JP2016169239A

JP2016169239A - オピオイドアゴニストと組み合わせたサミドルファン（ａｌｋｓ３３）

Info

Publication number: JP2016169239A
Application number: JP2016130694A
Authority: JP
Inventors: ディーバー，ダニエル; Deaver Daniel; エーリック，エリオット; Elliot Ehrich
Original assignee: Alkermes Pharma Ireland Ltd
Current assignee: Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2016-06-30
Publication date: 2016-09-23
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: CA2858808C; AU2012351805A1; WO2013088242A1; CA2858808A1; JP6246272B2; JP2015504865A; ES2734066T3; EP2790703A1; JP2017214428A; HUE044957T2; AU2012351805B2; HK1197180A1; NZ623939A; EP2790703B1

Abstract

【課題】オピオイドアゴニストと組み合わせたサミドルファン(ALKS 33)を提供すること。
【解決手段】オピオイドアゴニストおよび所定の化合物-1の薬学的に有効な量を含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、オピオイドアゴニストと組み合わせたサミドルファン(ALKS 33)に関する。

背景
オピオイドは、痛覚脱失および多幸の両方を生じる。この種類の薬物の物質依存および依存的性質に加えて、オピオイドの気分転換作用は、濫用を助長する。慢性的な疼痛および処方オピオイド濫用はともに、はやっており、患者、医師および社会に重大な代償を強要し続ける。慢性的な疼痛および同時におこる物質使用障害および/または精神健康面の障害を有する人物は、処方されたオピオイドを誤用する危険性が高い。オピオイドの濫用、誤用および目的の変更のリスクを最小限にしながら慢性的な疼痛の治療のバランスを取る治療アプローチが大きく必要とされている。[非特許文献１]。

オピオイド神経ペプチド系は、気分障害の調節に重要な役割を果たす。[非特許文献２]。オピオイドペプチドおよびそれらの受容体は、新規の抗鬱剤治療の開発のための有力な候補である。内因性オピオイドおよびアヘン剤の作用は、異なる細胞内エフェクター系に結合する3種類の受容体(μ、δおよびκ)により媒介される。[非特許文献３]。このように、選択性および感受性を有する1つ以上のオピオイド受容体型の作用を調節し得る薬剤は、オピオイド系により調節される種々の疾患および障害の治療に重要である。

オピオイドアゴニストは抗鬱効果を有するが、一般的には鬱病の治療には使用されていない。完全なμ-オピオイドアゴニストの長期的な使用は、患者にオピオイド依存の発症を引き起こすことがある。また、急性および慢性的なオピオイドの使用に伴う付加的な可能性(additive potential)、鎮静、呼吸低下、吐き気および便秘などの他の望ましくない副作用がある。ブプレノルフィンは、典型的なμ-オピオイドアゴニスト作用ならびに付加的な可能性および呼吸低下などの副作用を生じるが、ヘロインやメタドンなどの完全アゴニストの作用よりも低い最大作用を生じるμ-オピオイド部分アゴニストである。低用量では、ブプレノルフィンは、オピオイド依存個体が、禁断症状を経験することなくオピオイドの誤用を中断することを可能にするのに十分なμ-アゴニスト効果を生じる。

多くの周知のオピオイド受容体結合化合物があるが、一連の抗鬱剤に応答しない鬱病の治療技術を誘導するための証拠はほとんどない。治療無反応性(treatment-refractory)の鬱病は、重大な公衆衛生課題であり、臨床実務に情報を与えるために多大な実際的な試みが必要である。[非特許文献４]。気分障害、特に大鬱病性障害の効果的な治療を開発する必要が依然として残っている。

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本発明の課題は、オピオイドアゴニストと組み合わせたサミドルファン(ALKS 33)を提供することである。

発明の概要
本発明は、オピオイドアゴニストおよび化合物-1：

の薬学的に有効な量を含む組成物に関する。

本発明はさらに、化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、オピオイド受容体媒介性疾患または障害を治療するための方法を提供する。本発明はさらに、薬学的に有効な量の化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む剤型を提供する。

即ち、本発明の要旨は、
〔１〕オピオイドアゴニストおよび化合物-1：

の薬学的に有効な量を含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、組成物、
〔２〕前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、およびチリジンから選択される、〔１〕記載の組成物、
〔３〕前記オピオイドアゴニストがブプレノルフィンである、〔２〕記載の組成物、
〔４〕前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、〔２〕記載の組成物、
〔５〕化合物-1:アゴニストのモル比が、0.5〜4.0:1.0、または0.5〜3.0:1.0、または0.5〜2.5:1.0、または0.5〜1.75:1.0、または0.75〜1.5:1.0、または0.9〜1.3:1.0である、〔１〕〜〔４〕いずれか記載の組成物、
〔６〕〔１〕〜〔５〕いずれか記載の組成物を含んでなる、制御放出製剤、
〔７〕前記アゴニストが部分アゴニスト以外のものである、〔１〕〜〔５〕いずれか記載の組成物、
〔８〕選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤、または複素環式のクラスに属する抗鬱剤化合物から選択される、鬱病の治療用のさらなる薬剤をさらに含有してなる、〔１〕〜〔５〕および〔７〕のいずれか１項記載の組成物、
〔９〕前記さらなる薬剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、〔８〕記載の組成物、
〔１０〕〔１〕〜〔５〕および〔７〕〜〔９〕のいずれか１項記載の組成物を含有してなる、単位剤形、
〔１１〕化合物-1:アゴニストのモル比が、約0.9〜1.3:1.0である、〔１〕〜〔５〕および〔７〕〜〔９〕のいずれか１項記載の組成物、
〔１２〕化合物-1：

