JP2016121073A - Method for producing pharmaceutical composition for an injection - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法、該医薬組成物を容器に充填した注射剤、および、該医薬組成物における類縁物質の生成を抑制する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition for injection comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, an injection filled with the pharmaceutical composition in a container, and the production of related substances in the pharmaceutical composition is suppressed. Regarding the method.
アミノステロイド系筋弛緩薬は、神経筋接合部でアセチルコリンとの競合的阻害により、アセチルコリンの感受性を低下させる非脱分極性筋弛緩薬として、麻酔時や気管挿管時の筋弛緩を確保する目的で臨床使用されている。我が国で使用されているアミノステロイド系筋弛緩薬としては、例えば、ロクロニウム臭化物がある（特許文献１）。 Aminosteroid-based muscle relaxants are non-depolarizing muscle relaxants that reduce the sensitivity of acetylcholine by competitive inhibition with acetylcholine at the neuromuscular junction, and are intended to ensure muscle relaxation during anesthesia and tracheal intubation. It is used clinically. Examples of aminosteroid-based muscle relaxants used in Japan include rocuronium bromide (Patent Document 1).
アミノステロイド系筋弛緩薬は、注射剤として静脈内投与されるが、このような注射剤においては、その製造過程における副生成物や製造後の分解生成物に由来する類縁物質の生成を抑えることが重要な課題である。 Aminosteroid-based muscle relaxants are administered intravenously as injections. In such injections, the production of related substances derived from by-products in the production process and degradation products after production should be suppressed. Is an important issue.
本発明者らは、上記課題の解決に向け、鋭意検討を重ねた結果、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性媒体に予め添加しておけば、類縁物質の生成を抑制できることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。 As a result of intensive studies aimed at solving the above problems, the present inventors have used an aminosteroid-based muscle relaxant as an aqueous solvent in the manufacture of a pharmaceutical composition for injection containing an aminosteroid-based muscle relaxant. Prior to the addition, it was found that if a pH adjusting agent was previously added to the aqueous medium, the formation of related substances could be suppressed, and further studies were made to complete the present invention.
すなわち、本発明は、
［１］
アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法であって、
アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
製造方法、
［２］
水性溶媒が、水である上記［１］記載の製造方法、
［３］
アミノステロイド系筋弛緩薬が、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物およびラパクロニウム臭化物からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］または［２］記載の製造方法、
［４］
ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸およびリン酸並びにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法、
［５］
注射剤のｐＨが、３．８〜４．２になるように調整されている上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の製造方法、
［６］
医薬組成物が、水性溶液の形態である上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法、
［７］
医薬組成物が、凍結乾燥物の形態である上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法、
［８］
上記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の製造方法により製造された注射剤用医薬組成物が、容器に充填された注射剤、
［９］
容器が、バイアルである上記［８］記載の注射剤、
［１０］
アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物において、類縁物質の生成を抑制する方法であって、
該注射剤用医薬組成物を製造する際に、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
方法、
［１１］
水性溶媒が、水である上記［１０］記載の方法、
［１２］
アミノステロイド系筋弛緩薬が、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物およびラパクロニウム臭化物からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１０］または［１１］記載の方法、
［１３］
ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸およびリン酸並びにこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種である上記［１０］〜［１２］のいずれか１項に記載の方法、
［１４］
注射剤のｐＨが、３．８〜４．２になるように調整されている上記［１０］〜［１３］のいずれか１項に記載の方法、
［１５］
アミノステロイド系筋弛緩薬が、ロクロニウム臭化物であり、
類縁物質が、ロクロニウム臭化物のデスアセチル体である上記［１０］〜［１４］のいずれか１項に記載の方法、
に関する。
That is, the present invention
[1]
A method for producing a pharmaceutical composition for injection comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, comprising:
Adding an aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent in advance before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent;
Production method,
[2]
The production method according to the above [1], wherein the aqueous solvent is water,
[3]
The production method according to the above [1] or [2], wherein the aminosteroidal muscle relaxant is at least one selected from the group consisting of pancuronium bromide, vecuronium bromide, rocuronium bromide and lapacuronium bromide,
[4]
Any one of the above [1] to [3], wherein the pH adjuster is at least one selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, acetic acid, lactic acid and phosphoric acid, and pharmacologically acceptable salts thereof. The manufacturing method according to item 1,
[5]
The production method according to any one of [1] to [4] above, wherein the pH of the injection is adjusted to be 3.8 to 4.2,
[6]
The production method according to any one of [1] to [5] above, wherein the pharmaceutical composition is in the form of an aqueous solution,
[7]
The production method according to any one of [1] to [5] above, wherein the pharmaceutical composition is in the form of a lyophilized product,
[8]
An injection in which a pharmaceutical composition for injection produced by the production method according to any one of [1] to [7] is filled in a container;
[9]
The injection according to [8] above, wherein the container is a vial,
[10]
In a pharmaceutical composition for injections comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, a method for suppressing the production of a related substance comprising:
A step of pre-adding a pH adjuster to the aqueous solvent before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent in producing the pharmaceutical composition for injection;
Method,
[11]
The method according to [10] above, wherein the aqueous solvent is water,
[12]
The method according to [10] or [11] above, wherein the aminosteroidal muscle relaxant is at least one selected from the group consisting of pancuronium bromide, vecuronium bromide, rocuronium bromide and lapacuronium bromide,
[13]
Any of the above [10] to [12], wherein the pH adjuster is at least one selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, acetic acid, lactic acid and phosphoric acid, and pharmacologically acceptable salts thereof. The method according to item 1,
[14]
The method according to any one of [10] to [13] above, wherein the pH of the injection is adjusted to be 3.8 to 4.2,
[15]
The aminosteroid muscle relaxant is rocuronium bromide,
The method according to any one of [10] to [14] above, wherein the related substance is a desacetyl form of rocuronium bromide,
About.
