剤が溶解した溶液をベッセル外で測定をする場合、サンプル数（ベッセル数）が多いほどその測定操作は煩わしいものとなり、また、人為的な操作行為に由来してデータに揺らぎが生じることも否定できない。さらに、溶出試験装置に対して、外付けされる分析装置を用いる場合、サンプル輸送のために溶出試験装置から分析装置までをチューブ等の流路で繋ぐ必要があるところ、流路長がなくなるため正確なデータを得る観点からは好ましくない。

そこで、本発明は、ＵＶ測定及び／又はＨＰＬＣ測定を自動で実施することが可能であり、かつ、流路長を短くすることでより正確な測定データを得ることのできる溶出試験装置を提供することを目的とする。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。
〔１〕
製剤を溶液中で溶解させるための複数のベッセルと、
第１の流路を介して前記ベッセルと接続されるＵＶ測定部と、
第２の流路を介して前記ベッセルと接続されるＨＰＬＣ測定部と、
制御部と、を備え、
前記制御部は、所定のサンプリング時間毎に、前記製剤の少なくとも一部が溶解した前記ベッセル中の溶液を前記第１の流路を介して前記ＵＶ測定部に送液し、また、所定のサンプリング時間毎に、前記ベッセル中の溶液を前記第２の流路を介して前記ＨＰＬＣ測定部に送液し、かつ、前記製剤の少なくとも一部が溶解した溶液の所定のサンプリング時間毎のＵＶ吸収測定データ及び／又はＨＰＬＣ測定データを記録するように構成される、
溶出試験装置。
〔２〕
前記ベッセルの下に、該ベッセル底部に残存する前記薬剤を確認するための鏡を有する、前項〔１〕に記載の溶出試験装置。
〔３〕
タッチパネルディスプレイを有するリモートコントローラーをさらに備え、
該リモートコントローラーは、記録されたＵＶ吸収測定データ及びＨＰＬＣ測定データの閲覧を可能とするものである、前項〔１〕又は〔２〕に記載の溶出試験装置。
〔４〕
前記ベッセルから、前記製剤の少なくとも一部が溶解した前記溶液を、自動でサンプリングするオートサンプラーをさらに備え、
手動で又は予め設定した試験条件により自動で、制御対象となる、前記ＵＶ測定部、前記ＨＰＬＣ測定部、及び／又は前記オートサンプラーを、一又は複数選択することができ、
当該選択された前記ＵＶ測定部、前記ＨＰＬＣ測定部、及び／又は前記オートサンプラーを稼働させることにより、溶出試験を行うことのできる、前項〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の溶出試験装置。

本実施形態の溶出試験装置の概略を示す図である。 本実施形態の溶出試験装置で用いるベッセルを示す図である。 本実施形態の溶出試験装置で用いるＵＶ測定部を示す図である。 本実施形態の溶出試験装置で用いるＨＰＬＣ測定部を示す図である。

以下、本発明の実施の形態（以下、「本実施形態」という。）について詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。

〔溶出試験装置〕
本実施形態の溶出試験装置は、製剤を溶液中で溶解させるための複数のベッセルと、第１の流路を介して前記ベッセルと接続されるＵＶ測定部と、第２の流路を介して前記ベッセルと接続されるＨＰＬＣ測定部と、制御部と、を備え、前記制御部は、所定のサンプリング時間毎に、前記製剤の少なくとも一部が溶解した前記ベッセル中の溶液を前記第１の流路を介して前記ＵＶ測定部に送液し、また、所定のサンプリング時間毎に、前記ベッセル中の溶液を前記第２の流路を介して前記ＨＰＬＣ測定部に送液し、かつ、前記製剤の少なくとも一部が溶解した溶液の所定のサンプリング時間毎のＵＶ吸収測定データ及び／又はＨＰＬＣ測定データを記録するように構成される。