および部分オピオイドアゴニストを含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、被験体における鬱病性障害を治療するための医薬組成物、
〔１３〕前記鬱病性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリー型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性感情障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害ならびに気分循環性障害から選択される、〔１２〕記載の医薬組成物、
〔１４〕前記鬱病性障害が大鬱病性障害である、〔１３〕記載の医薬組成物、
〔１５〕前記大鬱病性障害が、2種類以上の抗鬱剤に抵抗性である、〔１４〕記載の医薬組成物、
〔１６〕抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、〔１５〕記載の医薬組成物、
〔１７〕前記鬱病性障害が治療抵抗性鬱病である、〔１２〕記載の医薬組成物、
〔１８〕前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失(appetite loss)、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、四肢の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮ならびに傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、〔１２〕〜〔１７〕いずれか記載の医薬組成物、
〔１９〕前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、およびチリジンから選択される、〔１２〕記載の医薬組成物、
〔２０〕前記オピオイドアゴニストがブプレノルフィンである、〔１９〕記載の医薬組成物、
〔２１〕前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、〔１９〕記載の医薬組成物、
〔２２〕前記抗鬱剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、〔１６〕記載の医薬組成物、
〔２３〕化合物-1:アゴニストのモル比が、0.5〜4.0:1.0、または0.5〜3.0:1.0、または0.5〜2.5:1.0、または0.5〜1.75:1.0、または0.75〜1.5:1.0、または0.9〜1.3:1.0である、〔１２〕〜〔２２〕いずれか記載の医薬組成物、
〔２４〕化合物-1：

およびオピオイドアゴニストを含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、オピオイド受容体媒介性の疾患または障害を治療するための医薬組成物、
〔２５〕前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、およびチリジンから選択される、〔２４〕記載の医薬組成物、
〔２６〕前記オピオイドアゴニストがブプレノルフィンである、〔２５〕記載の医薬組成物、
〔２７〕前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、〔２５〕記載の医薬組成物、
〔２８〕選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤、または複素環式のクラスに属する抗鬱剤化合物から選択される、鬱病の治療用のさらなる薬剤をさらに含有してなる、〔２４〕記載の医薬組成物、
〔２９〕前記さらなる薬剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、〔２８〕記載の医薬組成物、
〔３０〕化合物-1:アゴニストのモル比が、0.5〜4.0:1.0、または0.5〜3.0:1.0、または0.5〜2.5:1.0、または0.5〜1.75:1.0、または0.75〜1.5:1.0、または0.9〜1.3:1.0である、〔２４〕〜〔２９〕いずれか記載の医薬組成物、
〔３１〕薬学的に許容され得る担体をさらに含んでなる、〔１〕〜〔５〕、〔７〕〜〔９〕または〔１１〕いずれか１項記載の組成物
に関する。

本発明により、オピオイドアゴニストと組み合わせたサミドルファン(ALKS 33)が提供され得る。

本発明の前述およびその他の主題、特徴および利点は、添付の図面において図示されるように、本発明の好ましい態様の以下のより具体的な記載から明白である。図面中の同じ参照記号は、異なる図面を通じて同じ部分を言及する。図面は、必ずしも同じ縮尺ではなく、代わりに、本発明の原理の説明に重点が置かれる。
図1は、皮下(SC)投与後の0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.1mg/kgおよび1mg/kgの用量でのブプレノルフィンの投与後の側坐核殻(nucleus accumbens shell)中のドーパミンの流出量である。図2は、増加用量でのブプレノルフィンの(SC)投与後のドーパミン流出量である。図3は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)と共に化合物-1、化合物-10、ナルトレキソンおよびナルメフェンの投与後の、側坐核殻中のドーパミンの流出量の減少である。図4は、ブプレノルフィン(0.1 mg/kg)で処理したWKYラットの強制水泳試験における増加濃度の化合物-1後の不動の増加である。図5は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)での処理後に強制水泳試験に供したWKYラットにおけるドーパミン流出量に対する化合物-1の効果である。図6は、ブプレノルフィン(0.1mg/kg)での処理後に強制水泳試験に供したWKYラットにおける5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA)放出に対する化合物1の効果である。

発明の詳細な説明
本発明は、オピオイドアゴニストおよび化合物-1：

の薬学的に有効な量を含む、組成物に関する。

本発明はさらに、化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、オピオイド受容体媒介性疾患または障害を治療するための方法を提供する。本発明はさらに、化合物-1およびオピオイドアゴニストの薬学的に有効な量を含む剤型を提供する。

本発明はさらに、化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む組成物を提供し、ここで化合物-1：アゴニストのモル比は、約0.5〜5.0：1.0、または約0.5〜4.0：1.0、または約0.5〜3.0：1.0、または約0.5〜2.5：1.0、または約0.5〜1.75：1.0、または約0.75〜1.5：1.0、または約0.9〜1.3：1.0である。本発明はさらに、オピオイドアゴニストおよび化合物-1の薬学的に有効な量を含む経口剤型を提供し、ここで化合物-1：アゴニストのモル比は、約0.5〜5.0：1.0、または約0.5〜4.0：1.0、または約0.5〜3.0：1.0、または約0.5〜2.5：1.0、または約0.5〜1.75：1.0、または約0.75〜1.5：1.0、または約0.9〜1.3：1.0である。本発明はさらに、化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む制御放出製剤を提供する。