本発明によれば、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、類縁物質、特に、デスアセチル体の生成を抑制することができるので、類縁物質量の少ない注射剤用医薬組成物およびこれを含んでなる注射剤を提供することができる。 According to the present invention, in the production of a pharmaceutical composition for injection containing an aminosteroid-based muscle relaxant, it is possible to suppress the formation of a related substance, in particular, a desacetyl body. Pharmaceutical compositions for pharmaceuticals and injections comprising the same can be provided.
本発明によれば、さらに、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、類縁物質の生成を抑制する方法を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to further provide a method for suppressing the production of a related substance in the production of a pharmaceutical composition for injection comprising an aminosteroid-based muscle relaxant.
以下、本発明について説明する。
［注射剤用医薬組成物の製造方法］
本発明の一の実施形態は、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造方法であって、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる製造方法、である。
The present invention will be described below.
[Method for producing pharmaceutical composition for injection]
One embodiment of the present invention is a method for producing an injectable pharmaceutical composition comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, wherein the pH adjuster is added before the aminosteroid-based muscle relaxant is added to an aqueous solvent. Is a production method comprising a step of previously adding to the aqueous solvent.
本実施形態における注射剤用医薬組成物の製造は、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含む点に特徴を有するものである。したがって、その他の工程は、注射剤製造に係る常法により、実施することができる。 The production of the pharmaceutical composition for injection in the present embodiment is characterized in that it includes a step of adding a pH adjuster to the aqueous solvent in advance before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent. It is. Therefore, the other steps can be carried out by a conventional method for producing an injection.
＜アミノステロイド系筋弛緩薬＞
アミノステロイド系筋弛緩薬とは、ステロイド骨格を有し、該骨格上の水酸基（好ましくは、ステロイド骨格上の３位および１７位の水酸基）の少なくとも一つがアシル化（好ましくは、アセチル化）され、ステロイド骨格上（好ましくは、２位および１６位）に３級アミノ基が置換しかつ該アミノ基の少なくとも一つがアンモニウム化した構造を有する筋弛緩薬である。そのような化合物の具体例としては、パンクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物、ロクロニウム臭化物、ラパクロニウム臭化物、および、これらの酸付加塩などが挙げられる。アミノステロイド系筋弛緩薬としては、上記のうち、ロクロニウム臭化物が好ましい。アミノステロイド系筋弛緩薬は、１種または２種以上を使用することができる。
<Aminosteroid type muscle relaxant>
An aminosteroid-based muscle relaxant has a steroid skeleton, and at least one of hydroxyl groups on the skeleton (preferably, hydroxyl groups at positions 3 and 17 on the steroid skeleton) is acylated (preferably acetylated). And a muscle relaxant having a structure in which a tertiary amino group is substituted on the steroid skeleton (preferably the 2nd and 16th positions) and at least one of the amino groups is ammoniumated. Specific examples of such compounds include pancuronium bromide, vecuronium bromide, rocuronium bromide, lapacuronium bromide, and acid addition salts thereof. Of the above, rocuronium bromide is preferred as the aminosteroid-based muscle relaxant. One or more aminosteroid-based muscle relaxants can be used.
（パンクロニウム臭化物）
（ベクロニウム臭化物）
（ロクロニウム臭化物）
（ラパクロニウム臭化物）
酸付加塩を構成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、ピルビン酸、乳酸、クエン酸などが挙げられる。 Acids constituting the acid addition salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, maleic acid , Fumaric acid, tartaric acid, malic acid, pyruvic acid, lactic acid, citric acid and the like.