図１に、本実施形態の溶出試験装置のフロー図を示す。本実施形態の溶出試験装置は、複数のベッセルと、ＵＶ測定部と、ＨＰＬＣ測定部とが流路を介して接続されており、所定のサンプリング時間ごとにベッセル内の溶液がＵＶ測定部及び／又はＨＰＬＣ測定部に送液され、自動的にＵＶ測定及び／又はＨＰＬＣ測定を実施できるように構成されている。

（ベッセル）
ベッセルは、所謂溶出試験に用いられるものであり、不活性の材質で内面が規格に沿った形状を有し、製剤を溶液中で溶解させるために用いる。本実施形態の溶出試験装置は、複数のベッセルを備えることができる。これにより、平行して複数の溶出試験を行うことができる。

ベッセルには、所定のサンプリング時間ごとに自動でベッセル内の溶液をサンプリングするオートサンプラー、予め設定された時間に応じて溶液が入っているベッセル内に製剤を投入する製剤自動投入機構、その他、溶液撹拌機構、ベッセルの温度調整機構、温度やｐＨを測定するための各種センサーを備えていてもよい。

オートサンプラーは、ポンプによりベッセル内の溶液を吸引／押出することにより、ベッセル内の溶液をサンプリングするよう構成することができる。例えば、ベッセル内から小型のポンプ駆動で、あるいは気体を加圧しベッセル内へ流入させる機構と、それにより押し出される溶液をベッセル外部に導くための機構とを有するものが挙げられる。ベッセル外部に導かれた溶液は、第１の流路及び第２の流路に送液され、その後各測定部に運ばれる。オートサンプラーのサンプリングタイミングや、サンプリング量、その送液速度などの制御は制御部により行うことができる。

製剤自動投入機構は、溶出試験開始時に、ベッセルに対して製剤を自動投下するよう構成することができる。投入のタイミングはベッセル毎に設定することができ、これにより、ベッセル毎に溶出試験の開始を制御することができる。製剤自動投入機構の制御は制御部により行うことができる。また、製剤自動投入機構に代えて、予め設定された時間に応じて製剤を入れるベッセル内に溶液を供給する溶液自動供給機構を用いてもよい。溶液自動供給機構は、製剤に代えて溶液を供給すること以外は製剤自動投入機構と同様の構成とすることができる。

溶液撹拌機構としては、内部の溶液を拡販するための比翼を有し、予め設定した回転数で、溶液を拡販するものであれば特に制限されず、基本的な構成は薬局方に従う物とする。また、温度やｐＨを測定するための各種センサーは、特に制限されず、従来公知の構成のものを用いることができる。ベッセルの温度調整機構は、すべてのベッセルを温浴させるためのバス（恒温水槽）や、ベッセル毎に個別に加温できる小型の恒温水槽又は恒温ジャケット等により行うことができる。

また、ベッセル内に残存する製剤の確認を容易とするために、ベッセルの下方には鏡が設置されていてもよいし、ベッセルの外底部に嵌合する部材を有していてもよい。ここでいう「ベッセルの底部に嵌合する部材」とは、ベッセルの底部に嵌合することにより拡大鏡のように機能するものをいう。

（ＵＶ測定）
ベッセル内では、温度、ｐＨ等が調製され、所定の条件のもと溶出試験を行うことができる。この溶出試験中において、第１の流路を介してベッセルと接続されているＵＶ測定部に、所定のサンプリング時間に応じて、ベッセル内の溶液（製剤の少なくとも一部が溶解した溶液）がサンプリングされ、その溶液が第１の流路を通ってＵＶ測定部に送液される。そして、ＵＶ測定部においては、所定のサンプリング時間ごとの溶液のＵＶ測定が行われる。

ＵＶ測定部は、ベッセルの数と同数設けることにより、ベッセルとＵＶ測定部とが第１の流路を介して一対一で接続されるように構成してもよいし、複数のベッセルに対して１つのＵＶ測定部を設け、複数のベッセルと１つのＵＶ測定部とが第１の流路を介して複数対一で接続されるように構成してもよい。溶出試験装置の省スペース及び低コスト化の観点からは、後者の方が好ましい。