本発明は、薬学的に有効な量のオピオイドアゴニストと組み合わせた薬学的に有効な量の化合物-1を、疼痛の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、疼痛を治療する方法に関する。

本発明はさらに、部分オピオイドアゴニストと組み合わせた化合物-1を、抑うつ性の障害の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、抑うつ性の障害を治療する方法に関する。

一態様において、オピオイドアゴニストは、部分アゴニスト以外のものである。一態様において、オピオイドアゴニストは、ブプレノルフィン以外の化合物である。一態様において、部分アゴニストはブプレノルフィン以外の化合物である。

一態様において、オピオイドアゴニストは、μ-オピオイド受容体での部分アゴニスト(部分アゴニスト)である。一態様において、部分アゴニストは、ブトルファノール、デゾシン、ナルブルフィン(nalbulphine)、ペンタゾシンおよびブプレノルフィンから選択される。一態様において、該組成物はさらに、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環状抗鬱剤、または複素環式クラスに属する抗鬱剤化合物などの、鬱病の治療のためのさらなる薬剤を含む。一態様において、該さらなる抗鬱剤は、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、ミルナシプラン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される。

一態様において、本発明は、部分アゴニストと組み合わせた化合物-1を、抑うつ性の障害の治療を必要とする患者に投与する工程を含む、抑うつ性の障害の治療に関する。一態様において、該部分オピオイドアゴニストは、ブプレノルフィン以外の化合物である。一態様において、該抑うつ性の障害は、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される。好ましい態様において、該障害は、大鬱病性障害である。一態様において、大鬱病性障害は、2種類以上の抗鬱剤、例えば選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環状抗鬱剤などの抗鬱剤に抵抗性である。一態様において、該障害は、治療抵抗性うつ病である。一態様において、該被験体は、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、食欲不振(appetite loss)、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、四肢の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮および傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する。一態様において、前記組成物の投与により、約1pg/試料〜約2pg/試料のドーパミンの放出が引き起こされる。一態様において、化合物-1：アゴニストのモル比は、約0.5〜5.0：1.0、または約0.5〜4.0：1.0、または約0.5〜3.0：1.0、または約0.5〜2.5：1.0、または約0.5〜1.75：1.0、または約0.75〜1.5：1.0、または約0.9〜1.3：1.0である。一態様において、オピオイドアゴニストは、部分アゴニスト以外のものである。一態様において、部分アゴニストは、ブプレノルフィン以外の化合物である。

なんら特定の理論に拘束されることなく、本発明の組成物のいくつかの投与により、ドーパミン流出量の調節がもたらされ得ると仮定する。一態様において、組成物の投与により、脳の中脳辺縁系領域の側坐核殻(NAc-sh)領域において、約1pg/試料〜約10pg/試料のドーパミン、約1pg/試料〜約5pg/試料、または約1pg/試料〜約2pg/試料のドーパミンのドーパミン流出がもたらされる。ドーパミン流出量調節は、本明細書に記載の方法により決定され得る(実施例2)。

一態様において、本発明は、薬学的に有効な量の化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む組成物に関し、疼痛の治療のための前記組成物の患者への投与の際に、前記投与は、アゴニスト単独の投与の際のドーパミン放出と比較して、約10%〜約60%のドーパミン放出の低下を生じ、前記ドーパミン放出は、前記組成物の投与の2時間後に測定される。一態様において、ドーパミン放出の減少は、約20%〜約40%または約25%〜約35%である。

一態様において、化合物-1と組み合わせたアゴニストの組成物の投与により、アゴニスト単独の投与と比較して、「高揚した気分(feeling high)」についての視覚的アナログスケール(VAS)スコアの、約20%〜約60%の減少が生じる。一態様において、VASスコアの減少は、約25%〜約55%または約30%〜約50%である。一態様において、VASスコアは約20%〜約60%低減されるが、ドーパミン放出は約1pg/試料〜約10pg/試料である。

一態様において、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、チリジンから選択される。

好ましい態様において、オピオイドアゴニストは、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される。一態様において、化合物-1：アゴニストのモル比は、約0.5〜5.0：1.0、または約0.5〜4.0：1.0、または約0.5〜3.0：1.0、または約0.5〜2.5：1.0、または約0.5〜1.75：1.0、または約0.75〜1.5：1.0、または約0.9〜1.3：1.0であり、ここで前記アゴニストは、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される。

本発明はさらに、化合物-1およびオピオイドアゴニストを含む組成物を投与する工程を含む、オピオイド受容体媒介性の疾患または障害を治療するための方法を提供する。一態様において、オピオイド受容体媒介性の疾患または障害は、疼痛である。一態様において、該疾患または障害は、中度から重度の癌疼痛、中度から重度の手術後の疼痛、身体的外傷後の疼痛、心筋梗塞にともなう疼痛および炎症性疼痛からなる群より選択される。

一態様において、本発明は、オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブリフェンタニル、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、チリジンから選択される、疼痛の治療に関する。

好ましい態様において、本発明は、オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、疼痛の治療に関する。

用語「化合物」、「薬物」および「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、全て、化合物、薬物および本明細書に列挙される化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物等を含む。

本明細書で使用する場合、目的の治療方法に関して、用語「目的の化合物の有効量」は、所望の投与計画の一部として送達される場合、臨床的に許容され得る標準までの疾患または障害の管理を達成する目的の化合物の量のことをいう。