ベクロニウム臭化物は、「マスキュラックス（登録商標）静注用４ｍｇ、同１０ｍｇ」との商品名の下、国内で販売されている。また、ロクロニウム臭化物は、「エスラックス（登録商標）静注２５ｍｇ／２．５ｍＬ、同５０ｍｇ／５．０ｍＬ」との商品名の下、国内で販売されている。 Vecuronium bromide is sold in Japan under the trade name “Musculax (registered trademark) for intravenous injection 4 mg, 10 mg”. In addition, rocuronium bromide is sold in Japan under the trade name “Eslux (registered trademark) IV 25 mg / 2.5 mL, 50 mg / 5.0 mL”.
アミノステロイド系筋弛緩薬の使用量は、ベクロニウム臭化物やロクロニウム臭化物が注射剤として既に国内で販売されている事実からも明らかなとおり、当業者にとって自明である。 As is apparent from the fact that vecuronium bromide and rocuronium bromide are already sold in Japan as injections, the amount of aminosteroid-based muscle relaxant used is obvious to those skilled in the art.
＜水性媒体＞
水性媒体としては、水（すなわち、注射用水）の他、水混和性溶媒を水に混合したものが挙げられる。そのような水混和性溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）またはアリールアルコール）、ポリオール類、エステル類、ハロゲン化アルキル類、エーテル類、シアニド類／ニトリル類、ケトン類、アルデヒド類、アミン類、アミド類、ホルムアミド類、スルフィド類、スルホキシド類およびカルボン酸類が含まれる。水混和性溶媒としては、１種または２種以上を使用することができる。
<Aqueous medium>
Examples of the aqueous medium include water (that is, water for injection) and a water-miscible solvent mixed with water. Examples of such water-miscible solvents include alcohols (eg, aliphatic alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.) or aryl alcohols), polyols, esters, alkyl halides, ethers, cyanides / Nitriles, ketones, aldehydes, amines, amides, formamides, sulfides, sulfoxides and carboxylic acids are included. As a water miscible solvent, 1 type (s) or 2 or more types can be used.
＜ｐＨ調整剤＞
ｐＨ調整剤としては、注射剤に通常用いられるｐＨ調整剤を用いることができる。具体的には、酸性側に傾ける場合には、酢酸、乳酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、硫酸などの酸性物質を用いることができ、塩基性側に傾ける場合には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど塩基性物質を使用することができる。酸性物質としては酢酸が好ましく、塩基性物質としては水酸化ナトリウムが好ましい。これらのｐＨ調整剤は、１種のみに限らず、２種以上を適宜組み合わせてもよい。
<PH adjuster>
As the pH adjuster, a pH adjuster usually used for injections can be used. Specifically, when tilting to the acidic side, acidic substances such as acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, and sulfuric acid can be used, and tilting to the basic side A basic substance such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, or triethanolamine can be used. Acetic acid is preferred as the acidic substance, and sodium hydroxide is preferred as the basic substance. These pH adjusters are not limited to one type, and two or more types may be appropriately combined.
アミノステロイド系筋弛緩薬（特に、ロクロニウム臭化物、ベクロニウム臭化物）は、ｐＨ４付近（好ましくは、ｐＨ３．８〜４．２、より好ましくはｐＨ３．９〜４．１）の範囲で安定なため、ｐＨ調整剤は、注射剤のｐＨが該範囲内となるような量を使用する。このような目的で使用されるｐＨ調整剤は、酸性物質である。したがって、本実施形態においては、注射剤のｐＨを前記範囲内とし得る量の酸性物質が、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、予め水性溶媒に添加される。 Since aminosteroidal muscle relaxants (especially rocuronium bromide, vecuronium bromide) are stable in the vicinity of pH 4 (preferably, pH 3.8 to 4.2, more preferably pH 3.9 to 4.1), The adjusting agent is used in such an amount that the pH of the injection is within this range. The pH adjuster used for such a purpose is an acidic substance. Therefore, in this embodiment, an acidic substance in an amount that can bring the pH of the injection into the above range is added to the aqueous solvent in advance before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent.
なお、本実施形態において、ｐＨ調整剤は、アミノステロイド系筋弛緩薬の添加に先立ち予め添加されるため、注射剤のｐＨは、その製造の最終段階において、必ず再確認される。その際に、注射剤のｐＨが上記想定の範囲外となる場合には、既に述べたｐＨ調整剤、すなわち酸性物質、塩基性物質または両方を用いて、ｐＨ調整が行われ、最終的に、注射剤のｐＨが４付近（好ましくは、ｐＨ３．８〜４．２）の範囲に調整される。 In this embodiment, since the pH adjuster is added in advance prior to the addition of the aminosteroid-based muscle relaxant, the pH of the injection is always reconfirmed at the final stage of production. At that time, if the pH of the injection falls outside the above-mentioned range, pH adjustment is performed using the pH adjuster already described, that is, an acidic substance, a basic substance or both, and finally, The pH of the injection is adjusted to a range of around 4 (preferably, pH 3.8 to 4.2).