複数のベッセルと１つのＵＶ測定部とが第１の流路を介して複数対一で接続されるように構成する場合、第１の流路は切り替え部を有する。第１の切り替え部は、第１の流路の途中に設けられ、各ベッセルと接続している第１の流路と接続され、一のベッセルから送液された測定用サンプルのみをＵＶ測定部に流通させることが可能なように構成される。そして、測定時間に応じて、その時に測定すべきベッセルの測定用のサンプルのみをＵＶ測定部に流通させるよう、制御部により制御される。

本実施形態の溶出試験装置では、ＵＶ測定部が一つであった場合であっても、上記第１の切り替え部と、上記製剤自動投入機構とを有することにより、溶出試験開始時間を、ベッセルごとに一定時間間隔ずらし、所定のサンプリング時間に応じて、ベッセル内の溶液をサンプリングし、ベッセル一つ毎にＵＶ測定を１つのＵＶ測定部で行うことが可能となる。これにより、ＵＶ測定部が一つであった場合であってもＵＶ測定を自動化して行うことが可能となる。

具体的には、例えば、第１〜第３の３つのベッセルを有する溶出試験装置を想定した場合には、第１のベッセルの溶出試験をｔ＝０ｓｅｃに開始し、第２のベッセルの溶出試験をｔ＝３０ｓｅｃに開始し、第３のベッセルの溶出試験をｔ＝６０ｓｅｃに開始するように、上記製剤自動投入機構又は上記溶液自動供給機構を設定する。その後、ｔ＝５ｍｉｎの時に第１のベッセルの溶液をサンプリングしてＵＶ測定を行い、ｔ＝５ｍｉｎ３０ｓｅｃの時に第２のベッセルの溶液をサンプリングしてＵＶ測定を行い、ｔ＝６ｍｉｎの時に第３のベッセルの溶液をサンプリングしてＵＶ測定を行う。そして、各サンプリング時間（ｔ＝５ｍｉｎ，５ｍｉｎ３０ｓｅｃ、６ｍｉｎ）の時に第１の切り替え部は、測定対象とするベッセルから送液された溶液のみをＵＶ測定部に供給するよう流路を切り替える。これにより、第１〜第３の３つのベッセル内の溶液のＵＶ測定は、それぞれの溶出試験開始からｔ＝５ｍｉｎの時点で等しく行うことが可能となる。

図３にＵＶ測定部の具体的な構成を示す。ＵＶ測定部は、測定用セルと、該測定用セルを横断するように配されたＵＶ発生部及び検出部と、を有する。また、測定用セルは、図３に示すように一定方向に溶液が流通できる、所謂フローセルとして構成することができる。これにより、第１の流路を通過する溶液を逆流等させることなく常に一方向に流すことができるため、制御をより簡便に行うことができる。

ベッセルとＵＶ測定部とが第１の流路を介して一対一で接続されるように構成する場合には、溶液中に溶解した製剤の量は溶出試験時間の経過とともに濃くなるため、特にセル内の洗いは必須とはされない。また、複数のベッセルと１つのＵＶ測定部とが第１の流路を介して複数対一で接続されるように構成する場合にも、溶液中に溶解した製剤の量は溶出試験時間の経過とともに濃くなるため、特にセル内の洗いは必須とはされない。しかし、異なるベッセル同士の溶液が混ざらないよう構成されることが好ましい。

なお、本実施形態の溶出試験装置は、ＵＶ測定を行った後の溶液を各々元のベッセルに戻すことができるように、第１の流路以外にＵＶ測定部と各ベッセルとを接続する流路を有してもよい。あるいはベッセルに戻す前にオートサンプラーでサンプリングすることもできる。