「治療(treatment)」または「治療する(treating)」は、患者において有利または所望の臨床結果を得るためのアプローチのことをいう。本発明の目的のための、有利または所望の臨床結果としては、限定されないが、以下：症状の緩和、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化(すなわち悪化しない)、疾患の発症または再発の予防、疾患の進行の遅延または疾患の進行を遅らせること、疾患状態の改善および寛解(部分的または全体的のいずれか)の1つ以上が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「大鬱病性障害」(MDD)は、当該技術分野において該用語が理解されるように使用され、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) or ICD-10、または同様の命名法に列挙される診断基準により導かれる診断のことをいう。

「治療抵抗性の鬱病」に苦しむ患者としては、(1)6週間の最小持続時間にわたり連続的に投与された抗鬱剤(例えばモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)、三環系抗鬱剤(TCA)、四環系抗鬱剤(TeCA)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI))の標準的な用量(すなわち二重マスク試験においてプラシーボよりも有意に優れる)に応答できない患者、および(2)12週間の最小持続時間にわたり連続的に投与された抗鬱剤(例えばモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)、三環状抗鬱剤(TCA)、四環状抗鬱剤(TeCA)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI))(単一療法)の標準的な用量に応答できない患者が挙げられる。患者の鬱病が抗鬱剤に対して治療抵抗性であるかどうかを決定するための一つの基準は、1(非常に大きな改善)または2(大きな改善)の臨床全般印象度-改善(Clinical Global Impression-Improvement)(CGI-I)スコアが6、8または12週間の試行の終わりまでに達成されないかどうかである。CGI-Iスケールは、Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, Md., National Institute of Mental Health, 1976に規定される。

「疼痛」に苦しむ患者は、神経障害性疼痛などの慢性疼痛、および術後の疼痛、慢性的な下部背中の疼痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心性疼痛(central pain)、歯痛、神経障害性疼痛、オピオイド抵抗性疼痛、内臓痛、外科的疼痛、骨損傷疼痛、分娩および出産の際の疼痛、日焼けなどのやけどにより生じる疼痛、分娩後の疼痛、片頭痛、アンギナ疼痛、ならびに膀胱炎などの生殖器管に関連する疼痛、侵害受容性疼痛または侵害受容を含む。

本発明の医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に調製された本発明の化合物の治療的に有効な量を含む。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、任意の型の非毒性かつ不活性な、固体、半固体、ゲル状または液体充填剤、希釈剤、封入物質または調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として作用し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；アルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸バッファ溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性で適合性の滑沢剤であり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料剤、保存剤および酸化防止剤も、調製者の判断に従って組成物中に存在し得る。

本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、鼻腔的、経頬的、経膣的、または埋め込みレザバーにより投与され得る。好ましい態様において、投与は注射による非経口投与である。

本発明の医薬組成物は、任意の、従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、補助薬またはビヒクルを含み得る。いくつかの場合、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファにより製剤のpHを調整して、調製された化合物またはその送達形態の安定性が高められ得る。用語非経口は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。

経口投与のための液体剤型としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤型は、当該技術分野において一般的に使用される、例えば水または他の溶媒などの不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料剤などの補助薬も含み得る。

注射可能な調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌の懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って調製され得る。注射可能な滅菌調製物は、INTRALIPID(登録商標)、LIPOSYN(登録商標)またはOMEGAVEN(登録商標)などの注射可能な滅菌の懸濁液またはエマルジョン、または例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液でもあり得る。INTRALIPID(登録商標)は、10〜30%のダイズ油、1〜10%の卵黄リン脂質、1〜10%のグリセリンおよび水を含む静脈内脂質エマルジョンである。LIPOSYN(登録商標)も、2〜15%のベニバナ油、2〜15%のダイズ油、0.5〜5%の卵ホスファチド、1〜10%のグリセリンおよび水を含む静脈内脂質エマルジョンである。OMEGAVEN(登録商標)は、約5〜25%の魚油、0.5〜10%の卵ホスファチド、1〜10%グリセリンおよび水を含む注入用エマルジョンである。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、USPおよび等張塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌固定油は、従来から溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油を使用し得る。また、注射可能物の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。

注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターを通したろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解もしくは分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤と混ぜることにより滅菌され得る。

直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの周囲温度では固体であるが体温では液体であるために直腸または膣腔で溶解されて活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤または担体を混合して調製され得る坐剤である。

経口投与用の固体剤型としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤型において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/または：a) デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b) 例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、c) グリセロールなどの保湿剤、d) アガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、f) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) 例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h) カオリンおよびベントナイト粘土などの吸湿剤、ならびにi) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤型は、緩衝化剤も含み得る。

同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用する軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。

錠剤、糖衣剤、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体剤型は、腸溶性コーティングおよび医薬調製の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含み得、また活性成分(1つまたは複数)のみを、または優先的に、任意に遅延様式で、腸管の特定の部分で、放出する組成物でもあり得る。使用し得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤型としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容され得る担体および任意に必要な保存剤または必要な場合は緩衝化剤と滅菌条件下で混合される。眼用製剤、点耳薬、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内にあるものとして企図される。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの従来の噴射剤を含み得る。

経皮パッチは、化合物の生体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる剤型は、該化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。皮膚を通過する化合物の流れを増加するために、吸収促進剤も使用され得る。速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかにより制御され得る。