＜他の配合成分＞
本実施形態の注射剤には、等張化剤や緩衝剤を添加することができる。さらに、これ以外にも、注射剤に通常用いられる配合成分を添加することができる。そのような配合成分としては、例えば、希釈剤、無痛化剤、防腐剤などが挙げられる。これら他の配合成分を用いる場合、その配合量は、当業者が適宜決定することができる。
<Other ingredients>
An isotonic agent and a buffering agent can be added to the injection of this embodiment. In addition to this, it is possible to add compounding ingredients usually used for injections. Examples of such compounding components include diluents, soothing agents, preservatives, and the like. When using these other compounding components, the compounding amount can be appropriately determined by those skilled in the art.
（等張化剤）
等張化剤としては、例えば、グルコース、マルトース、α−トレハロース、ソルビトール、マンニトール等の糖類や糖アルコール類、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの電解質などを例示することができる。これらのうち、塩化ナトリウムが好ましい。等張化剤は、１種または２種以上を使用することができる。
(Isotonic agent)
Examples of isotonic agents include sugars such as glucose, maltose, α-trehalose, sorbitol, mannitol, sugar alcohols, polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol, and electrolytes such as sodium chloride. can do. Of these, sodium chloride is preferred. One or more isotonic agents can be used.
等張化剤は、注射剤の浸透圧が約１（生理食塩液対比）となる量を使用するのが好ましい。そのような量は、個々の製剤を設計する際、当業者が容易に決定できる。 The isotonic agent is preferably used in such an amount that the osmotic pressure of the injection is about 1 (compared with physiological saline). Such amounts can be readily determined by one skilled in the art when designing individual formulations.
（緩衝剤）
緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム水和物）、リン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤などを例示することができる。このうち、酢酸緩衝液が好ましい。緩衝剤は、１種または２種以上を使用することができる。
(Buffering agent)
Examples of the buffer include citrate buffer, acetate buffer (for example, sodium acetate hydrate), phosphate buffer, tartaric acid buffer, and the like. Of these, acetate buffer is preferred. 1 type (s) or 2 or more types can be used for a buffering agent.
緩衝剤の使用量は、注射剤が、注射剤として、十分な緩衝機能を発揮できる量であればよく、そのような量は、個々の製剤を設計する際、当業者が容易に決定できる。 The amount of the buffer used may be an amount that allows the injection to exhibit a sufficient buffer function as an injection, and such an amount can be easily determined by those skilled in the art when designing individual formulations.
＜注射剤用医薬組成物＞
本実施形態にかかわる注射剤用医薬組成物は、水性溶液または凍結乾燥物のいずれの形態でもよい。
<Pharmaceutical composition for injection>
The pharmaceutical composition for injection according to this embodiment may be in the form of an aqueous solution or a lyophilized product.
（水性溶液形態）
水性溶液形態の注射剤用医薬組成物は、各配合成分を水性溶媒に溶解した溶液を、滅菌フィルター（例えば、ポアサイズ：０．２２μｍ、材質：親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：ＰｏｌｙＶｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ＤｉＦｌｕｏｒｉｄｅ））でろ過することにより製造することができる。
(Aqueous solution form)
The pharmaceutical composition for injections in the form of an aqueous solution is prepared by dissolving a solution in which each compounding component is dissolved in an aqueous solvent with a sterilizing filter (for example, pore size: 0.22 μm, material: hydrophilic polyvinylidene fluoride (PVDF: Polyvinylidene Fluoride)). It can manufacture by filtering.
アミノステロイド系筋弛緩薬がロクロニウム臭化物である場合の水性溶液形態の注射剤用医薬組成物の製造方法の一例を以下に示す。すなわち、最終液量の９０％の注射用水に、最終濃度が２ｍｇ／ｍＬになる量の酢酸ナトリウム水和物、最終濃度が３．３ｍｇ／ｍＬになる量の塩化ナトリウムを加え、溶解させる。溶解確認後、最終液量１ｍＬに対して０．０２５ｍＬの酢酸（純度３１．２ｗ／ｖ％）を加えて攪拌した後、最終濃度が１０ｍｇ／ｍＬになる量のロクロニウム臭化物を加え、溶解させる。溶解確認後、ｐＨが４．０±０．１の範囲内であるかどうか確認し、該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．１となるよう調整する。残りの注射用水を加えて撹拌した後、ｐＨが４．０±０．２の範囲内であるかどうかを確認する。該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．２となるよう調整する。こうして得た水性溶液を０．２２μｍのフィルター（親水性ＰＶＤＦ）を用いてろ過することにより、水性溶液形態の注射用医薬組成物が得られる。 An example of a method for producing a pharmaceutical composition for injection in the form of an aqueous solution when the aminosteroid-based muscle relaxant is rocuronium bromide is shown below. That is, sodium acetate hydrate with a final concentration of 2 mg / mL and sodium chloride with a final concentration of 3.3 mg / mL are added and dissolved in 90% of the water for injection. After confirmation of dissolution, 0.025 mL of acetic acid (purity 31.2 w / v%) is added to 1 mL of the final solution and stirred, and then rocuronium bromide in an amount to give a final concentration of 10 mg / mL is added and dissolved. After confirming dissolution, check whether the pH is within the range of 4.0 ± 0.1. If the pH is out of the range, adjust to 4.0 ± 0.1 using acetic acid or sodium hydroxide. To do. After adding the remaining water for injection and stirring, check if the pH is in the range of 4.0 ± 0.2. If it is outside this range, it is adjusted to 4.0 ± 0.2 using acetic acid or sodium hydroxide. The aqueous solution thus obtained is filtered using a 0.22 μm filter (hydrophilic PVDF) to obtain an injectable pharmaceutical composition in the form of an aqueous solution.