（ＨＰＬＣ測定）
溶出試験中において、第２の流路を介してベッセルと接続されているＨＰＬＣ測定部に、所定のサンプリング時間に応じて、ベッセル内の溶液（製剤の少なくとも一部が溶解した溶液）がサンプリングされ、その溶液が第２の流路を通ってＨＰＬＣ測定部に送液される。そして、ＨＰＬＣ測定部においては、所定のサンプリング時間ごとの溶液のＨＰＬＣ測定が行われる。

ＨＰＬＣ測定部は、ベッセルの数と同数設けることにより、ベッセルとＨＰＬＣ測定部とが第２の流路を介して一対一で接続されるように構成してもよいし、複数のベッセルに対して１つのＨＰＬＣ測定部を設け、複数のベッセルと１つのＨＰＬＣ測定部とが第２の流路を介して複数対一で接続されるように構成してもよい。溶出試験装置の省スペース及び低コスト化の観点からは、後者の方が好ましい。

複数のベッセルと１つのＨＰＬＣ測定部とが第２の流路を介して複数対一で接続されるように構成する場合、第２の流路は第２の切り替え部を有する。第２の切り替え部は、第２の流路の途中に設けられ、各ベッセルと接続している第２の流路と接続され、一のベッセルから送液された測定用サンプルのみをＨＰＬＣ測定部に流通させることが可能なように構成される。そして、測定時間に応じて、その時に測定すべきベッセルの測定用のサンプルのみをＨＰＬＣ測定部に流通させるよう、制御部により制御される。

本実施形態の溶出試験装置では、ＨＰＬＣ測定部が一つであった場合であっても、上記ＵＶ測定と同様の方法により、ＨＰＬＣ測定を自動化して行うことが可能となる。

図４にＨＰＬＣ測定部の具体的な構成を示す。ＨＰＬＣ測定部は、インジェクターと、分離用カラム（ガードカラムも含む）と、分離用カラムから流出した物質の物理量の強度（インテンシティ）を測定するための測定部と、リテンションタイム毎に得られた物理量を記録してクロマトグラムチャートにするソフトと、を有する。レオダイン社製インジェクターのように複数サンプルを同時に扱うことのできるインジェクターを用いる場合には、インジェクターを上記第２の切り替え部として使用することができる。この場合、インジェクターも制御部により制御される。

ベッセルから送液されてきた測定用サンプルは、インジェクターのサンプルループ中を流通し、所定の測定タイミングとなった時にインジェクターが回転し、サンプルループ中の測定用サンプルがカラムに送り込まれる。なお、ＨＰＬＣ測定においては、測定用サンプルがカラムにインジェクトされてから、カラムから完全に流出するまで所定の時間がかかる。そのため、連続してＨＰＬＣ測定をしようとする場合には、一のサンプル測定を開始してから次のサンプル測定を開始するまで所定の時間を置かなければならないのが一つの時間的なボトルネックとなる。しかし、本実施形態の溶出試験装置においては、前に測定したサンプルのクロマトグラムに影響を与えない範囲であれば、前のＨＰＬＣ測定が完了する前に、次のサンプルをインジェクトすることができる、これにより、時間的ボトルネックを解消することができる。

ＨＰＬＣ測定を行った後の溶液は、溶離液を含んでしまっていることと、測定に使用する量が通常極めて少量（例えば２０μＬ程度）であることから、元のベッセルに測定後のサンプルを戻さず、そのまま捨てる。

（制御部）
制御部は、以上のように試験開始タイミング、溶液の送液、送液量、及び測定タイミング、流路の制御などの測定の自動化に関する制御を全般的に行う。すなわち、制御部は、所定のサンプリング時間毎に、製剤の少なくとも一部が溶解したベッセル中の溶液を第１の流路を介してＵＶ測定部に送液し、また、所定のサンプリング時間毎に、ベッセル中の溶液を第２の流路を介してＨＰＬＣ測定部に送液し、かつ、製剤の少なくとも一部が溶解した溶液の所定のサンプリング時間毎のＵＶ吸収測定データ及び／又はＨＰＬＣ測定データを記録するように構成される。