肺系送達のために、本発明の治療組成物は、固体または液体粒状形態で調製され、直接投与、例えば呼吸器系への吸入により患者に投与される。本発明の実施のために調製された活性化合物の固体または液体粒状形態としては、呼吸可能なサイズの粒子、すなわち吸入時に口および咽頭を通過して、気管支および肺の肺胞に入るほどに充分に小さいサイズの粒子が挙げられる。エアロゾル化治療薬の送達は当該技術分野において公知である(例えば、VanDevanter et al.に対する米国特許第5,767,068号、Smith et al.に対する米国特許第5,508,269号およびMontgomeryによるWO 98/43650参照)。

実施例
実施例1.無作為化二重マスクプラシーボ対照試験を行って、ブプレノルフィンと化合物-1の組み合わせの安全性および許容性を評価した。試験は、抗鬱剤療法に対して不適切な応答を有した、大鬱病性障害を有する32名の成人で行った。この試験において、被験体には、プラシーボまたは化合物-1-BUPを、0.25:2mg/0.5:4mgおよび4:4mg/8:8mgの上昇用量(escalating dose)に対応する1:8または1:1の用量比でそれぞれ、1日に1回、7日間、舌下用量にて与えた。

最も一般的な有害事象の中では、めまい、吐き気、嘔吐および鎮静(1:8の比の群(コホートA)の被験体対 1:1の比の被験体(コホートB)またはプラシーボ群により頻繁に報告されたものの全て)であった。例えば、コホートAの約28.5%は鎮静または傾眠を報告し、コホートBの7%のみが鎮静または傾眠を報告した。めまいの発症はまた、コホートB(29%)と比較してコホートAで有意に高かった(57%)。最も一般的な有害事象(すなわち、いずれかの治療群の被験体の≧10%に報告されたもの)のまとめを表Aに示す：

コホートA：化合物1:ブプレノルフィンの1:8の比(1〜3日目に0.25mg:2mgおよび4〜7日目に0.5mg:4mg)
コホートB：化合物1:ブプレノルフィンの1:1の比(1〜3日目に4mg:4mgおよび4〜7日目に8mg:8mg)

17項目の鬱病についてのHamilton評価スケール(17-item Hamilton Rating Scale for Depression)(HAM-D-17)およびMontgomery-Åsberg鬱病評価スケール(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)(MADRS)において、ベースラインから7日目までの変化により有効性を測定した。1:8および1:1の用量比の化合物-1-BUPまたはプラシーボで治療した被験体について、HAM-D-17におけるベースラインから7日目までの平均(標準偏差)変化の合計スコアは、それぞれ-5.0(6.1)、-6.7(3.4)および-1.0(4.2)であり(1:1の比対プラシーボについてp=0.032)およびMADRSにおけるベースラインから7日目までの平均(SD)変化の合計スコアはそれぞれ-8.5(.4)、-11.4(6.6)、および-3.5(5.8)であった。表BおよびCを参照。

視覚的アナログスケール(VAS)を使用して、薬物志向性(drug liking)および他の主観的な薬物の効果を評価した。1:8の比での活性薬物の被験体は、1:1の比と比較して、より高い主観的な「高揚した気分」(表D)および「落ち着いた気分(Feeling Sedated)」(表E)の経験を経験した。VASの結果は、主観的な経験の差の規模を示す投与前および投与後のスコアとして報告される。例えば、7日目には、「高揚した気分」についての投与前コホートA VASスコアは、5.8であり、投与後スコアは32.9であり、投与の前後で27.1のスコアの差を示した。コホートBの場合、投与前VASスコアは14.5であり、投与後は19.6であり、5.1のわずかな増加を示した。二つのコホートの比較により、コホートAは、コホートBと比較して、投与後に「高揚した気分」の有意な増加を経験したことが示される。

化合物-1のC_maxを決定するために使用した生体分析法：ヒト血漿(K2EDTA)中の化合物-1を測定するために、方法を検証した。50μLアリコート体積およびタンパク質-沈殿抽出法、その後液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)を使用して、試料を分析した。内部標準としてナルトレキソン-d3を使用して、0.250〜100ng/mLの濃度範囲にわたる1/x²直線回帰により化合物-1濃度を計算した。両方の被検物質について400ng/mLで、10倍希釈を連続的に(successfully)試験した。選択反応モニタリング(Selected Reaction Monitoring)(SRM)様式で、電子スプレーイオン化により形成された化合物-1、ナルトレキソン-d3の陽イオンの検出のために最適化された条件下で、API 5000を操作した。

ブプレノルフィンのC_maxを測定するために使用した生体分析法：ヒト血漿(K2EDTA)中のブプレノルフィンを測定するために、方法を検証した。400μLアリコート体積および固相抽出法、その後液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)を使用して、試料を分析した。0.250〜100ng/mLの濃度範囲にわたる1/x²直線回帰により、ブプレノルフィン濃度を計算した。選択反応モニタリング(SRM)様式で、電子スプレーイオン化により形成されたブプレノルフィンおよびブプレノルフィン-d₄陽イオンの検出のために最適化された条件下で、API 5000を操作した。