水性溶液形態の注射剤用医薬組成物においては、水性溶媒としては、水を用いることが好ましい。 In the pharmaceutical composition for injections in the form of an aqueous solution, it is preferable to use water as the aqueous solvent.
（凍結乾燥物形態）
凍結乾燥物形態の注射剤用医薬組成物は、上記で説明した水性溶液形態の注射剤用医薬組成物を、常法により、凍結乾燥することにより製造することができる。
(Form of freeze-dried product)
The pharmaceutical composition for injection in the lyophilized form can be produced by lyophilizing the pharmaceutical composition for injection in the aqueous solution form described above by a conventional method.
＜類縁物質＞
本実施形態の製造方法によれば、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、類縁物質の生成を抑制することができる。ここで、アミノステロイド系筋弛緩薬における類縁物質とは、その製造過程上混入するおそれのある物質および分解生成物をいい、具体的には、（１）ステロイド骨格上（３位および／または１７位）のアシル化した水酸基のアシル基が取れたデスアシル体、（２）ステロイド骨格上（２位および／または１６位）に置換したアンモニウム基からアリル基またはアルキル基が取れてアミノ基となったデスアリル／デスアルキル体、（３）上記（１）と（２）が組み合わさったものがあげられる。これら類縁物質のうち、本実施形態の製造方法によれば、特に、デスアシル体（好ましくは、デスアセチル体）の生成を抑制することができる。具体的な類縁物質を、ロクロニウム臭化物を例に明示すれば、以下のとおりである。
<Related substances>
According to the production method of the present embodiment, the production of a related substance can be suppressed when producing a pharmaceutical composition for injection containing an aminosteroid-based muscle relaxant. Here, the related substances in aminosteroidal muscle relaxants refer to substances and degradation products that may be mixed during the production process. Specifically, (1) on the steroid skeleton (position 3 and / or 17). A desacyl derivative in which the acyl group of the acylated hydroxyl group is removed, and (2) an allyl group or an alkyl group is removed from the ammonium group substituted on the steroid skeleton (position 2 and / or 16) to form an amino group. Desallyl / desalkyl, (3) A combination of (1) and (2) above. Among these related substances, according to the production method of the present embodiment, it is possible to suppress the generation of a desacyl body (preferably a desacetyl body). A specific related substance will be described as follows using rocuronium bromide as an example.
（ロクロニウム臭化物の１７−デスアセチル体）
（ロクロニウム臭化物の１６−デスアリル体）
［注射剤]
本発明の別の実施形態は、上記製造方法により製造された注射剤用医薬組成物が、容器に充填された注射剤である。
[Injection]
Another embodiment of the present invention is an injection in which a pharmaceutical composition for injection manufactured by the above manufacturing method is filled in a container.
＜容器＞
該容器としては、この分野で通常使用される容器をいずれも使用することができ、そのような容器の具体例としては、アンプル、バイアル、シリンジ、輸液バッグなどを挙げることができる。該容器の材質は、ガラス製またはプラスチック製のいずれでもよい。また、該容器の内面は、シリコート処理などの表面処理がなされていてもよい。
<Container>
As the container, any container usually used in this field can be used, and specific examples of such a container include an ampoule, a vial, a syringe, an infusion bag, and the like. The material of the container may be either glass or plastic. Further, the inner surface of the container may be subjected to a surface treatment such as a silicot treatment.
［類縁物質生成の抑制方法］
本発明の他の実施形態は、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物において、類縁物質の生成を抑制する方法であって、該注射剤用医薬組成物を製造する際に、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる方法である。
[Method for suppressing the formation of related substances]
Another embodiment of the present invention is a method for suppressing the production of a related substance in a pharmaceutical composition for injection comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, wherein the pharmaceutical composition for injection is produced. In addition, before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent, the method comprises a step of adding a pH adjuster to the aqueous solvent in advance.