本実施形態の溶出試験装置は、タッチパネルディスプレイを有するリモートコントローラーをさらに備えてもよい。当該リモートコントローラーは、記録されたＵＶ吸収測定データ及びＨＰＬＣ測定データの閲覧を可能とする機能、溶出試験条件を設定できる機能、溶出試験条件を予め保存できる機能、溶出試験を開始又は停止できる機能等、使用者の意思に従って制御部をコントロールできる機能を有する。また、測定データの閲覧機能においては、既に試験が完了した測定データの他、試験中に遂次蓄積されるタイムリーなデータも閲覧することが可能である。さらに、溶出試験条件を設定できる機能と溶出試験の開始機能とを組み合わせ、手動で又は予め設定した試験条件により自動で、制御対象となる、ＵＶ測定部、ＨＰＬＣ測定部、及び／又はオートサンプラーを、一又は複数選択し、当該選択されたＵＶ測定部、ＨＰＬＣ測定部、及び／又はオートサンプラーを稼働させることにより、溶出試験を実施することもできる。

なお、本発明は、上記の実施の形態、及び、既に述べた変形例に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内において様々な変形が可能である。すなわち、上記実施形態はあらゆる点で単なる例示にすぎず、限定的に解釈されるものではない。例えば、本発明の溶出試験装置は、製剤を溶解させる前の溶液（試験液）を脱気する脱気機構、加温機能、所定量の試験液を計量しベッセルに対して分注するための分注機構、溶出試験後にベッセルを洗浄するためのベッセル洗浄機構をさらに有していてもよい。さらに、各ベッセルは溶出試験中に各々ビデオ撮影されていてもよい。また、本発明の溶出試験装置は、各々の機構が適切なタイミングで稼働し、溶出試験の少なくとも一部、好ましくは試験全体を全自動で実施可能なように、構成されることが好ましい。この場合、各々の機構の稼働制御は、制御部が担うことができる。

本発明の溶出試験装置は、薬局方に規定する溶出試験を実施する装置として産業上の利用可能性を有する。

Claims (4)

1. 製剤を溶液中で溶解させるための複数のベッセルと、
   第１の流路を介して前記ベッセルと接続されるＵＶ測定部と、
   第２の流路を介して前記ベッセルと接続されるＨＰＬＣ測定部と、
   制御部と、を備え、
   前記制御部は、所定のサンプリング時間毎に、前記製剤の少なくとも一部が溶解した前記ベッセル中の溶液を前記第１の流路を介して前記ＵＶ測定部に送液し、また、所定のサンプリング時間毎に、前記ベッセル中の溶液を前記第２の流路を介して前記ＨＰＬＣ測定部に送液し、かつ、前記製剤の少なくとも一部が溶解した溶液の所定のサンプリング時間毎のＵＶ吸収測定データ及び／又はＨＰＬＣ測定データを記録するように構成される、
   溶出試験装置。
2. 前記ベッセルの下に、該ベッセル底部に残存する前記薬剤を確認するための鏡を有する、請求項１に記載の溶出試験装置。
3. タッチパネルディスプレイを有するリモートコントローラーをさらに備え、
   該リモートコントローラーは、記録されたＵＶ吸収測定データ及びＨＰＬＣ測定データの閲覧を可能とするものである、請求項１又は２に記載の溶出試験装置。
4. 前記ベッセルから、前記製剤の少なくとも一部が溶解した前記溶液を、自動でサンプリングするオートサンプラーをさらに備え、
   手動で又は予め設定した試験条件により自動で、制御対象となる、前記ＵＶ測定部、前記ＨＰＬＣ測定部、及び／又は前記オートサンプラーを、一又は複数選択することができ、
   当該選択された前記ＵＶ測定部、前記ＨＰＬＣ測定部、及び／又は前記オートサンプラーを稼働させることにより、溶出試験を行うことのできる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の溶出試験装置。

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