安定にトランスフェクトされた細胞を使用した試験において、アゴニスト結合後にG-プロテイン活性化のレベルを定量化して、[³⁵S]GTPγSアッセイにより、化合物の機能的特性を測定し、化合物の有効性の尺度とする。実験には、クローン化されたヒトμオピオイド受容体を安定に発現したCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞由来の膜を使用した。0.5mLの最終体積において、12種類の異なる濃度の化合物-1を、ヒトμオピオイド受容体を安定に発現する7.5μgのCHO細胞膜とインキュベートした。アッセイバッファは、50mM Tris-HCl、pH7.4、3mM MgCl₂、0.2mM EGTA、3μM GDPおよび100mM NaClからなるものであった。[35S]GTPγSの終濃度は0.080nMであった。10μM GTPγSを含めることによって非特異的な結合を測定した。膜を添加して結合を開始させた。30℃で60分のインキュベーション後、試料をSchleicher & Schuell No. 32ガラス繊維フィルターでろ過した。フィルターを冷50mM Tris-HCl、pH7.5で3回洗浄し、2mLのEcoscintシンチレーション液中で計測した。データは、平均EmaxおよびEC₅₀値±S.E.Mである。Emax値の計算のために、ベースの[35S]GTPγS結合を0%に設定し、100%の[35S]GTPγS結合レベルを、DAMGOにより達成される最大結合に設定した。

実施例2.脳の中脳辺縁系領域の側坐核殻(NAc-sh)領域においてオピオイドアンタゴニストがブプレノルフィン誘導ドーパミン流出量を調節する能力を評価するために、ラットにおいて実験を行った。全ての試験に、体重300〜400グラムの雄ラットを使用した。NAc-shにおけるドーパミンの流出量を測定するために、自由に動けるラットにおいてインビボ微小透析法を使用した。この方法により、目的とする脳の特定の領域からから細胞外脳脊髄液(CSF)のサンプリング、およびサンプリングした透析物のHPLC-ECでの分析後の神経伝達物質濃度の測定が可能になる。

それぞれのラットで、後で微小透析プローブの挿入を誘導するための微小透析ガイドカニューレ(CMA 12, CMA Microdialysis)の外科的埋めこみを行った。ラットを、ケタミン/キシラジン(80/6mg/kg IP)の混合物で麻酔し、定位固定装置に載せた。参照点としてブレグマおよび頭蓋骨を使用して、側坐核殻について、The Rat Brain in Stereotaxic Coordinate (Paxinos and Watson, 2006)により最終的な座標を決定し(+1.7 A/P、+-0.80 M/L、-7.8 D/V)、ガイドカニューレを位置(頭蓋骨からD/V=-5.8)に垂直に下げて、ガラス-イオノマー歯アクリルにより頭蓋骨に固定した。微小透析プローブを挿入するまでガイドカニューレをダミープローブで覆った。実験の前日(手術の3〜4日後)に、動物を計量し、試験物について適切な用量を決定した。次いで微小透析プローブ(CMA 12、2mmの膜、CMA microdialysis)を、ガイドカニューレを介して挿入した。微小透析プローブを、係留システム(tether system)に連結することにより、自由な移動が可能になり、微小シリンジポンプにより、0.25μL/分の速度で、プローブを介して滅菌人工CSF(aCSF)(CMA microdialysis)を、実験前に約16時間、一晩かけてポンプ注入した。プローブ挿入の翌日、滅菌aCSFかん流を2.0μL/分に増加して、CSFの連続回収を始める前に、少なくとも1.5時間のベースライン前平衡化期間を設けた。平衡化期間の後、それぞれの動物について、1.75時間かけてベースライン神経伝達物質レベルを測定した。このベースライン期間の後、アンタゴニスト+ブプレノルフィン(0.1mg/kg、SC)を投与して、微小透析液の連続サンプリングをさらに4.25時間行った。連続回収しながら、冷凍微小画分回収器を用いて、CSFを自動で15分間ずつ、合計6.0時間(1.75ベースライン相および4.25時間の処理相)の回収期間に分画した。それぞれの試料をHPLC-ECで分析し、6点標準曲線に基づいて、ドーパミンの神経伝達物質濃度を測定した。4.25の処理相にわたる試料あたりの平均ドーパミンを、処理群の間の全ての比較に使用した。

ラットにおいて、ブプレノルフィンは、1kgあたり0.01〜1mgの用量のNAc-shドーパミン流出量の用量依存的増加を生じさせた(図1および2)。1kgあたり0.1mgおよび1.0mgの用量で、多動後の最初の鎮静などのブプレノルフィンの挙動効果が観察された。結果的に、全てのμオピオイドアンタゴニストを用いた追加実験において、明確な挙動効果を伴う最低用量を示したので、1kgあたり0.1mgの用量のブプレノルフィンを使用した。図3に示されるように、評価した4種類のアンタゴニストのそれぞれは、NAc-shドーパミン流出量の直線的な用量依存的な低下をもたらした。

実施例3.PKサンプリングに関する固有の小ストレス(minor stress)およびこのストレスに対する神経化学の感度のために、異なる群の動物でそれぞれの用量レベルでのブプレノルフィンおよびアンタゴニストの循環濃度を確立することが必要であり、評価した雄ラットの体重は、300〜400グラムであり、同じ体重範囲のラットを微小透析試験に使用した。全ての動物に固定用量のブプレノルフィンを与えたので、ブプレノルフィンの市販の製剤(Buprenex (Reckitt Benckiser))を、滅菌食塩水で0.1mg/mlに希釈し、次いで化合物-1、化合物-10、ナルトレキソンおよびナルメフェンの必要用量のためのビヒクルとして使用した。このアプローチにより、アンタゴニストのそれぞれの用量で、試験したブプレノルフィンの同時用量が、1kgあたり0.1mgとなることが確実になった。全ての注射は、表Gに示す用量で、皮下経路により行った。試験製剤の滅菌溶液(アンタゴニストと0.1mg/kgブプレノルフィンの組み合わせ)は、皮下で与えた(時間0とした)。血液試料は、投与後5、15、30、60および120分に回収した。それぞれの血液サンプリング時点について、イソフルラン(isoflourane)麻酔剤(3%)を使用して、ラットを軽く麻酔し、27.5ゲージの針を使用して約200μlの血液を、側尾静脈(lateral tail vein)から採取し、冷却K2 EDTAチューブに入れた。回収チューブを10〜15回転倒混和し、遠心分離前に氷上に維持した。試料を4℃で2分間、14,000 X g (Eppendorf 5417R遠心分離ローターを使用して11,500 RPM)で遠心分離して血漿を得た。ブプレノルフィンおよびアンタゴニスト(化合物1、化合物10、ナルトレキソンまたはナルメフェン)についてアッセイするまで、回収した血漿試料を-80℃で凍結した。評価した用量でのそれぞれのアンタゴニストについてのC_max値を表Fに示す。