本実施形態である類縁物質生成の抑制方法には、上記「注射剤用医薬組成物の製造方法」で説明した内容を同様に適用することができる。 The contents described in the above-mentioned “Method for producing pharmaceutical composition for injection” can be similarly applied to the method for suppressing the production of related substances according to this embodiment.
なお、理論に拘束されることは意図しないが、本発明が効果を奏するメカニズムとしては、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際し、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加してそのｐＨ環境を整えておくことで、類縁物質、特に、デスアシル体の生成が効果的に抑制されるということが考えられる。 Although not intended to be bound by theory, the mechanism by which the present invention is effective is that an aminosteroid-based muscle relaxant is used in the manufacture of a pharmaceutical composition for injection containing an aminosteroid-based muscle relaxant. It can be considered that by adding a pH adjuster to the aqueous solvent in advance and adjusting the pH environment before adding to the aqueous solvent, the formation of a related substance, particularly, a desacyl body is effectively suppressed. .
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not intended to be limited to these Examples.
［比較例１］
表１の記載に従い、注射用水２２５ｍＬに、酢酸ナトリウム水和物５００ｍｇおよび塩化ナトリウム８２５ｍｇを加え、完全に溶解したことを確認した後、ロクロニウム臭化物２．５０ｇを加えて溶解した。酢酸（純度３１．２ｗ／ｖ％）を加えて、ｐＨを４．０±０．１に調整した。注射用水を加えて液量を２５０ｍＬとし、撹拌した後、ｐＨが４．０±０．２の範囲内であるかどうか確認した。該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．２となるよう調整した。こうして得た水溶液を、０．２２μｍのフィルター（材質：親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：ＰｏｌｙＶｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ＤｉＦｌｕｏｒｉｄｅ））を用いてろ過し、ろ液を２．５ｍＬずつガラス製のバイアルに充填し、アルミキャップで巻き締めした。なお、ロクロニウム臭化物以外、各試薬は、いずれも第十六改正日本薬局方に準拠したものを使用した（以下同様）。
[Comparative Example 1]
According to the description in Table 1, 500 mg of sodium acetate hydrate and 825 mg of sodium chloride were added to 225 mL of water for injection, and after confirming complete dissolution, 2.50 g of rocuronium bromide was added and dissolved. Acetic acid (purity 31.2 w / v%) was added to adjust the pH to 4.0 ± 0.1. Water for injection was added to make the liquid volume 250 mL, and after stirring, it was confirmed whether the pH was within the range of 4.0 ± 0.2. When it was out of the range, it was adjusted to 4.0 ± 0.2 using acetic acid or sodium hydroxide. The aqueous solution thus obtained was filtered using a 0.22 μm filter (material: hydrophilic polyvinylidene difluoride (PVDF)), and the filtrate was filled in 2.5 mL glass vials with an aluminum cap. I tightened it. In addition, except for rocuronium bromide, all reagents used in accordance with the 16th revision Japanese Pharmacopoeia (the same applies hereinafter).
［実施例１］
表１の記載に従い、注射用水２２５ｍＬに、酢酸ナトリウム水和物５００ｍｇおよび塩化ナトリウム８２５ｍｇを加え、完全に溶解したことを確認した後、酢酸（純度３１．２ｗ／ｖ％）６．３３ｍＬを加え、攪拌した。該溶液に、ロクロニウム臭化物２．５０ｇを加えて溶解した。ｐＨが４．０±０．１の範囲内であるかどうか確認し、該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．１となるよう調整した。注射用水を加えて液量を２５０ｍＬとし、撹拌した後、ｐＨが４．０±０．２の範囲内であるかどうか確認した。該範囲外の場合には、酢酸または水酸化ナトリウムを用いて４．０±０．２となるよう調整した。こうして得た水溶液を、０．２２μｍのフィルター（材質：親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ：ＰｏｌｙＶｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ＤｉＦｌｕｏｒｉｄｅ））を用いてろ過し、ろ液を２．５ｍＬずつガラス製のバイアルに充填し、アルミキャップで巻き締めした。
[Example 1]
According to the description in Table 1, 500 mg of sodium acetate hydrate and 825 mg of sodium chloride were added to 225 mL of water for injection. After confirming complete dissolution, 6.33 mL of acetic acid (purity 31.2 w / v%) was added, Stir. To the solution, 2.50 g of rocuronium bromide was added and dissolved. It was confirmed whether or not the pH was within the range of 4.0 ± 0.1. If the pH was out of the range, the pH was adjusted to 4.0 ± 0.1 using acetic acid or sodium hydroxide. Water for injection was added to make the liquid volume 250 mL, and after stirring, it was confirmed whether the pH was within the range of 4.0 ± 0.2. When it was out of the range, it was adjusted to 4.0 ± 0.2 using acetic acid or sodium hydroxide. The aqueous solution thus obtained was filtered using a 0.22 μm filter (material: hydrophilic polyvinylidene difluoride (PVDF)), and the filtrate was filled in 2.5 mL glass vials with an aluminum cap. I tightened it.