実施例4.「強制水泳試験」(FST)において、逃げられないようにして、2日間連続してラットを水槽内に置く；1日目は15分および2日目は5分。水中では、ラットは泳いで容器の壁を登ろうとするか、または水中で「動かずに」浮かぶ。ラットの不動の合計時間は、1日目と2日目の間で増加する。ヒトにおいて抗鬱効果を有する薬物は、2日目の不動時間を低下させ、このモデルを頻繁に使用して、薬物の潜在的な抗鬱様活性を評価する。ラットの系統も合計不動時間に影響を及ぼし、Wistar-Kyoto (WKY)系統は、高い不動時間を示す。WKYラットは、本態性(spontaneously)高血圧であり、ホルモン性の鬱病様挙動異常を示す。ラットには、ビヒクル単独またはブプレノルフィン(0.1mg/kg)と化合物-1(0.3または3.0mg/kg)の組み合わせのいずれかを、水泳槽に最初に置いてから1、19および23時間後に3回の別々の皮下注射で与えた。最初の水泳後の24時間の時点で、ラットを5分間再試験した。処理群について盲目な測定者により、60秒間隔で、手動ストップウォッチを用いて、不動時間(秒)についてビデオを手動で採点した。頭を水上に維持するのに必要な動きだけをした場合は、ラットは不動と判断した。この試験の結果を図5に示す。ブプレノルフィンと化合物1の組み合わせを0.3mg/kgで与えたラットにおいて、不動時間は有意に低く(p<0.05)、抗鬱様作用を示した。

本発明は、その好ましい態様に関して、特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが、当業者には理解されよう。

本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］オピオイドアゴニストおよび化合物-1：

の薬学的に有効な量を含む、組成物。
［２］前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、チリジンから選択される、［１］記載の組成物。
［３］前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、［２］記載の組成物。
［４］化合物-1:アゴニストのモル比が、約0.5〜5.0:1.0、または約0.5〜4.0:1.0、または約0.5〜3.0:1.0、または約0.5〜2.5:1.0、または約0.5〜1.75:1.0、または約0.75〜1.5:1.0、または約0.9〜1.3:1.0である、［１］〜［３］いずれか記載の組成物。
［５］［１］〜［４］いずれか記載の組成物を含んでなる、制御放出製剤。
［６］前記アゴニストが部分アゴニスト以外のものである、［１］〜［５］いずれか記載の組成物。
［７］前記アゴニストがブプレノルフィン以外のものである、［１］〜［６］いずれか記載の組成物。
［８］前記アゴニストが部分アゴニスト以外のものである、［１］〜［５］いずれか記載の組成物。
［９］選択的セロトニン再取り込みインヒビター、セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤、または複素環式のクラスに属する抗鬱剤化合物から選択される、鬱病の治療用のさらなる薬剤をさらに含有してなる、［１］〜［８］いずれか記載の組成物。
［１０］前記さらなる抗鬱剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、［９］記載の組成物。
［１１］［１］〜［１０］いずれか記載の組成物を含有してなる、単位剤型。
［１２］化合物-1:アゴニストのモル比が、約0.5〜5.0:1.0、または約0.5〜4.0:1.0、または約0.5〜3.0:1.0、または約0.5〜2.5:1.0、または約0.5〜1.75:1.0、または約0.75〜1.5:1.0、または約0.9〜1.3:1.0である、前記いずれか記載の組成物。
［１３］鬱病性障害の治療を必要とする患者に、部分オピオイドアゴニストと組み合わせた化合物-1：

を投与する工程を含む、鬱病性障害を治療する方法。
［１４］前記鬱病性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリック型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性情動障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害および気分循環性障害から選択される、［１３］記載の方法。
［１５］前記鬱病性障害が大鬱病性障害である、［１４］記載の方法。
［１６］前記大鬱病性障害が、2種類以上の抗鬱剤に抵抗性である、［１５］記載の方法。
［１７］抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、［１６］記載の方法。
［１８］前記鬱病性障害が治療抵抗性鬱病である、［１３］記載の方法。
［１９］前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失(appetite loss)、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、四肢の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮および傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、［１３］〜［１８］いずれか記載の方法。
［２０］化合物-1:アゴニストのモル比が、約0.5〜5.0:1.0、または約0.5〜4.0:1.0、または約0.5〜3.0:1.0、または約0.5〜2.5:1.0、または約0.5〜1.75:1.0、または約0.75〜1.5:1.0、または約0.9〜1.3:1.0である、［１３］〜［１９］いずれか記載の方法。
［２１］オピオイド受容体媒介性の疾患または障害の治療を必要とする患者に、オピオイドアゴニストと組み合わせた化合物-1：