［試験例１］（安定性試験（４０℃））
上記で得た実施例および比較例の製剤を、製造後すぐに、４０℃の恒温器に入れて保存した。保存開始時および保存中（１０日後、２０日後）の製剤について、ｐＨ、薬物（ロクロニウム臭化物）含量および類縁物質量の変化を、それぞれ測定した。結果を、表２に示す。
[Test Example 1] (Stability test (40 ° C))
The preparations of Examples and Comparative Examples obtained above were stored in a 40 ° C. incubator immediately after production. Changes in pH, drug (rocuronium bromide) content, and related substance amount were measured for the preparations at the start of storage and during storage (after 10 days and after 20 days), respectively. The results are shown in Table 2.
（ｐＨの測定）
ｐＨは、ｐＨメーター（堀場製作所社製）を用いて、測定した。
(Measurement of pH)
The pH was measured using a pH meter (Horiba Seisakusho).
（薬物含量の測定）
パラオキシ安息香酸エチル１２ｍｇを量り、移動相を加えて２０ｍＬとし、この液２ｍＬを量り、移動相を加えて１００ｍＬとした。これを内標準溶液とした。一方、酢酸１．２７ｍＬおよび酢酸ナトリウム水和物１００ｍｇを量り、水を加えて５０ｍＬとした。これを希釈液とした。
(Drug content measurement)
12 mg of ethyl paraoxybenzoate was weighed, and the mobile phase was added to make 20 mL. 2 mL of this solution was weighed, and the mobile phase was added to make 100 mL. This was used as an internal standard solution. On the other hand, 1.27 mL of acetic acid and 100 mg of sodium acetate hydrate were weighed, and water was added to make 50 mL. This was used as a diluent.
製剤２ｍＬを正確に量り、内標準溶液２ｍＬを正確に加えた後、移動相を加えて１０ｍＬとし、試料溶液とした。別に定量用ロクロニウム臭化物約１００ｍｇを精密に量り、希釈液に溶かし、正確に１０ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、内標準溶液２ｍＬを正確に加えた後、移動相を加えて１０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液２５μＬにつき、下記条件で液体クロマトグラフ法による試験を行い、試料溶液における内標準物質のピーク面積に対するロクロニウム臭化物のピーク面積の比ＱTおよび標準溶液における内標準物質のピーク面積に対するロクロニウム臭化物のピーク面積の比ＱSを求めた。 2 mL of the preparation was accurately weighed and 2 mL of the internal standard solution was accurately added, and then the mobile phase was added to make 10 mL, which was used as a sample solution. Separately, about 100 mg of rocuronium bromide for quantification was accurately weighed and dissolved in a diluent to make exactly 10 mL. 2 mL of this solution was accurately weighed, and 2 mL of the internal standard solution was accurately added, and then the mobile phase was added to 10 mL to obtain a standard solution. A liquid chromatographic test was performed on 25 μL of the sample solution and the standard solution under the following conditions. The ratio Q T of the peak area of rocuronium bromide to the peak area of the internal standard substance in the sample solution and the peak area of the internal standard substance in the standard solution The ratio Q S of the peak area of rocuronium bromide was determined.
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム１．３６ｇおよび１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．５５ｇに水を加えて溶かし、１０００ｍＬとした。この液にリン酸を加えてｐＨを３．０に調整した。この液７００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬを加えた。
流量：ロクロニウムの保持時間が約６分になるように調整した。
Test condition detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm was filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 30 ° C. Mobile phase: 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate and 0.55 g of sodium 1-heptanesulfonate were dissolved in water to make 1000 mL. Phosphoric acid was added to this solution to adjust the pH to 3.0. To 700 mL of this solution, 300 mL of acetonitrile was added.
Flow rate: Adjusted so that the retention time of rocuronium was about 6 minutes.
薬物含量（％）を以下の式により求めた。
薬物含量(％)＝定量用ロクロニウム臭化物の秤取量(ｍｇ)×ＱT÷ＱS÷５÷２０×１００
The drug content (%) was determined by the following formula.
Drug content (%) = Weighed amount of rocuronium bromide for determination (mg) × Q T ÷ Q S ÷ 5 ÷ 20 × 100
（類縁物質含量の測定）
各製剤を試料溶液とした。この試料溶液１ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液の各５μＬにつき、下記試験条件で液体クロマトグラフ法による試験を行い、標準溶液中のロクロニウムのピーク面積（Ｒ）、試料溶液のロクロニウム以外のピーク面積の和（総類縁物質：ＡT）、並びに、試料溶液中のロクロニウムのデスアセチル体のピーク面積（Ａ1）およびロクロニウムのデスアリル体のピーク面積（Ａ2）をそれぞれ求めた。
(Measurement of related substance content)
Each preparation was used as a sample solution. 1 mL of this sample solution was accurately weighed and water was added to make exactly 100 mL to obtain a standard solution. For each 5 μL of the sample solution and standard solution, a liquid chromatographic test is performed under the following test conditions. The peak area (R) of rocuronium in the standard solution and the sum of peak areas other than rocuronium in the sample solution (total related substances: A T ), and the peak area (A 1 ) of the rocuronium desacetyl body and the peak area (A 2 ) of the rocuronium desaryl body in the sample solution, respectively.
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に約５μｍの液体クロマトグラフィー用シリカゲルを充てんした。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：テトラエチルアンモニウムヒドロキシド試液２．６ｍＬに水を加えて１００ｍＬとした後、この液にリン酸を加えてｐＨを７．４に調整した。この液１００ｍＬにアセトニトリル９００ｍＬを加えた。
流量：２ｍＬ／分
Test condition detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm was packed with about 5 μm of silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 30 ° C. Mobile phase: Water was added to 2.6 mL of tetraethylammonium hydroxide reagent solution to 100 mL, and then phosphoric acid was added to this solution to adjust pH to 7.4. To 100 mL of this solution, 900 mL of acetonitrile was added.
Flow rate: 2 mL / min
各類縁物質量（％）をそれぞれ以下の式により求めた。
総類縁物質量（％）＝（各時点のＡT）÷（各時点のＲ）×１
デスアセチル体量（％）＝（各時点のＡ1）÷（各時点のＲ）×１
デスアリル体量（％）＝（各時点のＡ2）÷（各時点のＲ）×１
The amount of each related substance (%) was determined by the following formula.
Total amount of related substances (%) = (A T at each time point) ÷ (R at each time point) x 1
Desacetyl content (%) = (A 1 at each time point) ÷ (R at each time point) × 1
Desallyl mass (%) = (A 2 at each time point) ÷ (R at each time point) × 1
［試験例２］（安定性試験（２５℃））
恒温器の温度を２５℃とし、および、測定時点を、保存開始時、１箇月後、２箇月後および３箇月後とした以外は、試験例１と同様に処理して、ｐＨ、薬物（ロクロニウム臭化物）含量および類縁物質量の変化を、それぞれ測定した。結果を、表３に示す。
[Test Example 2] (Stability test (25 ° C))
Treatment with pH, drug (rocuronium) was carried out in the same manner as in Test Example 1 except that the temperature of the incubator was 25 ° C. and the measurement time point was 1 month, 2 months, and 3 months after the start of storage. Changes in bromide content and related substance amounts were measured respectively. The results are shown in Table 3.
表２および表３から明らかなとおり、本発明の実施例においては、比較例に対して、類縁物質量、特に、デスアセチル体の生成が抑えられていることが明らかである。 As is apparent from Tables 2 and 3, in the examples of the present invention, it is clear that the amount of related substances, particularly the formation of desacetyl form, is suppressed compared to the comparative examples.
本発明によれば、類縁物質の生成を抑制したアミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物、これを含んでなる注射剤、および、アミノステロイド系筋弛緩薬を含んでなる注射剤用医薬組成物の製造に際しての類縁物質生成を抑制する方法を提供することができる。 According to the present invention, an injectable pharmaceutical composition comprising an aminosteroid-based muscle relaxant that suppresses the production of related substances, an injectable composition comprising the same, and an aminosteroid-based muscle relaxant It is possible to provide a method for suppressing the formation of related substances during the production of a pharmaceutical composition for injection.
Claims (15)
アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
製造方法。 A method for producing a pharmaceutical composition for injection comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, comprising:
Adding an aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent in advance before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent;
Production method.
該注射剤用医薬組成物を製造する際に、アミノステロイド系筋弛緩薬を水性溶媒に添加する前に、ｐＨ調整剤を水性溶媒に予め添加しておく工程を含んでなる、
方法。 In a pharmaceutical composition for injections comprising an aminosteroid-based muscle relaxant, a method for suppressing the production of a related substance comprising:
A step of pre-adding a pH adjuster to the aqueous solvent before adding the aminosteroid-based muscle relaxant to the aqueous solvent in producing the pharmaceutical composition for injection;
Method.
類縁物質が、ロクロニウム臭化物のデスアセチル体である請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。 The aminosteroid muscle relaxant is rocuronium bromide,
The method according to any one of claims 10 to 14, wherein the related substance is a desacetyl form of rocuronium bromide.
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