の薬学的に有効な量を投与する工程を含む、オピオイド受容体媒介性の疾患または障害を治療する方法。
［２２］薬学的に許容され得る担体をさらに含んでなる、［１］〜［１２］いずれか記載の組成物。

Claims

オピオイドアゴニストおよび化合物-1：

の薬学的に有効な量を含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、組成物。
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、およびチリジンから選択される、請求項１記載の組成物。
前記オピオイドアゴニストがブプレノルフィンである、請求項２記載の組成物。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、請求項２記載の組成物。
化合物-1:アゴニストのモル比が、0.5〜4.0:1.0、または0.5〜3.0:1.0、または0.5〜2.5:1.0、または0.5〜1.75:1.0、または0.75〜1.5:1.0、または0.9〜1.3:1.0である、請求項１〜４いずれか記載の組成物。
請求項１〜５いずれか記載の組成物を含んでなる、制御放出製剤。
前記アゴニストが部分アゴニスト以外のものである、請求項１〜５いずれか記載の組成物。
選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤、または複素環式のクラスに属する抗鬱剤化合物から選択される、鬱病の治療用のさらなる薬剤をさらに含有してなる、請求項１〜５および７のいずれか１項記載の組成物。
前記さらなる薬剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、請求項８記載の組成物。
請求項１〜５および７〜９のいずれか１項記載の組成物を含有してなる、単位剤形。
化合物-1:アゴニストのモル比が、約0.9〜1.3:1.0である、請求項１〜５および７〜９のいずれか１項記載の組成物。
化合物-1：

および部分オピオイドアゴニストを含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、被験体における鬱病性障害を治療するための医薬組成物。
前記鬱病性障害が、大鬱病性障害、慢性鬱病、重度単極再発性大鬱病性エピソード(severe unipolar recurrent major depressive episodes)、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、メランコリー型鬱病(melancholic depression)、非定型鬱病、反応性鬱病、治療抵抗性鬱病、季節性感情障害および小児性鬱病(pediatric depression)；月経前症候群、月経前不快気分障害、顔面紅潮、双極性障害または躁鬱病、I型双極性障害、II型双極性障害ならびに気分循環性障害から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
前記鬱病性障害が大鬱病性障害である、請求項１３記載の医薬組成物。
前記大鬱病性障害が、2種類以上の抗鬱剤に抵抗性である、請求項１４記載の医薬組成物。
抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤を含む群より選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
前記鬱病性障害が治療抵抗性鬱病である、請求項１２記載の医薬組成物。
前記被験体が、被刺激性、絶望の感情および救いのない感情、集中不能、悲しみ、不眠、欲望喪失(appetite loss)、人生活動における興味の欠如、自殺の思考、めまい、吐き気、嘔吐、多汗、月経過多、四肢の痛み、便秘、鎮静、疲労、異常な感情、紅潮ならびに傾眠から選択される1つ以上の鬱病性症状を発症する、請求項１２〜１７いずれか記載の医薬組成物。
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、およびチリジンから選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
前記オピオイドアゴニストがブプレノルフィンである、請求項１９記載の医薬組成物。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
前記抗鬱剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
化合物-1:アゴニストのモル比が、0.5〜4.0:1.0、または0.5〜3.0:1.0、または0.5〜2.5:1.0、または0.5〜1.75:1.0、または0.75〜1.5:1.0、または0.9〜1.3:1.0である、請求項１２〜２２いずれか記載の医薬組成物。
化合物-1：

およびオピオイドアゴニストを含み、化合物-1:アゴニストのモル比が約0.5〜5.0:1.0である、オピオイド受容体媒介性の疾患または障害を治療するための医薬組成物。
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブリフェンタニル(brifentanil)、ブプレノルフィン、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デキストロモラミド、デソモルヒネ、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レバロルファン、レボメタドン(levomethadone)、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン(ペチジン)、メタゾシン、メタドン、メトポン、4-メトキシメチルフェンタニル、3-メチルフェンタニル、ミルフェンタニル、6-モノアセチルモルヒネ(monoacetylmorphine)、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、オーメフェンタニル(ohmefentanyl)、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、プロピラム(propiram)、プロポキシフェン、ラセモルファン、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、およびチリジンから選択される、請求項２４記載の医薬組成物。
前記オピオイドアゴニストがブプレノルフィンである、請求項２５記載の医薬組成物。
前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネおよびトラマドールから選択される、請求項２５記載の医薬組成物。
選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込みインヒビター(SNRI)、モノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)および三環系抗鬱剤、または複素環式のクラスに属する抗鬱剤化合物から選択される、鬱病の治療用のさらなる薬剤をさらに含有してなる、請求項２４記載の医薬組成物。
前記さらなる薬剤が、フルオキセチン、ノルフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボキセチン、ジメリジン、インダルピン(indalpine)、ゲピロン、フェモキセチンおよびアラプロクラートから選択される、請求項２８記載の医薬組成物。
化合物-1:アゴニストのモル比が、0.5〜4.0:1.0、または0.5〜3.0:1.0、または0.5〜2.5:1.0、または0.5〜1.75:1.0、または0.75〜1.5:1.0、または0.9〜1.3:1.0である、請求項２４〜２９いずれか記載の医薬組成物。
薬学的に許容され得る担体をさらに含んでなる、請求項１〜５、７〜９または１１いずれか１項記載の組成物。